Presse Med 2004; 33: 123-9 © 2004, Masson, Paris M I S E A U P O I N T

Endocrinologie

Marie-Christine Vantyghem,

Pseudo-hypoaldostéronismes
Pierrette Perimenis,
Jean-Louis Wemeau

Summary Résumé

Pseudo-hypoaldosteronisms Deux formes Les pseudohypoaldostéronismes (PHA) constituent

Service d’endocrinologie
et métabolisme,
Centre hospitalo-
universitaire de Lille (59)
Correspondance :
M.-C. Vantyghem,
Service d’endocrinologie
et métabolisme,
Centre hospitalo-
universitaire,
6 , rue du Pr Laguesse,
59037 Lille Cedex
Tél. : 03 20 44 41 36
Fax : 03 20 44 69 85
mc-vantyghem@chru-
lille.fr
Two forms Pseudohypoaldosteronisms (PHA) are characterized by
end-organ resistance to aldosterone inducing hyperkalemia and
hyperaldosteronism. There are two forms of PHA classified
according to the level of blood pressure with either hypotension
(Type 1 PHA or PHA 1) or hypertension (Type 2 PHA or PHA 2).
PHA 1 The association with hypotension and high renin level
(PHA 1) is responsible for type 4 tubular acidosis and should suggest
congenital or acquired excessive salt loss. Acquired forms are
associated with salt wasting of urinary (nephropathy) or digestive
(colon resection + ileostomy) origin. Congenital neonatal forms are
either sporadic or autosomal dominant or recessive. Sporadic or
autosomal dominant forms are caused by mutations in the
mineralocorticoid receptor gene and generally remit with age.
Autosomal recessive forms are caused by mutations in the gene
encoding the amiloride-sensitive sodium channel and are clinically
more severe with pulmonary symptoms.
PHA 2 The association of hyperkalemia /hyperaldosteronism with
high blood pressure should suggest PHA 2 or Gordon’s syndrome,
still called familial hyperkalemic hypertension. This form of low-
renin hypertension is caused by mutations in the WNK genes (WNK
1 for PHA 2C and WNK 4 for PHA 2B), but other genes located on
different loci are also involved. These WNK kinases constitute a new
signalisation pathway that would regulate blood pressure and
homeostasy of Na+, K+, H+ and Cl- ions.
M.-C. Vantyghem, P. Perimenis, J.-L. Wemeau
Presse Med 2004 ; 33 : 123-9 © 2004, Masson, Paris
des formes d’insensibilité à l’aldostérone se traduisant par une
hyperkaliémie avec hyperaldostéronémie. Il existe deux formes de
PHA selon que l’hyperkaliémie avec hyperaldostéronémie
s’accompagne d’une hypotension (PHA de type 1 ou PHA 1) ou
d’une hypertension (PHA de type 2 ou PHA 2).
PHA 1 L’association à une hypotension avec activité rénine
plasmatique haute se traduit par un tableau d’acidose tubulaire de
type 4 et doit évoquer un syndrome de perte de sel acquis ou
congénital. Les formes acquises sont liées à une fuite sodée
d’origine urinaire (néphropathie) ou digestive (colectomie +
iléostomie). Les formes congénitales, néonatales, sont sporadiques
ou de transmission dominante ou récessive. Les formes sporadiques
ou de transmission dominante sont liées à des mutations
inactivatrices du récepteur des minéralocorticoides et s’améliorent
en général après l’âge de 5 ans. Les formes autosomiques récessives
sont causées par des mutations inactivatrices du canal épithélial
sodique (ENaC) et s’avèrent cliniquement plus sévères avec des
signes pulmonaires.
PHA 2 L’association d’une hyperkaliémie-hyperaldostéronémie à
une hypertension doit évoquer un PHA 2 ou syndrome de Gordon,
encore dénommée hypertension hyperkaliémique familiale. Cette
forme d’hypertension à rénine basse est liée à des mutations des
gènes des kinases WNK 1 (PHA 2C) et 4 (PHA 2B), mais d’autres
gènes situés sur des loci différents sont également en cause. Ces
WNK représenteraient une nouvelle voie de signalisation régulant
la pression artérielle et l’homéostasie des ions Na+, K+, H+ et Cl- .

S
i les hypoaldostéronismes correspondent à une tance à l’aldostérone seront évoqués dans deux situa-
diminution de la production d’aldostérone se tra- tions (tableau 2) :
duisant par une hyperkaliémie avec hypoaldosté- • les syndromes de perte de sel avec hypotension
ronémie,les pseudo-hypoaldostéronismes (PHA) se défi- (pseudo-hypoaldostéronisme de type 1 ou PHA 1),se tra-
nissent par une duisant par une acidose tubulaire congénitale ou acquise
insensibilité à l’aldo- de type 4 ;
stérone entraînant • les hypertensions artérielles avec tendance à l’aci-
Glossaire une hyperkaliémie dose hyperkaliémique (pseudo-hypoaldostéronisme de
ARP activité rénine plasmatique avec hyperaldostéro- type 2 ou PHA 2 ou syndrome de Gordon, encore
HTA hypertension artérielle némie (tableau 1). dénommé hypertension familiale hyperkaliémique).
MR récepteur des minéralo-corticoïdes
Sur le plan clinique, Il faut souligner que le terme “pseudo-hypoaldostéro-
les pseudo-hypo- nisme”, justifié pour les PHA 1 compte tenu de l’insensi-
PHA pseudo-hypoaldostéronisme
aldostéronismes ou bilité à l’aldostérone, est discutable pour les PHA 2,
syndromes de résis- syndrome dans lequel il s’explique essentiellement par

31 janvier 2004 • tome 33 • n°2 La Presse Médicale - 123

M I S E A U P O I N T
Pseudo-hypoaldostéronismes
Endocrinologie

Encadré 1 Cas cliniques : pseudo-hypoaldostéronismes (PHA) l’hyperkaliémie. En effet, les PHA 2

acquis d’origine rénale (cas 1) et digestive (cas 2) ne s’accompagnent pas de perte de
sodium, mais au contraire d’une
Cas 1: un homme de 59 ans rétention sodée. De plus, même si
l’aldostéronémie semble à des
• Antécédent de néphrectomie gauche pour tuberculose uro-génitale. niveaux relativement bas par rapport
Hydronéphrose sur rein unique restant. au degré d’hyperkaliémie,la concen-
• Au retour de vacances en Espagne : asthénie majeure, tachycardie et pli cutané. tration plasmatique est en fait très
• Natrémie : 119 mmol/l (N:135-145) - Kaliémie : 4,7 mmol/l (N : 3,5 -5) variable dans les familles étudiées.
- Chlorémie : 98 mmol/l (N : 95-105)
- Urée :1,73g/l (N : 0,2-0,4) - HCO3-:12 mmol/l (N : 24-30) PHA 1 acquis
Natriurèse des 24 heures : 198 mmol/j à l’entrée, 295 mmol/j à la sortie
Examen bactériologique des urines positif à Klebsielle AU POINT DE VUE CLINICO-
BIOLOGIQUE
Diagnostic : PHA acquis d’origine rénale : perte de sel d’origine rénale importante Les PHA 1 acquis sont des formes
à l’état de base en rapport avec les séquelles de bacillose urinaire. de résistance apparente à l’aldosté-
Décompensation à l’occasion d’épisodes infectieux et /ou de déshydratation rone liées à l’atteinte d’un organe
intercurrents ; hyperaldostéronisme secondaire de compensation (non mesuré) riche en récepteurs des minéralo-
inefficace en raison de la tuberculose urinaire qui induit un état de résistance à corticoïdes (MR), tel le côlon ou le
l’aldostérone par disparition des récepteurs des minéralo-corticoïdes tubulaires. rein, entraînant un syndrome de
perte de sel d’origine digestive ou
urinaire. La disparition des MR fonc-
tionnels explique l’inefficacité de
Cas 2: une femme de 54 ans l’hyperréninisme - hyperaldostéro-
nisme réactionnel.
• Colectomie totale + radiothérapie pour cancer colique Les PHA 1 acquis peuvent se présen-
• Résection iléale + jéjunostomie 2 ans plus tard pour grèle radique ter comme des insuffisances cortico-
Survenue un an plus tard d’un amaigrissement de 7 kg avec tachycardie et surrénales aiguës (hypotension -
diarrhée profuse en rapport avec une maladie de Basedow (TBII: 36 %-N<10) hyperkaliémie - acidose métabo-
• Un mois plus tard : asthénie, nausées, pli cutané, tension artérielle: 80/60mmHg lique) contrastant avec une aldosté-
• Natrémie : 118 mmol/l (N : 135-145) - Kaliémie : 7,6 mmol/l (N : 3,5 –5) ronémie et une activité rénine plas-
- Urée : 2 g/l (N : 0,2-0,4) - créatininémie : 25 mg/l (N : 5-12) matique (ARP) hautes. Le tableau cli-
- HCO3- : 16 mmol/l (N:24-30) nique peut être moins sévère.
- Cortisolémie : 66 µg/dl (N : 9-20) Le profil biologique est celui d’un
- Activité Rénine Plasmatique : 36 ng/ml/h (N<5) hyperréninisme-hyperaldostéro-
- Aldostéronémie > 2000 pg/ml (N<300) nisme secondaire à une fuite sodée
Natriurèse des 24 heures : 25 mmol/j- sodium fécal : 90 mmol/l primitive d’origine urinaire ou diges-
tive avec hyperkaliémie, hyponatré-
Diagnostic initialement suspecté : insuffisance cortico-surrénale aiguë d’origine mie et acidose hyperchlorémique.
auto-immune ou liée à des métastases surrénales du cancer colique.
ÉTIOLOGIE
Diagnostic final : PHA acquis d’origine digestive : perte de sel d’origine digestive Ainsi,des tableaux de PHA 1 souvent
importante à l’état de base en rapport avec l’iléostomie, décompensée par la transitoires ont été rapportés après
diarrhée induite par l’hyperthyroïdie ; hyperaldostéronisme secondaire de pyélonéphrite aiguë, au cours des
compensation inefficace en raison de la colectomie qui induit un état de néphropathies interstitielles, des
résistance à l’aldostérone par disparition des récepteurs des minéralo-corticoïdes transplantations rénales,des lithiases
coliques. familiales juvéniles et de certaines
1-7
chimiothérapies (tableau 3).L’exis-
tence d’un hyperaldostéronisme
secondaire est aussi bien connue
chez les patients ayant eu une colec-
tomie totale associée à une résection
8-13
iléale et à une iléostomie . Des

124 - La Presse Médicale 31 janvier 2004 • tome 33 • n°2

 M.-C.Vantyghem, P. Perimenis, J.-L.Wemeau

Tableau 1
études scandinaves ont montré
qu’une iléostomie isolée engendrait Classification des hypoaldostéronismes et des pseudo-hypoaldostéronismes
une diminution modérée de l’eau en fonction des principaux signes cliniques et biologiques
totale et du sodium échangeable. La
Hyperkaliémie Hypoaldostéronismes Pseudohypoaldostéronismes (PHA)
natriurèse de ces patients est légère- + acidose métabolique Hypoaldostéronémie Hyperaldostéronémie
ment diminuée et l’aldostéronémie
ARP haute Hypotension Hypotension
habituellement normale. Si l’iléosto- Hypoaldostéronisme PHA 1 (congénital ou acquis)
mie est associée à une résection primitivement surrénalien ou acidose tubulaire de type 4
iléale, les pertes sodées stomales se ARP basse Hypotension Hypertension
majorent et les patients encourent Hypoaldostéronisme secondaire PHA2
un risque de déshydratation grave. ou syndrome de Gordon
Une hémicolectomie aggrave ce ou HTA familiale hyperkaliémique

risque et une colectomie totale asso- ARP : activité résine plasmatique

En italique figurent les données biologiques. Le nom de l’affection est souligné.
ciée à une résection iléale avec jéju-
nostomie entraîne une déplétion
Tableau 2
sodée chronique par pertes fécales
avec hyperaldostéronisme secon- Classification des pseudo-hypoaldostéronismes (PHA)
daire sévère. Ces constatations illus-
Type PHA 1 PHA 2
trent le rôle majeur du côlon, riche
Congénitaux Mutations inactivatrices Dominant
en récepteurs des minéralo-corti- autosomiques • du récepteur de l’aldostérone • PHA 2A : locus sur le chromosome 1
coïdes, dans la réabsorption de l’eau dominant/sporadique • PHA 2B : mutations WNK 4 (chromosome 17)
et du sel.La disparition de ces récep- • du canal épithélial sodique récessif • PHA 2C : mutations WNK 1 (chromosome 12)
teurs chez les patients colectomisés • autres… • autres loci
induit une résistance à l’aldostérone Acquis • Fuite sodée digestive
à l’origine de l’hyperkaliémie,malgré • Fuite sodée urinaire
l’hyperaldostéronémie liée à la perte PHA 1/2 : pseudo-hydroaldostéronismes de type 1 / de type 2

sodée (encadré 1).

TRAITEMENT
Il est bon de prévenir médecins et
chirurgiens de ce risque métabo-
lique, d’assurer une surveillance de
l’ionogramme, d’envisager des
mesures thérapeutiques adaptées.
En dehors de la phase aiguë, le trai-
tement repose sur une supplémen-
tation sodée par voie orale (6
grammes de chlorure de sodium par
jour) ou parfois une supplémenta-
tion sodée entérale.
PHA 1 congénitaux
AU POINT DE VUE CLINICO-
BIOLOGIQUE
Les PHA 1 congénitaux sont des syn-
dromes rares de perte de sel néona-
taux liée à une insensibilité à l’aldo-
stérone induite par un défaut d’effi-
cacité de ses récepteurs ou un
14-16
mécanisme post-récepteur . Les
PHA 1 congénitaux se traduisent par
une déshydratation extra-cellulaire,
avec hypotension et échec du
sevrage. Biologiquement, une hyper-
kaliémie avec acidose métabolique
et fuite sodée urinaire est notée.
L’ARP et l’aldostéronémie sont
accrues. La symptomatologie s’amé-
liore sous supplémentation sodée.
Deux formes cliniques ont été
décrites :
• une forme autosomique réces-
sive sévère et systémique, s’ac-
compagnant d’une rhinorrhée claire
et d’une congestion bronchique
avec épisodes d’œdème pulmonaire
et infections respiratoires fré-
17
quentes .Les symptômes persistent
à l’âge adulte. L’affection est liée à
des mutations du canal épithélial
sodique (ENaC),encore appelé canal
sensible à l’amiloride ;
• une forme autosomique domi-
nante ou sporadique comportant
des signes moins marqués, unique-
ment rénaux, disparaissant avec
l’âge. L’affection est liée à des muta-
tions des MR.
FORMES AUTOSOMIQUES
DOMINANTES LIÉES
À DES MUTATIONS INACTIVATRICES
DU RÉCEPTEUR DE L’ALDOSTÉRONE
Armanini le premier, en 1985,
montre l’existence d’un défaut
d’expression des MR sur les leuco-
cytes des patients atteints de
18
PHA . Néanmoins la carbenoxo-
lone, un inhibiteur de la 11ß
hydroxystéroïde deshydrogénase
(11ßOHSD), et la fludrocortisone,
corrigent le PHA, laissant suspecter
le caractère fonctionnel au moins
partiel des MR dans certains cas .
19
En 1994, Kuhnle démontre que la
présence des MR au niveau des leu-
cocytes varie selon le mode de
transmission, ces MR étant absents
19
dans les formes récessives .
Cependant, les premières recher-
ches de mutation du gène du MR
21,22
s’avèrent négatives . C’est seule-
23
ment en 1998 que Geller et al.
identifient 5 mutations différentes :
un cas sporadique et 4 cas familiaux

31 janvier 2004 • tome 33 • n°2 La Presse Médicale - 125

M I S E A U P O I N T
Pseudo-hypoaldostéronismes
Endocrinologie
Tableau 3
Principaux mécanismes régulant l’expression du canal épithélial sodique (ENaC)
au niveau de la membrane cellulaire
Diminution de l’expression Mécanismes favorisant l’expression
d’ENaC d’ENaC
*Aldostérone
Dépend d’une séquence C-terminale PPPxYxL - Action précoce et rapide par des protéines modulant
(motif PY) favorisant : l’insertion membranaire,
- endocytose et internalisation sous - SGK (serine-thréonine kinase aldostérono-induite)
la dépendance de résidus tyrosine après phosphorylation par une PI3 kinase,
- interactions protéiques avec Nedd-4 - augmente la présence de ENaC à la surface cellulaire
(famille des ubiquitines) qui se fixe sur PY, par phosphorylation inactivatrice de Nedd-4,
favorisant l’ubiquitination, signal de dégradation neutralisant ainsi le signal d’endocytose et de dégradation
de la protéine,
- Action tardive par augmentation de la transcription tissu-
dépendante de la sous-unité α et clivage protéolytique de la
sous-unité γ.
* AVP après fixation sur les R-V2 qui induisent :
- une augmentation de l’AMPc, favorisant l’insertion membra-
naire par l’intermédiaire de protéines kinases,
- une augmentation de la probabilité d’ouverture de ENaC,
sous la dépendance inverse d’un canal CFTR.
* Syntaxines, notamment SNARE (récepteur d’une protéine
d’adhésion, intervenant dans l’exocytose en contrôlant le trafic
vésiculaire et les échanges intracellulaires).
autosomiques dominants, parmi 13 teurs pour l’aldostérone, spécificité
cas négatifs pour la recherche de qui leur est également conférée par
mutations du ENaC dont 6 étaient leur expression tissulaire limitée
sporadiques. Il s’agissait essentielle- (côlon, rein, glandes salivaires et
ment de mutations au niveau de sudoripares) et la 11ßOHSD.En effet,
l’exon 2 : deux décalages du cadre les MR et les récepteurs des gluco-
de lecture, deux codons de termi- corticoïdes (GR) appartiennent à la
naison prématurée, une mutation même famille des récepteurs des sté-
d’un site d’épissage, tandis qu’une roïdes. Ils présentent une grande
mutation faux-sens L924P était mise homologie dans le domaine de liai-
24
en évidence deux ans plus tard . son du DNA et du ligand, si bien
Plus récemment une nouvelle muta- qu’in vitro l’affinité des MR pour le
tion touchant l’exon 9,entraînant un cortisol et la cortisone est dix fois
décalage du cadre de lecture,et alté- supérieure à celle des GR.
rant les 27 derniers acides aminés
du domaine de liaison à l’hormone FORMES AUTOSOMIQUES RÉCESSIVES
(INS2871C) a été mise en évidence LIÉES À DES MUTATIONS
25
dans un cas sporadique . INACTIVATRICES DU CANAL
Cependant,il existe des cas familiaux ÉPITHÉLIAL SODIQUE
de transmission autosomique domi- En 1996, dans les formes autoso-
26
nante chez lesquels aucune mutation miques récessives de PHA 1,Chang
27
des MR n’a été trouvée.Cette consta- et Strautnieks devaient mettre en
tation laisse suspecter la mise en évidence des mutations inactiva-
cause d’autres gènes, notamment trices du canal épithélial sodique.
d’activateurs des MR.Ceux-ci partici- Des mutations activatrices de ce
pent à la spécificité de ces récep- canal épithélial venaient d’être iden-
126 - La Presse Médicale
28
tifiées dans le syndrome de Liddle .
ENaC est un canal de réabsorption
du sodium, situé au pôle apical des
cellules principales tubulaires
29
rénales . Le sodium passe de l’urine
aux cellules tubulaires selon un gra-
dient électrochimique grâce au canal
ENaC, puis est expulsé vers le sec-
teur plamatique au pôle basolatéral
par la pompe Na-K-ATPase.Formé de
3 sous-unités α,β et γ + δ codées res-
pectivement par les gènes SCNN1A,
1B et 1C, ENaC comporte 2 seg-
ments transmembranaires, un
domaine extracellulaire glycosylé et
riche en cystéine, et 2 extrémités
intracellulaires N et C terminales.Les
sous-unités ont un tiers d’homologie.
Elles sont synthétisées dans le réticu-
lum endoplasmique,glycosylées puis
se polymérisent (par 8 ou 9 unités)
avant de quitter l’appareil de Golgi.
Ensuite, elles migrent jusqu’à la sur-
face cellulaire par l’intermédiaire
d’une vésicule qui va s’insérer dans
la membrane selon un processus
régulé.
Le canal ENaC est un canal voltage-
et ligand-indépendant,actif constitu-
tionnellement, très sélectif pour le
sodium et le lithium et imperméable
au potassium. Cette perméabilité
sélective est conférée par une
séquence de la deuxième extrémité
extracellulaire au cours du second
passage transmembranaire de la
molécule. L’amiloride et le triamté-
rène sont capables de bloquer ce
canal par liaison à un site spécifique,
dont la mutation abolit la liaison. Le
canal ENaC est apparenté à des
canaux agissant comme récepteurs
du goût et du toucher dans d’autres
espèces. Chez l’homme, il est
exprimé au niveau de la langue, des
barorécepteurs carotidiens et aor-
tiques, et dans certains neurones
cutanés où il interviendrait respecti-
vement dans la perception du goût
salé, la régulation de la volémie et la
nociception.
L’expression du ENaC à la surface de
la membrane cellulaire est un pro-
31 janvier 2004 • tome 33 • n°2

cessus régulé par différents élé-
ments cités dans le tableau 3 et
contribuant au contrôle de la réab-
sorption du sodium dans l’orga-
nisme.La réabsorption du Na résulte
du nombre de canaux exprimés à la
surface cellulaire. Ceci s’explique
par deux mécanismes : la synthèse
et l’insertion membranaire du canal,
stimulées par la vasopressine et l’al-
dostérone d’une part, des phéno-
mènes d’endocytose et de dégrada-
tion modulés par la protéine Nedd-
4 d’autre part. Celle-ci, en interagis-
sant avec le motif PY appartenant à
la partie C-terminale de chacune des
sous-unités du ENaC, favoriserait la
fixation d’une molécule,l’ubiquitine,
qui agit comme signal de dégrada-
tion de la protéine.Ainsi, un défaut
de dégradation du canal ENaC par
mutations de la séquence génique
codant pour PY est responsable du
syndrome de Liddle, une forme rare
d’hypertension artérielle de trans-
mission autosomique dominante.
Ces mutations sont dites activatrices
dans la mesure où, entravant l’endo-
cytose et la dégradation du ENaC,
elles favorisent son expression per-
manente à la surface membranaire.
À l’inverse, les PHA de type 1 sont
liées à des mutations inhibitrices qui
joueraient un rôle crucial dans l’ex-
pression de la protéine à la surface
cellulaire (notamment certaines cys-
téines du domaine extracellulaire),
peut-être par altération de la struc-
ture tertiaire de la molécule.
Tout récemment,le rôle de l’associa-
tion de polymorphismes fonction-
nels portant à la fois sur les gènes
des MR et du ENaC a été mis en évi-
dence dans certains cas de pseudo-
30
hypoaldostéronisme sporadique .
PHA 2
AU POINT DE VUE CLINICO-
BIOLOGIQUE
Le PHA 2, encore dénommé syn-
drome de Gordon ou hypertension
hyperkaliémique familiale, consti-
31 janvier 2004 • tome 33 • n°2
M.-C.Vantyghem, P. Perimenis, J.-L.Wemeau
Encadré 2 Diagnostic différentiel des pseudo-hypoaldostéronismes
Les hyperkaliémies (dont les hypoaldostéronismes)
❚ Avec acidose
• Cétoacidose, autres causes d’acidose
• Insuffisance rénale
• Insuffisance cortico-surrénale aiguë
• Diurétiques épargneurs du potassium
❚ Sans acidose
• Iatrogènes
• Lyses cellulaires (hématologiques, musculaires…)
• Pseudohyperkaliémies,
• Paralysies hyperkaliémiques familiales (maladie de Garmstop)
Les hyperaldostéronémies avec hypokaliémie
❚ ARP haute (PHA 1?)
• Hypotension: Bartter et pseudo-Bartter
• Hypertension: sténose de l’artère rénale, hypertension maligne, tumeur à
rénine, diurétiques…
❚ ARP basse (PHA 2?)
• Hyperaldostéronismes primaires dont les formes d’hypertension génétique-
ment déterminées :
- Mutations activatrices du récepteur de l’aldostérone
- Mutations activatrices du canal épithélial sodique (syndrome de Liddle)
- Hyperaldostéronisme primaire familial, sensible à la dexaméthasone (type 1)
et autosomique dominant par hyperplasie ou adénome (type 2, lié au chro-
mosome 7)
- Bloc en 11β hydroxy-stéroïde deshydrogénase
• Hypertensions à rénine basse
tue une forme d’hypertension à la sévérité de l’HTA, de l’hyperkalié-
rénine basse. Elle a été décrite pour mie et de l’hyperchlorémie sont
la première fois par Farfel en 1976 ainsi très fluctuants bien que la fré-
chez un enfant d’origine askhenaze quence de l’HTA augmente avec
ayant une hyperkaliémie marquée l’âge. Une petite taille, un déficit
(6 à 7 mmol/l), une hypertension intellectuel, des anomalies dentaires
artérielle (HTA) d’apparition plus sont parfois constatés.Une hypercal-
tardive et une acidose tubulaire ciurie avec densité minérale osseuse
31
proximale . basse mais magnésémie normale a
33
Le PHA 2 est caractérisé par une été récemment mise en évidence .
hyperkaliémie, une acidose métabo- Des accès de pseudo-paralysie ont
lique hyperchlorémique avec filtra- été rapportés.
tion glomérulaire normale, et une
aldostéronémie élevée ou normale. TRAITEMENT
La variabilité phénotypique intra- et Il faut noter que la kaliémie et la
interfamiliale semble très importante kaliurèse ne se modifient pas sous
dans une série de 90 patients récem- minéralo-corticoïdes et que le
32
ment colligés .L’âge de découverte, régime hyposodé diminue la pres-
La Presse Médicale - 127
M I S E A U P O I N T
Pseudo-hypoaldostéronismes
Endocrinologie

Encadré 3 Diagnostic différentiel des acidoses tubulaires Diagnostic différentiel

génétiquement déterminées
Les principaux diagnostics différen-
tiels des PHA sont les hyperkalié-
Type 1, proximale mies (dont les hypoaldostéro-
• Rôle des transporteurs SLC4A4 (NBC-1) ou cotransporteur Na-HCO3-
45
nismes ) et les hyperaldostéroné-
• Avec anomalies oculaires mies avec hypokaliémies (enca-
dré 2). Les PHA 1, qui donnent un
Type 2, distale tableau d’acidose tubulaire distale de
• SLC4A1 (AE1) ou échangeur chlore-bicarbonate, autosomique dominant type 4, doivent être distingués des
46
• ATP6B1 autosomique récessif avec surdité autres formes d’acidose tubulaire
• Gène CA2, codant pour l’anhydrase carbonique II, dans l’ostéopétrose (autoso- (encadré 3).
mique récessif)
Conclusion
Type 4, hypercalcémie (résistance à l’aldostérone, PHA 1)
• Mutations du récepteur des minéralocorticoïdes, autosomiques dominantes En définitive, les PHA constituent
• Gènes SNCC 1A, 1B, 1G codant pour les sous-unités ENaC, transmission autoso- des formes d’insensibilité à l’aldosté-
mique récessive. rone se traduisant par une hyperka-
liémie avec hyperaldostéronémie.
L’association à une hypotension
avec ARP haute (PHA 1) doit évo-
quer un syndrome de perte de sel
sion artérielle sans modifier la kalié- tré l’implication de 3 loci au niveau acquis ou congénital. Les formes
36-40
mie qui demeure aussi insensible à des chromosomes 1, 12, 17 . En acquises de PHA 1 sont liées à une
la perfusion d’insuline. Les PHA 2 2001, des mutations des gènes des fuite sodée d’origine urinaire
41
sont en revanche très sensibles aux kinases WNK 1 et 4 ont été mises en (néphropathie) ou digestive (colec-
thiazidiques qui représentent le trai- évidence dans les formes B et C des tomie + iléostomie). Les formes
tement de choix. PHA 2 (tableau 2). Les WNK appar- congénitales sont liées à des muta-
tiennent à une famille de protéines tions inactivatrices du MR dans les
GÉNÉTIQUE MOLÉCULAIRE kinases de type serine-thréonine, iso- formes de transmission dominante
(tableau 2) lées des plantes et suivant un rythme ou sporadique qui s’améliorent en
42
De transmission autosomique domi- circadien . Ces protéines sont expri- général après l’âge de 5 ans. Les
nante, les PHA 2 sont exactement mées au niveau de la partie distale du formes autosomiques récessives de
opposés au syndrome de Gitelman.Le néphron et interviennent dans la PHA 1 sont liées à des mutations du
syndrome de Gitelman, caractérisé réabsorption du sel et des ions acides. ENaC et s’avèrent cliniquement plus
par une hypotension, une hypokalié- Il existe 95 % d’homologie entre les sévères, avec des signes pulmo-
mie, une alcalose métabolique, un gènes codant pour les WNK 1,2 ,3 et naires. L’association d’une hyperka-
taux plasmatique d’activité rénine 4 et 85 % d’homologie entre les gènes liémie avec hyperaldostéronémie et
élevé, une hypomagnésémie et une du rat et de l’homme pour la WNK 1 hypertension doit évoquer un PHA
hypocalciurie, est lié à des mutations qui comporte 2 382 acides aminés.La 2, ou syndrome de Gordon, ou HTA
inactivatrices du gène NCCT codant cible moléculaire de ces WNK est hyperkaliémique familiale. Cette
pour le cotransporteur NaCl thiazide- inconnue, mais elles pourraient favo- forme d’hypertension à rénine basse
sensible. Pour cette raison, des muta- riser l’activation constitutive du canal est liée à des mutations des kinases
tions activatrices de ce gène, mais NCCT, comme des travaux récents WNK 1 (PHA 2C) et 4 (PHA 2B) sus-
43,44
aussi d’autres gènes (aldostérone syn- semblent le démontrer . En l’oc- ceptibles d’activer constitutionnelle-
thase…) ont été recherchées dans les currence,ces kinases représenteraient ment le cotransporteur NaCl thia-
34,35
PHA 2, mais sans succès . En une nouvelle voie de signalisation zide-sensible, mais d’autres gènes
revanche, les études par analyse de régulant la pression artérielle et l’ho- situés sur des loci différents sont
+ + + -
liaison de familles de PHA 2 ont mon- méostasie des ions Na ,K ,H et Cl . aussi en cause. ■

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