CLORANFENICOL E A SNDROME CINZENTA O cloranfenicol um antibitico produzido pelo Streptomyces venezuelae, um microorganismo isolado pela primeira vez em 1947,

, em uma amostra de solo coletada na Venezuela, por Burkholder e por pesquisadores da universidade de Illinois e foi caracterizada e denominada cloromicetina. Neste mesmo ano foi empregado em um surto de tifo epidmico na Bolvia e num surto de tifo exantemtico na Pennsula Malaia, ambos com resultados extraordinrios. O cloranfenicol um potente inibidor da sntese de protenas microbianas e em menor grau, em clulas eucariticas. A substncia penetra rapidamente nas clulas bacterianas, provavelmente por um mecanismo de difuso facilitada. Liga-se reversivelmente a um stio receptor existente na subunidade 50S do ribossomo bacteriano. O frmaco parece impedir a ligao da extremidade contendo aminocido do aminoacil tRNA ao local aceptor na subunidade ribossmica 50S. O frmaco tambm pode inibir a sntese de protenas mitocondriais nas clulas de mamferos, talvez pelo fato de os ribossomos mitocndrias assemelharem-se aos ribossomos bacterianos (ambos so 70S) do que os ribossomos citoplasmticos de 80S das clulas de mamferos. A peptidiltransferase dos ribossomos mitocondriais, mas no dos ribossomos citoplasmticos, sensvel a ao inibitria do cloranfenicol. Tem como indicaes clnicas primrias, as infeces causadas por salmonelas, como a febre tifide, infeces graves como meningite, epiglote ou pneumonia causada por H.influenzAe, infeces meningoccicas ou pneumoccicas do sistema nervoso central, infeces por riqutsias e na brucelose. Farmacocintica O Cloranfenicol absorvido pelo trato gastrintestinal, e concentraes mximas de 10 a 13mg/mL ocorrem dentro de 2 a 3 horas aps a administrao de uma dose de 1 g. Nos pacientes com doena gastrintestinal e nos neonatos, a biodisponibilidade do Cloranfenicol maior que a do palmitato de Cloranfenicol, provavelmente devido hidrlise incompleta do ltimo. No est claro onde ocorre a hidrlise do Cloranfenicol in vivo, mas as esterases do fgado, rins e pulmes podem estar envolvidas neste processo. O succinato de Cloranfenicol propriamente dito, rapidamente absorvido do plasma pelos rins. Este clearance renal do pr-frmaco, pode afetar a biodisponibilidade total do Cloranfenicol, porque 20 a 30% da dose podem ser excretados antes que ocorra a hidrlise. A funo renal deficiente dos neonatos e outros estados de insuficincia renal provocam um aumento das concentraes plasmticas do Cloranfenicol e do succinato de Cloranfenicol. Observou-se uma diminuio da atividade da esterase em neonatos e lactentes. Este fato causa um aumento do perodo de tempo que o Cloranfenicol ativo no plasma leva para alcanar as concentraes mximas (em torno de 4 horas) e a um perodo maior dentro do qual pode ocorrer a depurao renal do succinato de Cloranfenicol.

O Cloranfenicol se distribui bem nos lquidos corporais, atingindo com rapidez nveis teraputicos no LCR, onde os valores so cerca de 60% daqueles encontrados no plasma (faixa de 45 a 99%) na presena ou ausncia de meningite. Na realidade, o medicamento pode se concentrar no tecido cerebral. O Cloranfenicol est presente na bile, secretado no leite materno e atravessa a barreira placentria rapidamente. Ele tambm penetra no humor aquoso aps aplicao subconjuntival. A principal via de eliminao do Cloranfenicol o fgado, onde ele metabolizado em um glicurondio inativo. Este metablito, assim como o Cloranfenicol propriamente dito, excretado na urina atravs do processo de filtrao e secreo. Durante um perodo de 24 horas, 75 a 90% de uma dose administrada por via oral so excretados desta forma, e cerca de 5 a 10% se encontram na forma biologicamente ativa. Os pacientes com cirrose heptica tm um depurao metablica diminuda e a dosagem do medicamento deve ser ajustada para estes indivduos. A meia-vida do Cloranfenicol foi correlacionada s concentraes plasmticas de bilirrubina. Cerca de 50% do Cloranfenicol ligam-se s protenas plasmticas. Esta ligao encontra-se reduzida nos pacientes cirrticos e nos neonatos. A meia-vida da substncia ativa (4 horas) no se altera significativamente nos pacientes com insuficincia renal, quando comparada dos pacientes com funo renal normal. Ainda assim, doses plenas de Cloranfenicol devem ser dadas a fim de alcanar concentraes plasmticas teraputicas da substncia ativa, em caso de uremia. A extenso na qual a hemodilise remove o Cloranfenicol do plasma parece no ser suficiente para justificar um ajuste da dosagem. Entretanto, quando os pacientes que esto passando por um processo de dilise apresentarem outras complicaes, como cirrose, a depurao proporcionada pela dilise pode tornar-se importante. Nestes casos, melhor que a dose de manuteno seja administrada no final da hemodilise para minimizar este efeito. A variabilidade dos parmetros de metabolismo e farmacocintica do Cloranfenicol em neonatos, lactentes e crianas necessita de uma observao contnua das concentraes do medicamento no plasma, principalmente quando fenobarbital, fenitona ou rifampicina estiverem sendo administrados concomitantemente. Sndrome Cinzenta A principal reao adversa do Cloranfenicol a sndrome cinzenta que se caracteriza por ser uma infeco fatal em recm-nascidos. Ocorre em gestantes que fazem uso do medicamento durante a gestao e em bebs com menos de trs meses de idade. Os sintomas podem aparecer aps trs ou quatro dias de incio do tratamento com o Cloranfenicol, e ocorrem nessa ordem : distenso abdominal, emese ocasional, progressiva palidez ciantica, colapso vasomotor frequentemente acompanhado de respirao irregular e morte.

O Cloranfenicol inibe a sntese de protenas da membrana mitocondrial interna que so sintetizadas na mitocndria, provavelmente atravz da inibio da peptidiltransferase ribossmica. Isto inclui subunidades da citocromooxidase, ubiquinonacitocromo redutase e ATPase responsvel pela transferncia de prtons. A maioria das reaes de toxicidade observada com o uso deste medicamento pode ser decorrente destes efeitos. Toxicidade fatal pelo Cloranfenicol pode ocorrer em recm-nascidos, especialmente em prematuros, quando expostos a quantidades excessivas do medicamento. A enfermidade, a sndrome do beb cinzento, geralmente comea 2 a 9 dias aps o incio do tratamento. As manifestaes nas primeiras 24 horas so vmitos, recusa suco, respirao irregular e rpida, distenso abdominal, perodos de cianose e fezes lquidas de colorao esverdeada. Todos os recm-natos ficam gravemente doentes no primeiro dia e, nas 24 horas seguintes, desenvolvem flacidez, uma colorao acinzentada e hipotermia. Observou-se acidose metablica como um sinal precoce da sndrome do beb cinzento, principalmente nos pacientes com doena heptica. Uma condio similar sndrome cinzenta tambm foi observada em adultos que receberam acidentalmente quantidades excessivas do medicamento. Alteraes potencialmente reversveis na funo miocrdica tambm foram notadas. A morte ocorreu em cerca de 40% dos pacientes. Em geral, aqueles que se recuperam no apresentam seqelas. Aparentemente dois mecanismos so responsveis pela toxicidade do Cloranfenicol em neonatos: 1) falha da conjugao do antibitico ao cido glicurnico, devido atividade inadequada da glicuroniltransferase heptica, que caracterstica das primeiras 3 a 4 semanas de vida; e 2) excreo inadequada do antibitico no-conjugado no recm-nascido. No momento do incio da sndrome clnica, os niveis plasmticos de Cloranfenicol, costumam exceder 100 mg/mL, embora possam estar to baixos quanto 75 mg/mL. Concentraes plasmticas excessivas do conjugado glicurondio tambm se acham presentes, apesar da baixa taxa de formao, porque a secreo tubular, a via de eliminao deste composto, pouco desenvolvida no neonato. Crianas com 2 semanas de vida, ou mais jovens devem receber uma dose diria de Cloranfenicol no superior a 25mg/Kg de peso corporal; aps esta idade, crianas a termo podem receber doses dirias superiores a 50mg/kg. Os efeitos txicos no foram constatados quando at 1 g foram administrados a cada duas horas, a mulheres em trabalho de parto. REFERNCIAS LAFEPE. Medicamentos. Disponvel em:<http://www.lafepe.pe.gov.br/LA FEPE /medicamentos/medicamentos.html. Acessado em 10 de setembro de 2011.

DEL FIOL, Fernando de S., Andrea de M. Avallone. USO DE CLORANFENICOL NA GESTAO. Revista Eletrnica de Farmcia Vol 2 (1), 31-37, 2005.