Referat: Cerebrale Auswirkungen von Cannabiskonsum in der Pubertt

Masterseminar Substanzkonsum und Substanzstrungen Universitt Basel

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1.

Einleitung
Cannabis gilt sowohl in der Schweiz (Eidgenssische Komission fr Drogenfragen, 2008) als

auch weltweit betrachtet (WHO, 2010) als die nach Nikotin und Alkohol am hufigsten konsumierte Droge. Es ist deshalb augenfllig, dass das Verstehen der Wirkmechanismen von Cannabis und deren Konsequenzen fr den Konsumenten von besonderer Bedeutung ist. Paradoxerweise ist bis zum heutigen Zeitpunkt relativ wenig bekannt ber die Auswirkungen von Cannabis auf das menschliche Gehirn (Wegener & Koch, 2009). Obwohl das Wissen ber die Effekte von Cannabis begrenzt ist, sttzen verschiedene Studien die Annahme, dass die Pubertt eine besonders anfllige Phase fr Cannabis-induzierte Vernderungen des Gehirns darstellt (z.B. Abdullaev, Posner, Nunnally & Dishion, 2010; Ashtari, Cervellione, Cottone, Ardekani & Kumra, 2009; Jager, Block, Luijten & Ramsey, 2010; Schneider & Koch, 2003; Wegener & Koch, 2009). So zeigten beispielsweise Ellgren, Artmann, Tkalych, Gupta, Hansen, Hansen, Devi und Hurd (2008) Fluktuationen der Endocannabinoid-Pegel whrend der Pubertt im prfrontalen Kortex (PFC) sowie im Nucleus Accumbens (NAc), Gehirnregionen welche im Zusammenhang mit Belohnung, Motivation und Kognition stehen. Das Ziel dieser Arbeit ist es, einen berblick zu gewinnen ber den aktuellen Forschungsstand bezglich der Auswirkungen von chronischem Cannabiskonsum whrend der Pubertt auf das menschliche Gehirn. Cannabis wird aus der Pflanze Cannabis Sativa L. gewonnen, Brenneisen (2007) beschreibt 66 bekannte Cannabinoide. Als Cannabinoid mit der hchsten psychotropen Wirkung und somit als Hauptwirkstoff von Cannabis nennt Brenneisen (2007) 9-Tetrahydrocannabinol (THC). Das endogene Cannabinoid-System besteht aus krpereigenen Cannabinoiden (z.B. Anandamin) und mindestens zwei Arten von Cannabinoid-Rezeptoren, CB1 und CB2 (Wegener & Koch, 2009). Whrend CB1 im Gehirn zu finden sind, ist die Verteilung von CB2 hauptschlich auf das Immunsystem beschrnkt. (Wegener & Koch, 2009). Zu den Auswirkungen von THC-Konsum sind sowohl Untersuchungen an Tiermodellen als auch Studien aus der Humanforschung zu finden. Experimente an Tiermodellen erlauben eine strkere Kontrolle von Einflssen auf die Untersuchungssituation und auf die involvierten Einflussvariablen als Untersuchungen mit menschlichen Probanden (Wegener & Koch, 2009). Zur Erforschung des cerebralen Einflusses von Cannabis auf Tiere wurden bei allen der gefundenen Studien Ratten untersucht (Ellgren et al., 2008; Ellgren, Spano & Hurd, 2007; Schneider & Koch, 2003; Wegener & Koch, 2009). In den folgenden Abschnitten werden Erkenntnisse aus Studien ber den Einfluss von Cannabiskonsum whrend der Pubertt, sowohl bei Ratten als auch bei menschlichen Populationen, vorgestellt.

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2.

Hauptteil

2.1 Evidenz aus der Forschung an Tiermodellen

Schneider und Koch (2003) verabreichten Ratten whrend der Pubertt beziehungsweise in adultem Zustand verschiedenen Dosen des synthetischen nicht-partiellen Cannabinoid-Agonisten WIN 55,212-2 (WIN). Nach einer mindestens zehntgigen Entzugsphase wurden mit den Tieren drei Verhaltenstests durchgefhrt. Im Progressive Ratio-Task (PR) erreichten die Versuchstiere durch das wiederholte Drcken einer Taste den Erhalt von Belohnung in der Form von Futter. Im Laufe der Untersuchung wurde die fr die Belohnung erforderliche Anzahl von Tastendrucken allmhlich exponentiell erhht. Dabei wurde beobachtet, wie viel Aufwand die Tiere auf sich nahmen um die Belohnung zu erhalten. Whrend bei den Tieren ohne WIN-Behandlung (Kontrollgruppe) und den Tieren, welche im adulten Zustand mit WIN behandelt wurden, kein Unterschied bezglich der Ausdauer beobachtet wurde, zeigten whrend der Pubertt mit WIN behandelte Tiere signifikant weniger ausdauerndes Verhalten. Schneider und Koch beziehen sich auf Ellenbroek und Cools (2000) indem sie die reduzierte Ausdauer in dem Test als Manifestation von Anhedonie erklren, einem Primrsymptom von Schizophrenie. In einem zweiten Test wurden bei den Ratten ein akustischer Schreckreflex (acoustic startle response, ASR) ausgelst. Dafr wurden die Tiere relativ lauten kurzen akustischen Stimuli ausgesetzt, welche in einem unvorhersehbaren Muster auftraten. In gewissen Fllen ging dem Schreckstimulus ein weniger lauter (und somit weniger schreckauslsender) akustischer Stimulus voraus, welcher den Schreckstimulus ankndigte. Somit sollte eine prepulse inhibition (PPI) erreicht werden, eine Schwchung der ASR durch den vorgehenden Warnstimulus. Bei den peripubertr mit WIN behandelten Ratten war die PPI signifikant schwcher ausgeprgt als bei den Tieren der Kontrollgruppe oder den im adulten Zustand mit WIN behandelten Tieren. Die PPI wird als sensomotorischen Reizfiltermechanismus betrachtet, welcher dem Bewusstsein nicht zugnglich ist und durch einen cortico-limbisch-stratiopallidalen Schaltkreis reguliert, wird mit Dopamin (DA) und Glutamat (Glu) als wichtigste regulierende Neurotransmitter (Wegener & Koch, 2009). Weiter gehen PPI-Defizite mit einer beraktivierung des mesoaccumbalen dopaminergen Systems einher (Geyer et al., 2001; Koch, 1999; Wan & Swerdlow, 1993; alle zitiert nach Schneider und Koch, 2003). Gemss Schneider und Koch (2003) drfte eine Strung dieses Mechanismus sensorische berstimulation sowie eine Strungen der Aufmerksamkeit nach sich ziehen, hnlich wie es bei an Schizophrenie erkrankten Patienten zu beobachten ist. In einem dritten Test wurden die Tiere auf das Wiedererkennen von Objekten geprft. Dafr wurde ihnen mit einer Latenz von 30 Minuten zweimal dasselbe Objekt prsentiert. Insbesondere bei der zweiten Darbietung des Objekts wurde das Explorationsverhalten der Ratten beobachtet. Hier wurde durch die WIN-Behandlung whrend der Pubertt eine schlechtere Wiedererkennung von Objekten festgestellt. Dies usserte sich in signifikant weniger unterschiedlichen Explorationszeiten 2

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dieser Tiere zwischen der ersten und der zweiten Prsentation als bei Tieren der beiden anderen Gruppen. Zwischen den adult mit WIN behandelten Ratten und den Tieren der Kontrollbedingung wurde kein Unterschied in der Objektwiedererkennung festgestellt. Die beobachteten Defizite der Objektwiedererkennung lassen gemss Schneider und Koch (2003) auf eine anhaltende Beeintrchtigung der Kurzzeit-Informationsverarbeitung schliessen, welche durch die Verabreichung von Cannabinoiden in der Pubertt induziert wurde. Schneider und Koch (2003) zitieren verschiedene Studien (z.B. Jentsch, Andrusiak, Tran, Bowers & Roth, 1997; Morrow, Roth & Elsworth, 2000; Murphy, Arnsten, Goldman-Rakic und Roth, 1996), wonach erhhter Dopamin-Umsatz im frontalen Kortex mit schlechten Leistungen in Objektwiedererkennungs-Aufgaben und anderen Ausprgungen des Arbeitsgedchtnisses einhergehen. Zusammengefasst interpretieren Schneider und Koch (2003) die beobachteten Verhaltensvernderungen bei pubertr mit WIN behandelten Ratten als Folgen eines anhaltenden Ungleichgewichts verschiedener Neurotransmitter-Systemen wie dem cannabinoiden, dem opioiden sowie dem dopaminergen System, induziert durch die chronische Cannabinoid-Stimulation whrend der Pubertt. In der gleichen Studie konnte das Cannabinoid-induzierte PPI-Defizit durch die Verabreichung von Haloperidol (einem Antipsychotikum in Form eines DA-Rezeptor Antagonisten) vermindert werden. Infolgedessen bezeichnen Schneider und Koch (2003) ihre Resultate als Untersttzung der Annahme, dass ein Zusammenhang besteht zwischen peripubertrem CannabisKonsum, Vernderungen im DA-System und dem Risiko zur Entwicklung einer Psychose. Ausserdem schlagen die Autoren die chronische Verabreichung von Cannabinoiden an Ratten in der Pubertt als Tiermodell fr die tiologie von Schizophrenie vor. Die verminderte PPI als Effekt von peripubertrer WIN-Verabreichung bei Ratten wurde 2009 von Wegener und Koch repliziert. Weiter wurde von Wegener und Koch (2009) bei in der Pubertt mit WIN behandelten Tieren gesteigerte motorische Aktivitt und vermindertes angstbezogenes Verhalten beobachtet. Wegener und Koch (2009) untersuchten ausserdem den Einfluss von Cannabinoid-Konsum in der Pubertt auf Vernderungen der neuronalen Wirkmechanismen anderer Drogen. Wegener und Koch (2009) antizipierten das mesolimbische sowie das mesoaccumbale DASystem als Zielstruktur solcher Drogen. Deshalb untersuchten sie die neuronalen Effekte des DARezeptor-Agonisten Apomorphin und des DA-Rezeptor-Antagonisten Haloperidol auf die peripubertr mit Cannabinoiden behandelten Tiere mit Hilfe der Fos-Quantifizierung. Das Fos-Protein ist ein Proto-Onkogen, welches zur Familie der immediate early genes (IEG) gehrt (Sheng & Greenberg, 1990; zitiert nach Wegener & Koch, 2009). Fos kann die Transkription spezifischer Target-Gene beeinflussen, somit geht die vernderte Expression von Fos mit vernderter neuronaler Aktivitt einher (Wegener & Koch, 2009). Dies beeinflusst wiederum die neuronalen Schaltkreise in welchem die betroffenen Neuronen agieren. So wurde um die Vernderungen von neuronaler Aktivitt im Zusammenhang mit der Drogenvergangenheit der Tiere zu untersuchen die Fos-Immunoreaktion (FOS-IR) in verschiedenen Hirnregionen der Ratten untersucht. Die Ratten mit chronischer pubertren 3

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WIN-Behandlung (Experimentalgruppe) wiesen generell einen hheren Grundpegel der Fos-IR im Kern des Nucleus Accumbens (NAcC) auf, einer Schlsselstruktur des mesolimbischen Belohnungssystems (Wegener & Koch, 2009). Die Tiere der Kontrollgruppe reagierten darber hinaus auf eine andere Weise auf die akute Verabreichung von Haloperidol oder Apomorphin als die Tiere ohne WIN-Behandlung (Kontrollgruppe) oder als solche mit WIN-Behandlung im adulten Zustand. Whrend der DA-Agonist Apomorphin ohne die pubertre Verabreichung von WIN die Fos-IR im Striatum und im Hippocampus vernderte, war bei den peripubertr mit WIN behandelten Tiere nur der NAcC betroffen. Der DA-Antagonist Haloperidol hingegen verstrkte die Fos-IR der Kontrollgruppe im NAcC und in der Amygdala, bei der Experimentalgruppe bewirkt Haloperidol eine Vernderung der Fos-IR im prfrontalen Kortex (Pf) sowie im Hippocampus. Dies zeigt eindrcklich, wie die Cannabinoidexposition whrend der Pubertt ein Ungleichgewicht des DA-Haushalts der Tiere induzierte. Wegener und Koch (2009) schliessen aus ihren Resultaten, dass die chronische Stimulation von CB1-Rezeptoren whrend der Pubertt von Ratten zu bleibenden Vernderungen in der sensomotorischen Reizfilterung, der motorischen Aktivitt, dem angstbezogenem Verhalten sowie in der Reaktion des adulten Organismus auf gewisse Drogensubstanzen fhrt. Diese Vernderungen schreiben sie einem Ungleichgewicht verschiedener Neurotransmittersysteme wie dem dopaminergen, dem opioiden sowie dem endocannabioiden System zu. Die Autoren rumen aber ein, dass die Vernderungen dieser Systeme auch Folgen der verhaltensbezogenen Vernderungen durch die WINExposition sein knnten. Die Befunde von Wegener und Koch (2009) ber Cannabinoid-induzierte Vernderungen im Nucleus Accumbens (NAc) werden gesttzt durch die Untersuchungen an Ratten von Ellgren, Spano und Hurd (2007). In einem self-administration-Paradigma konnten sich die Versuchstiere jeweils whrend drei Stunden durch die Bettigung einer Drucktaste selbst intravens Heroin zu verabreichen. Whrend bei der Kontrollgruppe keine Vorbehandlung mit Drogen stattfand, wurde den Tieren der Experimentalgruppe whrend der Pubertt intraperitoneal (per Injektion in die Bauchhhle) THC verabreicht. Whrend der Untersuchung wurde die Hufigkeit der Selbstverabreichungen quantifiziert. Die peripubertr mit THC behandelten Tiere zeigten eine signifikant hufigere Selbstverabreichung von Heroin als die Tiere der Kontrollgruppe. Diese Beobachtungen weisen gemss Ellgren, Spano und Hurd (2007) auf eine Minderung der Belohnungsfunktion in der Experimentalgruppe hin. Entsprechend der allostatic hedonic hypothesis (Koob, Caine, Parsons, Markou & Weiss, 1997; Koob & Le Moal, 2001; beide zitiert nach Ellgren, Spano & Hurd, 2007) manifestiert sich diese Abnahme der Belohnungsfunktion in einer Anhedonie der peripubertr mit THC behandelten Tiere, welche die Tiere durch den erhhten Konsum von Heroin lindern. Als endogenes opioides Neuropeptid mit dem grssten Zusammenhang mit der Regelung des hedonischen Zustandes wird von Skoubis, Lam, Shoblock, Narayanan und Maidment (2005; zitiert nach Ellgren, Spano & Hurd, 2007) Enkephalin (ENK) beschrieben. Bei der post-mortem-Untersuchung der Versuchstiere stellten Ellgren, Spano und 4

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Hurd (2007) eine Zunahme der Expression von Proenkephalin-mRNA (PENK) im NAc fest. Ellgren, Spano & Hurd (2007) vermuten diese Strung des ENK-Belohnungssystems als Ursache fr den erhhten Konsum von Heroin der THC-behandelten Tiere. Die Zunahme der Einnahme von Heroin korrelierte zudem positiv mit Bindungen an CB1-Rezeptoren in der Substantia Nigra (SN). dieser Zusammenhang unterstreicht gemss Ellgren, Spano und Hurd (2007) die massgeblichen Interaktionen zwischen dem cannabinoiden und dem opioiden System. Ellgren und Kollegen (2008) beobachteten bei chronischer THC-Verabreichung an Ratten eine Zunahme des endogenen Cannabinoids Anandamin im NAc. Anandamin inhibiert durch die Stimulation von CB1-Rezeptoren die Freisetzung von Glu (Ellgren et al., 2008). Gemss La Lumiere und Kalivas (2008; zitiert nach Ellgren et al., 2008) sind Strungen in der Regulation von Glu im NAc neurobiologische Haupteigenschaften zur Beeinflussung der Vulnerabilitt fr Drogenmissbrauch. Ellgren und Kollegen (2008) beobachteten auch eine Abnahme von -Opioid-Rezeptoren (OR) im NAc, welche mit der pubertren THC-Exposition der Tiere einherging. Gemss Ellgren und Kollegen (2008) drfte der Rckgang dieser Rezeptoren ebenfalls zu einer Strung des Belohnungssystems fhren.

2.2 Evidenz aus der Humanforschung

Whrend in den gefundenen Studien zum Einfluss von THC whrend der Pubertt von Ratten der direkte Effekt von experimentell verabreichten Cannabinoiden untersucht werden konnte, ist diese experimentelle Vorgehensweise in den Studien mit menschlichen Probanden aus nahe liegenden ethischen Grnden nicht zu finden. Auch behaviorale Testungen mit starker Kontrolle involvierter Variablen und die invasive neurostrukturelle Untersuchung der gleichen Probanden sind in derartigen Studien (mit Ausnahme von post-mortem-Untersuchungen) nicht mglich. So beschrnken sich die gefundenen Studien vielmehr auf den Vergleich von strukturellen und funktionellen Vernderungen mit der Hilfe bildgebender Verfahren. Jager und Kollegen (2010) untersuchten jugendliche Cannabiskonsumenten im Bezug auf Leistungen des verbalen Arbeitsgedchtnisses (mit Hilfe des STERN-Tasks) sowie im Bezug auf das bildliche Assoziativgedchtnis (mit dem PMT). Die beiden Tests basieren auf dem Wiedererkennen von gelernten Items. Whrend des STERN-Tasks mussten die Versuchspersonen (Vpn) jeweils aus einem gelernten Buchstabensatz von fnf Buchstaben einzelne Buchstaben wiedererkennen (bzw. zuordnen ob sie dem Buchstabensatz zugehrig waren oder nicht). Die Aufgabe wurde von jeder Vpn zweimal durchgefhrt, so dass die Aufgabe im zweiten Durchgang nicht mehr neuartig war. Im PMT mussten die Vpn Assoziationen zwischen jeweils zwei Bilder lernen und spter die entsprechenden Zugehrigkeiten der Bilder zuordnen. ber beide Tests hinweg wurde mittels funktioneller Magnetresonanztomographie (fMRT) die Gehirnaktivitt der Vpn untersucht. Jager und Kollegen (2010) fanden bei beiden Tests keine Leistungsunterschiede zwischen den Cannabiskonsumenten und der Kontrollgruppe ohne Cannabiskonsum. Whrend der bungsphase des STERN-Tasks zeigte die 5

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Gruppe der Cannabiskonsumenten eine signifikant hhere Aktivitt des linken superioren parietalen Kortex (l-SPC), des linken inferioren frontalen Gyrus (l-IFG), des linken przentralen und des dorsolateralen prfrontalen Kortex (l-PCC/DLPFC) sowie des anterioren cingulren Kortex (ACC). Diese Region of interest (ROI) wurde durch die Aktivierungen der Kontrollgruppe whrend des Tasks ausgewhlt, Jager und Kollegen (2010) bezeichnen die entsprechenden Regionen als Arbeitsgedchtnis-System (WM-System). Whrend der zweitmaligen also nicht neuartigen Durchfhrung des STERN wurden zwischen den Gruppen keine Unterschiede evident. Jager und Kollegen (2010) interpretieren deshalb die in der neuartigen, ungebten Durchfhrung des Tests beobachteten Effekte als bermssigen Kognitiven Aufwand der Cannabiskonsumenten um die gleiche Leistung zu erbringen wie Nichtkonsumenten, wenn eine Aufgabe neuartig ist. Dies wiederum werten die Autoren als reduziertes Vermgen der Verwertung von Informationen, welche einer regelmssigen Aktualisierung bedrfen. Fr den PMT wurden keine Aktivierungsunterschiede zwischen den Cannabiskonsumenten und der Kontrollgruppe gefunden. Die Ergebnisse von Jager und Kollegen (2010) sttzen die Annahme der Pubertt als vulnerable Phase im Bezug auf Auswirkungen von Cannabiskonsum. Die Untersuchungen wurden allerdings nicht mit erwachsenen Vpn durchgefhrt welche in der Adoleszenz Cannabis konsumiert hatten, somit konnten durch die Studie keine Informationen ber die Langzeitwirkungen von Cannabiskonsum whrend der Pubertt gewonnen werden. Abdullaev und Kollegen (2010) untersuchten, ebenfalls in einer fMRT-Studie, mit Hilfe des Attention Network Task (ANT) Vernderungen in der Aufmerksamkeit durch Cannabiskonsum whrend der Pubertt. Dabei mussten die Vpn bei der Prsentation der Targets in einer kongruenten sowie in einer inkongruenten Bedingung (siehe Abb. 1) per Tastendruck angeben, in welche Richtung der mittlere Pfeil des Targets zeigt. Die Reaktion sollte so schnell wie mglich erfolgen. Je nach Bedingung wurden die Vpn auf die Prsentation des Targets vorbereitet: In der Center-Cue-Bedingung ging dem Target ein Fixationspunkt in der Mitte des Bildschirms voraus, in der Spatial-Cue-Bedingung zeigte ein zustzlicher Cue ber beziehungsweise unter oder neben dem Fixationspunkt an, wo das Target erscheinen wrde und in der No-CueBedingung ging dem Target kein Cue voraus. Sowohl die Kontrollgruppe als auch die Gruppe der
Abb. 1: Die Targets der kongruenten sowie der inkongruenten Bedingung des ANT (Abdullaev et al., 2010)

Cannabiskonsumenten zeigten lngere Reaktionszeiten whrend der inkongruenten Bedingung als in der kongruenten Bedingung. Dieser Effekt der Inkongruenz war dabei bei den Cannabiskonsumenten signifikant strker ausgeprgt als bei der Kontrollgruppe. Abdullaev und Kollegen (2010) werteten dies als Hinweis auf ein weniger effizientes executive attention network der Cannabis-User. Diese Annahme wurde durch die Bildgebung verstrkt, indem bei Cannabiskonsumenten der rechte Frontallappen und beidseitig die Parietallappen im Vergleich zu Nichtkonsumenten eine 6

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beraktivierung aufwiesen. Diese strkere Aktivierung interpretierten Abdullaev und Kollegen (2010) als erhhte Anstrengung beim Ausblenden der widersprchlichen Information in der inkongruenten Bedingung des ANT. In einer zweiten Aufgabe, dem use generation task, wurden den Vpn nacheinander verschiedene Wrter (Nomen) prsentiert, welche sie in einem ersten Durchgang stumm lesen sollten. In einem zweiten Durchgang mussten sich die Vpn jeweils stumm eine Nutzform fr das prsentierte Nomen in Form eines Verbs vorstellen (z.B. Hammer-Hmmern, Besen-Kehren). Dabei zeigten Cannabiskonsumenten eine signifikant erhhte Aktivierung in demselben rechten frontalen Areal wie beim ANT. Abdullaev und Kollegen (2010) zitieren verschiedene Quellen, nach welchen Aktivierung des rechten prfrontalen Kortex oft bei GO/NO-GO und hnlichen Aufgaben beobachtet wurde, bei welchen Reaktions-Hemmung erforderlich ist (z.B. Garavan, Ross & Stein, 1999; Konishi, Nakajima, Uchida et al., 1999; Liddle; Kiehl & Smith, 2001). Diese Resultate lassen gemss Abdullaev und Kollegen (2010) darauf schliessen, dass die verhaltensbezogene Hemmung einer impulsiven Reaktion fr adoleszente Cannabiskonsumenten strker fordernd ist als fr gleichaltrige ohne Cannabiskonsum. Wie bei Jager und Kollegen (2010) wurde die Studie von Abdullaev et al. (2010) nur mit adoleszenten Vpn durchgefhrt, Aussagen ber Langzeitwirkungen des adoleszenten Cannabiskonsums sind aufgrund des fehlenden Vergleichs mit ausschliesslich adultem Konsum nur begrenzt mglich. Die gefundenen Studien zur rein strukturellen Untersuchung cerebraler Effekte von Cannabiskonsum in der Pubertt weisen relativ inkonsistente Ergebnisse auf. Ashtari und Kollegen (2009) beobachteten durch strukturelles MRT Zusammenhnge zwischen starkem Cannabiskonsum whrend der Pubertt und Defiziten der weissen Substanz in Gehirnarealen, welche (unter Einfluss von CB1-Rezeptoren) in die anhaltende Entwicklung bis zur spten Adoleszenz involviert sind. Insbesondere die fronto-temporale Verbindung ber den bogenfrmigen Faszikel (Fasciculus arcuatus) scheint durch den Konsum in der Pubertt negativ beeinflusst zu werden. Mata, Perez-Iglesias, Roiz-Santaez, Tordesillas-Guiterrez, Pazos, Gutierrez, VazquezBarquerro und Crespo-Facorro (2010) beobachteten durch strukturelles MRT bilateral eine Verflachung der Sulci sowie dnnere Sulci im rechten Frontallappen im Zusammenhang mit Cannabiskonsum whrend der Pubertt. Diese Resultate sprechen fr eine ausgeprgte Strung der neuronalen Entwicklung, induziert durch den Cannabiskonsum whrend der Pubertt.

3.

Diskussion
Die Ergebnisse der verschiedenen Studien zum cerebralen Einfluss von pubertrem

Cannabiskonsum lassen nicht auf ein einzelnes klar isoliertes, durch den Cannabiskonsum ausgelstes Defizit des Zentralnervensystems schliessen. Vielmehr ergeben die Ergebnisse das Bild eines globalen Zusammenhangs von pubertrem Cannabiskonsum und (zwischen den Studien unterschiedlich ausgeprgten) cerebralen Defiziten. Dennoch sind sowohl bei den Studien an Ratten als auch bei den 7

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Studien mit menschlichen Probanden gewisse Berhrungspunkte der verschiedenen Resultate zu erkennen. Verschiedene Studien legen Vernderungen des Nucleus Accumbens (NAc) durch die Cannabinoid-Verabreichung whrend der Pubertt nahe. Die von Schneider und Koch (2003) und Wegener und Koch (2009) beschriebenen Strungen dieses sensomotorischen Reizfiltermechanismus werden mit beraktivierung des mesoaccumbalen DA-Systems assoziiert (Geyer et al., 2001; Koch, 1999; Wan & Swerdlow, 1993; alle zitiert nach Schneider und Koch, 2003). Wegener und Koch (2009) konnten bei Tieren der Experimentalgruppe durch die Fos-IR eine beraktivitt des NAcC zeigen. Ellgren, Spano und Hurd (2007) fanden bei Tieren der Experimentalgruppe eine Zunahme der PENK-Expression im NAc. Ellgren und Kollegen (2008) konnten ausserdem bei Tieren der Experimentalgruppe eine Zunahme des endogenen Cannabinoids Anandamin, sowie eine Abnahme von OR im NAc beobachten. Bei den Experimenten mit menschlichen Probanden wurde kein spezifischer Zusammenhang mit dem NAc festgestellt. Der Verfasser dieser Arbeit knnte sich vorstellen, dass dies auf Limitationen des MRTs im Bezug auf die Positionsbestimmung des relativ kleinen NAc zurckgeht. Noch wahrscheinlicher scheint aber, dass diese Struktur berhaupt nicht als ROI untersucht wurde und somit der fehlende Zusammenhang bei den menschlichen Probanden auf methodische Unterschiede zurckgeht. Der NAc ist eine Schlsselstruktur des mesolimbischen Belohnungssystems (Wegener & Koch, 2009), whrend Belohnungen bei den Experimenten von Schneider und Koch (2003) und Ellgren, Spano und Hurd (2007) eine zentrale Rolle spielten, waren die Experimente mit menschlichen Probanden nicht mit Belohnungen assoziiert. Aus den Experimenten mit menschlichen Probanden lsst sich lediglich auf unspezifisierte Einflsse von Cannabiskonsum whrend der Pubertt auf den Frontalkortex sowie auf den Parietalkortex schliessen. Die Studien von Abdullaev und Kollegen (2010) und Mata und Kollegen (2010) weisen immerhin beide auf Vernderungen des rechten Frontallappens hin. Abdullaev und Kollegen (2010) beobachteten in der Experimentalgruppe bei gerichteter Aufmerksamkeit beziehungsweise whrend dem Ausblenden von widersprchlicher Information eine beraktivierung des rechten Frontallappens. Mata und Kollegen (2010) fanden bei der Untersuchung der Hirnstruktur bei Vpn der Experimentalgruppe dnnere Sulci im rechten Frontallappen. Gemss Van Essen (1997; zitiert nach Mata et al., 2010) knnte dies ein Anzeichen fr verminderte Konnektivitt der weissen Substanz darstellen. Mata und Kollegen (2010) merken an, dass die kortikale Faltung ber die Adoleszenz hinweg nicht abgeschlossen ist und dass insbesondere der DLPFC aufgrund seiner lange anhaltenden Plastizitt empfindlich ist im Bezug auf ussere Einflsse (Mountcastle, 1997; Sur & Rubenstein, 2005). Dieser Befund untersttzt die Annahme, dass die Pubertt eine vulnerable Phase fr Cannabis-induzierte cerebrale Defizite darstellt. Die verhaltensbezogenen Resultate der Studien lassen etwas mehr Raum fr Interpretationen von allflligen Gemeinsamkeiten der Resultate der verschiedenen Studien. Zwei der Tierstudien beobachteten eine Abnahme der prepulse inhibition (PPI; Schneider & Koch, 2003; Wegener & Koch, 2009) bei Tieren der Experimentalgruppe. Mit einer Strung der PPI sind gemss Schneider und Koch 8

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(2003) Defizite des sensomotorischen Filtermechanismus, sowie Strungen der Aufmerksamkeit verbunden. Jager und Kollegen (2010) beobachteten interessanterweise, dass Vpn der Experimentalgruppe bermssigen kognitiven Aufwand erbringen mussten um die Leistung aufrechtzuerhalten wenn eine Aufgabe neu war, ausserdem wurden Informationen, welche einer regelmssigen Aktualisierung bedurften, schlechter verarbeitet. Abdullaev und Kollegen (2010) berichteten weiter ber ein weniger effizientes executive attention network bei Vpn der Experimentalgruppe, was sich darin usserte, dass das Ausblenden widersprchlicher Informationen der Aufgabe schwerer fiel und dass die verhaltensbezogene Hemmung einer Impulsiven Reaktion die Jugendlichen strker forderte. So lsst sich vermuten, dass Cannabiskonsum whrend der Pubertt mit einer Strung der Aufmerksamkeit als kognitive Auswirkung einhergeht. Einige Aspekte der Resultate der vorgestellten Studien schneiden kontroverse Diskussionen ber Konsequenzen von Cannabiskonsum an. Der Einfluss von Cannabis auf die Entwicklung von Schizophrenie ist ein umstrittener Diskussionspunkt. Ebenso wie bei peripubertren Cannabiskonsumenten wurden bei SchizophreniePatienten reduzierte PPI beschrieben (Schneider & Koch, 2003; Wegener & Koch, 2009). Schneider und Koch (2003) bezeichnen die in den beschriebenen Studien mehrfach beobachtete Strung der Aufmerksamkeit (z.B. Schneider & Koch, 2003; Wegener & Koch, 2009; Jager et al., 2010; Abdullaev et al., 2010) als Kernsymptom der Schizophrenie. Schneider und Koch (2003) sowie Ellgren, Spano und Hurd (2007) beobachteten bei Ratten mit pubertrer Cannabinoidexposition Anzeichen auf Anhedonie, einem weiteren Primrsymptom von Schizophrenie. ber die Zusammenhnge von Vernderungen der Cannabinoid-Rezeptoren und der Entwicklung von Schizophrenie gibt es widersprchliche Befunde. Whrend Dean, Sundram, Bradbury, Scarr und Copolov (2001) bei Schizophrenie-Patienten (ohne Einfluss von Cannabis-Konsum) post-mortem eine erhhte Dichte von CB1-Rezeptoren im dorsolateralen prfrontalen Kortex (DLPFC) fanden, konnten Koethe, Llenos, Dulay, Hoyer, Torrey, Leweke und Weis (2007) in einer hnlichen Studie keine derartigen Zusammenhnge finden. Koethe und Kollegen (2007) schreiben die Diskrepanz der Resultate der beiden Studien methodologischen Unterschieden wie zum Beispiel der relativ kleinen Stichprobenzahl von Dean und Kollegen (2001) zu. Insgesamt scheint ein Zusammenhang zwischen den Folgen von Cannabiskonsum in der Pubertt und den kognitiven und neuronalen Symptomen von Schizophrenie zu bestehen. ber die genaue Ausprgung dieser Zusammenhnge, wie sich die Strungen gegenseitig beeinflussen oder ber die tiologie von Schizophrenie lassen sich aufgrund der vorliegenden Studien keine direkten Schlsse ziehen. Die Gateway-Hypothese ist ein weiterer strittiger Punkt im Bezug auf Cannabiskonsum. Gemss dieser Theorie fhrt der Konsum von Cannabis mit erhhter Wahrscheinlichkeit auch zum Konsum von hrteren Drogen (Wegener & Koch, 2009). Die Studien von Wegener und Koch (2009) und Ellgren, Spano und Hurd (2007) beobachteten zumindest bei Ratten signifikante Vernderungen im NAc, einem wichtigen Teil des mesolimbischen Belohnungszentrums (Wegener & 9

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Koch, 2009). Ellgren, Spano und Hurd (2007) berichten ber Strungen des accumbalen Enk-Systems im Zusammenhang mit erhhtem Heroin-Konsum der Ratten in der Folge von peripubertrer Cannabinoidexposition. Wegener und Koch (2009) stellten bei in der Pubertt mit Cannabinoiden behandelten Ratten Strungen des accumbalen DA-Systems fest. Der gesteigerte Heroin-Konsum von adulten Ratten mit Cannabinoid-Konsum in der Pubertt in der Studie von Ellgren, Spano und Hurd (2007) zeigt auf eindrucksvolle Weise Auswirkungen von Cannabinoid-Konsum auf die Affinitt zu anderen Drogen (in diesem Fall Heroin). Auch im Fall der Gateway-Hypothese lassen die beschriebenen Studien keinen klaren Schluss zu, legen aber einen Einfluss von Cannabis-Konsum whrend der Pubertt auf den weiteren Drogenkonsum nahe. Zusammengefasst wird durch die Resultate der beschriebenen Studien ein negativer Effekt von Cannabiskonsum whrend der Pubertt evident. Die Resultate reichen nicht aus, um diesen Effekt zu spezifizieren, tendenziell scheinen aber Strungen der Aufmerksamkeit, Strungen verschiedener Neurotransmittersysteme (insbesondere des DA-Systems) sowie Strungen des Belohnungssystems mit dem Konsum in Zusammenhang zu stehen. Die wenigen Studien die zu dem spezifischen Thema zu finden sind unterscheiden sich stark im Bezug auf ihren methodologischen Aufbau. Es scheint dem Autor dieser Arbeit augenfllig, dass die Resultate der Tierstudien nicht direkt auf den Menschen bertragen werden knnen. Jager und Kollegen (2010) merken zum Beispiel an, dass die hohen Dosen des synthetischen Cannabinoids WIN, welche bei den Tierexperimenten verabreicht wurden, nicht mit den Dosen des THC Konsums bei Menschen zu vergleichen seien. Die beiden vorgestellten humanexperimentellen Studien von Jager und Kollegen (2010) und Abdullaev und Kollegen (2010) untersuchten beide nur Cannabiskonsumenten whrend der Jugend, nicht aber erwachsene Nichtkonsumenten mit Cannabiskonsum in der Pubertt. Genau dies wre aber erforderlich um przise Aussagen ber die langfristigen Auswirkungen des Cannabiskonsums whrend der Jugend machen zu knnen. Ausserdem bleiben bei den Studien, welche lediglich durch Bildgebung gewonnene Informationen mit Leistungsverhalten whrend den Tests vergleichen, viele andere relevante Variablen unbeachtet. Zweifelsohne wrden Lngsschnittstudien eine grssere Kontrolle der Einflsse auf das Individuum erlauben (Ashtari et al, 2009; Mata et al., 2010). So knnten die Effekte von Cannabiskonsum whrend der Pubertt isoliert wahrgenommen werden. Dies wrde natrlich einen betrchtlichen Aufwand auf sich ziehen, aber angesichts der hohen Prvalenzzahlen von Cannabiskonsum whrend der Pubertt drfte es einen gewissen Aufwand wert sein, Klarheit ber die Folgen dieses weit verbreiteten Phnomens zu gewinnen.

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Literaturverzeichnis
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Cerebrale Auswirkungen von Cannabiskonsum in der Pubertt

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Internetquellen:
WHO: Fakten zu Cannabis: Stand 8. Nov. 2010: http://www.who.int/substance_abuse/facts/cannabis/en/

Bilderverzeichnis:
Abb. 1.: Abdullaev et al. (2010) S. 46

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