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Receptores Enzima
Receptores de 1 Dominio Trasmembrana: Existen al menos 5 familias, 2 de las cuales son
las que estudiaremos:
1. Guanilato Ciclasa : El mismo receptor tiene actividad guanilato ciclasa. Su
sustrato es el GTP al cual le quita un pirofosfato y queda un GDP
2. Tirosin Kinasa: Es la familia mas grande estas ademas de ser receptores
fosforilan en residuos de tirosina. Lo novedoso acerca de ellas es que a diferencia
del resto de protein kinasas no van a fosforilar en residuos de serina treonina, sino
más bien en tirosinas.
Tambien existen:
3. Asociados a Tirosin Kinasa: receptores que ellos mismos no son tirosin quinasa
pero permiten activar tirosin quinasa
4. Tirosin Fosfatasas: Poco conocidos, que aparte de ser receptores tambien
desfosforilan proteínas que estaban fosforiladas.
5. Serin Treonin Kinasa: importantes en inmunología
Guanilato Ciclasa
• Tienen 1 dominio transmembrana.
• Van a ser proteinas transmembrana del tipo I, ya que tienen su extremo
amino terminal extracelularmente y el carboxilo terminal
intracelularmente.
Tirosin kinasa:
• más del 95% de esta familia son receptores que activan procesos de
proliferación y diferenciación celular. Osea, la mayoría de estos son
receptores de factores de crecimiento.(si! La insulina también es un factor
de crecimiento!)
• Todos los receptores serán monómeros en forma inactiva MENOS el
receptor de insulina. Este último en su forma inactiva será un
heterodímero con 2 subunidades α y 2 subunidades β; lo que le confiere
una ventaja sobre el resto de los factores de crecimiento, ya que esta podrá
actuar muchísimo más rápido por que no necesita la dimerización.
• Por qué es que ocupan dimerizarse los receptores? Porque cada subunidad
debe fosforilar a la de enfrente, osea autofosforilación. Video: Receptores
de Tirosin Kinasa
*Un mismo receptor puede activar distintas proteínas por medio de dominios SH2
Es interesante recordadar que la protein quinasa C también puede fosforilar a RAF para
empezar la vía de las MAPkinasas.
El receptor de insulina puede activar solo por fosforilación y no por SH2. Osea son
independientes.
Efecto metabólico de la insulina sin activar SH2, solo con fosforilación:
El receptor de insulina fosforila al sustrato del receptor de insulina (IRS-1), quien
activará a la PI-3K por medio de los dominos de SH2. La PI-3k va a activar al fosfatidil
inositol difosafato ( PIP2) convirtiendolo en PIP3. El PIP3 activará la PKB por medio de
la PDK1. Una vez activada la PKB fosforilará GSK3 en un residuo de serina,
inactivándola. Tanto la PI-3K como la PKB son serin treonin kinasas.
Las hormonas esteroideas actúan por medio de receptores tipo 1, como por ejemplo
estrógenos, testorona, cortizol, aldosterona, etc.
Ejemplos de este tipo de receptores serian los retinoides, hormona tiroidea, vitamina D y
ecdysona (en animales que “mudan”).
Los dominios AF1 y AF2 serán ligando dependientes. El AF1 está siempre más cerca del
dominio amino terminal y es específicamente inmunogénico. El AF2 será el más cercano
a la parte carboxilo terminal.
Los dominio NLS es el que se encuentra entre la parte de unión al ligando y la parte de
unión a la hormona, y tiene importancia en la dimerización de los receptores.
Activación transcripcional AR
Una vez que se une el ligando al receptor (parte de abajo del dibujito) este se adhiere al
HRE, el receptor activa el coactivador, que promueve al complejo de inicio de la
transcripción y se da la transcripción del material genético.
Este es el modelo típico, asi en teoría deberían de funcionar todos los receptores
intracelulares.
El coactivador con otra proteína de unión al ADN se encuentran muy cerca de los
dominios de activación de los genes, por lo que el receptor no se une al ADN sino que se
une al coactivador. Entonces, el dominio de unión al ADN?? Hoy sabemos que el
receptor puede unirse a una proteína que está unida a un HRE, sin ser él mismo quien se
une a este sitio. De esta manera se activa el TIC y se da la transcripción
Existen receptores de membrana (ej de 7 dominios) que son también activados por
sustancias liposolubles que se pensaba que solo actuaban en receptores intracelulares,
esteroides fundamentalmente. Esto revolucionó el enfoque de la bioquímica y también de
la clínica, por que muchos de los medicamentos a base de esteroides actuaban tan rápido.
Ahora se sabe que los efectos rápidos de los esteroides se deben a que hay receptores de
membrana que so activados por esteroides (antes se creía que activaban receptores que
entraban se unian a los HRE y causaban la transcripción de un gen… osea, dem lento) y
que usaban los mismos mecanismos de sustancias que no atravesaban la membrana.