HEPATITIS A VIRUS A, B, C, D y E.
Hector Chiparelli.
HEPATITIS A VIRUS A
INTRODUCCION
Varios datos recopilados de brotes epidémicos humanos
en la antigüedad se asemejan a lo que hoy conocemos
como Hepatitis a virus A.
Las hepatitis infecciosas agudas fueron primariamente
reconocidas como enfermedades transmisibles a
principios del siglo XX, siendo esta entidad claramente
diferenciada de la hepatitis por sueros homólogos
durante la 2ª guerra mundial.
La primera identificación del virus responsable de esta
enfermedad infecciosa se logró en el año 1973 por medio
de la microscopía electrónica. A partir de esta fecha
intensas investigaciones han sido llevadas a cabo con el
virus de la Hepatitis A, lográndose el cultivo, clonado y
finalmente la secuenciación nucleotídica completa del
genoma del virus.
TAXONOMIA Y CLASIFICACION
El virus de la Hepatitis A (VHA), está ubicado
actualmente dentro de un único género:
HEPATOVIRUS en la familia PICORNAVIRIDAE
puesto que presenta caracteres únicos que lo diferencian
del resto de los integrantes de la familia.
CARACTERISTICAS ESTRUCTURALES DEL
VIRUS
Las partículas virales miden aproximadamente 27mm de
diámetro, no presentan envoltura y su cápside
icosaédrica está constituida por 3 polipéptidos de gran
tamaño VP1,
VP2 y VP3, y una proteína de menor tamaño VP4
(Fig.1)
CARACTERISTICAS DEL GENOMA
El VHA contiene un genoma de cadena simple de Acido
Ribonucleico (ARN), de polaridad positiva, ya que sirve
el mismo como ARN mensajero (ARNm), de
aproximadamente 7500 bases. La mayoría de las cepas
recuperadas de infecciones humanas están relacionadas
genéticamente, aunque se describen 4 genotipos distintos
que difieren en más de 15% en la posición de las bases
en la región del genoma VP1-2A.
En el genoma se distinguen 3 partes: 1) el extremo 5' no
codificador de proteínas; 2) un marco abierto de lectura
(M.A.L.) que codifica todas las proteínas virales; y el
extremo 3' no codificador (Figura 2).
CARACTERISTICAS DE LAS PROTEINAS
VIRALES
Como se citó anteriormente, 3 proteínas estructurales
mayores integran la cápside viral. El sitio antigénico
inmunodominante incluye aminoácidos de VP3 y de VP1
que están altamente conservados en todas las cepas
humanas.
Se conoce relativamente poco acerca de las proteínas no
estructurales entre las que se encuentran 2A, 2B, 2C, 3A,
3B, 3C, 3D; algunas con probables funciones de
helicasas, proteasas, polimerasas, etc.
PROPIEDADES FISICAS
La resistencia relativa a la desnaturalización térmica es
una de las propiedades características del VHA, lo cual
puede contribuir como factor facilitador para la
presentación en brotes epidémicos.
Se ha demostrado pérdida de infectividad luego de
exponer al virus por más de 10 minutos por encima de
55 grados.
La partícula viral es resistente al pH ácido al cual se
enfrenta habitualmente en la luz del tubo digestivo
durante su ciclo infectivo.
REPLICACION
La infección celular comienza con la adsorción de las
partículas virales a la membrana celular de las células
permisivas a través de una unión calcio-dependiente.
La replicación del genoma se hace a través de un ARN
intermediario de polaridad negativa encontrándose en
poca cantidad en las células infectadas.
Las cadenas de ARN de polaridad positiva se encuentran
en su mayoría encapsiladas, sugiriendo que existe una
gran afinidad del ARN positivo por la proteína de la
cápside, resultando una rápida encapsidación por lo que
se reduce la cantidad de ARN positivo que sirve como
templado para futuras replicaciones.
1
Los antígenos virales, recuperados de células infectadas
se presentan sobre todo bajo forma de cápsides vacías.
El resultado de la replicación del VHA usualmente no
produce efecto citopático (ECP) y no se asocia con el
bloqueo de procesos sintéticos macromoleculares de la
célula infectada. En determinadas condiciones se observa
la aparición de vacuolas y degeneración celular.
No se conoce ciertamente como son liberadas las
partículas virales desde la célula infectada, pero se han
encontrado dichas partículas dentro de vesículas
citoplásmicas.
PROPAGACION VIRAL
En general, sólo las células de primates son permisivas al
VHA, siendo las más comúnmente usadas las células de
riñón de mono verde primarias o continuas.
HOSPEDEROS
Los humanos y algunos primates no humanos son
susceptibles al VHA.
VARIABILIDAD ANTIGENICA
Los aislamientos a partir de infecciones en diferentes
partes del mundo no han evidenciado variabilidad
antigénica entre las cepas estudiadas siendo las
secuencias aminoacídicas de las proteínas de la cápside
altamente conservadas.
PATOGENIA
El ciclo ano-mano-boca ha sido clásicamente propuesto
como vía de transmisión.
Las manifestaciones clínicas de la infección por el VHA
están limitadas a la afectación hepática, siendo
excepcional otras localizaciones como el Sistema
Nervioso Central, produciendo meningoencefalitis.
No hay datos convincentes de que exista replicación viral
2
fuera de los hepatocitos.
Las evidencias obtenidas sugieren que el virus no lesiona
directamente al hepatocito, y se piensa que la lesión
hepatocítica y la enfermedad sea inducida por
mecanismos inmunopatológicos.
El factor más importante relacionado con la severidad de
la enfermedad es la edad de los pacientes en el momento
de la infección.
En general las infecciones en la primera infancia y por
debajo de los 2 años, son asintomáticas. En individuos
adultos, la mayoría de las infecciones son, en cambio,
sintomáticas.
El VHA causa sólo hepatitis aguda y nunca se asocia con
enfermedad crónica o infección persistente en individuos
inmunocompetentes.
TRANSMISION
Los virus se liberan por las heces de los individuos
infectados durante la incubación y etapa aguda de la
enfermedad accediendo a la luz intestinal a través del
tracto biliar, (Figura 3).
La transmisión de la infección se realiza por vía fecal-
oral.
El período de viremia es relativamente breve por lo que
los casos de infección por BHA a través de la sangre son
raros, aunque hay casos de Hepatitis A post-transfusión
bien documentados.
Otras vías de transmisión, a través de la saliva, por
actividad homo y heterosexual, son probables, pero los
estudios no aportan datos convincentes.
CLINICA
Luego de un período de incubación de aproximadamente
4 semanas durante el cual una gran cantidad de virus se
liberan en las heces, se instala la enfermedad
abruptamente.
En el inicio aparecen síntomas tales como náuseas,
vómitos, hepatalgia, y no debemos olvidar los casos
asintomáticos y paucisintomáticos.
El desequilibrio del clearance normal de la bilirrubina,
producto del hígado infectado, está dado por ictericia de
piel y conjuntivas, coluria e hipocolia, (figura 3).
La clínica y los exámenes paraclínicos bioquímicos en
una hepatitis aguda por virus A no permite distinguir
entre las posibles etiologías virales por lo que se hace
necesario el diagnóstico microbiológico específico.
EPIDEMIOLOGIA
Los estudios de seroprevalencia han demostrado que la
infección por VHA está diseminada mundialmente,
determinada por las condiciones socioeconómicas y
sanitarias, con predominio en países tropicales y
subtropicales.
En países donde la situación de higiene ambiental es
deficitaria facilitando la transmisión fecal-oral, los
estudios de prevalencia de anticuerpos relacionados con
la edad, sugieren que la infección se adquiere en los 5
primeros años de la vida. En contraste, países con alto
nivel de sanidad ambiental, aun en los adultos, la
prevalencia es baja.
Debido a la estabilidad y a la considerable cantidad de
partículas virales eliminadas en las heces de individuos
infectados durante la incubación y primera semana de la
enfermedad, esta infección se propaga con gran
facilidad.
Se han reportado brotes epidémicos de VHA asociados a
infección del personal que manipula alimentos, así como
también con las prácticas de ingerir alimentos crudos,
como pescados de agua contaminadas.
Más comúnmente, la Hepatitis A ocurre de forma
esporádica adquiriendo la enfermedad por contacto
directo con una persona infectada.
Hay que considerar también diferencias epidemiológicas
del VHA con respecto a la ocupación laboral, así es que
el personal de la salud, suele alcanzar niveles de
anticuerpos anti VHA superiores a los de la población
general.
RESPUESTA INMUNE Y DIAGNOSTICO
Desde el comienzo de la sintomatología y persistiendo
por varios meses se detectan anticuerpos clase IgM
(figura 3).
El desarrollo de anticuerpos clase IgG se da a los pocos
días de iniciada la enfermedad, persistiendo
generalmente de por vida. Estos Ac. tienen actividad
neutralizante y protectora frente a una posible
reinfección, aunque no se detectan las reinfecciones
asintomáticas. Los test disponibles para el diagnóstico
del VHA se basan en ensayos inmunoenzimáticos en fase
sólida (EIA), detectando Ac. clase IgM específico. (Ver
el capítulo de Técnicas de Diagnóstico Virológico).
PREVENCION Y CONTROL
El control del VHA abarca la prevención de la infección
de grupos susceptibles, la prevención o atenuación de la
enfermedad en contactos de casos, y la prevención y
contención de brotes.
La inmunización pasiva y activa surte efectos selectivos,
aunque a veces coincidentes, junto con las medidas de
salud pública e higiene.
El fomento de normas estrictas de higiene personal, el
suministro de agua limpia para beber y para el lavado, y
buenos sistemas de alcantarillado, reducen el riesgo de
transmisión del VHA en la población en general.
3
Las personas que viajen a lugares donde prevalece la
hepatitis A deberían lavarse las manos regularmente,
beber sólo agua hervida o embotellada y evitar alimentos
de alto riesgo, como mariscos, hortalizas crudas, leche,
hielo y helados.
El resultado de buenas prácticas sanitarias, sin duda
disminuye la prevalencia de infección por VHA.
La protección individual puede ser lograda en forma
pasiva por administración de globulina sérica obtenida
de un pool de IgG de un gran número de individuos con
alto título de Ac. neutralizantes. La protección así
lograda es pasajera, con un 80% de eficacia, dentro de
las 2 semanas luego de la exposición.
Se administra inmunoglobulina humana normal por vía
intramuscular como profilaxis antes de la exposición o
después, a fin de evitar o atenuar la enfermedad clínica.
La dosis usual es de 160-320mg.
Se puede usar también para limitar brotes en
comunidades cerradas donde la higiene personal sea
deficiente, y para proteger al personal y a los niños en
riesgo y a sus padres durante brotes escolares.
En cuanto a la inmunización activa, se han diseñado
vacunas con virus atenuado, que se obtienen por pasajes
sucesivos del virus en cultivos celulares con pérdida de
la virulencia, aunque no existen garantías suficientes para
su utilización.
El otro diseño de vacuna se logró con el cultivo del VHA
y la posterior inactivación con formalina. Se ha
demostrado que son inocuas, eficaces y que inducen una
respuesta importante de Ac. neutralizantes.
Se recomienda 4 dosis consecutivas en intervalos de 4
semanas, en la zona del deltoides.
Si se necesita protección rápida para un viaje urgente o
debido a una exposición reciente al virus, se puede
administrar la vacuna junto a la inmunización pasiva.
HEPATITIS A VIRUS B
INTRODUCCION
Fue recién a mediados del siglo IX que se reconoció la
existencia de hepatitis transmisibles por suero o sangre a
través del uso de agujas de punción venosa sin esterilizar
entre varios individuos y del uso de vacunas conteniendo
suero humano.
Los estudios epidemiológicos en los años 1940-1950
determinaron los diferentes agentes etiológicos que
causaban dicha patología, reconociendo la hepatitis
infecciosa (causada por el virus A) y la hepatitis sérica
(causada por virus B u otros). Recién en la década del 60
fue descripto el virus B como uno de los agentes
responsables de las hepatitis sérica.
El actualmente llamado antígeno de superficie (Ag HBs),
hallado en el suero humano fue inicialmente rotulado
antígeno australia porque se describió en el suero de
aborígenes australianos. Este Ag ha sido encontrado en
todas las poblaciones alrededor del mundo y se relaciona
la infección por virus B a la cronicidad, cirrosis y
carcinoma hepatocelular.
TAXONOMIA Y CLASIFICACION
El virus de la Hepatitis B (VHB) y virus relacionados (de
patos domésticos, etc.) se encuentran dentro de una
familia designada Hepadnaviridae, por ser virus con
Acido Desoxirribonucleico (ADN) hepatotrópicos.
Todos los Hepadnavirus tienen un moderado rango de
hospederos, tropismo por hepatocitos y la producción in
vivo, en hepatocitos infectados, de gran cantidad de
envolturas virales no infecciosas, de partículas virales
infecciosas en sangre y comúnmente la persistencia de la
infección con formas virales en el hígado y sangre
durante años o de por vida.
CARACTERISTICAS ESTRUCTURALES DEL
VIRUS
Los viriones o partículas de Dane se presentan con forma
esférica cuyo diámetro aproximado varía entre 42-47nm,
con un interior o core electrondenso con un diámetro de
22-25nm.
La envoltura está constituida por 3 polipéptidos llamados
grande (preS1), mediano (preS2) y pequeño (AS) y
lípidos derivados del huésped. El core encierra al ácido
nucleico viral, que es un ADN parcialmente bicatenario
y la ADN polimerasa viral. La nucleocápside consiste en
180 monómeros de proteínas (Ag del core: AgHBc)
arreglados en forma icosaédrica.
En pacientes infectados por el VHB el título de viriones
3 9
varía entre 10 -10 por ml. de sangre, conteniendo
además ácido nucleico libre y estructuras subvirales de
forma esférica (20nm) y filamentosa (20x20-200nm)
compuesta por las proteínas pequeñas, medianas y
grandes. La concentración de estas proteínas puede
3 5
exceder 10 -10 a la de los viriones. (Figura 1).
CARACTERISTICAS DEL GENOMA
El ADN parcialmente bicatenario y circular está
constituido por una cadena negativa que contiene la
totalidad de la información genética y una cadena
positiva incompleta que abarca solamente el 60% de la
4
cadena negativa.
La cadena negativa es la que sirve de templado para la
síntesis de ácido ribonucleico mensajero viral y contiene
4 marcos abiertos de lectura (M.A.L.) que codifican para
el core, la polimerasa, envoltura y proteína X. (Figura 2).
CARACTERISTICAS DE LAS PROTEINAS
VIRALES
Los 4 M.A.L. que codifican proteínas virales son
traducidos en 7 proteínas conocidas. El M.A.L. del core
codifica una proteína de la cápside viral de 21 kd,
también llamada antígeno del core (AgHBc) y un
polipéptido precore de 16-18kd llamado antígeno e
(AgHBe). El AgHBc es un fosfoproteína citoplásmica,
mientras que el AgHBe o preS2) y de 24kd (pequeña o
AgHBs). La proteína pequeña es la que se encuentra en
mayor cantidad en la envoltura de las partículas de Dane
y en las estructuras subvirales, llevando la señal
necesaria para el ensamblaje de las partículas de 42nm y
las de 20nm. Las proteínas grande y mediana son
expresadas entre el 5-15% y 1-2% comparadas con la
proteína pequeña, respectivamente. La función de la
proteína mediana no es clara aún, mientras que para la
proteína grande se piensa que lleva el sitio de unión para
los receptores celulares en las células susceptibles.
El M.A.L. para la polimerasa codifica para la
transcriptasa reversa viral.
Este polipéptido exhibe por lo menos 4 actividades
enzimáticas requeridas para la síntesis del ADN
genómico a partir de un ARN intermediario, llamado
pregenómico.
El M.A.L. X codifica una proteína de 17kd llamada px,
con función de transactivador de varios promotores.
Ultimamente se ha relacionado a esta proteína con la
génesis del hepatocarcinoma en la infección natural, ya
que la experiencia de esta proteína en hígados de ratones
transgénicos inducía lesiones neoplásicas y hepatomas.
PROPIEDADES FISICAS
El calor destruye el virus rápidamente (100ºC, 15-29
minutos; a 121ºC por 15 minutos) así como también
agentes químicos como el Hipoclorito de sodio (0.5%
por 15-30 minutos) formol o glutaraldehído (por más de
10 horas).
5
REPLICACION
El mecanismo por el cual este virus ingresa a la célula no
es bien conocido aún.
Gracias a los análisis estructurales de ADN viral
purificado de suero y de formas replicativas intermedias
en hígados infectados se ha podido formular un modelo
detallado de la replicación de este virus.
Luego de liberarse de la envoltura el ADN genómico se
introduce en el núcleo celular, proceso éste durante el
cual, el ADN se convierte en una molécula circular
covalentemente cerrada. Este ADN sirve de templado
para la transcripción de ARN llamado ARN
pregenómico. (Figura 3-B).
El ARN pregenómico es empaquetado junto a la
polimerasa en partículas de core, siendo utilizado como
templado en la transcripción reversa para la síntesis de la
cadena de ADN negativa. Una vez completada la síntesis
de la cadena negativa, ésta sirve como templado para la
síntesis de la cadena positiva. (Figura 3-C).
PROPAGACION VIRAL
Los Hepadnavirus de mamíferos no han podido ser
propagados en cultivos celulares.
HOSPEDEROS
El rango de hospederos de los Hepadnavirus es bastante
estrecho. El VHB humano infecta humanos, chimpancés,
pero no monos u otras especies inferiores.
VARIABILIDAD ANTIGENICA
Se han reconocido 3 antígenos en los Hepadnavirus:
PATOGENIA
Los Hepadnavirus infectan los hepatocitos y las
manifestaciones más comunes de la enfermedad ocurren
en el hígado.
La infección aguda puede promover desde una infección
clínicamente inaparente, pasando por presentaciones que
varían en la severidad, hasta la hepatitis fulminante con
necrosis extensa de hígado.
La infección persistente puede estar asociada con
grandes cambios en el hígado, con hepatitis crónica
persistente, hepatitis crónica activa con necrosis celular
crónica, respuesta inflamatoria, infiltración linfocitaria y
regeneración hepática. La hepatitis crónica B puede
progresar a la cirrosis macronodular, caracterizada por
necrosis celular y nódulos de fibrosis y regeneración.
El mecanismo de injuria hepática en la Hepatitis B aguda
y crónica no está completamente definido y lo que más
se considera es un mecanismo inmune celular. Algunos
estudios indican que las células T citotóxicas dirigidas a
los AgHBc expresados en la superficie de los hepatocitos
promueven la muerte celular. Otros estudios, en cambio,
sugieren que dichos Ag ejercen un efecto citopático
directo. Por otro lado, también se ha demostrado en
ratones transgénicos un mecanismo no inmune que
involucra la acumulación de polipéptidos de la envoltura
viral en los hepatocitos resultando en necrosis hepática.
En la infección natural por el VHB, se ha observado por
microscopía de las células hepáticas las características
"células en vidrio esmerilado" por acumulación del
AgHBs.

1. el Ag de la envoltura (AgHBs o antígeno de

superficie en el caso del VHB) formando parte
de los polipéptidos de superficie de la envoltura
viral llamados S (pequeño) preS2 más S
(mediano) y preS1 más S2 más S (grande);

2. el AgHBc o nucleocápside formando parte de

las partículas del core ensambladas y

3. el AgHBe, polipéptido en forma soluble

codificado por el gen precor.

El polipéptido S contiene un epítope grupo específico a

y 2 variantes o epítopes subtivo específico designados d
o y y w o r. Se han identificado los subtipos adw, adr,
ayw y ayr, que han servido como marcadores en
estudios epidemiológicos.
Estos subtipos están distribuidos geográficamente
alrededor del mundo, predominando en América del
Norte y del Sur los subtipos adw. (Figura 4).
Tal variación antigénica no es conocida para el AgHBc o
para el AgHBe.
Recientemente se han identificado mutantes del gen S y
del gen C, que podrían alterar la antigenicidad, pudiendo
asociarse con una alteración en la virulencia.

6

Si bien el mecanismo de carcinogénesis en el Carcinoma
Hepatocelular no ha sido bien establecido, se han
encontrado cambios genéticos que contribuirían al
desarrollo del carcinoma, posiblemente no por acción
directa viral, como sucede en numerosos tumores de
génesis viral en otras especies animales (pato, ganso). En
el huésped humano el estado de necrosis o injuria tisular
puede prolongarse en el tiempo debido a una respuesta
inmune deficiente o lenta, asociada a la respuesta
inflamatoria y regeneración hepática continua por varios
años. Este proceso patológico, particularmente cuando
llega a la cirrosis, puede ser considerado carcinógeno sin
involucrar una acción oncogénica directa del virus, ya
que no se han encontrado oncogenes virales, ni
inserciones mutagénicas ni tampoco genes celulares
oncogénicos con actividad trans o cis.
TRANSMISION
Así como otros virus que persisten en sangre de
individuos infectados, el VHB es transmitido por
contacto hétero y homosexual, por vía percutánea, a
través de sangre contaminada o por productos y por
transmisión perinatal.
Debemos tener en cuenta los diferentes grados de
infecciosidad de los portadores, debido a los distintos
niveles de replicación en el hígado y la cuantificación de
virus infeccioso en la sangre y otros fluidos corporales.
El AgHBe y los niveles de ADN viral de los viriones en
la sangre son marcadores indicativos de la presencia de
virus infeccioso.
Los Hepadnavirus son considerados hepatotrópicos
primarios, aunque menos frecuentemente pueden infectar
médula ósea, leucocitos circulantes, células B, T y
páncreas.
CLINICA
La mayoría de las infecciones por VHB son
asintomáticas con leves alteraciones de las enzimas
hepáticas, pero también se observan casos de hepatitis B
aguda clínicamente aparente y ocasionalmente hepatitis
fulminante con falla hepática y muerte.
La severidad de la infección aguda parece estar
relacionada con diferentes factores:
a. Edad - Los niños pequeños generalmente hacen
una enfermedad más leve que en los adultos.
b. Dosis infectante viral - Altas dosis parecen
resultar en un corto período de incubación y en
Hepatitis más severa.
c. Estado inmunológico - La inmunosupresión
estaría asociada a enfermedad más leve pero
frecuentemente a infección persistente.
El período de incubación de la enfermedad puede oscilar
entre un mínimo de 4-6 semanas hasta un máximo de 4-6
meses.
El período de estado varía entre 4-6 semanas cuando la
evolución es favorable.
Cuando la injuria hepática se prolonga en el tiempo
puede evolucionar en 4 a 6 meses, donde, sin embargo,
el pronóstico es también favorable.
La eventualidad que surge de la interacción VHB-
huésped de producir una infección persistente puede o no
acompañarse de manifestaciones clínicas, designando en
este caso al individuo "portador crónico", cuando se
detecta el AgHBs por un período mayor de 6 meses.
Una de las consecuencias más probables de esta agresión
persistente al hígado es la evolución a la cirrosis, sobre la
que puede instalarse posteriormente un hepatocarcinoma
celular.
EPIDEMIOLOGIA
7
La mayoría de las infecciones primarias en poblaciones
de alta endemia ocurren en edades tempranas (10-50%
de las infecciones por HVB que se transforman en
persistentes en regiones de alta prevalencia son
adquiridas en forma perinatal de madres infectadas).
En los países del oeste la mayoría de las infecciones
ocurren en los adultos por vía sexual o percutánea,
asociándose más frecuentemente con Hepatitis clínica
aguda y sólo 5-10% se hacen persistentes. La prevalencia
de portadores de AgHBs es mayor en hombres que en
mujeres y se estima actualmente que existen en el mundo
alrededor de 300 000 000 de portadores constituyendo
este grupo el único reservorio del VHB para nuevas
infecciones.
Según la frecuencia de detección de AgHBs y antiHBs
en una población determinada, ésta se clasifica en área
de baja, mediana o alta prevalencia de Hepatitis a virus
B, Uruguay está ubicado dentro de las áreas de baja
prevalencia.
La sangre y sus derivados, la saliva, el calostro, el semen,
las secreciones vaginales y la orina humanas pueden ser
vehículos del VHB. También se ha detectado VHB en
líquido cefalorraquídeo y en líquido pleural.
La principal vía de transmisión es la parenteral,
especialmente mediante transfusiones, tatuajes,
drogadicción intravenosa, etc. El virus también se
transmite por vía sexual y vertical.
RESPUESTA INMUNE Y DIAGNOSTICO
Luego de la infección primaria y a poco de la aparición
del AgHBs se produce la respuesta a través de Ac. clase
IgM e IgG para el AgHBc y próximo al inicio de la
enfermedad. Los Ac clase IgM anti-HBc se detectan
tempranamente y están asociados a la replicación viral
activa.
Los Ac dirigidos contra el AgHBs son usualmente
detectados en suero luego de algunas semanas de la
desaparición del AgHBs.
Del mismo modo los Ac dirigidos contra el AgHBe
aparecen posteriormente a la negativización de este
antígeno, señal favorable de declinación de la
multiplicación viral activa.
En los individuos con infección crónica por VHB todos
tienen un alto título de Ac antiHBc. Debido al exceso de
AgHBs producido en estos pacientes, los Ac antiHBs
usualmente no se detectan circulando en sangre, quizás
por formación de inmunocomplejos HBs-anti HBs.
La presencia de antiHBs, verdaderos Ac neutralizantes
dirigidos contra la envoltura, surgidos de una primo
infección indican inmunidad para el VHB y alto nivel de
resistencia a la reinfección.
DIAGNOSTICO ETIOLOGICO
Se denominan marcadores serológicos a aquellos
componentes virales (ácidos nucleicos, Ag y enzimas)
que constituyen los viriones, así como los Ac específicos
que aparecen durante la infección.
Estos marcadores virales en el suero permiten hacer el
diagnóstico etiológico, que comienza con la
investigación del AgHBs y el anti-HBc. A partir de los
hallazgos de estos estudios básicos el laboratorio de
patología clínica decide la realización de nuevas
detecciones para completar el diagnóstico. Si se observa
reactividad para el AgHBs y antiHBc, se deberá
completar el estudio con el resto de los marcadores de
Hepatitis B: IgM antiHBc, AgHBe y anti-HBe.
El seguimiento serológico de la Hepatitis B debe ser
norma, reiterando los estudios de Hepatitis B,
solicitando marcadores serológicos correspondientes,
con el dato clínico de Hepatitis a virus B en estudio.
Estos controles se deben realizar cada 30-40 días, hasta
confirmar la desaparición del AgHBs y la subsiguiente
aparición del Ac anti-HBs, o la transformación del
episodio infeccioso agudo en una infección crónica.
En esta última circunstancia los controles se realizarán
cada 6-12 meses.
Perfil evolutivo de los marcadores serológicos de la
Hepatitis B en la infección aguda (Figura 8).
El primer marcador que aparece en plasma es el AgHBs,
3-5 semanas antes del inicio del cuadro clínico. La
antigenemia aumenta hasta llegar a su máximo pico
después del inicio del cuadro clínico y desaparece en 4-
12 semanas.
Entre la desaparición del AgHBs y la aparición del
antiHBs transcurren habitualmente 4-8 semanas. En este
período, denominado "período ventana", los únicos
marcadores que ponen de manifiesto la existencia de una
infección por VHB son los Ac antiHBc y su fracción
IgM, así como también los Ac antiHBe (aunque no se
8
presentan en el 100% de las infecciones).
Los Ac antiHBs aumentan lentamente luego de su
aparición y, en general, persisten de por vida.
Los Ac antiHBc detectables al inicio del cuadro clínico
aparecen en plasma 2-4 semanas luego del AgHBs y
alcanzan su máximo nivel durante el curso clínico,
persistiendo de por vida.
Los Ac antiHBc clase IgM alcanzan su nivel máximo en
los primeros 6 meses, perdurando entre 12-28 meses.
El AgHBe sigue un curso paralelo al AgHBs,
apareciendo en el plasma un poco después que aquel y
desaparece antes que la antigenemia HBs llegue a niveles
no mensurables. La desaparición del AgHBe es seguida
luego de un "período ventana" por la aparición de Ac
anti-HBe que persisten por períodos variables, pero en
general cortos.
Perfil evolutivo de los marcadores serológicos de la
Hepatitis B en la infección crónica (Figuras 9 y 10).
Se distinguen dos situaciones en las infecciones crónicas:
1. El AgHBs y el AgHBe persisten años sin
aparición de respuesta de Ac antiHBe. No se
detectan Ac antiHBs circulantes libres y los Ac
antiHBc se hallan en niveles elevados y
estables. Esta situación serológica se asocia a
alta infectividad del paciente, mayor
probabilidad de transmisión horizontal y
vertical, así como lesiones hepáticas más
severas.
2. Luego de meses o años de iniciada la infección
crónica, aparece una seroconversión dada por
Ac antiHBe, que se asocia habitualmente con
mejoría clínica, funcional e histológica (10-
15% por año).
Esta situación suele preceder a la resolución
espontánea de la infección, la que se acompaña
en el 1% por año de las infecciones crónicas de
la desaparición del AgHBs y aparición de Ac
antiHBs.
PREVENCION Y CONTROL
Las infecciones por el VHB se previenen por medio de
medidas que interrumpan las rutas de transmisión.
Para un adecuado control se requiere:
a. detectar el AgHBs en bancos de sangre,
mediante técnicas de alta sensibilidad;
b. identificar aquellos individuos infectados
asintomáticos como portadores crónicos;
c. esterilizar todo material quirúrgico;
d. utilizar material estéril descartable;
e. estudio del AgHBs en las embarazadas para la
identificación y protección de los recién
nacidos de madres infectadas, con
inmunoglobulina para VHB y con la vacuna.
f. fomentar y proveer la inmunización pasiva o
activa contra el VHB cuando corresponda.
La profilaxis para prevenir la Hepatitis B puede ser:
1. PASIVA
Administrando gamaglobulina hiperinmune anti VHB
inmediatamente después del contacto, puede prevenir
hasta el 75% de Hepatitis post-exposición.
Indicaciones:
* personas expuestas a material contaminado con
el virus;
* personas con contacto ocasional con material
contaminante o enfermos de Hepatitis B;
* algunos receptores de transfusiones de sangre o
de sus componentes;
* recién nacidos de madres con AgHBs reactivo.
La profilaxis debe realizarse lo más precozmente posible
luego del contacto.
Dosis: IV 0,12-0,20 ml por Kg de peso en dosis única,
IM 0,06-0,1 ml por Kg de peso en
dosis única.
2. ACTIVA
Uno de los más importantes avances en controlar la
infección por el VHB ha sido la vacunación.
La inmunización activa contra el VHB consiste en la
administración de antígenos virales en el individuo a
vacunar con el propósito de estimular la respuesta
inmune.
En 1970, un suero que contenía VHB fue inactivado
mediante ebullición, se diluyó e inoculó en sujetos sanos.
Así el suero había perdido las propiedades infectivas del
9
VHB pero no sus características antigénicas, por lo que
los receptores no desarrollaron enfermedad ante la
vacunación y estuvieron protegidos frente al desafío
posterior con el VHB.
En 1981, como consecuencia de los trabajos dirigidos
por W.Szmuness, se otorgó la licencia a la primera
vacuna contra Hepatitis B de uso humano generalizado,
siendo identificada hoy como "de primera generación".
Esta vacuna consiste en partículas de 22 nm del VHB
obtenidas de portadores crónicos separadas con métodos
físicos e inactivadas por métodos químicos. La
seroconversión se produce en el 95% de los vacunados,
persistiendo los Ac. por varios años.
La utilización de plásmidos recombinantes, conteniendo
el gen S del ADN del VHB permitió la expresión del
AgHBs en bacterias, dando lugar a las llamadas vacunas
"de segunda generación". La poca producción de
AgHBs, sumado al potencial riesgo de contaminación
con toxinas bacterianas, motivaron la subsiguiente
utilización de levaduras (Saccharomyces cerevisiae),
con plásmido con el gen de AgHBs. Las partículas
esféricas producidas utilizando estas técnicas de
ingeniería genética son inmunogénicas.
Hoy es la vacuna más difundida para prevenir la
Hepatitis B. Su utilización, sin embargo, no produce
tampoco la seroconversión del 100% de los vacunados.
Actualmente se investiga la posibilidad de adicionar
otros antígenos de la envoltura viral, como por ejemplo,
las proteínas PreS, con el objeto de estimular la respuesta
inmune humoral en los individuos llamados "no
respondedores".
Otras líneas de investigación están siendo desarrolladas
con el objeto de obtener otras vacunas que pasarán a ser
"de tercera generación":
- vacunas preparadas con polipéptidos
purificados del AgHBs, inmunogénicas,
protectoras e inocuas en chimpancés, pero con
escaso rendimiento;
- vacunas preparadas con péptidos sintéticos de
226 residuos correspondiente al subtipo adw,
pero con poca inmunogenicidad.
Indicaciones:
Personas con riesgo elevado de contraer la enfermedad:
personal sanitario, pacientes en hemodiálisis,
hemofílicos, comunidades cerradas, homosexuales,
drogadictos, etc. y niños cuyas madres sean portadoras
en el momento del parto.
Dosis: IM en la región deltoidea, salvo en hemofílicos
(SC) y en recién nacidos (muslo). Adultos: 1 dosis
(20µg) a repetir a los 30 y 180 días de la primera dosis.
Niños menores de 10 años: la misma pauta con dosis de
10µg cada una.
Como el único reservorio del virus B es el hombre, un
programa que además de vacunar los grupos de riesgo
antes mencionados incluya la vacunación sistemática de
todos los niños como parte del programa de
inmunización infantil y, junto con la actual detección
obligatoria en los bancos de sangre, podría eliminar
universalmente dicho virus y sus secuelas.
RESPUESTA A LA VACUNACION
Después de completar la vacunación se determinarán los
títulos de antiHBs. Los títulos entre 10mUI-ml son bajos
y precisan una dosis de refuerzo. Títulos inferiores a
10mUI-ml se interpretan como falta de protección y
necesidad de revacunación.
El 85-95% de los sujetos normales se inmunizan
adecuadamente. Las personas que tienen déficit
inmunitario, como son los pacientes en hemodiálisis y
los pacientes con SIDA responden menos o no
responden.
Se puede estimar el período de tiempo que dura la
protección de las vacunas según el título de antiHBs
luego de la última dosis:
* si es inferior a 100mUI-ml es de 6 meses,
* entre 100 y 1000 mUI-ml es de 2 años,
* si es superior a 1000 mUI-ml es de 3-5 años.
HEPATITIS A VIRUS C
INTRODUCCION
El reconocimiento de la existencia del virus de la
Hepatitis C (VHC) es un hecho relativamente reciente.
En 1975, Feinstone y colaboradores, demostraron que la
mayoría de los casos de Hepatitis asociadas a
transfusiones no fueron causadas ni por el virus A ni por
el virus B, los únicos 2 virus responsables de Hepatitis
humanas reconocidas hasta el momento. La enfermedad
asociada con estos hallazgos se llamó "Hepatitis no A-
no B", no conociendo si se relacionaba con uno o más
agentes etiológicos.
Fue recién en 1989, cuando a través de un test
desarrollado se diagnosticaron la mayoría de las
Hepatitis postransfucionales, tomando el nombre de
Hepatitis a virus C.
TAXONOMIA Y CLASIFICACION
El VHC comparte características biológicas y genéticas
con los virus de la familia FLAVIVIRIDAE.
CARACTERISTICAS ESTRUCTURALES DEL
VIRUS
El VHC no ha sido aún visualizado, pero basándose en
evidencias indirectas obtenidas por estudios de filtración,
determinación de la sensibilidad a solventes lipídicos y
análisis genético, se ha llegado a determinar que es un
virus esférico, con envoltura y de aproximadamente 30-
60nm de diámetro.
CARACTERISTICAS DEL GENOMA
El genoma del VHC está compuesto por una única
cadena lineal de ARN de polaridad positiva, no
10
segmentado. Consiste en (Figura 11):
- una región 5' UT o NCR (región no
codificadora) de aproximadamente 340
nucleótidos;
- una región codificadora de proteína, de 9400
nucleótidos, que codifica presumiblemente un
precursor polipeptídico de aproximadamente
3000 aminoácidos, y
- una pequeña región 3'UT (región no
codificadora) de aproximadamente 50
nucleótidos.
Este genoma de ARN tiene una alta tasa de sustitución
-3
de bases (2x10 ) por año. Esto resulta en una gran
diversidad genética entre las diferentes cepas y dentro de
la misma cepa, a lo largo del tiempo, pudiendo agrupar a
los VHC en tipos.
Hasta el momento han sido identificados cerca de 10
variantes, diagnosticadas con test inmunoenzimáticos y
por técnicas de biología molecular (reacción en cadena
de la polimerasa -PCR).
CARACTERISTICAS DE LAS PROTEINAS
VIRALES
Las poliproteínas codificadas de aproximadamente
3000aa son clivadas en 7 proteínas:
1. una proteína de la nucleocápside de 190aa;
2. dos proteínas de la envoltura de 190 y 370aa,
respectivamente.
Las 4 proteínas restantes son proteínas no estructurales:
3. una proteína llamada NS2 de 250aa con
función desconocida;
4. La proteína NS3 de 500aa con probables
funciones de proteasa-helicasa;
5. la proteína NS4 de 460aa con función
desconocida;
6. por último, la proteína NS5 de 1050aa con
probable función de ARN replicasa.
Se han identificado regiones hipervariables en todos los
genes que codifican proteínas virales, pero los más
variables son los que codifican para las proteínas de la
envoltura.
PROPIEDADES FISICAS
El VHC es inactivado por exposición a solventes
lipídicos o detergentes; a 100ºC x 5 minutos, 121ºC x 15
minutos; inestable a temperatura ambiente o frente al
congelado y descongelado repetido. Puede ser destruido
también por hipoclorito de sodio al 0.5%, formol, etc.
REPLICACION
Muy poco es lo que se conoce acerca de la estrategia de
replicación del genoma del VHC. Se han encontrado
ARNs subgenómicos en tejido hepático infectado con
VHC, cuyo significado es desconocido, así como
también se detectaron antígenos virales por técnica de
inmunofluorescencia en el citoplasma de hepatocitos
infectados.
De la misma forma que con la replicación, poco se sabe
acerca de la infección celular, ensamblaje y liberación de
las partículas virales.
PROPAGACION VIRAL
No se han reportado aún experimentos con éxito sobre la
recuperación de cepas a partir de cultivos celulares.
HOSPEDEROS
El rango de hospederos del VHC es bastante limitado.
Además del hombre, este virus puede ser transmitido en
forma experimental a los chimpancés.
VARIABILIDAD ANTIGENICA
La búsqueda de diferentes serotipos del VHC ha sido
limitada a experimentos de desafíos cruzados en
chimpancés. Es bastante dificultoso interpretar estos
estudios debido a la tendencia de la infección por VHC
de progresar a la cronicidad y la recurrencia de la
infección a intervalos no predecibles.
PATOGENIA
El mecanismo por el cual el VHC causa las
manifestaciones clínicas de la enfermedad no está aún
aclarado, planteándose la posibilidad de efecto citopático
directo o que sea el resultado de la respuesta inmune.
TRANSMISION
La transmisión del VHC se hace predominantemente a
través de la exposición íntima y parenteral con fluidos
corporales contaminados.
CLINICA
No se distingue clínicamente de otras formas de
Hepatitis, con mayor tendencia a formas leves anictéricas
y 75% de las veces asintomáticas.
Los aumentos en las concentraciones de transaminasas
suelen ser inferiores a los causados por los demás virus.
Es muy característico el patrón fluctuante del valor de
transaminasas, alternándose períodos elevados con otros
de cifras normales.
Evolucionan con mucha frecuencia a la cronicidad,
comportándose así el 85% de las formas
postransfusionales. En las Hepatitis esporádicas esta
evolución es mucho menor, cronificándose el 50% de los
casos.
En los estudios realizados sobre las formas crónicas, a
pesar de presentarse con escasa sintomatología clínica y
bioquímica, un 25% desarrollan cirrosis hepática y un
porcentaje similar desarrollan Hepatitis crónica activa, y
un 15% de los pacientes con Cirrosis desarrollan un
carcinoma hepatocelular.
EPIDEMIOLOGIA
El VHC tiene distribución universal, estimando la
existencia de 100.000.000 de por portadores crónicos.
La vía fundamental de transmisión es la parenteral, por
lo que existen distintas poblaciones de riesgo
relacionadas con esta vía, como ser: receptores de
11

sangre, adictos a drogas IV, hemofílicos
multitransfundidos, pacientes en hemodiálisis, receptores
de órganos, personal sanitario.
La transmisión por vía sexual es posible, pero es mucho
menor que para el virus B y, en general, se asocia a
infección con el Virus de la Inmunodeficiencia Humana
(VIH). La posibilidad de transmisión vertical se ve
apoyada por estudios recientes en recién nacidos con
anticuerpos antiVHC, el 10% de estos niños
desarrollaron hepatopatía. Al parecer la transmisión
ocurre cuando la madre tiene viremia alta (en Hepatitis
agudas o en las portadoras de VIH).
RESPUESTA INMUNE
Los anticuerpos anti nucleocápside son los primeros que
generalmente se detectan dentro de los primeros días o
semanas luego del inicio de la Hepatitis clínica.
La aparición de anticuerpos anti proteínas no
estructurales puede estar retrasada por semanas o meses.
Los anticuerpos anti proteínas de envoltura son
detectados en muy poco porcentaje de las infecciones,
quizás sea por la diversidad serológica de las proteínas
de la envoltura, o por inadecuados test serológicos
disponibles, o porque no se desarrollen en el individuo
durante la infección. (Figuras 12 y13).
DIAGNOSTICO
Para el diagnóstico de Hepatitis C se dispone
actualmente de procedimientos inmunoenzimáticos que
evidencian la presencia de anticuerpos para tres
antígenos virales: C-100 (proteína codificada por región
no estructural 3 y 4), C-22 (proteína estructural del core)
y 33C (proteína no estructural de la región NS3).
(Fig.14).
Debemos hacer algunas consideraciones para tener en
cuenta cuando nos enfrentamos a un resultado de estas
técnicas. En primer lugar, se han observado respuestas
tardías, hasta 12 meses luego del inicio del cuadro
clínico. Por otro, lado en pacientes que hacen una
Hepatitis aguda sin pasaje a la cronicidad se observó la
rápida desaparición de los anticuerpos. Otro hecho
frecuente, es la existencia de falsos positivos y, por
último, no es posible distinguir con estos procedimientos
a los pacientes portadores del virus (por ende
infectantes), de aquellos que se han curado y ha quedado
en ellos la marca inmunológica de los anticuerpos
circulantes. (Cuadros 1 y 2).
Recientemente se han reportado ensayos serológicos que
permitirían distinguir a los pacientes que son infectantes,
pero por el momento sólo las técnicas de ampliación
específica del genoma viral (PCR) permiten realizar con
certeza tal distinción. Para ello, y dado que el genoma
viral en cuestión es ARN, se debe previamente efectuar
una retrotranscripción previo al procedimiento de
ampliación, lo que se logra con una enzima
retrotranscriptasa que efectúa la conversión de ARN a
ADN copia (ADNc) del gen del core viral. Se ha elegido
este segmento por ser una de las regiones muy poco
variables.
Una vez logrado el ADNc, este servirá de templado para
la ampliación con primers o cebadores específicos de esa
región. El producto ampliado está constituido por 222
pares de bases, que se identifica mediante corrida
electroforética horizontal en gel de aga- rosa, revelada
con bromuro de etidio y visualizada en un
transiluminador. El registro de los resultados se realiza
con una cámara fotográfica Polaroid.
Además de ser útil para identificar a un paciente como
infectante, la PCR utilizada en forma cuantitativa permite
hacer el seguimiento de estos pacientes durante el
12
tratamiento con interferón.
Una de las últimas herramientas con las que cuenta el
laboratorio de virología para el diagnóstico de Hepatitis
C, son los test inmunoenzimáticos para la detección de
los distintos tipos o variantes del VHC a través de la
determinación de los anticuerpos correspondientes.
Otro de los métodos, desarrollado previamente al citado,
es la identificación de variantes genómicas por PCR,
agrupando a las cepas en Tipo I, II, III, IV y V, aunque
ya existen referencias mundiales que llegan los 12
genotipos diferentes.
En nuestro medio aún no contamos con esta última
metodología, pero se ha comenzado a identificar los
anticuerpos correspondientes a las variantes genómicas.
PREVENCION Y CONTROL
Hasta el momento, el control de la infección por VHC es
llevado a cabo mediante la prevención en la transmisión
por donaciones de sangre y sus productos, utilizando
técnicas de tamizaje en los bancos de sangre.
El desarrollo de una vacuna eficaz va a ser difícil y no a
corto plazo, dada su variabilidad antigénica y su pobre
inmunogenicidad que produce en el organismo una débil
respuesta inmune humoral y aún no se sabe en qué casos
establece inmunidad permanente.
HEPATITIS A VIRUS D
INTRODUCCION
En 1977, Rizetto, gastroenterólogo italiano, estudiando
Hepatitis crónica B observó un único antígeno en
algunos pacientes, que le llamó "antígeno delta".
Este fue localizado en el núcleo de los hepatocitos y
siempre estando asociado con infección por el VHB.
En 1980, estudios realizados en chimpancés demostraron
la transmisión de este nuevo antígeno asociado con
Hepatitis, pero sólo sucedía en aquellos que estaban
preinfectados con el VHB, identificando entonces en el
plasma una nueva partícula. Posteriormente se desarrolló
un radioinmunoanálisis que detectó los anticuerpos anti-
delta, concluyendo entonces con el llamado virus de
Hepatitis D (VHD), en la actualidad.
Por último, en 1986, se logró clonar y secuenciar el
genoma de ARN del VHD.
TAXONOMIA Y CLASIFICACION
Originalmente considerado un miembro de la familia
Hepadnaviridae, las evidencias moleculares indican que
no está relacionado a ella. En estudios bioquímicos y
moleculares del ARN se sugiere cierta similitud con un
grupo de patógenos de plantas, aunque aún su situación
taxonómica no ha sido resuelta.
CARACTERISTICAS ESTRUCTURALES DEL
VIRUS
Los viriones tienen 36nm de diámetro, presentan
envoltura, la cual está constituida por el AgHBs del
VHB, encerrando al genoma de ARN junto a una
proteína, el Antígeno Delta (AgVHD).
CARACTERISTICAS DEL GENOMA
Es una única molécula de ARN circular de 1.7kb.
Contiene varios marcos abiertos de lectura, siendo uno
solo, conservado en todos los aislamientos del VHD, el
que codifica para el AgVHD.
CARACTERISTICAS DE LAS PROTEINAS
VIRALES
El VHD codifica una única proteína que es el AgVHD,
no expuesto en la superficie viral. Hay 2 especies de esta
proteína, una de 24KD (195aa) y otra de 27KD (214aa).
La proteína de menor tamaño es sintetizada primero y,
posteriormente, luego de una replicación prolongada, se
sintetiza la de mayor tamaño. La primera es requerida
para la replicación viral, mientras que la segunda actúa
inhibiendo dicha replicación, siendo necesaria para el
ensamblaje.
La otra proteína identificada en estas partículas virales es
el AgHBs, que deriva de una coinfección con el VHB,
esencial para el ensamblaje y transmisión del VHD.
VARIABILIDAD ANTIGENICA
Si bien existe heterogeneidad en las secuencias de los
aislamientos del VHD de distintas regiones geográficas,
no hay diferencias serológicas entre esos aislamientos.
PATOGENIA
Dos posibles mecanismos han sido propuestos en la
infección por el VHD:
1. Efecto citopático directo, resultando en necrosis
hepatocelular y degeneración grasa, observando
que aquellas células con alto nivel de expresión
del AgVHD no sobreviven.
2. Patogenicidad inducida por la respuesta
inmune.
CLINICA
Hay dos tipos de infección:
1. Coinfección. La infección del VHD y del VHB
ocurre simultáneamente en un individuo. Se
produce un cuadro de Hepatitis aguda clásica
que sólo se cronifica en un 10%, portando
ambos virus.
2. Superinfección. Es la que ocurre cuando un
portador crónico del AgHBs se infecta con el
VHD. Si el individuo era portador asintomático
el cuadro clínico es el de una Hepatitis aguda
que puede confundirse con la causada por el
VHB.
Si el paciente tenía previamente una hepatopatía crónica
B, se agrava su clínica, se elevan las transaminasas y
puede progresar rápidamente a la Cirrosis hepática.
EPIDEMIOLOGIA
Las vías de transmisión son comunes a las del VHB,
13
siendo la fundamental la parenteral.
La prevalencia global de la infección por el VHD en
portadores crónicos del VHB es del 5%.
En los países occidentales, donde la prevalencia del
VHB es baja, la Hepatitis D está confinada a los
hemofílicos politransfundidos y a los adictos a drogas
IV.
El riesgo de transmisión por transfusión es mayor si el
receptor es portador crónico del VHB, porque cantidades
mínimas del VHD desarrollan la infección.
La importancia de transmisión perinatal es mínima, y
sólo en madres con AgHBe.
La Hepatitis D es infrecuente en hemodialisados, así
como también en homosexuales.
La infección es endémica en la Rusia asiática y en
algunos países de Africa Central.
RESPUESTA INMUNE
La infección por el VHD induce inmunidad tanto
humoral como celular.
Esta respuesta inmune no es protectora frente a una
reinfección, aunque puede modular la sintomatología.
DIAGNOSTICO
Los marcadores específicos de infección por VHD son:
presencia de AgVHD, de ARN viral en suero y las
respectivas respuestas inmune para el antígeno. Estos
marcadores coexisten necesariamente con marcadores de
infección por VHB:
- presencia de AgHBs y respuesta IgM antiHBc
en las sobreinfecciones;
- positividad para el AgHBs en ausencia de IgM
antiHBc en las sobreinfecciones.
En las formas agudas de infección por VHD, el AgVHD
y el ARN viral se detectan en el suero en forma
transitoria por pocos días, apareciendo luego una
respuesta IgM antidelta de corta duración (2-3 semanas).
Simultáneamente se desarrolla una respuesta IgG
antidelta que suele ser de escasa entidad.
Las formas crónicas de infección por VHD se
acompañan de una mayor respuesta inmune y la
persistencia de niveles elevados de IgM antidelta,
constituyendo un buen indicador del pasaje a la
cronicidad.
Es importante destacar que la infección por VHD tiene
un efecto supresor sobre la replicación del VHB, lo que
puede determinar la negativización del AgHBs
circulante. En la coinfección esta circunstancia puede
llevar a dificultades diagnósticas y errores en el
diagnóstico etiológico si sólo se investiga el AgHBs. En
las sobreinfecciones el efecto supresor puede conducir a
la terminación del estado de portador del VHB,
circunstancia que se observa en el 10% de los casos, que
puede ser permanente o transitoria. (Figuras 15, 16 y 17).
HEPATITIS A VIRUS E
INTRODUCCION
Una proporción significativa de las Hepatitis virales
agudas en jóvenes y adultos jóvenes en Asia, Africa e
India son causadas por un agente viral de transmisión
entérica, no relacionado serológicamente con el VHA.
Se presenta bajo formas epidémicas y endemias
esporádicas, asociado a ingestión de agua contaminada
con materias fecales.
El agente viral de las Hepatitis no A no B entéricamente
transmitido ha sido recientemente aislado, parcialmente
caracterizado y clonado y se le ha dado por nombre virus
de Hepatitis E (VHE).
Análisis serológicos retrospectivos de sueros pareados de
brotes de Hepatitis infecciosa ocurrida en India,
revelaron que los casos no se debían ni al VHA ni
14
tampoco al VHB.
TAXONOMIA Y CLASIFICACION
Los estudios físico-químicos y moleculares sugieren que
este es un virus muy similar a los Calicivirus y podría
separarse en un género dentro de la familia
Caliciviridae.
CARACTERISTICAS ESTRUCTURALES DEL
VIRUS Y DEL GENOMA
El VHE es un virus pequeño, de aproximadamente 27-
34nm de diámetro, que no presenta envoltura. Su
genoma consiste en una molécula de ARN de cadena
simple de 7.5Kb de polaridad positiva.
Se han descriptos 3 M.A.L.:
- M.A.L. 1 - codifica para ARN polimerasa y
helicasa,
- M.A.L. 2 - codifica una proteína de 76KD muy
probablemente estructural y muy similar al peso
molecular de la proteína de la cápside de los
Calicivirus.
- M.A.L. 3 - codifica una proteína de 14.5KD.
PROPAGACION VIRAL Y RANGO DE
HOSPEDEROS
El VHE no ha podido ser propagado en cultivos
celulares.
El hombre es el hospedero natural de este virus, aunque
se ha visto que otros primates no humanos como
chimpancés, mono rhesus y otros son susceptibles a la
infección.
aguas para beber es muy común. La enfermedad afecta
más frecuentemente a individuos entre los 15 y 45 años.
Si bien la transmisión de persona a persona es menos
eficiente que en la Hepatitis A, se han documentado
brotes epidémicos en los que esta vía ha tenido mucha
importancia (México).
RESPUESTA INMUNE Y DIAGNOSTICO
Tanto los humanos como los primates infectados
experimentalmente han demostrado una respuesta en la
fase aguda de la enfermedad caracterizada por la
presencia de anticuerpos clase IgM e IgG. La fase
convalesciente está asociada con un grado variable de
respuesta de IgG.
Las determinaciones de estos anticuerpos son realizadas
actualmente por medio de técnica de Western Blot,
específica pero no disponible para tamizaje de grandes
cantidades de sueros, y por test inmunoenzimáticos que
se adaptan al estudio de numerosas muestras.
En una gran proporción de casos los títulos de Ac
antiVHE declinan rápidamente a bajos niveles, e incluso
indetectables durante el fin de la fase convaleciente.
El diagnóstico por el momento está limitado a los test
inmunoenzimáticos referidos anteriormente y a técnicas
de Western Blot, aunque también están en fase de
investigación técnicas de Biología Molecular.
PREVENCION Y CONTROL
La gamaglobulina producida en países del oeste ha
demostrado ser no efectiva en prevenir la Hepatitis E, en
regiones donde la enfermedad es endémica.

VARIABILIDAD ANTIGENICA
Todos los aislamientos del VHE parecen compartir un
epitope grupo específico, observados usando
inmunoelectromicroscopía con sueros de distintas áreas
geográficas. Sin embargo, por técnica de Western Blot se
han identificado epitopes tipo específicos, diferenciando
serológicamente aislamientos de diferentes regiones.

TRANSMISION
La ruta normal de infección es a través del consumo de
aguas contaminadas.

CLINICA
La Hepatitis E puede presentarse bajo forma subclínica
hasta formas fulminantes.
Si bien es usualmente una enfermedad benigna, difiere
con las otras Hepatitis virales en que se asocia con una
alta tasa de mortalidad sobre todo en mujeres
embarazadas. Aproximadamente el 20% de las
embarazadas infectadas con el VHE mueren por el
resultado directo de la infección.

EPIDEMIOLOGIA
Es bastante evidente que la Hepatitis E se observa en
regiones del mundo donde la contaminación fecal de las

15