Nephropathie lupique

Dr Maafi A
PLAN

 Introduction

 Epidémiologie

 Physiopathologie

 Manifestations cliniques et biologiques

 Histologie

 classification

 Evolution-Pronostic

 Traitement

 Conclusion

INTRODUCTION
La néphropathie lupique est la plus importante cause de morbidité et une cause majeure de mortalité dans
le LES

Survient au cours des premières années dévolution (54%)

Une survenue tardive a été reportée

Le plus svt glomérulaire mais aussi peut être tubulo- interstitielle et/ou vasculaire

La relation entre la gravité de la maladie lupique et la gravité de l’atteinte rénale est variable

le pronostic et le trt en fonction de la classe histologique

EPIDEMIOLOGIE
L’atteinte rénale du LES est présente chez approximativement 60 % des adultes

25 a 50 % des patients présentant déjà une atteinte rénale au moment du diagnostic

La fréquence de la NL au cours de la maladie lupique:

- Protéinurie (40-60%)
 - Anomalie du sédiment urinaire (15-80%)

- Atteintes histologiques (70-80%) (dont des atteintes histologiques sans

aucune expression clinique)

L’incidence cumulée de l’atteinte renale dans le LES asiatique (55 %), africaine (51 %) et hispanique (43 %)
caucasien(14%)

Physiopathologie
Plusieurs mécanismes :

› - Dépôts intrarénaux de complexes immuns circulants

› -Attaque rénale par des autoanticorps reconnaissant des antigènes: rénaux ou des
antigènes circulants fixés sur les parois glomérulaires ou vasculaires)

-Ces complexes immuns sont clairement pathogènes pour le rein en induisant l’activation du système du
complément, ainsi qu’un recrutement local de cellules inflammatoires.

-La présence d’anticorps anti-ADN natif est corrélée au développement des lésions glomérulaires dans le
LES, mais les autoanticorps qui semblent directement responsables de cette atteinte rénale sont les
anticorps anti-nucléosomes

 - Des micro thromboses vasculaire (APL++)

 -Plus rarement, une infiltration lymphocytaire interstitielle.(Gougerot Sjogren)

Manifestations cliniques et biologiques

La nephropathie,lupique doit etre suspectée chez tout patient lupique presentant :

 IR mm minime

 Proteinurie

 Anomalie du sediment urinaire

 HTA

Plusieurs tableaux cliniques peuvent être rencontrés lors d’une néphropathie lupique

Le syndrome de néphropathie glomérulaire chronique

Associe à des degrés divers:

 protéinurie (entre0,5 et 3 g/24 h),

 hématurie microscopique,

 insuffisance rénale,
  hypertension artérielle,

Il s’agit des signes peu bruyants, découverts lors

d’un bilan systématique ou lors d’une poussée extrarénale du lupus. Intérêt de faire une chimie des
urines à chaque consultation

Le syndrome néphrotique

 Un syndrome œdémateux

 Episode thromboembolique

 Protéinurie massive(> 3 g/24 h)

 Hypo albuminémie (< 30 g/L).

 L’insuffisance rénale et l’hématurie microscopique sont inconstantes.

Le syndrome de glomérulonéphrite rapidement progressive (GNRP)

 Avec dégradation de la fonction rénale en quelques jours

 micro-hématurie ,

 protéinurie le plus souvent modeste (1 à 3 g/24 h).

Autres Présentations cliniques

 Micro angiopathie thrombotique :

– Insuffisance rénale rapidement progressive

– Anémie hémolytique, thrombopénie

– Signes neurologiques parfois contemporains

 Sd des anti phospholipides :

– Protéinurie de faible débit (<1 g/j)

– Manifestations thrombotiques artérielles ou veineuses,

 le syndrome pneumo rénal (avec GNRP et hémorragie intra-alvéolaire),

Immunologie
Un large panel d’Ac est associé au LES.

Certains d’entre eux ont été incriminés dans la néphropathie

lupique, tels les :

 Ac anti-ADN natifs (ADNn)

  Ac antinucléosomes,

 Ac anti-actinine et

 Ac anti-C1q

un bilan minimal doit etre proposé lors de chaque évaluation de la maladie lupique notamment dans les
situation a fort risque de poussée

Doit comrendre:

 une mesure de la pression artérielle,

 un dosage de la créatininémie avec mesure de DFG

 un dépistage de l’albuminurie et de l’hématurie par bandlette urinaire (confirme par

dosage ponderale de la proteinurie et une recherche de lhematurie ou de cylindre par ECBU)

 Le dosage de ratio proteinurie/creatunurie estfiable et beaucoup plus simple a realise que la

prt 24h

Histologie
La ponction biopsie rénale est indispensable:

 Confirme le diagnostic,

 Classe l’atteinte rénale histologiquement .

 établi le pronostic

 guide le traitement.

Les indication de la PBR

 Une biopsie rénale doit être réalisée devant la constatation de toute anomalie rénale au
cours d’un lupus en dehors d’une infection rénale:

 Une protéinurie > 0,5g/l ou proteinurie/creatinurie˃0,05g/mmol

 Une hématurie microscopique

 Une insuffisance rénale DFGe˂60mL/min

 Indiquée si rechute précoce ou tardive ou de non réponse au traitement.

Contre indication de la PBR

 Rein unique.

 Hydronéphrose.

 Polykystose rénale.
  Malformations rénales.

 HTA sévère.

 Troubles de l’hémostase.

 L'étude anatopathologique repose sur:

- données de la microscopie optique,

-de l'immunofluorescence

-et de la microscopie électronique

-Pas de Corrélation clinico biologique et anatomopathologique.

-Les atteintes rénales ont une présentation clinique histologique et PC différents.

-Le passage d’une classe à une autre est possible: 15-40%.

Au cours de NL on peut observer :

- Des dépôts d’ Ig le long de la membrane de filtration:

•Du côté du sang : « endo-membraneux »

•Du côté de l’urine : «extra-membraneux »

–Une prolifération des cellules qui bordent la membrane de filtration.

–Des cicatrices fibreuses de lésions antérieures.

•L’étude de la biopsie en Immunofluorescence permet de préciser la

position et la nature des dépôts (anticorps)

Quatre aspects principaux peuvent être retrouvées:

 lésions dites actives = néphropathie en évolution :

régresser sous traitement ;

 lésions dites inactives, irréversibles, terme évolutif de lésions initialement actives devenues
scléreuses.

 les dépôts sous-épithéliaux observés en microscopie électronique n'ont pas de valeur

pronostique et peuvent être classés dans les lésions inactives,

les dépôts sous-endothéliaux sont comme de haute valeur pronostique péjorative et figurent à ce titre dans
la liste des lésions actives

Classification
  La dernière classification a été publiée il y a plus de dix ans sous le terme ISN/RPS 2003

 Elle permet de:

 Classer de façon reproductible les GN lupiques dans l’une des six catégories majeures

 Déterminer les index d’activité et de chronicité de la maladie rénale.

 Et surtout d’identifier des sous-groupes de patients ayant des caractéristiques cliniques et

histologiques communes, pour pouvoir élaborer des essais cliniques et des protocoles
thérapeutiques internationaux.

Classe I : glomérules normaux

-10 – 25%

-Asymptomatique

-Bon pronostic

-glomérules normaux en microscopie optique mais dépôts mésangiaux en immunofluorescence.

Classe II : Glomérulonéphrite mésangiale

10-20% ,forme la plus précoce

-Clinique:

protéinurie de faible abd

hématurie microscopique

-Dimunition faible de Complément sérique et faible augmentation des AC antiDNA

- MO : hypertrophie mesangiale
 épaississement de la membrane basale

foyer d’ hypercellularité endothéliale ou mesangiale

- IF: dépôts d’IGG parfois IGM et IGA et de compléments localisés au niveau du mesangium ou linéaire le
longs de la membrane basale

-pas de lésions tubulo-interstitielles ou vasculaires

-bon pronostic

Classe III: Glomérulonéphrite segmentaire et focale

- plus avancée que la précédente

-Clinique :

protéinurie , hématurie

syndrome nephrotique (30% )

HTA et /ou IR

-Par définition , moins de 50 % des glomérules sont atteints par la prolifération

MO:prolifération mésangiale et /ou endothéliale,

croissants segmentaires ,

synéchies floculocapsulaire,

dépôts endomembraneux parfois décelés dans les anses capillaires

Classe IV: Glomérulonéphrite proliférative diffuse

-Environ 50 % ,forme la plus sévère, et fréquente

-Clinique:

protéinurie, hématurie,

syndrome nephrotique (60%) ,

HTA (40%) , IR

-Anomalies histologiques sont similaires mais plus étendues et plus graves que la classe III

-Importance de distinguer les lésions actives des lésions inactives

MO : dépôts endomembraneux sous endothélium atteignant irrégulièrement les anses capillaires donnant
l’aspect d’anses en fils de fer (wire loop)

-IF : dépôts granuleux diffus très irrégulièrement disposés constitués d’IgG ,C3, C1q.
-ME :

.dépôts situes entre l’endothélium et le versant interne de la membrane basale,

.dépôts extramenbrameux et mesangiaux d’IgG, Complément, sont fréquemment associes

-Anomalies inconstantes mais très caractéristiques d’un GNL grave:

.Foyers de nécrose

.Proliférations épithéliales

.Debrits nucléaires et polynucléaire

.Corps hematoxylique

-PC : mauvais , 75% de survie rénale à 5 ANS

Classe V: Glomérulonéphrite extramenbraneuse

-10 -20 %

-Clinique:

.classiquement syndrome nephrotique (50%) ,

.hématurie microscopique

.parfois HTA

.pas d’IR

-Absence de toutes autres atteintes cliniques ou sérologiques du lupus

-Histologie: +++ : Épaississement diffus de la membrane basale (versant externe) de la paroi capillaire
glomérulaire

-IF: dépôts granuleux d’IgG et de C3

-PC : assez bon

Classe VI: Glomérulonéphrite sclérosante

-Forme de cicatrisation d’une lésion inflammatoire antérieure

-Clinique :

.IR lentement progressive ,

.protéinurie variable

.sans signes d’activités du sédiment urinaire (pas d’hématurie ni leucocyturie)

-Évolution :
.progressive vers l’IRCT ,

Atteinte tubulo interstitielle

 fréquente au cours des glomérulonéphrites lupiques surtout classe IV

 parfois, l'atteinte tubulo- interstitielle est isolée :

* ↑ la créatinine avec un sédiment urinaire normal,

*ou hématurie/ leucocyturie.

*signes d'atteinte tubulaire ↔ acidose tubulaire

distale avec hyperkaliémie, suggérant le rôle d'auto

AC dirigés contre les cellules intercalaires du tube collecteur

Atteinte vasculaire

-Atteintes de type vascularite avec des lésions de nécrose fibrinoide obstructives

-S’associent a une atteinte glomérulaire nécrosante sévère , HTA maligne , IR rapidement progressive

-La présence de thromboses artériolaires et de lésions de glomérule ischémique doivent recherché des AC
anti phospholipides

-IF : dépôts de C3, C 1q dans les artérioles et veinules

Evolution /pronostic:
Dépend du type histologique :

 les GN de classe I ou II sont d’excellent pronostic .

 les classes VI révèlent déjà une néphropathie très évoluée, responsable le plus
souvent d’une insuffisance rénale terminale ou préterminale, peu accessible à un
traitement spécifique.

 Les GN extra-membraneuses pures (classe V), la survie rénale est bonne à court
terme (> 90 % à dix ans) mais probablement beaucoup moins rassurante à distance 50
% à 20 ans

 Les classes prolifératives (III et IV) sont celles qui ont le moins bon pronostic, avec
seulement 40 à 60 % de patients qui n’ont pas atteint le stade de la dialyse au bout
de 10 ans de suivi

 le pronostic rénal n’est pas le même dans tous les groupes ethniques .

 L’évolution est clairement plus défavorable chez les patients noirs ou d’origine latino-
américaine
  L’évolution dépend aussi a la réponse initiale au traitement immunosuppresseur.

 La mise en rémission complète ou rémission partielle s’accompagnent d’une amélioration

du devenir rénal à long terme.

 Dans l’étude Eurolupus , la diminution de la protéinurie à moins de 1 g/L au bout du

6e mois du traitement, représentait le meilleur marqueur pronostique .

 la première cause de mortalité pour les patients lupiques reste essentiellement la

pathologie cardiovasculaire .

 Le lupus est à l’origine d’une athérosclérose majeure et accélérée.

 La maladie « s’éteint » le plus souvent après le début de l’épuration extra-rénale.

 Elle récidive rarement sur le greffon rénal <5% .

 20 à 25 % des néphropathies lupiques évoluent vers l’insuffisance rénale terminale.

Pronostic
 Critères de mauvais pronostic:

 Début avant 15ans

 Sujets noirs

 Classe IV

 Lésions chroniques à l’histologie

 Insuffisance rénale initiale

 Rechute rénale

Traitement
 But:

 Obtenir rapidement une rémission rénale

 Prévenir les récidives

 Préserver la fonction rénale (éviter l’IRC)

 Atteindre ces objectifs avec un minimum de toxicité

 Moyens

-Corticoïdes:

prednisone bolus puis relais par voie orale d’01 mg/kg/j

-Cyclophosphamide

-Mycophénolate mofetil

-Rituximab

-Azathioprine

-Hydroxychloriquine

-Plasmaphérèse

 Indications:

 Selon les classes histologiques :

 I, II : pas de traitement spécifique

 VI : trop tard…

 Classes III et IV (NL prolifératives)

 représentent les formes les plus sévères de NL.

 Un traitement agressif est donc indiqué et reparti en deux phases:

 Phase d’induction :obtenir une rémission.

 Phase de maintenance: prévenir les rechutes

Traitement d’induction

 Repose sur les corticoïdes et les immunosssupresseurs

 Les corticoides : bolus de 500mg de methylprednisolone pendant 3jours puis relais par voie
oral :prednisone 1mg/kg/j

 Immunosupresseurs:

 MMF ou CYC

 Le CYC peut etre administre selon le regime:

 « haute dose » 0,5 a 1 g/m2 chaque mois pendant 6 mois (protocole NIH)

 « faible dose » 500 mg tous les 15 jours pour un total de6 injections(protocole Euro-Lupus)

 L’etude Euro-Lupus a permis de de montrer que le traitement d’induction par CYC IV « faible
dose » suivi d’un traitement de maintenance par AZA donnait des resultats comparables au
traitement par CYC« haute dose

 Selon les nouvelles recommandations:le protocol Eurolupus doit etre utilisé chez les
caucasiens et le protocol NIH chez les autres
  Mycophenolate mofetil :2 a 3 g par jour en 2 prises

 L’etude ALMS n’a pas demontre de difference significative entre le CYC et le MMF, tant d’un
point de vue de l’efficacite (taux de reponse de 56,2 % dans le groupe MMF vs. 53 % dans le
groupe YC) que des effets secondaires

 Une seconde etude a compare le traitement par MMF et CYC a « faible dose » pour le
traitement d’induction de la NL de classes III (A), IV (A) et V. Cette etude de ´montre une
efficacité comparable (rémission complèté de 50 % dans le groupe CYC contre 54 % dans le
groupe MMF). Concernant les effets secondaires, les symptômes gastro-intestinaux ont été
retrouves plus fréquemment dans le groupe MMF (52 % versus 4 %), tandis qu’il n’y avait pas
de différence significative pour les autres effets

 Le choix entre le MMF et le CYC pourrait dependre de plusieurs elements, et notamment de

l’ethnie:

 MMF >CYC si noirs ou hispaniques

 Un suivi rapproche est realise durant les trois

premiers mois.

 Si un trt echoue il faut proposer lautre (CYC MMF)

LeRituximab

 pouvant etre utilise chez les patients ne repondant pas au traitement standard avec
demonstration sur la biopsie renale de signes de maladie active

 pas de consensus concernant le protocole d’administration.

 les cures peuvent être réalisées soit en 2 perfusions de 1000 mg à 15 j d’intervalle soit en 4
perfusions de 375 mg/m2/ semaine pendant 4 semaines consécutives.

Traitement de maintenance

 Necessaire en raison d’un taux de rechute important apres un trt d’induction

 Les possibilites thérapeutiques comprennent le MMF «1 a 2 g par jour en 2 prises

ou l’AZA 2 a 3 mg/kg/jour et ce, pendant au minimum 2 ans

 Les deux molecules peuvent etre utilisees

 le choix doit dependre des avantages et inconvenients de chacune des molecules.

Les corticoides ne font habituellement pas partie de la strategie d’entretien et ce,en

l’absence de demonstration de l’interet de faibles doses dans la prevention des rechutes de
la NL

 Il faut donc considerer les CS comme traitement de fond des manifestations non renales,
telles les manifestations articulaires dependantes des steroides.
  Le CYC n’est actuellement plus utilise dans le traitement de maintenance en raison de ses
effets secondaireLa duree optimale du traitement d’entretien n’est actuellement pas connue

 une etude est en cours (WIN-Lupus, clinical trial gov :

NCT01284725) afin d’e valuer la possibilite d’interrompre le traitement de maintenance
apres 2 ans de remission stable.s, notamment sur la fertilite

Classe V

 repose sur peu d’etudes randomisees

 presente un meilleur pronostic

 En cas de proteinurie nephrotique :

trt par corticoides et immunosuppresseur

 MMF ou CYC avec des resultats similaires

La prise en charge actuelle de ces classes V severes consiste en une triple association comme celle utilisee
chez les patients greffes(CS, MMF et inhibiteurs de calcineurines [CNI]) avec de bons resultats

Classe VI
-Trt est symptomatique

.Contrôle tensionnel optimal <130 - 80 mmHG

.Mesure antiproteinurique : IEC , ARA2 , diurétique

.Trt agressif de l’hyperlipémies

-L’hémodialyse

-Transplantation rénale

Le plaquenil ???

N’a pas d’ effet bénéfique sur la prévention de récidive de néphropathie lupique.

Avec le Plaquenil au long cours (6,5 mg/kg/j) l’atteinte rénale sera moins sévère et plus sensible au trt

Nouveaux traitements

Le développement de biothérapies est venu enrichir l’arsenal thérapeutique .

 Les inhibiteurs du LB. : déplétion des LB par des Ac anti-CD20 et anti-CD22, inhibition du
système B Lymphocyte stimulator (BLyS).
  Les inhibiteurs de la costimulation: plusieurs thérapeutiques sont en cours d’étude : anti-
CD40 ligand, CTLA-4 Ig (abatacept).

 Les immunomodulateurs cytokiniques: permettant d’inhiber des cytokines-clés du lupus :

interleukine-10, interféron-α, interleukine-6

Traitements associés

Traitements à visée antiprotéinurique :

inhibiteur de l’enzyme de conversion, antagoniste des récepteurs de l’angiotensine 2.

● Traitement hypocholestérolémiant par statines.

● Traitement antihypertenseur (TA <130/80)

● Prévention de l’ostéoporose cortisonique par bisphosphonate, vitamine D3, calcium.

● Traitement anticoagulant ou antiagrégant si SAPL associé.

Autres Traitements

 Dialyse : Insuffisance rénale terminale (sevrage thérapeutique)

 Transplantation rénale: est possible sans récidive sur le greffon, survie à 5 ans supérieure à
46%.

Formes tubulointerstitielles : CTC

_Atteintes vasculaires:

- Échanges plasmatiques ;

- Anticoagulants au longs cours

Critères de réponse

 Normalisation rapide de la créatininémie <1mois

 Normalisation des marqueurs de l’inflammation

 Normalisation du C3 et C4

 Baisse de la protéinurie > 50% à 1 mois

 Normalisation de la protéinurie < 3 mois

Chez la femme

-Contraception type progestatif (micro dosés) , chez les femmes atteintes des GN L actives

-Grossesse doit être programmée.

SI grossesse…
  Les corticostéroïdes et l’azathioprine peuvent être poursuivis.

 L’azathioprine : -n’est pas tératogène

- utilisé en cas de poussée sévère

- en relais d’un autre immunosuppresseur.

 le plaquénil : Il n’est plus jugé utile de l’arrêter ; il passe la barrière foetoplacentaire et se

retrouve en forte concentration dans le lait maternel mais sans effet toxique chez l’enfant.

 Son effet bénéfique au cours de la grossesse (réduction des fausses couches et de

l’éclampsie) .

 Le cyclophosphamide et MMF sont contre indiqués et doivent être arrêter trois à six mois
avant la conception

Au cours de la grss Une poussée lupique est traitée de façon active par une augmentation des
corticoïdes + azathioprine .

Conclusion

 La néphropathie est très fréquente dans l’évolution LED influence le pronostic

fonctionnel et vital .

 La recherche de signes évocateurs doit faire partie du bilan initial et du suivi du patient
lupique.

 la suspicion de glomérulonéphrite impose une biopsie rénale.

 Les glomérulonéphrites prolifératives sont les plus sévères.

 Le traitement d’attaque de ces formes prolifératives comporte des corticoïdes et

immunosuppresseur suivi d’un traitement d’entretien.

 Un traitement symptomatique est indispensable pour la prise en charge Surtout la

prévention cardio- vasculaire.