Captulo 3

Introduccin al cncer invasor del cuello uterino

Se denomina cncer invasor preclnico al cncer del cuello uterino en fase temprana, con mnima invasin del estroma, a menudo sin ningn sntoma ni manifestacin clnica. Conforme avanza la invasin del estroma, la enfermedad se vuelve clnicamente evidente y revela varios patrones de crecimiento visibles en el examen con el espculo. Histolgicamente, entre 90 y 95% de los cnceres invasores del cuello uterino son tumores de clulas escamosas; en la mayor parte de los pases en desarrollo, el adenocarcinoma constituye menos del 5% de los cnceres del cuello uterino. El sistema de clasificacin ms usado para el cncer invasor del cuello uterino se basa en el tamao del tumor y la diseminacin de la enfermedad a la vagina, el parametrio, la vejiga urinaria, el recto y los rganos distantes. El estadio clnico de la enfermedad en el momento del diagnstico es el factor aislado ms importante de prediccin de la supervivencia en el cncer invasor del cuello uterino.

El presente captulo trata sobre las caractersticas clnicas y el diagnstico del carcinoma cervicouterino invasor. Los resultados fsicos anormales en el tacto vaginal y el examen con espculo pueden sugerir el diagnstico de carcinoma cervicouterino invasor, el cual debe confirmarse mediante el examen histolgico de muestras de tejido. En algunos de estos cnceres no se presentan sntomas ni se observan manifestaciones anormales evidentes en la exploracin fsica; es el llamado carcinoma cervicouterino invasor preclnico. La colposcopia desempea un papel importante en el diagnstico del carcinoma invasor preclnico en sus etapas iniciales.

Caractersticas clnicas
Las mujeres con cncer invasor del cuello uterino a menudo tienen como manifestacin inicial alguno o varios de los siguientes sntomas: hemorragias intermenstruales, hemorragias poscoitales, menstruaciones ms abundantes, flujo seropurulento abundante, flujo ftido, cistitis recurrente, frecuencia y urgencia miccional, dolor de espalda y en la parte inferior del abdomen. En los estadios avanzados, las pacientes pueden presentar cansancio por anemia

intensa, uropata obstructiva, edema de las extremidades inferiores, hematuria, obstruccin intestinal y caquexia. En la mayora de las mujeres, la exploracin vaginal con espculo revela una masa proliferativa ulcerada. En las fases ms tempranas de la invasin estrmica, el carcinoma cervicouterino puede no causar sntomas ni manifestaciones clnicas y, por consiguiente, se le conoce como carcinoma invasor preclnico. La forma ms temprana del carcinoma invasor se reconoce histolgicamente como carcinoma microinvasor. Son cnceres que no han invadido ms all de 5 mm de profundidad y 7 mm de ancho hacia el estroma cervical subyacente. Los carcinomas invasores en estadios tempranos aparecen como un diminuto botn de clulas invasoras que han penetrado a travs de la membrana basal hasta llegar al estroma subyacente (figuras 3.1 y 3.2). Tambin pueden observarse indicios de reaccin estrmica a la invasin, en forma de una coleccin linfoctica o aflojamiento localizado del estroma alrededor de la invasin. Conforme avanza la invasin del estroma, la enfermedad se vuelve clnicamente evidente y revela varios patrones de proliferacin, que a menudo son

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FIGURA 3.4: Carcinoma cervicouterino invasor

FIGURA 3.1: Histologa: invasin estrmica incipiente (x 40).

FIGURA 3.5: Carcinoma cervicouterino invasor

FIGURA 3.2: Histologa: invasin estrmica incipiente (x 10).

FIGURA 3.6: Carcinoma cervicouterino invasor avanzado, con FIGURA 3.3: Carcinoma cervicouterino invasor incipiente crecimiento proliferativo ulcerante

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visibles en el examen con el espculo. Las lesiones muy tempranas pueden presentarse como una zona de superficie rugosa, rojiza y granulosa que sangra al tacto (figura 3.3). Los cnceres ms avanzados pueden ser exofticos, endofticos o una combinacin de ambos (figuras 3.4 a 3.6). Los carcinomas exofticos por lo general invaden superficialmente, y la mayor parte de su masa se proyecta hacia la luz vaginal como un hongo o una protuberancia proliferativa similar a una coliflor, con excrecencias polipoideas o papilares. Los cnceres endofticos pueden infiltrar ampliamente el estroma, distorsionando el cuello uterino, con poco crecimiento visible en la superficie. Estas lesiones pueden extenderse hacia el endocrvix al tiempo que dejan intacto el epitelio escamoso del cuello uterino hasta que la lesin rebasa los 5 6 cm de dimetro. Dan lugar a un cuello sumamente aumentado de tamao, irregular y en forma de barril, con una superficie rugosa, papilar o granulosa. Tales cnceres pueden mantenerse asintomticos durante mucho tiempo. Los tumores que son a la vez exofticos y endofticos generalmente estn ulcerados, con infiltracin profunda del estroma subyacente. En todos los tipos, la hemorragia al tacto y la necrosis son las caractersticas clnicas predominantes. Tambin es comn el flujo maloliente, debido a la infeccin agregada del tejido necrtico por anaerobios. Al proseguir la invasin, puede afectar directamente a la vagina, el parametrio, la pared lateral de la pelvis, la vejiga urinaria y el recto. La compresin de los urteres por afeccin local avanzada provoca obstruccin ureteral, hidronefrosis (aumento del volumen de los riones) y, a la larga, insuficiencia renal. Adems de la invasin local se produce metstasis de los ganglios linfticos regionales. El cncer metastsico de los ganglios paraarticos puede

atravesar la cpsula de los ganglios e invadir directamente las vrtebras y las races nerviosas. La invasin directa de ramas de la raz del nervio citico provoca dolor de espalda; la compresin sobre las venas de la pared plvica y los vasos linfticos causa edema de los miembros inferiores. Puede ocurrir diseminacin hematgena en las vrtebras lumbares y en el msculo psoas sin invasin ganglionar. En las etapas avanzadas de la enfermedad se presentan metstasis a distancia, que suelen afectar a los ndulos paraarticos, los pulmones, el hgado, los huesos y otro tipo de estructuras.

Citopatologa
En los pases en desarrollo, entre el 90 y 95% de los cnceres invasores que se originan en el cuello uterino corresponden histolgicamente a carcinomas de clulas escamosas (figuras 3.7 y 3.8) y entre el 2 y 8% son adenocarcinomas (figura 3.9).

FIGURA 3.8: Histologa: carcinoma invasor de clulas escamosas no queratinizante (x 10).

FIGURA 3.7: Histologa: carcinoma queratinizante invasor de clulas escamosas bien diferenciadas (x 10).

FIGURA 3.9: Histologa: adenocarcinoma invasor bien diferenciado (x 20).

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Microscpicamente, la mayora de los carcinomas escamocelulares aparecen como redes infiltrantes de bandas de clulas neoplsicas separadas por estroma, con una gran variacin en los patrones de crecimiento, tipos de clulas y grado de diferenciacin. El estroma cervical que separa las bandas de clulas malignas muestra infiltracin por linfocitos y clulas plasmticas. Las clulas malignas pueden subdividirse en dos tipos, queratinizantes y no queratinizantes. Los tumores pueden ser carcinomas bien diferenciados, moderadamente diferenciados o mal diferenciados. Entre el 50 y 60% son carcinomas moderadamente diferenciados y los restantes se distribuyen por igual entre las categoras bien y mal diferenciadas. El carcinoma escamocelular queratinizante est compuesto por unas espirales caractersticas de clulas epidermoides que contienen nidos centrales de queratina (perlas de queratina) (figura 3.7). Los ncleos son grandes e hipercrmicos, con cromatina gruesa. Hay puentes intercelulares visibles, junto con grnulos queratohialinos y queratinizacin citoplasmtica. Las figuras mitticas visibles son escasas. El carcinoma escamocelular no queratinizante (figura 3.8) aparece como nidos irregulares y dentados de clulas poligonales hinchadas que invaden el estroma cervical. Puede haber disqueratosis y puentes intercelulares. El polimorfismo celular y nuclear es ms obvio y las figuras mitticas son muy numerosas. No suele haber perlas de queratina. Otros tipos poco comunes de carcinoma escamocelular son el carcinoma escamocelular condilomatoso (tambin llamado carcinoma verrucoso), el carcinoma escamocelular papilar, el carcinoma linfoepitelioide y el carcinoma de clulas escamotransicionales. En muchos pases en desarrollo, el adenocarcinoma constituye menos del 5% de todos los carcinomas cervicouterinos. En general, se origina en el conducto cervical a partir del epitelio glandular. La forma ms comn de adenocarcinoma es el tipo de clulas endocervicales, en el cual las glndulas anormales presentan diversas formas y tamaos, con yemas y ramificaciones (figura 3.9). La mayora de estos tumores son moderados o bien diferenciados. Los elementos glandulares se organizan en un patrn complejo. Pueden asomar papilas de la superficie, hacia la luz de la glndula. Algunas de las clulas pueden contener mucina en cantidad moderada o abundante. Otros tipos de adenocarcinoma son el de tipo intestinal, el adenocarcinoma de clulas en anillo de sello, el adenoma maligno, el adenocarcinoma papilar

velloglandular, el adenocarcinoma endometrioide y el adenocarcinoma seroso papilar. El carcinoma adenoescamoso incluye a los tumores con patrones de crecimiento glandulares y escamosos. La presencia de clulas tumorales dentro de la luz de un capilar demuestra una capacidad de proliferacin agresiva, tanto en el adenocarcinoma cervicouterino como en el carcinoma de clulas escamosas, y se le ha correlacionado con un mayor riesgo de metstasis en los ganglios linfticos regionales. Ocasionalmente se produce invasin de los vasos sanguneos, signo de pronstico particularmente desfavorable, que se relaciona con metstasis hematgenas a distancia. Aunque estn bien descritas las caractersticas citolgicas del carcinoma escamocelular invasor del cuello uterino, la citologa no es un mtodo confiable para diagnosticar las lesiones invasoras. Identificar estas lesiones en los frotis de citologa requiere de una vasta experiencia, ya que el frotis cervical a menudo contiene apenas unas cuantas clulas malignas entre gran cantidad de restos celulares diversos y glbulos rojos. Los citlogos a menudo tampoco reconocen el adenocarcinoma del cuello uterino; un citlogo experimentado puede reconocerlo cuando las caractersticas celulares muestran una variacin extrema respecto de lo normal. El reconocimiento individual de los tipos de clulas es todava ms complejo. En consecuencia, el diagnstico definitivo de confirmacin de un cncer invasor siempre se basa en el estudio histopatolgico. Para el diagnstico se prefiere una muestra de tejido tomada de la periferia de la lesin, ya que es ms probable que contenga tejido tumoral morfolgicamente intacto, mientras que una biopsia tomada del centro de una lesin puede contener material necrtico que puede afectar la precisin del diagnstico histolgico.

Clasificacin
La planificacin teraputica y la evaluacin del pronstico requieren de una evaluacin detallada del estado general de salud de la paciente y de la determinacin del estadio clnico del cncer invasor. En el cuadro 3.1 se presenta el sistema de clasificacin ms difundido para el carcinoma cervicouterino, elaborado por la Federacin Internacional de Ginecologa y Obstetricia (FIGO). Se trata bsicamente de un sistema de clasificacin clnica basado en el tamao del tumor y la extensin del cncer en la pelvis. El grado de crecimiento del cncer se evala tanto clnicamente como mediante diversos estudios para determinar el estadio de la enfermedad, del I al IV (cuadro 3.1 y figura

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Cuadro 3.1: Clasificacin de la FIGO (vase la figura 3.10)

Estadio I El estadio I se refiere al carcinoma limitado estrictamente al cuello uterino; ya no lo es si hay afectacin del cuerpo uterino. El diagnstico de los estadios IA1 y IA2 debe basarse en el examen microscpico del tejido extirpado, de preferencia un cono, que debe incluir la lesin completa. Estadio IA: Estadio IA1: Estadio IA2: Estadio IB: Cncer invasor identificado slo microscpicamente. Hay una invasin medida del estroma con una profundidad mxima de 5 mm y un dimetro no mayor de 7 mm. Invasin medida del estroma no mayor de 3 mm de profundidad y 7 mm de dimetro. Invasin medida del estroma mayor de 3 mm, pero menor de 5 mm de profundidad y no mayor de 7 mm de dimetro. Lesiones clnicas limitadas al cuello uterino o lesiones preclnicas mayores que en el estadio IA. Todas las lesiones evidentes a simple vista, aun con invasin superficial, se consideran cnceres en estadio IB. Lesiones clnicas no mayores de 4 cm. Lesiones clnicas mayores de 4 cm.

Estadio IB1: Estadio IB2: Estadio II

El estadio II se refiere al carcinoma que se extiende ms all del cuello uterino, pero que no invade la pared plvica. El carcinoma afecta a la vagina, pero no llega hasta el tercio inferior de esta. Estadio IIA: Estadio IIB: Estadio III El estadio III se refiere al carcinoma que ha invadido la pared plvica lateral. En el tacto rectal, no hay ningn espacio libre de cncer entre el tumor y la pared plvica lateral. El tumor llega al tercio inferior de la vagina. Todos los casos con hidronefrosis o un rin abolido se consideran cnceres en estadio III. Estadio IIIA: Estadio IIIB: Estadio IV El estadio IV se refiere al carcinoma que se ha extendido ms all de la pelvis verdadera o ha invadido clnicamente la mucosa de la vejiga urinaria, del recto o de ambos. Estadio IVA: Estadio IVB: Diseminacin del tumor a los rganos plvicos adyacentes. Diseminacin a rganos distantes. No hay extensin a la pared plvica lateral, pero s hay invasin del tercio inferior de la vagina. Extensin a la pared plvica lateral, hidronefrosis o un rin abolido. No hay invasin obvia del parametrio, pero s invasin en los dos tercios superiores vagina. Invasin obvia del parametrio, pero no de la pared plvica lateral.

Es imposible evaluar clnicamente si un cncer cervicouterino ha invadido el cuerpo del tero. Por consiguiente, se omite toda la determinacin de la extensin a este ltimo.

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3.10). El estadio I representa un tumor limitado al cuello uterino, en tanto que el estadio IV corresponde a la fase de crecimiento en la cual el cncer se ha diseminado por metstasis en los rganos distantes. El estadio segn la clasificacin de la FIGO se evala por mtodos como inspeccin y palpacin mediante tactos vaginal y rectal, colposcopia, cistoscopia, legrado endocervical, histeroscopia, urografa

intravenosa y radiografas torcica y sea. La linfangiografa, la ultrasonografa, la tomografa computada (TC), las imgenes obtenidas por resonancia magntica (RM) y la laparoscopia pueden proporcionar informacin adicional, pero dicha informacin no debe usarse para evaluar el estadio clnico segn la FIGO, pese a que tales investigaciones pueden ofrecer informacin til para planificar el tratamiento. Sin

Pared plvica

Parametrio 2/3 superiores de la vagina Tercio inferior de la vagina

Carcinoma invasor

ESTADIO I

ESTADIO II A

ESTADIO II B

ESTADIO III A

ESTADIO III B

ESTADIO IV A

FIGURA 3.10: Diagrama esquemtico de los estadios clnicos del carcinoma cervicouterino invasor.

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Rec tu

Bladder

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embargo, en muchos medios de escasos recursos, el examen con espculo y los tactos vaginal y rectal son los mtodos disponibles para la clasificacin. Si es posible, pueden efectuarse adems cistoscopia, evaluacin radiogrfica torcica y sea y urografa intravenosa. Siempre que se descubra un cncer invasor del cuello uterino debe llevarse a cabo una clasificacin sistemtica, que se asentar en el expediente mdico con un diagrama descriptivo. Tambin deben describirse los estudios y procedimientos en los cuales se bas la clasificacin.

Tratamiento y pronstico
El tratamiento convencional del carcinoma cervicouterino puede incluir ciruga, radioterapia o una combinacin de ambas. Los carcinomas cervicouterinos tempranos (estadios I y IIA) pueden tratarse con alguna de las dos opciones. La radioterapia es el tratamiento preferido una vez que la enfermedad se ha extendido ms all de los lmites del cuello uterino y los fondos de sacos vaginales, cuando la ciruga no es eficaz. El tratamiento del carcinoma cervicouterino con radioterapia a menudo puede incluir una combinacin de radioterapia externa (para toda la pelvis) y radiacin intracavitaria (para la parte central de la enfermedad). En caso de neoplasias localmente avanzadas, como los estadios IIB y III, combinar la radiacin intracavitaria y la externa ofrece un mejor control de la enfermedad y mejora la supervivencia, en comparacin con la radioterapia externa por s sola. Las mujeres con cncer microinvasor (estadio IA) pueden ser tratadas mediante conizacin, histerectoma o histerectoma ampliada. Las pacientes con cncer en estadios IB y IIA puede ser tratadas mediante histerectoma radical (de Wertheim) y linfadenectoma plvica o mediante radioterapia intracavitaria, o bien con una combinacin de radioterapia externa y radioterapia intracavitaria. En casos especficos de carcinoma pequeo (<2 cm) en estadio IB, puede realizarse cervicectoma radical combinada con linfadenectoma laparoscpica, para conservar la funcin reproductora de la paciente. La radioterapia y la ciruga ofrecen resultados similares en el cncer invasor en los estadios iniciales (estados IB y IIA). Los cnceres en estadios IIB y III se tratan con una combinacin de radioterapia externa e intracavitaria. En las mujeres con neoplasias en estadio IV se da tratamiento paliativo con radioterapia externa, quimioterapia o ambas. La quimioterapia coadyuvante con cisplatino ha

mejorado los resultados de la radioterapia en el carcinoma cervicouterino avanzado. Los ensayos clnicos aleatorizados han demostrado una mejora significativa en la supervivencia global y en la supervivencia libre de enfermedad con el tratamiento a base de cisplatino administrado en forma concomitante con la radioterapia (Thomas, 2000; Verde et al., 2001). Se ha observado un beneficio significativo al combinar quimioterapia con radiacin para disminuir la recurrencia, tanto local como distante. El beneficio absoluto del tratamiento combinado sobre la supervivencia global fue de 16%. En base a estas pruebas, la quimioterapia coadyuvante de la radioterapia est surgiendo como la nueva norma teraputica para el carcinoma cervicouterino avanzado. El estadio clnico de la enfermedad en el momento del diagnstico es el factor aislado ms importante de prediccin de la supervivencia a largo plazo; las tasas de supervivencia tambin disminuyen a mayor edad. Otros factores que influyen en la supervivencia son las condiciones generales de salud y el estado nutricional. Las pacientes anmicas tienen una mala respuesta al tratamiento, lo mismo que aquellas seropositivas al VIH. Varios estudios clnicos y de poblaciones han demostrado una supervivencia a 5 aos uniformemente alta (>75%) en relacin con las neoplasias en estadio I; las tasas de supervivencia declinan rpidamente conforme avanzan los estadios de la enfermedad (<10% en el estadio IV) (Delgado et al., 1990; Fagundes et al., 1992; Kosary et al., 1994; Gatta et al., 1998; Sankaranarayanan et al., 1998; Denton et al., 2000). En una serie extensa de pacientes con carcinoma cervicouterino tratadas con radioterapia, se demostr que la frecuencia de metstasis a distancia (principalmente extendida a los ganglios linfticos paraarticos, pulmones, cavidad abdominal, hgado y aparato digestivo) aumentaba al avanzar el estadio de la enfermedad, de 3% en el estadio IA a 75% en el estadio IVA (Fagundes et al., 1992). En un estudio de 1.028 pacientes tratadas con ciruga radical, las tasas de supervivencia guardaron una relacin uniforme con el volumen tumoral (Burghardt et al., 1992). Las tasas de supervivencia a 5 aos variaron de 91% para las pacientes con tumores < 2,5 cm3 a 70% para aquellas con tumores de entre 10 y 50 cm3. La supervivencia libre de enfermedad a 3 aos vari de 94,6% para los tumores en estadio I 5 mm a 59,5% para los tumores en estadio I 21 mm (Delgado et al., 1990). Los estadios clnicos avanzados se relacionan con una frecuencia mayor de invasin vascular, con diseminacin a los ganglios linfticos plvicos y paraarticos y metstasis a distancia.

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