Une seule santé, des « coronaviroses ly aura toujours des maladies infectieuses. C'est un fait fatal. » Charles NICOLLE, in Le destin des maladies infectieuses, 1928. Ces phrases prophétiques ont été écrites moins de 50 ans apres la décou- verte de lorigine microbienne de nombreuses maladies animales et humaines par Pasteur et Koch, environ 10 ans apres l'émergence de la grippe dite espa- gnole dont les ravages ont été supérieurs a ceux du premier conflit mondial, et moins de 5 ans apras les débuts de l'utilisation de masse du BCG (« Bilié Calmette-Guérin »), outil de lutte contre la principale maladie endémique de lépoque, la tuberculose, concu 4 partir d'une souche de mycobactérie bovine. LHistoire se répéterait-elle ou bégaierait-elle par moments ? La pandéemie actuelle touche les 5 continents, avec une morbidité et une Iétalité malheureu- sement trés élevées, Son origine animale est encore a cette heure mystérieuse, mais avec les outils diingénierie génomique le virus responsable a été tres vite identifié et foutil vaccinal est appar en un temps inédit, méme si denombreuses zones dombre persistent dans histoire naturelle du virus. Les coronavirus humains, dont les représentants les plus répandus sont responsables d'affections respiratoires banales, et qu! séétaient brievement rappelés au souvenir de I'humanité avec les SARS et le MERS, occupent (monopolisent ?) avec le SARS-CoV2 agent de la Covid-19 lractualité scienti- fique, médicale et politique depuis plus d’un an. Ce numéro de votre Bulletin des GTV est ltoccasion de faire un point sur le monde mouvant des coronavirus animaux, ceux que Yon croit bien connaitre ont encore méconnus. Crest occasion aprés le rappel des essentielles, de considérer le considé- des infections & coronavirus, rune espace infectée a une comme ceux qui notions de virologie et dimmunologie rable polymorphisme clinique et épidemiologique et la difficulté extrapoler les notions acauises d autre. ce qui ne saurait étonner un veternnaire Nous cheminerons ainsi ent problématique de la faune sauvage dans son en’ virus SARS-CoV2, entre les chauves-souris et lavedette — a son corps défendant — quest devenu le pangolin. De nombreuses inconnues demeurent, pour ce genre viral tombé dans un oubli relatifil ya trente ans et alors éloigné des projec- teurs de ractualité en médecines humaine et vétérinaire. A la lueur de la pathologie comparée et des approches transdisciplinaires les progrés de la connaissance sont toutefois quasi quotidiens, et soulévent parfois plus de ques- tions ou de débats quils napportent de réponses. Ainsi en partant d'une structure virale connue mais « congue » pour déconcer- ter le systeme immunitaire, Puls en étudiant avec la réponse immune et les mécanismes immunopathologiques la physiopathologie d'une infection, nous aborderons en pratique Nos especes dintérét quotidien enrichis de cette approche transpécifique. La lutte contre les maladies infectieuses s'est €7 définitive souvent fondée sur un concept « One Health » avant la lettre, depuis la lutte initi¢e contre la variole parun médecin (Jenner) avec un virus bovin (1796) jusqu’aux efforts communs aux médecines vetérinaire et humaine pour la lutte contre lantibiorésistance, en passant entre autres aventures et collaborations par la lutte contre la tuber- culose avec UN vaccin congu Puls développé par des vétérinaires (Guérin et Nocard) et un médecin (Calmette). La contribution la plus actuelle, a 'heure ou sont écrites Ces lignes, est representée par le renfort de notre profession ala pagne de vaccination Covid-19 e volailles, ruminants ‘et méme félins, sans éviter la vironnement et des origines du cam BULLETIN DES GTV- N"101 MARS 2021 19256 se 160 € + umes sng! Vereen Renaud MAILLARD 21 Présentation de ‘ata dos Coronavriae par Soph LE PODER 21 Analyse comparative definmunidvis-dis des cornavusente lesespeoes derente et Thome parle FOUCRAS 35 Transmission du virus ola Oovid18 des ‘anima. auxhumains ftdes humains aux ‘animaux ar Francs MOUTOU ‘1 Cornaviuset coronaoses des bovins epaud MAILLARO ‘ise techatetles coronavrus: dela PFa para £6805 LrSteane 55 vive avecles, ‘coronavirus chez Poult syndrome ‘Bronchte ntectouse a Jocelyn MARGUERIE Une seule santé, des coronaviroses [ieee aout dadellals, NICOLLE.nLedlestn des latins nfecieuses DUB Seana oes Seas an wc ‘cncloramocearonsrantaon racic os pa tah en aan an Seis rere ntacte arama oanh ene oneensmnn aces cere gee omen eee care Canueeae nears) Siaucsqisenonatecrenantanss SE etcerp preraaaie ieee ce eee eee cae eres c ene everest pees nneeneaceta teas nee Saeemanate oe osname retails en pecioneenat tee oaeertomy end aprile cme ieee repens aeons SS anal lskias as coon teat SE oe a oun Ce rete ot Semen a ae a Sh ceca at Se anceODUCTION PAR enaud MAILLARD ésentation de famille des ronaviridae Sophie LE PODER alyse comparative Fimmunité vis-a-vis S coronavirus entre espéces de rente et imme Gilles FOUCRAS rsmission du virus a Covid-19 des naux aux humains es humains aux naux Fran¢ols MOUTOU navirus et naviroses des nS enaud MAILLARD & 1EYER at et les ravirus : de la PIF viD-19 ncent LEGROS CHABANNE avec les ame ied la le syndrome hite Infectieuse. celyn MARGUERIE Une seule Santé, des Coronaviroses (| LY 2072 toviours "eux du premier confit mondial, et ation de masse du BCG (« Bilié le maladie endémique de de mycobactérie bovine. fique, médicale et politique depuis plus dun an. Ce numéro de votre Bulletin de: CTV est occasion de fae un pont ts monde mouvant des coronavirus - : s animaux, ceux que Fon croit bien connaitre comme ceux qui sont encore méconnus. Cest foccasion, aprés le rappel des notions de virologie et cimmunologie essentilles, de considérer le considé. fable Polymorphisme clinique et épidémiologique desinfections 8 coronavirus Ct le diffculte & extrapoler les notions acquises dune espace infectée A une autre...ce qui ne saurait étonner un vétérinaire Nous cheminerons ainsi entre volails, ruminants et méme félins, sans éviter la roblématique de la faune sauvage dans son environnement et des origines dy virus SARS-CoV2, entre les chauves-sours et la vedette —& son corps defendant ~ Quest devenu le pangolin. De nombreuses inconnues demeurent. pour ce genre viral tomibé dans un oublirelatif ily a trente ans et alors éloigné des projec- teurs de lactualité en médecines humaine et vétérinaire. A la lueur de la Pathologie comparée et des approches transdisciplinaires les progres de la connaissance sont toutefois quasi quotidiens, et soulévent parfois plus de ques- tions ou de débats quis n’apportent de réponses. Ainsi en partant dune structure virale connue mais « concue » pour déconcer- ter le systéme immunitaire, puis en étudiant avec la réponse immune et les mécanismes immunopathologiques la physiopathologie d'une infection, nous aborderons en pratique nos espaces diintérét quotidien enrichis de cette approche transpécifique La lutte contre les maladies infectieuses s'est en definitive souvent fondée sur un concept « One Health » avant la lettre, depuis la lutte initiée contre la variole ppar un médecin (Jenner) avec un virus bovin (1796) jusau'aux efforts communs aux médecines vétérinaire et humaine pour la lutte contre Iantibiorésistance, en passant entre autres aventures et collaborations parla lutte contre la tuber culose avec un vaccin concu puis développé par des vétérinaires (Guérin et Nocard) et un médecin (Calmette). La contribution la plus actuelle, &heure ol sont écrites ces lignes, est représentée par le renfort de notre profession & la campagne de vaccination Covid-19. BULLETIN DES GTV - N01 485 2021 19wp ral" 1S et TTS cas se 120 € roan 86 160 Er wo wove BO.E von ono PER snot werent -achet professionnel Renaud MAILLARD a peri rome po 21 bralyse comparative elinmuntovs 2s Sescomnavmusente lesespocesderente et homme 35 Transmission duvus dela cove des sanmauxauchumains etdeshumains ix ‘animaux parFrangls MOUTOU 41 Coonaviset 49 lochatetles comnavins-dela Pa lacovs fer Vice LEGROS Taeeiteanne 15 Vive avec os coronavirus chezla Poulle syndrome Bronce fecteuse. a Joc MARGUERIE Une seule santé, des coronaviroses de figaet el ee leet oo vag an tem ema ccea ee aleccaes een i ot et eae [erie cic me Orsemntererneote anc santo are nena en eS Since cat cence mre a eg ee se een mcereehee ene ore tote teeter acs Ceorceemcree seen ro cee Ce en Cre ban oe eam a Ce en ee Se tia sen et Ce ee tua eves meee, nest cs ae ee ae sacra rs Ten acUne seule santé, des « coronaviroses | y aura toujours des maladies infectieuses. C’est un fait fatal. » Charles NICOLLE, in Le destin des maladies infectieuses, 1928. Ces phrases prophétiques ont été écrites moins de 50 ans aprés la décou- verte de lorigine microbienne de nombreuses maladies animales et humaines par Pasteur et Koch, environ 10 ans aprés l’émergence de la grippe dite espa- gnole dont les ravages ont été supérieurs & ceux du premier conflit mondial, et moins de 5 ans aprés les débuts de Tutilisation de masse du BCG (« Bilié Calmette-Guérin »), outil de lutte contre la principale maladie endémique de époque, la tuberculose, concu a partir d'une souche de mycobactérie bovine. LHistoire se répéterait-elle ou bégaierait-elle par moments ? La pandémie actuelle touche les 5 continents, avec une morbidité et une létalité malheureu- sement trés élevées, son origine animale est encore a cette heure mystérieuse, mais avec les outils d'ingénierie génomique le virus responsable a été trés vite identifié et 'outil vaccinal est apparu en un temps inédit, méme si de nombreuses zones d'ombre persistent dans I'histoire naturelle du virus. Les coronavirus humains, dont les représentants les plus répandus sont responsables d'affections respiratoires banales, et qui sétaient briévement rappelés au souvenir de I'humanité avec les SARS et le MERS, occupent (monopolisent ?) avec le SARS-CoV2 agent de la Covid-19 l’actualité scienti- fique, médicale et politique depuis plus d'un an. Ce numéro de votre Bulletin des GTV est l'occasion de faire un point sur le monde mouvant des coronavirus animaux, ceux que lon croit bien connaitre comme ceux qui sont encore méconnus. C'est occasion, aprés le rappel des notions de virologie et d'immunologie essentielles, de considérer le considé- rable polymorphisme clinique et épidémiologique des infections a coronavirus, et la difficulté 4 extrapoler les notions acquises d'une espéce infectée & une autre... ce qui ne saurait étonner un vétérinaire, Nous cheminerons ainsi entre volailles, ruminants et méme félins, sans éviter la problématique de la faune sauvage dans son environnement et des origines du virus SARS-CoV2, entre les chauves-souris et la vedette — & son corps defendant — quest devenu le pangolin. De nombreuses inconnues demeurent, pour ce genre viral tombé dans un oubli relatif il y a trente ans et alors éloigné des projec- teurs de l'actualité en médecines humaine et vétérinaire. A la lueur de la pathologie comparée et des approches transdisciplinaires les progrés de la connaissance sont toutefois quas! quotidiens, et soulévent parfois plus de ques- tions ou de débats qu'ils n’apportent de réponses. Ainsi en partant d'une structure virale connue mais « congue » pour déconcer- ter le systéme immunitaire, puis en étudiant avec la reponse immune et les mécanismes immunopathologiques la physiopathologie d'une infection, nous aborderons en pratique nos espéces diintérét quotidien enrichis de cette approche transpécifique. La lutte contre les maladies infectieuses s'est en définitive souvent fondée sur un concept « One Health » avant la lettre, depuis la lutte initiée contre la variole par un médecin (Jenner) avec un virus bovin (1796) jusqu'aux efforts communs aux médecines vétérinaire et humaine pour la lutte contre l'antibioresistance, en passant entre autres ventures et collaborations par la lutte contre la tuber- culose avec un vaccin concu puis développé par des vétérinaires (Guérin et Nocard) et un médecin (Calmette). La contribution la plus actuelle, a l'heure ou sont écrites ces lignes, est représentée par le renfort de notre profession a la campagne de vaccination Covid-19. BULLETIN DES GTV - N°101 MARS 2021RESUME urs par ° llement les ¢ sence de cette e ation virale. Der. ‘Orrigeant part viraux favo US Qui peuvent al Présentation Coronavirus so -YME Virale, le Mécanisme lus grande connue sn nt des virus males mars rete 2 Ce jour parmi ies wie, NOPE ammiféres o les , om ou o'se: usa A 5 Comprend plusiours pas u%: PrOvoquant d me est des transcription mbinaison '€ Nouvelle: Coronaviridae Les coronavirus infectent une grande variété d'espéces animales mammiféres et aviaires. Leur plasticité genomique favorise la transgression de la barriére d'espéce. Par Sophie LE PODER Professeure de virologic ENV Alfort, 7 Avenue du Général de Gaulle 94 700 Maisons-Alfort sophie.lepoder@vet-alfort.fr perl cures du SARS. a pres celle du MERS-CoV et du SARS-CoV, les virus de la famille des Co- ronaviridae sont de nouveau mis en lumiére. Le premier coronavirus identi- fié fut celui responsable de la bronchite infectieuse aviaire en 1936, le premier coronavirus humain ne fut décrit que dans les années 60. De nombreuses maladies animales sont provoquées par des infections dues a des virus de cette famille. Ainsi chez le pore on cont actuellement six coronavirus porci différents dont quatre (coronavirus de la diarrhée épidémique porcine, coro- navirus du syndrome de la diarthée aigue sévere, le deltacoronavirus por cin et le coronavirus de la gastroenté- fe transmissible) sont responsables de ‘mortelles chez les por- win est aussi rit diarrhées parfois celets. Le coronavirus bo trés frequent dansles élevages.Ilestres- ponsable notamment de diarrhées chez Pe veaux. Ce virus peut aussi provoquer des symptomes respiratoires chet les jeunes adultes. Nous présenterons Jes principales caractéristiques de cette DOSSIER olécule darn, de la famille des famille les particulartés de son cycle viral et aborderons dans une dernire partie quelques exemples de transgres- sion de la barriére d'espéce avec les écanismes sous-jacents. Classification et presentation du virus Classification Selon la dernigre classification pu- blige par lICTV (International Com- mittee of Taxonomy Viral), la famille des Coronaviridae se subdivise en deux sous-familles : Letovirinae et Orthocoronavirinae, C’est au sein de cette derniére sous-famille que l'on retrouve les différents coronavirus infectant I"Homme ou les animaux Cette sous-famille est subdivisée en quatre genres : Alpha-, Béta-, Gamma- ‘et Deltacoronavirus. Chaque gente est ensuite redivisé en sous-genres qui contiennent différentes Ainsi le virus de la éline, le corona eux-memes espéces virales. éritonite infect virus félin appartient & Mlphacoronavirus 1 au sein du sous Tespéce viraleprotine Se Cycle de réplication vi al Attachementet entrée dans | cellulé 1a partie N terminale de SI protdinesnécessaires 4 la plication eis transcription virale. Les genes en aval sont euuern pes av 01 HaRs 2021Oe on ( pi sation permet de regrouper les c don de leur plus proche si Cov-2 du genre Bétacoron pares rales dant la des membr ‘nucléocaspide lehote,TARN viral seceptor binding site» (RE sete N terminale de ls po Pat la protéas £5 protéines Ron-str vuctyCoronavirus Bronchite Deltacoronavirus félin SARS-CoV-2 infectieuse porcin aviaire x ‘Coronavirus (eso — Yogagovius Sarbecovin Tgacovres (14sousgentes)| | (S sour penres) | |(2sous-genres) J (9 sous-genres) J SOUS-gerve veg oo (Letovirinae) ‘Orthocoronavirinae )_ Sous anit ig ( Coronaviridae ) Famille viele Figure 1. Classification simplifiée de la famille des Coronaviridae. La classification de quatre ‘coronavirus (coronavirus félin, SARS-CoV-2, virus de la bronchite infectieuse aviaire et deltacoronavirus porcin) est présentée avec les espéces virales, sous ‘genres et genres viraux auxquels ils appartiennent respectivement Pour chaque genre, un seul 'sous-genre est mentionné, ‘celu! auquel appartient le virus représenté. BULLETIN DES genre Tegacovirus, faisant lui-méme partie du genre Alphacoronavirus. Le coronavirus porcin de la gastro-entérite virale (GET) et le coronavirus respiratoire porcin font aussi partie de la méme espéce virale. Cette sous- catégorisation permet de regrouper les coro- navirus en fonction de leur plus proche simi- larité génomique (Figure 1) laparticule virale Les Coronavirus sont des particules virales enveloppées dont le diamétre varie entre 118 et 136 nm. Lenveloppe virale comprend au moins trois protéines virales appelées S (Spike), M (Matrice) et E (Envelope) (Figure 2A). La protéine $ forme des spicules a la sur- face du virion visibles en microscopie électro- nique et qui conférent un aspect en couronne de la particule virale, d’ou le nom de la famille ronaviridae » (13). Une quatriéme pro- téine appelée HE (Hémagglutinine-Estérase) est présente aussi dans l'enveloppe de certains Betacoronavirus, tel que le coronavirus bovin (4) mais pas chez le SARS-CoV-2. Entourée par cette enveloppe, la nucléocapside (N) vi- rale est formée par l'association de la protéine N avec le génome viral (Figure 2B) (8). Organisation génomique Le génome viral des coronavirus est un ARN simple brin de polarité positive non-segmenté de grande taille, environ 25000 nucléotides, Leur organisation génomique est similaire, avec du cété de l'extrémité 5’ un géne occu- pant les deux tiers du génome qui code une polyprotéine virale comprenant toutes les protéines nécessaires & la réplication et a la transcription virale. Les genes en aval sont rwrion MaRS 2021 transcrits en ARN messagers subgén- et codent les protéines virales struc: accessoires (3). Le nombre et la loz dans le génome viral de ces gines xc: sont variables selon les différents cone: Toutefois aucun géne des protéinesaix nest situé entre les genes E et M7.” coronavirus félins (FCoV) et canis du genre Alphacoronavirus, deux go: 59 genes accessoires ont été identifiés:Ti. ORF3abc est situ entre les genes desp: S et E, l'autre le groupe ORF7ab et! aprés le géne N (Figure 28). Les fon. y ces protéines accessoires ne sont PS J Alucidées, mais certaines pourraiet!: Timmunité innée anti-virale et rein soit dans l'adaptation du virus 49° hate soit dans le déterminisme mob 2 de la virulence. _? Chacun de ces cadres delectureest# une séquence intergénique comp” séquence régulatrice de transcript": séquence leader, impliquées dans!#*¥ tion d’ARN messagers subgénom 1 \ 1 R wv Cycle deréplicationviral v 1 € Attachement et entrée dans la % Le coronavirus s’attache sur orf 7 cellulaire via la protéine d emeMl & domaine d'attachement au TEP « receptor binding site » ( sie Ne la partie N terminale de la prot. op SI. La position du domaine 44's, 9 est variable selon les Coronavi sy récepteurs cellulaires des COMM” ce identifiés. Certains coronavir¥s © récepteur cellulaire bien qu'#P!Protaine Spike. 5 SUTR eader res différents : ainsi le récepteur du coro- ‘ras humain NL63, qui appartient au genre racoronavirus, est le récepteur de a protéine 5 (enzyme de conversion de rangiotensine ame pout les virus SARS-CoV et SARS- 7 du genre Bétacoronavirus. Lentrée des ales virales dans la cellule héte se fait smbranes virales et plas pH neutre, sot par fusion & pH acide ies membranes lysosomales comme Poor CME TGEV et OCOV (12)(6). Le peptide ne, qui permet a fusion de la memPrare et situs sur la partie S2 dela proweing s. jent actif aprés un change- conformation de la proséine $ induit Geation du virus sur le récepteur le re protéolytique entrees sous-unités SI et mais aussi, le cas échéant, par acidification Les voies c’entrée cellulaires semblent te différer selon les coronavirus. ication et transcription du génome ois a nucléocaspide vrale entree dans la ots ote, PARN viral est séparé de Je Pro- sje nucléocapside et peut ainsi servir rice pour les étapes de réplication et tapes sont médiées par les protéines structurales (nspl-nsp16) ‘codées par vin premiers cadres de lecture ORF la Fb. LORFlab est traduit a partir du ne viral en une polyprotéine qui est en- “livée par la protéase virale nsp3. Parmi otéines non-structurales, certaines sont Protéine € (Enveloppe) Protéine N (Nucléocapside) Potéine M (Matrice) Génome viral (ARN) directement impliquées dans la réplication care transcription du génome viral. Ainsi 12 protéine nsp12 porte Pactivité d’ARN poly- Prose ARN-dépendante,tandis que SP! soem activité helicase. Nsp8 est une ARN polymérase qui permet la synthése de novo Fovurtes amorces servant de matrice & la protéine nsp12 (6). Deux autres protéines ee structurales ont des fonctions uniques JP ordre des Nidovirales. Ainsi nspl4 a une avite 3-5" exonucléase et corrige les eF- aca de nucléotides induites par la polyme- ese nsp12 lors de la réplication virale (10). Cette activité est probablement cruciale poo Ic maintien de Pintégrité fonctionnelle du sgénome des coronavirus. Enfin, la protéine fsp15a une fonction endonuclease. Les protéines non-structurales synthetisées vont ensuite former par association avec Ia rotéine N et des proteines cellulaires le com- Jexe de réplication/transcription qi accu- om- mule dans les régions périnuc!« plexe permet la fois ln sy" ' génomes viraux comp! m sub- génomiques codar cucturales et accessoires (1! Les ARN sul; 1 csultent d'un mécanisme viv. discontinue qui se produit 2: 1 + vat de la synthase des ARN intecnésis.ces de polarité négative. La synthese de ces brins négatifs est initiée 4 Pextrémité 3° d’un ARN génomique. Son Glongation se poursuit jusqu’a la premiére séquence régulatrice de transcription (TRS) rencontrée. A ce stade, soit I'élongation se DOSSIER Figures 2A & 28. Figure 2A. Représentation sschématique dune particule de coronavirus, see ros protees sgentes dans envelope virale (S. M et E) Figure 2B. Représentation schematique du genome du coronavirus felin. Er Bley, les genes codant les protéines non-structurales, En vert les génes codant les proteines de structure. €” Grange les génes codant les proteines accessoires. — a enna BULLETIN DES GTV - N*IO1 MARSom, é ta a N Protéine Spike. 5 SUTR leader 2 ee genres différents : ainsi le récepteur du coro- navirus humain NL63, qui appartient au genre développement de la réponse sq Sc, cide avec une aggravation dec ste, toires ou systémiques cause dese des lymphocytes & des mécanismee =p |a réponse inflammatoire, par deg mat physiopathologiques qui ne sont par bien compris, et en lien avec Pactivatin lus fort potenti! inflammatoin o° calles mononucléées phagocytes cytes, cellules dendritiques, et macrophis! lesneutrophiles. Est-ce qui sagt duma’®* noméne chez les jeunes bovins dévelopn syndrome respiratoire aigu a Tentrée en, ie engraissement, avec comme seul agent da, du BCoV, nest pas encore détermine Le réle prépondérant des interférons., des mécanismes d'échappement Linfection d’une cellule épithéliale pa, coronavirus, comme pour beaucoup de vin. ARN, engendre la production diinterféron, type Tet III (Figure 1). Contrairementa d'ax Virus comme le virus Influenza par exemp), semble que cette infection virale induise assez faible production d’interférons initial profit de la sécrétion élevée de cytokines ¢ chimiokines recrutant des cellules inflame toires (7). Différents facteurs viraux provogy une inhibition des voies de signalisation de terférons (3), ce qui maintient un certain de de permissivité, Ils ont été décrits Pour pl sieurs coronavirus, dont ceux du pore cheeg ils ont été trés étudiés (18). La faible producti interférons et Pinterférence avec la signals tion depuis le récepteur IFNAR expliquent multiplication rapide et intense de ces ‘Virusq. sont capables de se multiplier jusqu’a atteiné: des titres viraux trés élevés en un court lapsé temps. Cette forte production virale facili. autant la dissémination du virus entre cellu réceptives, et entre épithélia au sein d'un men: organisme. Cela explique aussi la forte cont: giosité de la plupart des coronavirus. Les données collectées chez !homme dansle du SARS-CoV-2 et les autres espéces montret. qu'il existe des facteurs génétiques expliquet, la prédisposition aux formes graves des infcov Cellule de type épithétial pneumocyte ou entérocyte IRF : facteurs de regulation des interferons, SY innibtiontblocage par des facteurs viraux tions par les coronavirus (9). La prédisposition est souvent associée a des anomalies des voies de reconnaissance de l’infection virale, et de Ja production des interférons de type I et IIL (19). La présence d’autoanticorps neutralisant les interférons a aussi té décrite chez l'homme en lien avec des formes graves dela COVID-19 (1), sous-tendant le réle majeur de ces molé- cules de défense. En outre, age avancé ou des co-morbidités contribuent a une aggravation des signes cliniques en lien avec un niveau basal déja élevé de la production des cytokines de la réponse inflammatoire, et des réponses plus ‘marquées et/ou mal régulées. Les cellules de rimmunité innée: cellules NK, neutrophiles et macrophages Si le réle des interférons est prépondérant, le recrutement et activation des cellules de Fim- munité innée comme les cellules lymphoides innées chez homme ~ certains types de ces cellules n'ont pas encore été identifiés chez les artiodactyles, chez lesquels seules les cellules NK ont été décrites ainsi que les neutrophiles et les macrophages, sont tout aussi importants (7). Dans la deuxiéme phase de la réponse, l'activa- tion exagérée de ces cellules participe largement a Taggravation des troubles, notamment dans la sphére respiratoire. Lactivation des macrophages provoque la libération de cytokines, Yorigine de DOSSIER Récepteurs aux agents pathogénes (PRR) 9 24 Récepteur aux intertérons, 4 (IFNAR) IFN 6 ° iy 3]—> Cellule non permissive ISG: génes stimulés par les interferons la propagation en chaines de mécanismes inflam- matoires a divers tissus et organes, & distance des foyers de réplication initiaux. Le recrutement de neutrophiles, outre la production de cytokines comme IIL-1f 4 action pro-inflammatoire marquée, provoque la libération de filaments @PADN par le phénoméne de nétose & lorigine deTfobstruction de espace alvéolaire, ce qui par ticipe grandement a 'apparition de linsuffisance et des signes de détresse respiratoires (7). Les lules NK activées, par la production d'interféron- gamma (type II), augmentent la polarisation de aréponse adaptative T CD4 et le développement des lymphocytes cytotoxiques CDS Réponse adaptative lymphocytes B et production danticorps Cibles et cinétique de la réponse anticorps (Figure 2, page suivante) Les anticorps produits a la suite d'une infection par un coronavirus sont principalement dirigés contre la protéine spicule ou S, dont la structure tri-dimensionnelle est assez. conservée parmi les membres de cette famille virale, Les anticorps spécifiques du domaine de liaison au récepteur (ou RBD pour Region Binding Domain) ont des propriétés neutralisantes car ils empéchent la liaison de la particule virale a son récepteur, et bloquent donc infection. Des anticorps sont bux interferons et interference virae. Sinterteron Tet de type ill qui Gun certain nombre de genes antiviraux Qui rendent la cellule hon permissive er un virus De: proteines prods por les coronas interfen Iiterferons ou les mecanismes Ge transduction le recepteur aux IRterfetone GENARD. puusrmors ew won ofCettute | monocytaire (cellule dendr macrophage) . Figure 2. Principaux mécai s COB, des peptias Ves Présentés lymphocytes aoa * — Cytokines \ (IL-6, TNFa, ‘"e ique, Cytotoxicte ‘\ Lymphocytes lyse T CD8+ également Produit contre la nucléoprotéine protéine hémagglutinine- lorsgu‘lle et présente, comme oe tea ronavirus (BCoV par exempl eee Pour les infections respiratoires, la ci de la réponse anticorps vis-a-vis du BCov a étudiée chez les bovins dans le contexte du sui des maladies respiratoires aprés l'entrée en ate- lier d'engraissement. Alors qu’un petit nombre de bovins excréteurs est détecté seroconversion concerne presque la t fe res anticorps alors que les animaux avec des titres élevés d’anticorps spécifiques S et de E n'excrétaient pas le BCoV (10). nes s corrélés entre eux et les différents iso- types IgGl, IgG2 et IgA étaient proportionnels a Ja capacité séroneutralisante de leurs sérums. Seule la fraction IgM des anticorps spécifiques des signes sévéres, et avec une issue parfoi tale, indiquant absence d'immunité préalable chez ceux-la et une plus grande prédisposition 4a développer des troubles sévéres (6). La part de la réponse protectrice due aux seuls anticorps nest pas connue chez les bovins, car la réponse cellulaire n’a jamais été véritablement étudiée. \écanismes protecteurs . teh {que les coronavirus infectent des épithé- bordant les appareils respiratoire et diges- tif indique que pour étre effcaces les vaccins doivent cibler en priorité ces tissus. Mais pou ‘ices porcine et bovine, les mécanismes ‘ire attendus sont différents selon que considre aspire digestive ou ey Gore méanisnes Dathogeiques oP ysiologiques ott a a loggues ol apparaient cs Formes digestives Chez la truie, il a été montré que Ii sation avec du TGEV atenue per protection efficace de ses porcelets cont, diarrhée (12). De méme la vaccination é.. vache avec un vaccin contenant du BCov si ‘nué, souvent en association avec un rotavin permet un certain degré de protection cots Ja diarrhée du veau. La protection vis-a-vis coronavirus est plut6t permise parle Iga é Tespéce pot alors que ce sont lesa, corps IgG1 qui sont protecteurs chez les bor cription de mécanisme par lequel, les plasmablastes pr ducteurs d’IgA différenciés dans ot ils sécrétent des anticorps IgA (2). Lima nité colostrale, mais aussi lactogénique perms parles IgA, est utile et sulfisante a la protecta des porcelets dans la durée. A T'inverse, fy ‘entéro-mammaire n’existe pas dans bovine chez qui la quantité d'IgA dans les crétions mammaires est marginale par rappot aux IgG, notamment aux IgGl, dont Voigt est essentiellement plasmatique. Les virus TGEV et PEDV du pore, affectent principal main dans les deux & trois premieres seme’, vie, Aussi limmunité d'origine mtIntensité de la reponse Cov RNA Anticorps IgM indispensable a la protection de ces catégo- ries d'age qui ne peuvent pas développer une immunité active d’intensité suffisante dans des délais aussi brefs. Formes respiratoires Pour la vaccination des jeunes et des adultes contre les troubles respiratoires, l'approche est plus conventionnelle. A noter cependant que jusqu’a présent et malgré a fréquence et impact économique des maladies respiratoires asso- ciées 4 Finfection par le BCoV chez les génisses d'élevage et les jeunes bovins en allotement, aucun vaccin commercial n'a d’autorisation de ise sur le marché avec cette indication. Dans Thypothése du développement d'un tel vaccin, il devrait probablement étre associé aux autres valences respiratoires vis-a-vis desquelles des vaccins sont déja disponibles. En outre, il est possible que ces vaccins n'in- duisent pas une immunité stérilisante, mais quils permettent de réduire les signes cliniques aprés infection ou les infections secondaires par ¢ autres agents respiratoires, notamment bacté- riens, ainsi que 'excrétion virale réduisant ainsi la probabilité de transmission. Mécanismes paradoxaux Ainsi, la présence d'une réponse anticorps seule ne suffit peut-étre pas a bloquer comple- tement infection par un coronavirus. Diverses données vont dans ce sens, et suggerent que association avec la réponse cytotoxique est nécessaire pour une protection clinique com- plate et une immunité stérilisante, c'est-a-dire sans excrétion. ‘Au contraire, dans certaines situations, de Phase mémoire Anticorps IgG Seuil de ——- detection Semaines faibles titres d’anticorps sont méme associés 4 une réponse paradoxale pour le SARS-CoV et le MERS-CoY, ainsi que pour le coronavirus félin responsable de la péritonite infectieuse féline (FIPV). Ce phénoméne est connue sous Jenom d aggravation dépendante des anticorps ou ADE (pour Antibody-Dependant Enhance- ment). En effet, grace & la liaison au récepteur du fragment Fe des immunoglobulines qui est exprimé par les cellules phagocytaires mono- nucléées, le coronavirus peut infecter des types cellulaires qui n’expriment pas le récepteur dominant, Il peut alors les activer, provoquant Ia libération massive de cytokines pro-inflam- matoires aux effets délétéres. Ce mécanisme ra pas été décrit pour les autres coronavirus; son existence n'a pas encore été bien évaluée pour le SARS-CoV-2, Il a été montré récem- ‘ment que immunisation directe de porcelets avec un vaccin recombiné exprimant une partie de la protéine S du PEDV aggravait les signes cliniques aprés infection (17). Le mécanisme de cette réponse inattendue n'est pas déterminé avec précision, mais cette observation rappelle celles faites dans le contexte vaccinal contre les virus SARS-CoV et MERS-CoV avec une aggravation clinique liée la vaccination. ‘Réponse lymphocytaire Lymphocytes T CD4 La réponse lymphocytaire T CD4 est spé- cifique de la protéine $ de fagon prépondé- rante, mais aussi de N, et HE, comme indi- qué plus haut pour la réponse anticorps. Cette réponse lymphocytaire apparait tres tot aprés l’infection, mais sa persistance dans DOSSIER Figure 3. Immunité anticorps vi avis des coronavirus. Uapparition des anticorps igM est tres precoce 2 ig suite de infection er un coronavirus, Ces anticorps sont bien souvent détectables des la phase clinique, apres Une semaine environ’ devolution, et alors que le virus est encore présent ‘Aleur suite, les anticorps IgG aux propriétes seroneutralisantes apparaissent de facon ‘concomitante 8 la Gispantion du virus Leur persistance pendant la phase memorre est généralement courte, de plusieurs semaines plusieurs mors tout au plus. BULLETIN DES GrV 1101 WARS 2021le temps est considérée comme courte, de Pordre de plusieurs mois a plusieurs années, a lorigine d'une faible durée de la réponse immunitaire mémoire vis-a-vis des corona- virus en général (Figure 3). Leur durée de vie est cependant plus longue que celle des anticorps car il est possible de mettre en évi- dence une réponse cellulaire spécifique chez des organismes dont les anticorps ne sont plus détectables. C’est probablement ce qui explique l'infection récurrente dans les trou- peaux bovins, ou la survenue saisonniére du rhume chez ’homme a la suite d’infections banales par les coronavirus responsables de thinite, Réponse cytotoxique La réponse cytotoxique CD8 est efficace pour contenir une infection virale. Elle permet la reconnaissance des cellules infectées par le systéme de présentation des peptides antigé- niques via le complexe majeur d’histocom- patibilité de classe I, et la lyse de la cellule qui expriment ces complexes. Elle est prin- cipalement dirigée contre la protéine S. C’est Ia raison pour laquelle, il est souhaitable que les vaccins soient capables de provoquer cette réponse. La protéine S est donc utile a mobi- liser & la fois une réponse anticorps et une réponse cytotoxique. Ce volet de la réponse a été tres peu analysé chez les espéces de rente, orcs et bovins. nse vaccinale et protection vis-a- >s infections par les coronavirus 2 la réponse et support vaccinaux diqué plus haut, 'apparition de sgestifs précoces chez les jeunes noins d’un mois exclut de fagon ‘cine le possibilité de les immuniser ent. Leur protection passe donc parla ion de la mére (truie ou vache) dans vler une immunité anticorps, ou lactifére, de la meilleure affinité propriétés séroneutralisantes. porcine, l'existence d’un va- @ 2/¢ mis A profit pour pro- re Ventérite, En effet, la tr virus digestif et respira- at grande pour vacciner # rstoire dans le ontre I’ infec- 's, tués ou re- xi¢ (valués vis-a-vis des coro- le SARS-CoV-2, a Pexceptignté des approches fondées sur panes cout et les contraintes de Ja cn sont pas compatibles avec Pega filiéres. oe Corrélats de protection e attendus “s Les corrélats de protection des boy vis du BCoV restent mal définis données épidémiologiques mon chez les bovins les titres sérologiqus raient étre indicatifs de la prot vis de BCoV, comme discuté plush les bovins dont les titres anticorps plus élevés a l’entrée en centre d de signes respiratoires ou de I’ sale de BCoV. Cela ne présuppose | ces anticorps sont protecteurs vis- infections respiratoires par ce Vi peuvent étre de simples marqueurs d position passée ayant provoqué l'app une immunité vis-a-vis du BCoV, ir la constitution d’une réponse méi laire vis-a-vis de ce virus. Mais ces d manquent pour l’espéce bovine. Ladministration de vaccins la tr la vache gravide est capable de production d’anticorps de facon & au ter leur teneur dans le colostrum et le de maintenir une immunité lactogénig possibilité dutiliser des vaccins sot taires exprimant la protéine S comme tré chez la truie n’a pas été évalué bovins, mais pourrait permettre d’a ter significativement la part des ant neutralisants, et done actifs contre tion du veau. Parmi les questions encore en suspe moment optimal de la vaccination dest mest pas résolu car la migration des p. blastes et des lymphocytes mémoires la glande mammaire est sous le des hormones de la gestation et de fa mammotrophiques, dont la product aussi étre influencée par la parité (5). S'agissant d'infections respiratoires, k sibilité d’une immunisation nasale, ¢ pour d’autres virus respiratoires des bo a été évaluée avec un BCoV atténué qui été isolé a partir des féces d’un v de diarrhée. Les auteurs ont montré protection était possible par des mle temps est considérée comme courte, de ordre de plusieurs mois & plusieurs années, 4 Vorigine d'une faible durée de la réponse immunitaire mémoire vis-a-vis des corona~ virus en général (Figure 3). Leur durée de vie est cependant plus longue que celle des anticorps car il est possible de mettre en & dence une réponse cellulaire spécifique chez des organismes dont les anticorps ne sont plus détectables. C'est probablement ce qui explique I infection récurrente dans les trou- peaux bovins, ou la survenue saisonniére du rhume chez I’homme a la suite d'infections banales par les coronavirus responsables de hinite. Réponse cytotoxique La réponse cytotoxique CDS est efficace pour contenir une infection virale. Elle permet la reconnaissance des cellules infectées par le systéme de présentation des peptides antigé- niques via le complexe majeur d’histocom- patibilité de classe I, et la lyse de la cellule qui expriment ces complexes. E Cipalement dirigée contre la protéine S. C'est est souhaitable que la raison pour laquelle, Jes vaccins soient capables de provoquer cette réponse. La protéine $ est donc utile & mobi- liser a la fois une réponse anticorps et une réponse cytotoxique. Ce volet de la réponse a été tres peu analysé chez les espaces de rente, pores et bovins. Réponse vaccinale et protection vis-a- vis des infections par les coronavirus Cibles de la réponse et support vaccinaux Comme indiqué plus haut, l'apparition de troubles digestifs précoces chez les jeunes animaux de moins d’un mois exclut de fagon quasi-certaine la possibilité de les immuniser directement. Leur protection passe donc par la vaccination de la mére (truie ou vache) dans le but de stimuler une immunité anticorps, colostrale ou lactifére, de la meilleure affinité possible et aux propriétés séroneutralisantes. Dans I’espéce porcine, l'existence d’un va- riant respiratoire a été mis & profit pour pro- téger le porcelet contre l’entérite. En effet, la réaction croisée entre virus digestif et respira- toire est suffisamment grande pour vacciner les truies avec le variant respiratoire dans le but de protéger les porcelets contre l’infec- tion digestive. Divers types de vaccins atténués, tués ou re- combinés ont été évalués vis-a-vis des coro- navirus vétérinaires, A image dela qi, des approches vaccinales envisagées rm fe SARS-CoV-2, a l'exception cope fee approches fondées sur ’ARNm gy Cont et les contraintes de la conservayigr sont pas compatibles avec économie gy ligres. protection et Corrélats de attendus ves corrélats de protection des bovins ve du BCOV restent mal définis. Quel. données épidémiologiques montrent g. Shar les bovins les titres sérologiques po,, Sient étre indicatifS de la protection yi, vis de BCoV, comme discuté plus haut. Aing les bovins dont les titres anticorps sony plus slevés a l'entrée en centre d'engras, Front sont protéges vis-a-vis de Pexpresi, de signes respiratoires ou de I'excrétion y Sale de BCoV. Cela ne présuppose pas yy tecteurs Vis-A-vis d, ces anticorps sont prot infections respiratoires par ce Virus car peuvent étre de simples marqueurs d'uneg position passée ayant provoqué lappa @une immunité vis-a-vis du BCoV, incluay la constitution d'une réponse mémoire cell laire vis-d-vis de ce virus. Mais ces donné manquent pour I'espéce bovine. Ladministration de vaccins & la truie ou: la vache gravide est capable de stimuler production d’anticorps de fagon & augme: ter leur teneur dans le colostrum et le de maintenir une immunité lactogénique.l: possibilité d’utiliser des vaccins sous-un taires exprimant la protéine $ comme mar tré chez la truie n’a pas été évalué chez: bovins, mais pourrait permettre d’augmes ter significativement la part des anticorp neutralisants, et donc actifs contre l’infe: tion du veau. Parmi les questions encore en suspens, moment optimal de la vaccination des truie rest pas résolu car la migration des plasm: blastes et des lymphocytes mémoires dans a glande mammaire est sous le contrél des hormones de la gestation et de facteu" mammotrophiques, dont la production pe aussi étre influencée par la parité (5). S’agissant d’ infections respiratoires, Ja pos: sibilité d’ une immunisation nasale, comm pour d'autres virus respiratoires des bo ins, a été évaluée avec un BCoV atténué qui avél été isolé a partir des feces d’un veau atteint de diarrhée. Les auteurs ont montré qu'uté protection était possible par des mécanismesicot int A ceux associés a la protec- sein vaccinale permise par les vaccins respi- reoires 8 application nasale, et qu'il existat onc bien une protection croisée entre coro- ‘evirus responsables de différentes formes ;ques chez les bovins (13). qui sapparente! clinic Perspectives Les informations disponibles sur limmunité des artiodactyles bovin et porcin restent trés fragmentaires pour faire évoluer significative- ment [a protection permise par les vaccins. La ible de la réponse anticorps étant a minima les protéines § et HE, une meilleure connais- sance de la variabilité antigénique entre les igolats est nécessaire. Ainsi il a été montré quentre la souche Mébus, considérée comme la souche de référence et qui est incluse dans plusieurs vaccins commerciaux, et les isolats les plus récents, il existe une quarantaine de mutations, Le caractére évolutif de cette fa- mille virale est bien connu. Cependant il n'a pas été déterminé si ces mutations altérent suffisamment la reconnaissance par les anti- ‘corps pour rendre la vaccination inopérante. Si tel était le cas, il serait nécessaire d’associer plusieurs souches avec les différences antigé- niques les plus fortes dans le but de diversifier a réponse anticorps et d’élargir le spectre des anticorps pour qu’ils soient protecteurs vis- A-vis de la majorité des isolats en circulation, incluant ceux récemment décrits, a l'image de ce qui est envisagé pour le SARS-CoV-2 siles résultats expérimentaux montrent que cer- tains variants échappent a la réponse suscitée par les vaccins deja développés. Les vaccins humains ont pour objectif d'asso- cier une réponse anticorps 4 une réponse cel- lulaire cytotoxique pour mobiliser les divers mécanismes de la réponse antivirale (11), Les réponses lymphocytaires T CD4 et CD8 vis- a-vis des coronavirus porcins et bovins sont mal connues. Des investigations complémen- taires sont nécessaires pour connaitre le réle et le potentiel protecteur de ces réponses en dehors de la période néonatale, oi comme nous avons vu, la qualité de la réponse anti- corps est a principale cible des améliorations possibles pour ces vaccins. La possibilité de développer un vaccin mixte permettant a la fois de protéger les bovins vis-a-vis des infections respiratoires dans le jeune age, et ultérieurement de produire des anticorps séroneutralisants pour un trans- fertefficace au nouveau-né serait idéal pour protéger les bovins vis-a-vis du BCoV. DOSSIER IBLIOGRAPHIE 1 BASTARD ROSEN LB, ZHANG Oe a Aoer sin peters wih ie trestenngCovin's Senn ecesTon 2-CHATTHAKS, ROTHJA, SAF Steger dos anc appaten ent Palate SET SAT ns cee cept one 2. HADLADI J, YATAAN, BAPNABE Lf a pared peer att and Iareratoy reporsee sore OOM 1 patents Source 20 9718-1 “ KENNEY SP. WANG 0, LASOVA Ae a Nataly Occuring Areal ronawruses as Models for Studying Highiy Pathogenic Human Corornaveal Veternary Pathology. 2020. 00880850960842, “a ‘a Dosase 5 LANGEL SN, WANG Q, VLASOVA AN, SAL Hos Facts feng Genzaton 5 mnmuny Agar Pocre Eocene Dathea Vass s Pageant sr Lacy Sune Sra Pasane Potecten ot Nerates Panogens 20209.100 To §. LATHPOP SL WITTUMTE, LOEROH SO, el Atbody ters agar bovine oo a chectang of evs vate expat vact needa cat, (rarean Jounal oN etoraryPesereh, 200081 1087-1061 FLEE 6 OHANVAPPANAVAR R KANNEGANTI FO, Coronasruses ate TEES CAN rotation mana Oa Dea and Gps, Tends in immunology. 2020:41: 1083-1099. L1G FAN Lal eal Cocnavtstectors and inmune responses Jounal Pedal roo 200080 24-632 P TOPRESTI BECK DB, DUGGALP eta. The ole of Host Genet Factors 9, LOPREST MBE Oe Pac of Anal and Sytematie Reva of urn Oona uel tran Genetes 2020107 381-2, 40 MARTIN SIV NAGY E, SHEWWEN PE, ot The aszocaton fers oboe 10 MARTIN Stor tonre ercor dsease ad Weeht gan eedot Sa en iaunalol ray Resear 109682257 261 41 POLAND GA OVSYANNKOVA G, KENNEDY RB. SARS-CoV? immunity review and appications to phase 3 vaccine candidates. Lancet. 2020;396:1595-1606. 12 SAF Li Ener vl rectors ol pgs and svteges fr nducton of cos TSM bovencosofiernan Mdore, TSB 20-00 12. SAF LJ Bowne respratory coroners. Velenary Cics of Neh America. Psiimal Procice 2010 20.919 364 14. SALMON H, SERA M, GERDTS V MEURENS F Humoral and cla factors irra mvranty nse, Daopert and Comaraive MmUNoog) os 88 18. THOMAS Cl, HOET AE, SREEVATSANS, ot. Tansmission fbovew Te OWS Sterpgerecenses resol thes unr hd cordbos eran ‘foralaveorery Resawch 20087 812 a20 416 WNGO VLASOVA AN KENNEY SP ota Emerging andre-energrg conse ipos. Curent Cpnion egy 20Te see 0 17-4. SAEENVASAN C, UPRETY Total Pet variation win a oke Subunit ve-" re exharces disease by porcine epideme Garhea vius. Np Vacenes. 22181 48-ZHANG© > °D frmune evason of porche enerc cororavuses end val rmodidton¢ ste sgnaing, Views Research, 2016226 128-141 19 - ZHANG ( 15D P. LIU Z, ef al. Inbor errors of type HFN immunity in patents wah oy COVID-19: Scknoe 2020,370, Conclusion I existe encore beaucoup d'inconnus sur Pimmu- nité des espéces de rentevis-i-vis des coronavirus. ‘Une meilleure défintion des cibles es réponsesan- ticorps et cellulares permettrait ce développer des vaccins etd’ largir les catégories ’animaux a pro- téger. Une meileure maitrise des infections par les coronavirus permettrait,outre Pamélioration de la santé digestive et respiratoire des bovins, de réduire leur prévalence et de prévenir un saut adaptatif de es coronavirus animaux vers homme, comme ce futle cas pour e virus OC-43 ly aenviron 130 ans, BULLETIN DES GV - 0) MaRS 2021 ifespece hum: peut-étre pas. D réservorr animal sont pre Transmission du virus de la Covid-19 des animaux aux humains et des humains aux animaux Lorigine précise de la pandémie de Covid-19 ne sera peut-é6tre jamais élucidée. Connaitre fenchainement initial serait pourtant essentiel pour comprendre les processus en jeu. Entre le virus de la source animale et le SARS- CoV-2 humain, que sest-il passé ? Par Frangols MOUTOU 42, rue de Est, 92100 Boulogne-Billancourt francoismoutou@orange fr in 2019, 'annonce de la décou- verte d'une nouvelle maladie respiratoire chez des humains du coté de Wuhan, province de Hubei, Chine, ainsi que les informa- tions qui ont suivi au début de l'année 2020 ont rappelé quelques souvenirs & certains. Le SRAS de 2002-2003 n'est pas si loin (10). Néanmoins, les don- nées qui se sont alors stuccédé ont assez rapidement fait comprendre que les deux épidémies auraient peu a parta- ger si ce nest un Betacoronavirus, le SARS-CoV-2 ici, comme agent causal responsable, probablement issu d'un réservoir animal. Comme en 2002, le tout début de I'histoire n'est pas en- core éclairci et les questions sont les mémes. Comment un virus de chirop- teres, probablement un rhinolophe (espéce du genre Rhinolophus de la famille des rhinolophidés) est-il passé aux humains, quelle occasion ? Quels cheminements épidémiologiques comme moléculaires peuvent expli- quer la transition et adaptation ? Fin 2020 la situation est assez étonnante car animal et le virus & Yorigine de la pandémie de Covid-19 ne sont toujours pas identifiés. Les millions de cas hu- ‘mains apparus entre-temps s'expliquent exclusivement par des passages humain- humain, sans aucun retour vers le réser- voir animal, quel qu'il soit. La Covid-19 est-elle une 2oonose ou, comme d'autres entités pathologiques, une maladie d'ori- gine animale « humanisée » ? Lhistoire ne Sarréte pas & cette question car les humains porteurs et excréteurs du SARS- CoV-2 peuvent contaminer quelques espéces animales proches (chiens et chats domestiques, grands félins de pares zoologiques et visons d’élevage). Récem- ment, la contamination en retour d’hu- mains a partir de visons captifs a été do- cumentée. La Covid-19 serait donc bien tune zoonose, mais non pas, ou non plus, a cause de son origine mais parce que le virus humain peut contaminer quelques espices de mammiferes capables ensuite dele contaminer en retour. Ce sont donc ces étapes et ces échanges qui seront présentés ici. Cette synthése propose donc de passer en revue les données disponibles fin 2020 sur la réceptivité (Ie virus peut se multiplier1 Yespace hote) et la sensibilité (Find exp! e 2.de quelqu s naturelles che: contaminé SARS-CoV- iques et sauvage tales, gi ;sant des chiropteres pint de départ, sur le e intermédiaire entre 2 Puis, quelles sont les connues 4 partir Js risques associes ces risques de me dans l'autre. mesti et expérimen itiale mob dire sur le po 1 une espec s et humains ‘ons animal t les éventuel présenter 5 el ion est de transmission, dans un sens com Lavis de P’Anses du 16 octobre 2020 « relatif au réle épidémiologique éventuel de certaines animales dans le maintien et la pro (1) apporte du virus SARS-CoV-2 » ace sujet (Tableau 1). up d’informations & chiropteres as fallu trés lon; upéré des souct nis identifiés gtemps aux virologistes shes virales isolées des pour associer le virus Ane probable source ani- ment a un virus de chiroptére ches effectuées apres Fépisode du perriis de récolter et d’analyser eo séguences de coronavirus issus ‘dont des souches prélevées Ja question de la possibilit diaire se pose. Lors du pre palmiste masquée (Paguma Frement joue ce rOle entre c mains. A Tépoque, en 2002 OMS, FAO, OIE, UE avaie de la Chine, répicentre des jes collegues locaux dans Ie programmes de recherche niavait pas été résolu pour au épidémiologique a partir de plé assez DI é. Celar 2020 alors qui .nt. Les autorités velles se Pose seules et peu de données ont rus de chauve-souris 2 pu RY yoir animal avant 2019 et aille ame, le marché aun réguliérement cité comme pe “ble dela vague éPidemiaus ux sans diffusion serait vraiment important pou Jes bonnes leans. Lenjeu dépa seule région (15). La mission ( ment pu se rendre en Chine e1 pas encore rendu public de rap Comme il est quand méme clai de chauves-souris, plusieurs chiroptérologues les spécialist souris, ont proposé des mesure leurs sujets étude a travers Te te (Rousetty roussettes d’EgyP' ivores de t chauves-souris fru; communes en captt ité en Eur sont présentes naturellement qt 46 inoculées par voie intranasal entre in dans ces conditions. présenter de risque P' Europe. Cette espéce qui habite e: des zones chaudes d'Afrique et d directement associée aux virus de Die toilquestion de la possibilité dun hg re se pose. Lors du premier Sag palmiste masquée (Pagumalaryata) 18 lement joué ce role entre chauves-soun Poy, mains. A 'époque, en 2003, plusieurs °* OMS, FAO, OIE, UE avaient pu yi Chine, epicentre des foyer etry ues locaux dans le cadre de pj, programmes de recherche internationaa riaait pas étérésolu pour autant masa idémiologique a partir des civettes a, blé assez bien cerné. Cela n'a pas été jen 2020 alors que de nombreuses usstiong velles se posent. Les autorités locales ont seules et peu de données ont été publi ie rus de chauve-souris a pu séchapper dy. voir animal avant 2019 et ailleurs qu’a Wiha, Wuhan méme, le marché aux animaux yj, régulirement cité comme point de dépa.y, sible de la vague épidémique, a été vidé pa, chez espace hote) et la sensibil services locaux sans diffusion dinforma contaminé exprime des signes les espéces présentes et sur leurs éventue, SARS-CoV.2 de quelquesespécesanimales, do- tuts virologiques. Connaitre les premireséy, mestiques et sat conditions naturelles _ serait vraiment important pour essayer den esbonnes lecons. Lenjeu dépasse lintértd. e mobilisant des chiroptéres. Que peut-on _seule région (15). La mission OMS quia fins dire sur le point de départ, sur les chiroptéres ment pu se rendre en Chine en janvier 2021, pas encore rendu public de rapport fin fez Comme il est quand méme clairement ques, de chauves-souris, plusieurs associations; chiroptérologues, les spécialistes des chan ? Lambition est de présenter ces risques de _souris, ont proposé des mesures pour prot transmission, dans un senscommedansT'autre. leurs sujets d’étude a travers le monde, ave? Lavis de I'Anses du 16 octobre 2020 « relatif _niveauxde précaution et de biosécurité varias au role épidémiologique éventuel de certaines pour prévenir une contamination des chare- espéces animales dans le maintien et la pro- _souris par les humains“. Parallélement, pagation du virus SARS-CoV-2 » (1) apporte _roussettes d'Egypte (Rousettus aegyptiacs beaucoup d’informations i ce sujet (Tableau). _chauves-souris frugivores de taille moyew: communes en captivité en Europe oi elles: Chiroptéres sont présentes naturellement qu’a Chypre, été inoculées par voie intranasale dans un is ratoire européen (16). Elles ont montré une: réceptivité et une possibilité de transmisst entre individus mais pas vers d’autres esp dans ces conditions. Elles ne semblent doncp- présenter de risque pour la santé publique Europe. Cette espéce qui habite essentiellem* des zones chaudes ¢ Afrique et d’Asie, nest directement associée aux virus des SRAS. le arrondie en forme de fer a cheval (bien vis (individu jiques) au Ii n'a pas fallu trés longtemps aux virologistes ayant récupéré des souches virales isolées des premiers patients identifiés pour associer le nouveau coronavirus a une probable source ani- male, plus précisément a un virus de chiroptére (13), Les recherches effectuées aprés ’épisode du SRASI avaient permis de récolter et d'analyser de nombreuses séquences de coronavirus issus d'origines variées, dont des souches prélevées sur des chauves-souris du Yunnan, au sud dela Animaux de compagnie Chine. C'est ainsi qu'un virus isolé d'un rhino- lophe de Horsfield (Rhinolophus affinis) en 2013 La contamination de quelques chiens et cb# présente de réelles proximités génétiques avecle _domestiques a été rapportée ds le début & SARS-CoV-2 tout en ne permettant pas diima-_Pépidémie dans divers pays du monde. Ile sginer un passage direct. Comme en 2002-2003, certain que tous les cas rvont pas été dé ETIN DES GTV - W101 MARS 2021dentifiés, mais cela doit rester 1. Fin 2020, moins d'une centaine ent aterendus publics. Le contexte correspond régulidrement une maisonnée ot unhumain eiade de la Covide19, excrate du virus et Tantamine Fenvironnement domestique et onc son animal de compagnie. Paralllement, des études ont été faites en condi- tons expérimentales pour essayer de préciser et ide mieux cerner les risques. Des animaux ont rogu des doses intranasales de virus et ont &é ds au contact d'individus naifs de leur espéce. ‘avec es protocoles et les données disponibles, le chien semble réceptif mais non sensible alors que Te chat serait réceptif et sensible. Seuls des chats ‘malades pourraient contaminer des chats sains. ‘Toujours dans les conditions des études publiges, niles chiens ni les chats infectés ne semblent voir contaminer d’autres espéces (1). Le furet (Mustela furo) est le troisieme carni- vore domestique. Fin 2020 'OIE a déclaré un seul cas en décembre sur un furet de compagnie diagnostiqué au mois de novembre en Slové nie. Cela est plutot étonnant car c'est un animal modile pour des maladies virales respiratoire hhumaines, comme celles lies aux Influenzavirus et aux Coronavirus. Il se pourrait simplement que le nombre de furets de compagnie soit trop és, ni mem exceptionnel faible pour que la rencontre avec un propriétaire infectant soit fréquente. Par exemple, en 2020 et en France, d'aprés la FACCO il y aurait 14 mil: lions de chats, d'aprés la SCC environ 6,7 mil lions de chiens et d'aprés le fichier d'identifica- tion des carnivores domestiques environ 60.000 frets recensés. Méme si tous les furets ne sont pas dentifiés, il doit néanmoinsexister une nette différence ordre de grandeur dans leurs effec tif comparés & ceux des chiens et des chats. Sices proportions se retrouvent ailleurs, cela pourrait expliquer cette quasi absence de cas décrit. Les- .¢ en conditions expérimentales, pace a ete teste ba, comme le chat, elle a été trouvée réceptive et sensible, Il peut également exister une transmis- sion entre furets mais cela n'a pas été démontré vers une autre espace. Comme évoqué; il sagit également d'un model expérimental possible et des essais de vaccins ARN ont été testés sur cette espéce au laboratoire (3) Le lapin et le hamster doré qui peuvent étre de de laboratoire et de rente (le lapin) compagni ). Le lapin semble ont également été testés (1 réceptif mais non sensible alors que le hams- ter parait réceptif et sensible mais sans pouvoir retransmettre le virus aux individus d'autres espéces. Le hamster représente un modéle pour Ja recherche comme le furet. DOSSIER Tableau 1 Liste des espaces pour lesquelles il existe quelques données de réceptivité (le virus se mul- tiplie), de sensibilité (on observe des signes cliniques) pour le SARS-CoV-2. Les références figurent dans le t F” Espaces Virus Réceptive Sensible Transmission —_Modele de it intraspécifique —_laboratoire Rhinolophe i" oui 2 2 non Roussette SARS_CoV2 oul oui oui oui ‘Chien SARS_CoV2 oul non ‘non non chat SARS_Cov2 oul oui oui non Furet SARS_CoV2, ‘oul = Toll oui oui Vison SARS.CoV2 out oui oui oui Chien viverrin SARS_COV2 aul oui oul ‘non Félinscoptfs _—_-SARS.CoV2 oul oui oui non Lapin SARS_CoV2 oui non = non non a Hamster doré SARS_CoV2, ‘oui oul oui oui . Volailles SARS_CoV2, non non non non - Bovins SARS_CoV2, oui non 7 non non Ovins Caprins ‘SARS_CoV2, ‘oul non non non = Porcins SARS_COV2 ‘oui non non non a ‘Toupaye SARS_CoV2 ‘oul ‘oui oui oui Macaque ‘SARS_CoV2 oui oui oui oui » Pangoin ? oul ? 2 non fexte. Certains de ces résultats ne reposent que sur trés peu de données expérimentales. Transmission aux humains non ron non non non ‘non pon non non ‘non non non BULLETIN DES GTY - NrI01 MARS 202)Animaux de rente Les essais réalisés avec des poulets, des dindes et des canards semblent indiquer que ces espéces ne . Bovins et porcins affichent une certaine réceptivité au virus mais sans transmission. Les petits ruminants semblent se rapprocher des bovins (7). Toutes ces espéces ne devraient donc pas représenter de risque pour Jes humains (1). | Des cas cliniques ont été détectés chez des chiens viverrins (Nyctereutes procyonoides) exposés expérimentalement. Cette espéce asiatique est largement élevée dans des fermes d’animaux 4 fourrure en Chine. Elle a été introduite en nature en Russie européenne au début du XX° siécle pour son pelage et est arrivée naturellement en France quelques décennies plus tard. En 2003, un petit nombre d ‘individus avait permis d’isoler le virus du premier SRAS. Ces animaux provenaient du méme marché que les civettes incriminées. Il est probable que les civettes les aient contaminés & lépoque. En 2020 les chiens viverrins contami- nés avec le SARS-CoV-2 sont donc réceptifs et sensibles, peuvent se transmettre les uns les autres dans les conditions des essais rapportés mais pas a d'autres espéces (1), le vison d'élevage Le cas du furet cité ci-dessus est certainement & suivre de prés car le SARS-CoV-2 a surpris par la facilité avec laquelle il semble contaminer les visons des élevages 4 fourrure. Or furet et vison sont tous deux des carnivores de la famille des mustélidés et du genre Mustela, M. furo pour le furet, forme domestique du putois européen (M. putorius) et M. vison pour le vison américain, spéce élevée pour la fourrure. Le genre Neo- ‘on qui lui est parfois attribué n'est pas admis Par tous. Les visons de fermes délevage pour la ‘ourrure affichent une réelle sensibilité. A ce jour, @u moins dix pays sont concernés. Les autorités du Canada, du Danemark, d'Espagne, des Etats- Unis, de France, de Gréce, a'talie, de Lituanie, des Pays-Bas et de Suéde ont déclaré des foyers, Les visons d’levage sont de petits mammiféres carnivores semi-aquatiques & la belle fourrure. Le vison américain ne doit pas étre confonda avec le vison européen (M, lutreola), classé « en “nse rtiqued'extinction» sur laste rouge de et dont les derniares Populations fran- Sont menacées par la concurrence exercée ‘21 Fespéce américaine. En effet, des échappés +* Caplivité ont fait souche. I] Ya également eu des libérations en nature a partir de fermes @éle- age, parfois par des associations de Protection animale. Par exemple, quelque 4 200 visons amé- 01 MARS 2021 ricains d'élevage ont &é libérés dan, en 2009 autour du village de Suing ey Dordogne. Si plus de 3 400 individye Tan récupérés, quelques centaines ont "Pg ». Ils ont pu faire souche prés des der, de présence de l'espace européenne, Maj, statut d’espéce « susceptible occasiong dégats », le vison américain peut étre ache" ligne comme animal de compagnie, Poy nir en toute ite il faut néanmoing hast capacité administrative correspondante. Dany mieux natures les pggeursconfonden cette espace exotique envahissante avec is européen, augmentant ainsi les pressions Pes. sur Pespéce indigéne. explosion des cas chez les visons& levage sexpliquer par la réceptivité du genre Mus, aux virus respiratoires, associge aux cons. de détention en cage - trés éloignées des beg, naturels de cette espce essentiellement so, et amphibie, Les concentrations de plusieurs nj liers d’individus sur de petites surfaces pourri augmenter la sensibilité des animaux capii baissant leur immunité. Cela se traduit par w, grande multiplication virale suivie d'une imp, tante diffusion du virus, expliquant les quelqus cas humains en retour recensés autour des ferme, Au printemps 2020, de premiers élevages de vise: sont diagnostiqués positifs au coronavirus a Pays-Bas, contaminés par certains des humais qui seen occupent. Il existe alors dans ce pays I? fermes de tailles variables (500 4 120 000 animax selon les exploitations) pour un total de 2,23 mi lions d'animaux. Le pays avait prévu de les ferm: d'ici 2024 pour des raisons de bien-étre animale: la demande des mouvements « animalistes » née landais. Le processus est donc accéléré. Leméme phénoméne se produit au Danemarkk plus important producteur de visons, qui assur environ 40 % de la production mondiale. 0: Y compte plus de 1 000 fermes avec un effec! environ 17 millions d’animaux (9). La aussi! contamination des visons est le fait d’humait* excréteurs du virus. Début novembre, les auto rités danoises ont annoncé avoir identifi che! leurs visons un nouveau variant du virus appelé* Cluster 5 » et ont décidé Tabattage non seulemet! les visons des élevages touchés, mais de tous lé animaux du pays. Fin 2020 l'ensemble du cher tel est en cours d’élimination, A ce jour, impor tance réelle de la variation génétique repérée a Danemark ne semble as inquiéter les virologu Outre mesure. Les souches virales évoluent un pe! a chaque génération, mais globalement le SARS- CoV-2 est plutét stable et a peu changé depuis Sonapparition en Chine (8). Cependant, depuis!4& “S, ria /fin de Vannée 2020, plusieurs variants génétiques Mg oa virus ont identifiés au Royaume-Uni, en | Afrique du Sud, au Bs cher humains. Les "fF questions posées concernent essentiellement Sui Jeurs impacts éventuels sur la couverture vacci- fy S nale des populations humaines Malgré plusieurs “ef questions non encore résoluesil ne worn pas gif ester de lien démontré avec les élevages cnt SE nau, visons compris (2, 8), ne Depuiscetteannonce, les Pays-Bas ont déclaréque Gj laméme mutation était apparue chez leurs visons ttf en mai deriee Ekmine eee animaux, le virus gh Covid-19 origine intethumaine déclarés sur Ja planéte, y compris au Danemark. a Fn 2000 en France il existe quatre élevagescom- | &é trouvé dans les 3 autres &cette dane Animaux Sauvages captifs Lasensibilté des chats domestiques se retrouve chez de beaucoup plus grandes espaces de féli- és, présentes en captivité dang différents parcs 2oologiques américains, africai aient été enre- ivement rentré dans Le cas des toupayes est un peu iculier car iJ 64 animaux cptis dont seeping Animaux Sauvages libres Unfexiste pratiquement pas de données de SARS. GoV-2 sur des espéces sauvages en nature I fast bien sar séparer les inoculations expérimentales én captivité des isolements sur des individus sau. ages. Voici ce que 'on peut dire (Manis javanica) de contrebande transmis les juuimaux a un laboratoire d'analyse du eat de 4a Chine & Guangzhou (Canton) Les résultats Publiés en septembre 2019, avant lémergence de la Covid-19, démontrent la présenee de dif. férents virus dont des Betacoronavirus mais slobalement trop éloignés génétiquement du -CoV-2 fspéces de pangolins (quatre africaines, quatre {siatiques) sont soumises est rée! (6) seul « vrai» cas d'isolement d'un SARS-CoV-2 Sauvage vient des Etats-Unis, Dans les i de visons d'éle- Pays, Pour linstant il semble difficile de tirer beaucoup de conclusions de cet isolement,Conclusion SITOGRAPHIE for infectious Diseases. Posted December 5- EL MASAY | etal Exposure of humans or animals to SARS-Co\-2 from wild, ivestock, companion and aquatic animals: Qualitative ex accesrant 0 ere oa ead al ‘Paper 181, Rome, FAO, 2020. https://dol org/10.4060/ca9959en, errr ‘othe next pandemic, we need to unravel the origins of COVID-19, PNAS, 2020;117 ect 88us bovin est un of J ides. Liintérét pour son pouvoir pathos RESUME 1 coorvs Soe coronavirus en pé E inces actuelles Jimitent son pouvoir Pe ne ak ¥ reil respiratoire, mais les démonstrations Brapporel eee temoins sont pus aisoment acces Be aies 9 partir des moyens diagnost anatase resemble ererger etl est ois en come Ban tion des formes entériques peut profiter d \s-tém prévent rite passive. Coronavirus et and méconnu, quoiquill soit retrouvé fréquemmet ene est rené avec lémer- DOSSIER ‘athologie humaine (MERS, SARS-CoV 1 et 2). Les connais~ la sphere digestive du jeune et de ladulte et Jes en sont rares. Les études rétros- .ssibles, mais rarement fondées sur des données: tiques modernes. Son pouvoir pathogéne pour dans certains plans de contréle.L 4e loutil vaccinal médié par le transfert d'immu- coronaviroses des bovins ¢ coronavirus bovin (BCoV) est un virus largement répan- du chez les ruminants domes- tiques. Il fait partie du genre Be- mnavirus, comme les coronavirus ins SARS-CoV1, SARS-CoV2, CoV et le coronavirus respira- HCV OC43, ainsi que autres wirus de mammiféres (porcins notamment, au sein du sous covirus) (20). Hest consi- identification en 1972 4 tropisme entérique sa détection pneumonie études Yont espiratoires ides bovins de chez les animaux malades comme chez les animaux sains, au sein d’un genre viral réputé pour sa diversité génétique et sa capacité & muter (20), interroge sur sa génomique en relation avec son pouvoir pathogene, a la lumiére des connaissances sur le SRAS-CoV2 (29, 30). Y a-t-il un déterminisme géné- tique de son tropisme dorgane, est-il un pathogéne majeur, accessoire ou un cofacteur, et si oui dans quelles condi- ns (24) ? Virologie etimmunologie Comme les autres virus du genre, le coro- navirus bovin est un virus a ARN mono- caténaire de polarité positive, pourvu dune enveloppe lipidique, d'une taille de 30 kb environ (20), Test stable A une grande plage de pH, entre 2 et 7 (notamment les isolats dori. gine digestive). Il est sensible aux hautes températures, il est inactivé rapidement & 56°C. Parailleurs, on a une perte d'infec- tiosité (facteur 100, soit 2 Log10) aprés un séjour de 24h a 37°C ou de 30 jours 44°C. Au contraire du rotavirus, cest