Granulomatose Eosinophilique avec Polyangéite

EGPA (Churg et Strauss)

Introduction :
 L’EGPA ou syndrome de Churg et Strauss est une vascularite nécrosante systémique qui
touche les vaisseaux de petit calibre et qui associe :
 Un asthme sévère
 Une hyperéosinophilie sanguine (˃ 1500 e̸ mm 3 ou ˃10%) et tissulaire
 Manifestation extra-pulmonaire
 Fut décrite par Churg et Strauss en 1951 à partir d'une série autopsique de patients
ayant présenté un tableau anatomo̵ clinique voisin de celui de la PAN
Epidémiologie :
 Maladie rare,
 La prévalence : 10,7 à 13,4 par million d'habitants
 L’incidence : 0,5 à 6,8 nouveaux cas par million d'habitant
 Sexe : Pas de prédominance d'un sexe par rapport à l'autre
 L’âge : moyen de survenu est de 48 ans.
Etiopathogénie :
1- Facteurs déclenchant
 On évoque la responsabilité éventuelle d'antigènes inhalés, des agents infectieux, des
médicaments (anti leucotriène comme le Montelukast et Zafilukast ou anti IgE
Omalizumab), des désensibilisations, vaccinations qui pourraient déclencher la survenue
de la maladie (ces médicaments ne sont pas incriminés directement du fait de leur
efficacité qui permet la décroissance de la corticothérapie une vascularite type EGPA
latente peut se révéler)
 L’incrimination de la vaccination comme facteur déclenchant ne doit pas renoncer à son
utilisation.
2- Mécanisme :
 Mal connu et complexe.
 Rôle important des éosinophiles qui sécrètent un certain nombre de protéines toxique
comme (basic major protéine MBP) et (eosinophilic cationin protein) qui ont un rôle
délétère pour les tissus
 Rôle des ANCA
 Rôle des lymphocytes th2
 À partir d'un antigène inhalé ou autre stimulation antigénique comme facteur déclenchant
stimulation en cascade mettant en jeu les ANCA et les éosinophiles
 Les lymphocytes T secrètent des cytokines qui activent les éosinophiles, ces derniers
activés activent à leurs tours les cellules endothéliales engendrant des lésions
inflammatoires vasculaires et constituent l’infiltrat extra vasculaire
 Par ailleurs le relargage des protéines cationique par les PNE pourrait participer à la
cardiotoxicité.

Diagnostic positif :
1- Critères de diagnostiques :
 Avant tout clinique évoqué devant l’association d’un asthme fibrille, une altération de
l’état générale, hyperéosinophilie supérieure à1500 et l’existence des infiltrats
pulmonaires radiologiques
 La recherche d’autres signes systémiques (purpura, multinévrite) réconforte le diagnostic
 La confirmation histologique est souhaitable
 Les ANCA malgré leur manque de spécificité ont une valeur diagnostic dans un contexte
clinique évocateur

2- Manifestation clinique
Histoire naturelle du syndrome EGPA
 On peut distinguer un déroulement chronologique en 3 phases :
 1 ère phase prodromique :
 Consiste en l'apparition d'un asthme de survenue tardive (après 30 ans)
volontiers associé à des ATCD de rhinite allergique, de polype nasal ou
allergie aux médicaments
 2ième phase hyperéosinophilie:
 Caractérisé par l'hyper éosinophilie sanguine ˃1500 et tissulaire pouvant
toucher le poumon, le tube digestif
 3eme phase de vascularite :
 Le délai entre le début de l’asthme et la vascularite est en moyenne de 8 à
10 ans
Signes généraux :
 Fièvre, altération de l’état général, amaigrissement, Arthro-myalgies
 L’association a un asthme et une hyper éosinophilie doivent faire évoquer le diagnostic
Manifestations respiratoires
 Asthme : au premier plan, tardive˃ 30 ans, sévère, corticodépendant, rapidement
progressif, associé souvent à une atteinte ORL (70%) comme rhinite, obstruction nasale,
polype nasal, sinusite non destructrice (à la différence de la GPA), l’asthme évolue après
une phase d'aggravation en rémission spectaculaire et laisse la place aux manifestations
systémiques
 TDM : infiltrat alvéolaire, exceptionnellement des nodules non excavés (à la différence
de la GPA)
 Hémorragie alvéolaire, évoqué devant l’association d’une dyspnée, hémoptysie, opacité
alvéolaire radiologique et une anémie ; témoigne d’une capillarite pulmonaire souvent
associée à une atteinte rénale réalisant le syndrome pneumo-rénal
 Autre atteinte : pleurésie riche en PNE
Manifestation neurologique :
a) Neuropathie périphérique :
 la manifestation extra pulmonaire la plus fréquente due à une vascularite des
vasanervosum.
 Il s’agit d’une mononévrite multiple touchant les membres inférieure (sensitivomotrice)
 Sciatique poplité externe dans les ⅔ des cas.
 Sensitif : face externe de la jambe, dos du pied
 Moteur : péroniers latéraux (dorsi flexion du pied), extenseurs des orteils
 Sciatique poplité interne
 Sensitif : face postérieur de la jambe, plante du pieds et bord externe du
pied
 Moteur : triceps sural (flexion plantaire du pied), fléchisseur s des orteils
(flexion des orteils)
 Les membres supérieurs peuvent être touchés : nerfs radial (ulnaire), cubital ou médian
 Atteinte des paires crâniennes est peu fréquente
b) système nerveux centrale SNC :
 rare, grave, mauvais pronostic due à une vascularite du SNC, cause importante de
mortalité
 La clinique sans spécificité (hémiplégie, monoplégie, hémorragie méningée)
Signes cutanés
 Très fréquente 40 à 75 % polymorphe
 Il s’agit le plus souvent un purpura nécrotique siégeant aux membres inférieurs
 Des nodules cutanés, papules ou lésions urticariennes peuvent être présente.
 Autre les lésions des membres on décrit des signes cutanés au front et du scalp
 Une livedo reticularis peut être présente
 Les granulomes extravasculaires décrivent par Churg et Strauss qui sont des éléments
violacés parfois linéaires aux faces d’extension des membres ou du tronc ne sont pas
spécifique de l’EGPA
Atteints digestifs :
 Fréquentes proches de celles observées au cours de la PAN, de mauvais pronostic
 Les manifestations clinique sont aspécifique (douleur abdominale, nausée, vomissement)
qui peuvent régresser sous traitement ou hémorragie intestinale observé en cas
d’ischémie intestinale pouvant aboutir à une perforation qui est une cause de mortalité
 Sur le plan histologique les principales lésions décrites sont : granulome, infiltration
Eosinophilique nécrosante.
Les atteintes cardiaques :
 De mauvais pronostic, c’est la première cause de mortalité au cours de l’EGPA,
 Plus fréquente chez les patients ANCA – que ceux qui ont des ANCA + (49 VS 12%) ce qui
suggère un rôle autre que la vascularite coronaire (due soit une toxicité des PNE, soit à
des granulomes intra myocardique)
 Le myocarde et le péricarde sont les souvent lésé alors que l’endocarde ne l’est
qu’exceptionnellement
 Clinique il s’agit d’une insuffisance cardiaque d’installation rapide et sévère son
expression clinique par une douleur angineuse, angor instable ou IDM pouvant entrainer
une mort subite
 Les anomalies électriques essentiellement des troubles de repolarisation diffus
 Dilatation du VG et une hypocinésie à l’échocardiographie
 IRM cardiaque permet d’évaluer l’étendue des lésions
 La tomodensitométrie par émission de positon TEP scan cardiaque permet non
seulement la topographie des lésions mais aussi leur caractère récent ou ancien.
Manifestations rénales :
 Moins fréquentes que les autres vascularites à ANCA et de gravités modérées
 Les lésions observées sont identique à celles observées dans la GPA, il s’agit d’une
glomérulonéphrite extra capillaire rapidement progressive
 La PBR lésions glomérulaire avec foyer de nécrose et une prolifération extra capillaire en
croissant avec à l’IF négative d’où le terme glomérulonéphrite pauci-immune
 L’expression clinique est une hématurie, protéinurie, hypertension artérielle, insuffisance
rénale
 L’atteinte rénale reflète plus le versant vasculitique de la maladie que son versant
granulomateux (souvent associe aux ANCA (35 vs 4%)
Autre atteinte :
 Articulaire :
 Arthralgie prédominant aux grosses articulations des membres
 Rarement des arthrites non érosives et non destructrices
 Le facteur rhumatoïde est le plus souvent positif à des taux faibles
 Musculaires :
 des myalgies fréquentes à la phase de vascularite affectant volontiers les muscles
du mollet
 Ophtalmologiques :
 Rares, polymorphes, affectant tous les segments de l’œil (épisclérite, sclérite,
nodules conjonctivaux (localisation du granulome), kératite, uvéite, névrite
optique ischémique antérieure aigue)
 ORL :
 rhinite allergique : 70% des cas,
 obstruction nasale,
 sinusite,
 polypose nasale
 Histologie : Peut montrer des lésions de granulomes riches en éosinophiles
3- Examens complémentaires :
A- Biologie :
 Syndrome inflammatoire biologique non spécifique
 Hyperéosinophilie supérieure à 1500\mm3 ou ˃ 10% et pouvant atteindre 50000\mm3
régressant rapidement sous corticoïdes (inférieur à une semaine à la différence des états
des hyperéosinophilies secondaires observées dans les syndromes lymphoprolifératifs et
myéloprolifératifs).
 Les ANCA à immunofluorescence périnucléaires (pANCA) de cible antigénique MPO
présente dans 40%
 Facteur rhumatoïde 54% présent à des taux faibles
 IgE élevés pour 3\4 des patients
 LBA : riche en PNE
B- L’imagerie :
 L’angioscanner ou l’angio-IRM indiqués en cas d’atteinte digestive.
 IRM cardiaque, coronarographie, échocardiographie
 L’EMG : confirme le caractère axonale de la neuropathie avec une vitesse de conduction
normale ou discrètement diminué et des potentiels d’action sensitivomoteurs absents ou
très diminués
C- Histologie :
 Le siège de la biopsie (peau, muscle, nerf, rein en cas GNRP)
 C’est une vascularite nécrosante qui touche les artères et les veines de petit calibre avec
des lésions segmentaires et transmurales volontiers aux bifurcations.
 Toutes les artères de l’organisme peuvent être touchées
 L’atteinte des vaisseaux pulmonaires est presque constante
 Les lésions élémentaires observées au cours de l’EGPA :
 Vascularite : inflammation de la paroi artérielle avec nécrose fibrinoïde de la media
et un infiltrat cellulaire intrapariétale et périvasculaire pléomorphe avec
prédominance PNE, perte de l’architecture normale de la paroi avec destruction
limitante élastique interne, quelque rares micro anévrismes et des thrombi
 Infiltrats tissulaires par les PNE
 Granulome extravasculaire siégeant dans les tissues conjonctifs (myocarde,
péricarde, peau, rate, poumon, ganglion, muscle, foie) de taille variable de 50μm a
4mm comportant une nécrose éosinophile centrale de liquéfaction, infiltré par les
PNE nécrosé et pycnotique entouré d’une couronne de macrophages disposées
radialement en palissade et se transforment en cellules épithélioïdes mêlés de
quelques cellules géantes,
Formes clinques :
1- Formes systémiques :
 deux phénotypes peuvent être distingués selon le mécanisme pathogénique et la
présence ou non des ANCA
 Formes à ANCA - :
 présentent plus volontiers des manifestations liées à l’hyperéosinophilie (toxicité
directe des PNE) comme l’atteinte cardiaque (myocardite ou péricardite),
l’atteinte pulmonaire non hémorragique (infiltrats, pleurésies éosinophiliques)
 Formes à ANCA + :
 manifestations directement liées à la vascularite comme glomérulonéphrite,
hémorragie alvéolaire, purpura
 Ainsi le spectre du syndrome de Churg et Strauss se précise avec d’un côté les patients
avec un infiltrat éosinophilique sans vascularite ni ANCA et d’un autre coté les patients
avec une vascularite et ANCA

2- La forme localisée de l’EGPA :

 des formes localisées ont été rapportés se résumant à une atteinte d’un seul organe
avec la présence des signes généraux
 Les organes les plus touchées : gastro-intestinales, cholécystites éosinophiliques,
entérites éosinophiliques, vascularites mésentériques insuffisance cardiaque, atteinte
cutanée.
Diagnostic différentiel :
 Principalement se pose avec les vascularites systémiques (PAN, MPA, GPA) et les
pneumopathies à éosinophiles et syndrome hyperéosinophilique.

Pronostic et évolution
 Le pronostic transformé au cours de ces dernières années il est globalement de bon
pronostic avec une bonne efficacité de la corticothérapie
 La première cause de mortalité est la myocardiopathie suivie de l’atteinte digestive
 66% de la mortalité survient lors de la première année due à une vascularite non
contrôlée
 La mortalité liée aux complications iatrogènes est à 17%
 Les rechutes sont fréquentes mais moins que celles observées dans les autres
vascularites (GPA, MPA)
FFS (five factors score) modifié en 2011
1. Age ˃60ans (+1 points)
2. Creatinine ˃ 150 μmol\l (˃17mg\l) (+1 points)
3. Atteinte digestive sévère (+1 points)
4. Cardiomyopathie spécifique (+1 points)
5. Atteinte ORL (améliore le pronostic pour la GPA et l’EGPA) (-1 points)
Le traitement :
 Le traitement ne se conçoit qu'en urgence et en milieu spécialisé.
 La corticothérapie reste la base de la thérapeutique du SCS, parfois associée aux
immunosuppresseurs.
1. La corticothérapie
 Les corticoïdes sont très efficaces dans le SCS et des doses importantes doivent être
initialement employées
 Les bolus de méthylprednisolone sont habituellement administrés à la posologie de 15
mg/kg en perfusion de 60 min, répétée toutes les 24 heures pendant 1 à 3 jours
suffissent pour obtenir une amélioration rapide de l'asthme, des signes généraux ainsi
que la disparition de l'éosinophilie. Ils sont très largement utilisés à la phase initiale des
vascularites systémiques sévères, particulièrement en cas de menace immédiate du
pronostic vital ou à la phase d'extension d'une polyneuropathie
 Les corticoïdes (prednisone ou prednisolone) sont donnés à la posologie d'1 mg/kg/jour
maintenu durant 3 semaines
 Une dégression rapide (5 mg tous les 10 jours) l’objectif est d’atteindre la moitié la dose
en 3mois
 Dégression progressive de (2.5mg tous les 10 jours) jusqu'à une posologie de 15 mg par
jour
 Une baisse plus progressive est alors nécessaire à raison d'une diminution d'1 mg tous
les 10 jours jusqu'au sevrage
 Néanmoins, il est souvent impossible d'interrompre complètement les corticoïdes en
raison de l'asthme résiduel qui nécessite volontiers une corticothérapie d'entretien par
voie générale (5 à 10 mg par jour) ou par inhalation
 La surveillance des effets secondaire de la corticothérapie au long cours et l’adjonction
de traitement sont indispensable : supplémentation potassique, prévention de la
ostéoporose cortisonique par la vitamine D, calcium et les biphosphonates.
2. Les immunosuppresseurs
 L'indication des immunosuppresseurs, notamment du cyclophosphamide, doit reposer
sur la constatation de facteurs pronostiques défavorables bien définis FFS ≥1
Le cyclophosphamide :
 Le plus employé et le plus efficace deux voies administrations sont disponible :
 voie orale à la posologie de 2 mg/kg/jour au moins pendant un an. Cette voie
n’est plus recommandée aujourd’hui en raison de leurs effets indésirables plus
importants (doses cumulés très élevées)
 Voie intraveineuse (bolus) : 600 à 700 mg/m2 selon le schéma suivant :
 Un bolus à j0, j14, j28 puis tous les 21 jours. Six bolus suffisent pour obtenir une
rémission
 500mg /m2 en cas d’insuffisance rénale ou patient >65 ans
 Les effets indésirables du cyclophosphamide sont :
 l’induction de leucémies aiguës ou chroniques ou de lymphomes.
 L’urotoxicité surtout lorsqu’il est prescrit par voie orale (la cystite hémorragique et
des cancers de la vessie) peut être prévenu par Une hydratation suffisante et, en
cas de traitement par bolus, la perfusion simultanée de mesna (Uromitexan)
 une diminution de la fertilité ou d’une stérilité chez l’homme. Lorsque le traitement
n’excède pas quelques mois, cet effet secondaire est habituellement réversible.
Chez la femme, une oestrogénothérapie à 50 gamma/j en continu ou l’utilisation
d’analogues du LH-RH pourrait prévenir la stérilité.
  complications infectieuses particulièrement les infections opportuniste la
pneumocystose (prévention par le Cotrimoxazole (400 mg/80 mg) si contre-
indication pentamidine aérosols ou l’atovaquone peuvent être utilisés).
 Autre effet secondaires une alopécie, nausée, vomissement, leucopénie,
hypogammablobulinémie, aménorrhée, azoospermie, une atteinte hépatique ou
une pneumopathie toxique
 Une fois la rémission obtenue, un traitement immunosuppresseur (azathioprine ou
méthotrexate) est préconisé, par analogie aux autres vascularites pour une durée de 12
à 18 mois supplémentaires.
Nb : ne pas oublier une contraception efficace avant tout traitement immunosuppresseur
Azathioprine
 L’azathioprine (Imurel) n’est pas utilisée en première ligne mais c’est le traitement
d’entretien le plus fréquemment prescrit. La dose est de 2 mg/kg par jour. La durée de
traitement d’entretien est de 12 à 18 mois.
Méthotrexate
 Il a été démontré que, dans les vascularites associées aux ANCA, le méthotrexate était
aussi efficace que l’azathioprine
 La posologie de méthotrexate employée dans les vascularites est de l’ordre de 0,3
mg/kg /S, dose à laquelle les effets secondaires ne sont pas rares.
 Il faut aussi se méfier de la survenue d’une pneumopathie d’hypersensibilité iatrogène.
Mycophénolate mofétil (cellcept)
 Le mycophénolate mofétil peut être utilisé en cas d’intolérance ou d’échec de
l’azathioprine ou du méthotrexate.
 Son efficacité n’a pas été évaluée dans l’EGPA (Churg et Strauss) mais, par analogie avec
les autres vascularites associées aux ANCA il a été montré que le mycophénolate mofétil
était moins efficace que l’azathioprine ou le méthotrexate
Autres traitements
 Échanges plasmatiques :
 Le principe est l’épuration des complexes immuns responsables d’un certain nombre de
vascularites et la restauration des capacités d’épuration du système réticuloendothélial.
 Ne permettent pas d’améliorer la survie ni de prévenir les rechutent lorsqu’ils sont
utilisées en première intention
 Utilisées dans les formes sévères à ANCA + en cas glomérulonéphrite extracapillaire avec
une créatininémie >500μmol/l et/ou alvéolite hémorragique
 Le nombre de séances permettant d’obtenir l’effet escompté est de 7 réparties sur 2
semaines.
 Le soluté de remplacement doit être l’albumine à 4 % et/ou du plasma frais en cas de
trouble de l’hémostase
 Les gammaglobulines par voie veineuse
 Les immunoglobulines sont régulièrement utilisées dans les vascularites avec ANCA.
 Elles sont utiles en association avec d’autres médicaments ou seules.
 Elles ont permis d’obtenir la rémission de vascularites associées aux ANCA
La posologie : 400mg /kg/j pendant 5 jours
Les biothérapies :
 Rituximab :
 Le rituximab (Mabthera) anticorps monoclonale chimérique capable de se lié à la
molécule membranaire lymphocytaire B, le CD 20 entrainant la destruction de cette
cellule et par conséquent diminution de la production des anticorps.
 Le rituximab a démontré son efficacité dans les vascularites avec ANCA.
 Il est aussi efficace que le cyclophosphamide en traitement d’induction de la rémission.
 Il a également été utilisé, mais de façon plus anecdotique, dans l’EGPA (Churg et Strauss)
 pas d’études encore
 Les recommandations de the French Vasculitis Study Group (FVSG) de l’utilisation du
rituximab dans les vascularites à ANCA
 AMM en Amérique en induction + entretien
 AMM en Europe en induction
o La dose d’induction de 375 mg/m2/semaine pendant 4 semaines
o La dose d’entretien 500 mg tous les 6 mois
o La dose de rituximab ne doit pas être adaptée à la fonction rénale
1-Recommandé en première intention :
 Femme en âge de procréer lorsque elles sont âgées plus de 30ans (car la stérilité due
au cyclophosphamide dépend de la dose cumulé sup a 10 g et l'âge >30 ans)
 L’hémorragie alvéolaire nécessitant une ventilation mécanique ou ayant une
insuffisance rénale rapidement progressive avec une créatinémie plus 350 μmol/l
2-En deuxième intention :
 En cas d’échec ou réponse incomplète du cyclophosphamide par voie IV, intolérance
(exp cystite hémorragique) ou contre-indication.
3-En entretien : la dose de 500 mg de rituximab tous les 6 mois durant 18 mois.
 Mépolizumab (perspective thérapeutique)
 Le mépolizumab (Bosatria) Les anticorps monoclonaux anti-interleukine 5 (IL5) utilisé
dans le traitement de l’Asthme Eosinophilique Pneumopathies à éosinophiles a montré
son efficacité dans une courte série de patients et a permis de diminuer la corticothérapie
 Un protocole prospectif devrait prochainement préciser les modalités d’administration du
médicament et son efficacité dans une large population de malades atteints d’EGPA
(Churg et Strauss).