BENZODIACEPINAS

QUMICA

Qumicamente estn constituidas por un sistema anular heterocclico formado por la unin de un anillo bencnico (A) y un anillo (B) que contiene dos tomos de nitrgeno, este es el anillo diacepnico, las benzodiacepinas importantes contienen un sustituyente 5 arilo en el anillo C, (5-aril-1,4 benzodiazepinas). Las diferentes sustituciones en los radicales originan las distintas benzodiacepinas con predominio de algunas propiedades: ansiolticas, hipnticas, anticonvulsivantes o antagonistas del receptor. Mecanismos de accin. Cualquier persona que luche por suspender la toma de benzodiacepinas se dar cuenta de que, adems de los efectos teraputicos, estas drogas ejercen otros efectos profundos en la mente y en el organismo. Las benzodiacepinas, en efecto, influyen directa o indirectamente en casi todos los aspectos de las funciones cerebrales. Para todo aqul que est interesado en saber cmo y por qu esto sucede, aqu abajo damos una breve explicacin de los mecanismos a travs de los cuales las benzodiacepinas son capaces de producir efectos de tan largo alcance. Todas las benzodiacepinas actan a nivel de las regiones lmbicas , talmica e hipotalmica del sistema nervioso central produciendo una depresin de su actividad que se traduce en sedacin, hipnosis, relajacin muscular y actividad anticonvulsivante recientes estudios apuntan a que las benzodiazepimas ejercen sus efectos a travs del complejo receptor benzodiazepnico-GABA. El cido g-aminiobutrico (GABA) es un neurotransmisor inhibitorio que acta sobre varios subtipos de receptores denominados GABA-A y GABA-B. GABA-A es el subtipo de receptor primario del SNC a travs del cual actan los ansiolticos y sedantes. Algunos subtipos de receptores benzodiazepnicos parecen estar acoplados a los receptores GABA-A. Se conocen tres subtipos de receptores benzodiazepnicos localizados en el cerebelo y corteza cerebral , los situados en el cortex (BNZ1), los receptores BNZ2 en la corteza cerebral y la mdula espinal y los receptores BNZ3 en los tejidos perifricos. La activacin de los BNZ1 induce el sueo, mientras que los frmacos que se unen a los BNZ2 ocasionan relajacin muscular, actividad anticonvulsivante y afectan la memoria. Las benzodiazepinas se unen de forma inespecfica a los receptores BNZ1 y BNZ2 lo que exalta los efectos del GABA. A diferencia de los barbituratos que aumentan las respuestas del GABA manteniendo abierto durante ms tiempo el canal del Cl-, las benzodiazepinas aumentan los efectos del GABA lo que permite mantener abierto el canal de cloro en clulas hiperpolarizadas y evitar una posterior excitacin de las mismas. El mensaje que el GABA transmite es un mensaje de inhibicin: le comunica a las neuronas con las que se pone en contacto que disminuyan la velocidad o que dejen de transmitir. Como ms o menos el 40% de los millones de neuronas del cerebro responden al GABA, esto significa que el GABA tiene un efecto general tranquilizante en el cerebro: de cierta forma, es el hipntico y tranquilizante natural con que cuenta el organismo. Las benzodiacepinas aumentan esta accin natural del GABA, ejerciendo de esta

forma una accin adicional (frecuentemente excesiva) de inhibicin en las neuronas. Fig. 1. Diagrama del mecanismo de accin del neurotransmisor natural GABA (cido gamma-aminobutrico) y de las benzodiacepinas en las clulas del sistema nervioso (neuronas) en el cerebro

Explicacin de la grfica: (1,2) Impulso nervioso que hace que el GABA sea liberado de los sitios en que est almacenado en la neurona 1 (3) El GABA liberado en el espacio interneuronal (4) El GABA reacciona con los receptores de la neurona 2; la reaccin permite la entrada de los iones de cloruro (Cl-) en la neurona (5) Este efecto inhibe o detiene el progreso del impulso nervioso (6,7) Las benzodiacepinas reaccionan con el sitio de refuerzo de los receptores GABA (8) Esta accin aumenta los efectos inhibidores del GABA; el impulso nervioso en curso puede quedar bloqueado completamente.

La forma en que el GABA transmite su mensaje inhibidor es a travs de lo que podramos llamar un inteligente dispositivo electrnico. Su reaccin con los sitios especiales (receptores GABA) ubicados en la parte exterior de la neurona que lo recibe abre un canal, permitiendo as que las partculas con carga negativa (iones de cloruro) entren en la neurona. Estos iones negativos "sobrecargan" la neurona, debilitando la respuesta de la misma a otros neurotransmisores que, en condiciones normales, la excitaran. Las benzodiacepinas tambin reaccionan en sus propios sitios especiales (receptores benzodiacepnicos) que precisamente estn ubicados en los receptores GABA. La combinacin de una benzodiacepina con su receptor potencia la accin del GABA, lo cual permite que entre en las neuronas una mayor cantidad de iones de cloruro, aumentando as la resistencia de la neurona a la excitacin. Los distintos subtipos de receptores benzodiacepnicos tienen acciones levemente distintas. Uno de estos subtipos, (el alfa 1) es el responsable de los efectos sedativos, otro (el alfa 2) es el que ejerce efectos ansiolticos, mientras que ambos, el alfa 1 y el alfa 2, como tambin el alfa 5, son los responsables de los efectos anticonvulsivos. Todas las benzodiacepinas se combinan, en mayor o menor grado, con todos estos subtipos y todas aumentan la actividad del GABA en el cerebro. El ion cloro juega un rol muy importante en las funciones del GABA y drogas relacionadas. El cloro est en mayor concentracin en el lquido extracelular(103 mEq/l) que en el intracelular (4 mEq/l). Cuando las BZ de unen a su sitio aceptor en el complejo receptor GABA-A se produce una potenciacin o facilitacin de la accin del GABA sobre el ionforo de Cl. El GABA produce una apertura del canal y una corriente inica de Cl hacia el medio intracelular con la produccin de un potencial postsinptico inhibitorio. En otras palabras, las BZ incrementan intensamente la afinidad del GABA por su receptor especifico. Como resultado de este incremento de la actividad inhibidora del GABA causada por labenzodiacepinas, disminuye la produccin cerebral de neurotransmisores excitativos, inclusose reduce la produccin de norepinefrina (noradrenalina), serotonina, acetil-colina y dopamina. Estos neurotransmisores excitativos son necesarios para las funciones involucradas en el estado normal de vigilia y alerta, memoria, tono muscular y coordinacin, respuestas emocionales, secreciones de las glndulas endocrinas, control del ritmo cardaco y de la tensin sangunea y para muchas otras funciones, todas las cuales pueden ser perjudicadas por las benzodiacepinas. Hay otros receptores benzodiacepnicos, no relacionados con el GABA, que se encuentran en el rin, colon, clulas sanguneas y corteza suprarrenal, y que pueden ser afectados por algunas benzodiacepinas. Estos efectos directos e indirectos son responsables de los bien conocidos efectos adversos causados por el uso de las benzodiacepinas. FARMACOCINETICA Las propiedades fsico-qumicas y farmacocinticas de las BZ influyen mucho sobre su utilidad clnica. Todas las BZ son bases orgnicas dbiles, son muy liposolubles y se absorben rpido y completamente por va oral, salvo el clorazepato que es una prodroga y se descarboxila rpidamente en el jugo gstrico a Ndesmetildiazepam (o nordiazepam) y luego se absorbe por completo. El midazolam es el compuesto ms liposoluble y el flumazenil

el menos liposoluble. La absorcin por va i.m. es irregular, en caso de ser necesaria la va parenteral, la de eleccin es la i.v. Generalmente, el solvente que poseen es el polietilenglicol, es un polialcohol muy irritante que hace precipitar la BZ en el tejido muscular y por lo tanto se absorbe mal la droga. En caso de elegirse la va i.m., el msculo que se prefiere es el deltoides y la inyeccin debe ser profunda para evitar prdida de biodisponibilidad en el tejido adiposo. El lorazepam es la nica BZ que se absorbe completamente por v.i.m. Cuando se administran por va oral a los 30min. aparecen los efectos ansiolticos o hipnticos. Como vimos, son muy lipoflicas, el comienzo de accin despus de una dosis oral refleja el grado de absorcin gastrointestinal (aproximadamente 30 min.); la duracin de accin demuestra el porcentaje de distribucin en tejidos perifricos, el grado de unin a protenas plasmticas y el porcentaje de clearance y eliminacin. Las BZ son transportadas por la circulacin sistmica a la circulacin cerebral capilar, estos agentes tienen alto grado de unin a protenas plasmticas 80-95%, albmina principalmente y debido a su escasa fraccin libre pasan poco al lquido cefalorraqudeo. La BZ ms soluble es el diazepam, es por ello que atraviesa rpidamente la barrera hematoenceflica, realiza un rpido equilibrio entre la sangre y el tejido cerebral y se concentra en este ltimo. Otras BZ menos liposolubles como el lorazepam difunden con menor extensin y rapidez al cerebro, aunque finalmente (aprox.30 min.) se logra el equilibrio entre la sangre y el cerebro. Como sabemos, solo la fraccin libre es farmacolgicamente activa y es la que difunde a travs de las membranas biolgicas. La alta unin a protenas plasmticas tambin influencia en la cantidad de droga captada por el cerebro, as la concentracin de droga libre en plasma refleja la concentracin cerebral. El volumen de distribucin aparente es amplio ( 1-2 litros/kg), debido a que estas drogas luego de concentrarse en el cerebro sufren una redistribucin tisular perifrica sobre todo en lpidos y msculo. En general las BZ son metabolizadas primariamente por enzimas microsomales hepticas, sufriendo oxidacin microsomal (fase I) y luego glucuronoconjugacin (fase II). A diferencia de los barbitricos no son potentes inductores enzimticos hepticos. La mayora de las BZ deben ser primero oxidadas (metabolitos activos, fase I) y luego conjugadas (metabolitos inactivos, fase II). Los metabolitos oxidados son activos y pueden ligarse o unirse al receptor de BZ (aunque en general poseen menos actividad que la droga madre). Los metabolitos glucuronoconjugados son inactivos y se excretan con facilidad. Los ancianos tienen disminuidos: la masa heptica, el flujo heptico, la oxidacin, la reduccin y la hidrlisis; esto hace que la fase I se demore y se acumulen droga activa y metabolitos activos. De este modo aumentan los niveles plasmticos de la BZ y por lo tanto aumentan los efectos adversos. La glucuronacin, sulfatacin y acetilacin no estn afectadas en ancianos (fase II). Algunas BZ como flurazepam (Somlan) poseen una vida media corta (1-3 hs), sin embargo su metabolito oxidado el desalkilflurazepam circula en

plasma por ms de 50 hs., si las dosis son repetidas, se acumulan pudiendo producir efectos depresores no deseados, como por ejemplo sedacin matinal. Otros agentes de vida media ms larga producen metabolitos que circulan por ms de 200 horas en plasma como el metabolito Ndesmetildiazepam, o el metabolito oxazepam que circula en plasma 24 hs. Cuando se utilizan drogas de vida media ms larga, las dosis repetidas se acumulan pudiendo producir sedacin matinal, pero no aparece el insomnio rebote. El triazolam (Halcin) que es un agente de vida media corta, no produce metabolitos activos, esto podra asociarse al insomnio rebote, con ansiedad, agitacin, amnesia, disturbios afectivos, sonambulismo cuando son retirados bruscamente. Esto sera un sndrome de abstinencia severo y de rpida instalacin. La oxidacin de las BZ podra estar comprometida en ancianos o en hepatopatas, trayendo como consecuencia acumulacin de BZ y sus metabolitos y prolongacin de la vida media. Lo mismo puede ocurrir con la administracin conjunta con cimetidina, estrgenos, disulfiram, eritromicina, isoniacida que compiten con las mismas enzimas microsomales para la biotransformacin, pudiendo acumular las BZ.

ACCIONES FARMACOLGICAS DE LAS BENZODIAZEPINAS: La mayora de las acciones de las BZ son centrales: Accin ansioltica, orexgena, sedativa, hipntica, miorrelajante y anticonvulsivante. Algunas de las BZ como el alprazolam, poseen adems acciones antidepresivas, que se ponen de manifiesto luego de aproximadamente 15 das de utilizacin. A nivel perifrico solo se han descripto dos acciones farmacolgicas de las BZ, vasodilatacin coronaria cuando se administra por va intravenosa y bloqueo neuromuscular tipo curare, cuando se administran en dosis suprafarmacolgicas. Las BZ son depresoras selectivas del SNC. Aunque poseen el mismo perfil farmacolgico existen diferencias famacocinticas y farmacodinmicas que permiten seleccionarlas en su indicacin clnica. Accin ansioltica: A raz de estas acciones las BZ estn indicadas en cuadros de ansiedad y stress acompaados de tensin nerviosa y aprehensin. Su utilizacin debe ser siempre por cortos perodos de tiempo en cuadros agudos a fin de evitar el desarrollo de dependencia fsica. Las acciones ansiolticas parecen ocurrir merced a la accin de las BZ sobre receptores del sistema lmbico (amigdala, hipotlamo medio, hipocampo y ncleos del septum) y del rea gris periacueductal, potenciando la inhibicin gabargica y disminuyendo la actividad de neuronas noradrenrgicas, serotoninrgicas y colinrgicas, que se activan en situaciones de temor o ansiedad. La tolerancia a los efectos ansiolticos se desarrolla ms lentamente que para los efectos hipnticos; sin embargo luego de 30 a 60 das de tratamiento continuo con estos agentes deja de observarse con claridad la superioridad de estos frmacos frente al placebo. Accin orexgena: Las BZ producen un incremento del apetito posiblemente por activacin de receptores hipotalmicos del centro del apetito, que tambin pertenecen al sistema lmbico. A raz de esta accin las BZ pueden producir un incremento del peso corporal.

Accin miorrelajante: Las BZ producen una accin miorrelajante, hipotona muscular sin afectar la locomocin normal. El efecto es 10 central por depresin de circuitos polisinpticos en reas supraespinales. Salvo en dosis muy altas, no actan a nivel perifrico. El efecto miorrelajante puede producir disartria por relajacin de los msculos de la lengua. El efecto miorrelajante es de utilidad en el estado de mal epilptico y en el tratamiento del ttanos. Para este efecto miorrelajante se desarrolla rpida tolerancia. Sedacin- hipnosis: Es raro encontrar en la actualidad un insomnio verdadero, es decir que no responda en forma secundaria a otra patologa de base. Se debe hacer un buen diagnstico de la patologa y en muchos casos no es necesario prescribir hipnticos. Si se realiza tratamiento debe ser breve, para evitar el desarrollo de tolerancia y dependencia. Las BZ producen sedacin (etapa previa al sueo) y tambin son inductoras del sueo. Estos efectos se desarrollan por activacin de los receptores BZ1 ubicados en rea gris reticular del mesencfalo, centro de la vigilia. Algunas BZ son ms hipnticas que ansiolticas (Flurazepam, flunitrazepam, midazolam). Estos agentes actan en forma selectiva sobre algunas de las etapas del sueo, por eso es conveniente considerar aspectos de la fisiologa del sueo. Etapas del sueo: Los REM (rapid eye movement) son movimientos oculares involuntarios que aparecen fisiolgicamente en determinada fase del sueo y que permite clasificarlo en sueo no-REM y sueo REM. Sueo no-REM: Incluye las siguientes etapas iniciales del sueo: 0 - Despierto 1 - Sueo descendente (dormitar, cabeceo) 2 - Sueo inequvoco (fcil de despertar, etapa ms importante del sueo no-REM) 3 - Sueo profundo (difcil de despertar) 4 - Sueo cerebral (muy profundo, muy difcil de despertar. En esta etapa puede ocurrir sonambulismo y terror nocturno) Sueo REM: en esta etapa aparecen los movimientos oculares rpidos. Ocurren sueos recordables, desinhibidos, sexuales, pesadillas y el cuerpo est relajado. En el sexo masculino puede ocurrir ereccin. Las BZ deprimen el sueo REM. Los sueos o ensoaciones ocurren preferentemente en esta etapa. El orden de las etapas del sueo sera el siguiente: 0-1-2-3-4-REM. La etapa cero puede repetirse sobre todo en pacientes insomnes. Cada ciclo dura aproximadamente 90 minutos y se repiten varias veces durante las horas del sueo. Las BZ disminuyen el tiempo de latencia, el nmero de despertares y el tiempo transcurrido en etapa cero. Concretamente disminuyen las etapas 0 - 1, incrementan el tiempo de la etapa 2 (que es la fraccin principal del sueo no REM) y reducen o acortan las etapas 3 - 4, con tendencia a suprimir la etapa 4. Por eso las BZ son tiles en el tratamiento del sonambulismo y el terror nocturno. El efecto ms importante sera la prolongacin de la etapa 2 que imparte una sensacin de sueo profundo y refrescante y la disminucin del sueo REM. Tambin producen una prolongacin del tiempo total del sueo.

La administracin de BZ para inducir sueo debe ser cuidadosa y por cortos perodos de tiempo. La utilizacin por ms de dos o tres semanas induce con mucha frecuencia, ante la supresin, un efecto rebote, por dependencia fsica. En estos casos es dable de observar un insomnio pertinaz, irritacin y tensin psquica, que se confunden fcilmente con los sntomas iniciales. Puede tambin aumentar el sueo REM, las pesadillas y el tiempo total de la etapa cero (despierto). Por ello es racional retirar la medicacin hipntica gradualmente. La dependencia a las BZ hipnticas por el uso masivo que se hace de las mismas, es uno de los problemas mdicos ms importantes en la actualidad. El uso crnico de BZ como hipnticas induce tolerancia para este efecto, a tal punto que ya a los 30 das de iniciado el tratamiento no se observan diferencias entre estos frmacos y el placebo en el tiempo total de sueo REM, en el tiempo total de sueo de la fase 2, ni en el nmero de despertares. Accin anticonvulsivante: Varias BZ son anticonvulsivantes, aunque solo el CLONAZEPAM se utiliza para el tratamiento crnico de la epilepsia. En recientes estudios electrofisiolgicos y de comportamiento se demostr que el clonazepam posee menor actividad intrnseca que el diazepam, debido a que el clonazepam es probablemente un agonista parcial, es por ello que posee menor desarrollo de tolerancia que el diazepam. El clonazepam es un antiepilptico de amplio espectro, pero en tratamientos prolongados puede desarrollar tolerancia a los efectos anticonvulsivantes, letargo, fatiga y sueo, incoordinacin muscular y ataxia, perturbacin de la conducta (en nios sobre todo se observa agresividad y dificultad para concentrarse), si se suspenden bruscamente pueden producir un estado de mal epilptico, por todo ello solo estaran indicadas en mioclonos infantiles o en crisis de ausencias atpicas o refractarias a otro tratamiento. En el estado de mal epilptico se utiliza el diazepam por va intravenosa, en otros pases tambin se utiliza el lorazepam por la misma va. En nios, sobre todo cuando no se encuentra una va permeable se pueden utilizar estos agentes por va rectal (administrando el contenido de la ampolla en el recto). Estos agentes tambin son tiles en las convulsiones tetnicas o por intoxicaciones, reduciendo las descargas espontneas y bloqueando todo tipo de actividad convulsiva, ya sea de origen qumico o por electroshock. Electroencefalograma: Los efectos de las BZ sobre el EEC son semejante a los que producen otros hipnticos. El cambio de actividad ocurre ms en reas rolndica y frontal que en otras partes del cerebro. Diferente a los barbitricos hay pequea o ninguna extensin posterior. Accin anestsica general y medicacin preanestsica: Algunas BZ se utilizan como inductores de la anestesia general debido a que a dosis altas aumentan sus efectos depresores sobre el SNC, estos agentes no causan una verdadera anestesia general, no producen profunda analgesia o anestesia y no se logra una suficiente relajacin para realizar una ciruga. En realidad estos agentes producen amnesia antergrada, deterioro en la consolidacin de la memoria reciente, creando una ilusin de anestesia. A diferencia de los barbitricos que son depresores no selectivos del SNC.

Efectos sobre la memoria: Tanto en personas sanas como en animales de experimentacin se observ que las BZ afectan las tres fases de la memoria: Adquisicin, retencin y evocacin. Aunque esto puede ser indeseable en la mayora de las situaciones teraputicas, es uno de los fundamentos del uso de estos agentes en la medicacin preanestsica. Se ha demostrado que las BZ inducen amnesia del acto quirrgico y sus preparativos, lo cual es deseable para el paciente. Efectos sobre la respiracin: Las BZ tienen pocos efectos sobre la respiracin, pero se vio que estos agentes pueden afectar el control ventilatorio durante el sueo en pacientes con enfermedad pulmonar obstructiva crnica (EPOC), en insuficientes cardacos y en ancianos pudiendo producir apneas peligrosas durante el sueo. Las dosis preanestsicas dediazepam, flurazepam o midazolam pueden disminuir la ventilacin alveolar y producir acidosis respiratoria. Estos efectos se deben a disminucin del manejo hipxico y no del hipercpnico ya que la respuesta a la CO2 no se altera, salvo con dosis muy altas de lorazepam se logr disminuir la respuesta a la CO2. La disminucin de la ventilacin alveolar y PO2 y el incremento de la PCO2 puede producir narcosis por CO2 en pacientes con EPOC, pudiendo ocurrir apneas durante la anestesia o cuando se combinan con opioides. Efectos sobre el aparato cardiovascular: La BZ no son depresoras del centro vasomotor. Las acciones sobre el aparato cardiovascular son menores salvo en intoxicacin severa. Las dosis hipnticas no afectan la funcin cardiovascular en el hombre. Las dosis anestsicas pueden disminuir la presin arterial y aumentar la frecuencia cardaca. Debe recordarse que el vehculo de la forma farmacutica parenteral, es el polietilenglicol que es un polialcohol y es un depresor inespecfico del SNC. Otras acciones farmacolgicas: Las BZ ejercen efectos depresores sobre el tero, especialmente el grvido. Si se utilizan durante el parto pueden producir hipotona, hipotermia y depresin respiratoria en el neonato. Las BZ protegen en parte frente a las lcerasde stress y reducen la secrecin cida nocturna en el hombre, por lo que suelen utilizarse como coadyuvantes en el tratamiento de la lcera, aunque hasta ahora hay pocas evidencias de un efecto directo sobre el aparato gastrointestinal.

EFECTOS COLATERALES Las benzodiacepinas son drogas poco txicas, con un amplio margen de seguridad, los efectos colaterales se relacionan directamente con la automedicacin y la medicacin crnica o excesiva. Los efectos colaterales son parcialmente dosis- dependientes, por ejemplo 30 mg de flurazepam empeoran la perfomance y las respuestas cognoscitivas si se comparan con 15 mg de la misma droga. El riesgo de efectos colaterales sobre el SNC aumenta con la edad y la dosis. Los efectos colaterales como aturdimiento, lasitud, incoordinacin motora, ataxia, debilitamiento de funciones psicomotoras y mentales,

desorganizacin del pensamiento, confusin mental, disartria, amnesia antergrada, boca seca y gusto amargo. Los conocimientos parecen afectarse menos que la perfomance motora. Todos estos efectos impiden la conduccin con destreza, en horas de sueo no se notan, pero la persistencia en horas de vigilia puede ser peligrosa. Se sabe actualmente que las BZ aumentaron el nmero de accidentes de trnsito. Otros efectos indeseables de las BZ son cefalea, debilidad, visin borrosa, vrtigo, nauseas, vmitos y dolor epigstrico. Con menos frecuencia puede observarse dolor articular, dolor de pecho o incontinencia. Como vemos, las BZ producen amnesia antergrada con prdida de la memoria reciente, debido a que impiden la consolidacin de la memoria por activacin de receptores ubicados en hipocampo, este efecto amnsico puede antagonizarse con la naloxona que es un antagonista de los receptores opiodes, capaz de facilitar la memoria. Se ha determinado que el lorazepam y el triazolam son las BZ con mayor incidencia de amnesia. La ataxia se produce por activacin de receptores de BZ del cerebelo, que son capaces de disminuir las descargas de las clulas de Purkinge. Efectos paradojales o psicolgicos adversos Las BZ pueden producir efectos paradojales, pudiendo aumentar la incidencia de pesadillas,principalmente en los primeros das de utilizacin como hipnticos. En algunos pacientes se observ locuacidad, ansiedad, irritabilidad, taquicardia y sudoracin. En otros casos se observ comportamiento desinhibido y grotesco, no se sabe si se debe a un desorden emocional primario potenciado por la droga o si son producidos por las BZ. Aumento de secrecin bronquial y salival en nios que reciben BZ antiepilpticas. Aumento de peso y del apetito (accin orexgena) Retencin urinaria y glaucoma agudo. TERATOGENIA En animales de experimentacin, ratas principalmente se observ que las BZ aumentan la incidencia de fisura labio-palatina. Las madres tomadoras de BZ pueden ocasionar sndrome de abstinencia en el neonato, que se hace evidente varios das despus del nacimiento, debido al clearance ms lento, observndose irritabilidad y llanto incontrolable. En madres medicadas con BZ durante el parto se ha observado hipotona, hipotermia y depresin respiratoria del RN. Lo ms grave y que probablemente pasa desapercibido en el momento del nacimiento es la teratogenicidad del comportamiento que pueden padecer los hijos de tomadoras de BZ. Las BZ utilizadas por la madre pueden producir en el nio trastornos de conducta, de memoria, de aprendizaje, cambios de comportamiento; por ej. comportamiento de sumisin, anestesia afectiva, es decir que no se observa una malformacin estructural, sin embargo se afecta el sistema nervioso del embrin-feto, observndose dicha afectacin durante el desarrollo y crecimiento.

Abuso y dependencia son los peligros ms serios de las benzodiacepinas, se pueden evitar con una prescripcin precisa y por cortos perodos de tiempo. INTERACCIONES Las interacciones ms importantes son FARMACODINAMICAS debido a los efectos de sumacin o potenciacin que ocurren con otros depresores del SNC como por ejemplo: barbitricos, antidepresivos, tranquilizantes mayores, antihistamnicos, hipnoanalgsicos y etanol. Una de las asociaciones ms comunes y peligrosas es con el alcohol. Pudiendo ser impredecibles los efectos colaterales objetivos y subjetivos debido a la complicada farmacocintica de las BZ y sus metabolitos. Los efectos depresores incrementan con la edad, hepatopatas y con la dosis. Se han hallado casos de sobredosis fatales en ancianos que tomaron triazolam con otros depresores del SNC como el alcohol. Las Bz pueden potenciar: la depresin cardiovascular y del centro respiratorio producida por los opiceos, el efecto de los curarizantes. Las interacciones FARMACOCINETICAS son de menos importancia: pueden ocurrir a nivel del transporte, las BZ pueden desplazar a T3- T4, fenitona, de las protenas plasmticas aumentando los niveles de estas sustancias en plasma. A nivel del metabolismo la cimetidina, cloramfenicol, eritromicina, isoniacida, disulfiram pueden inhibir las enzimas que metabolizan las BZ, aumentando de este modo sus niveles plasmticos. Las Bz pueden desencadenar cuadros psicticos con valproato. TOXICIDAD Las BZ poseen amplio margen teraputico es decir que la dosis efectiva 50 y la dosis letal 50 estn muy distanciadas una de otra. Es por eso que una sobredosis de Bz (pura, no con otros depresores) como intento de suicidio, por ejemplo, raramente es mortal y cuando lo es seguramente la BZ se asoci a otra droga (ejemplo: alcohol). En casos de intoxicacin aguda mantener libres las vas areas, monitorear signos vitales y administrar el antagonista flumazenil. INDICACIONES Las BZ son agentes sintomticos y solo son tiles en tratamientos a corto plazo debido al desarrollo de tolerancia de sus acciones farmacolgicas. Estn indicadas en enfermedades orgnicas donde la ansiedad es un componente (lcera, neurodermitis) o importante factor etiolgico como las alteraciones psiconeurticas que cursan con ansiedad, insomnio, tensin emocional. En alteraciones neuromusculares se comprob que el diazepam es superior a cualquier otro relajante muscular como por ejemplo cari16 soprodol, clormezanona, baclofeno. Tambin alivia las contracturas musculares, el dolor discal de las lesiones de la columna y tambin el ttanos. En la abstinencia alcohlica aguda, el diazepam es el agente de eleccin ya que controla el insomnio y la agitacin. Tambin son tiles para evitar o controlar el sndrome de abstinencia alcohlica (delirium tremens). Se utilizan dosis de 10mg diazepam i.v. y luego 5mg cada 5 minutos hasta calmar al paciente sin dormirlo. Luego se administran dosis de mantenimiento.

La BZ son tiles en todo tipo de convulsiones, en la medicacin preanestsica y en anestesiologa combinadas con otros agentes (midazolam+fentanilo por ejemplo). Estn indicadas en el insomnio sobre todo cuando es debido a mioclonos, o secundario a otra medicacin o en el insomnio por dolor o stress (cambio de trabajo, fallecimiento de un ser querido, etc). El triazolam se prefiere en pacientes que les cuesta conciliar el sueo, por su accin rpida y vida media corta (5 horas) evitando el efecto residual matinal. El flunitrazepam, flurazepam y nitrazepam poseen accin prolongada, producen sedacin matinal, pero no insomnio rebote. El flunitrazepam es el que menores efectos residuales produce si se utiliza ocasionalmente, aunque usado habitualmente puede acumularse. Los agentes de vida media prolongada se prefieren en aquellos pacientes que duermen bien, pero se despiertan a la madrugada y no pueden volver a conciliar el sueo. En tratamientos prolongados se produce tolerancia al efecto hipntico. En los trastornos orgnicos considerados psicosomticos por ejemplo colon irritable, lcera gstrica, algunas afecciones cardiovasculares, no se justifica el empleo de BZ, salvo si existe ansiedad que tratar. En Argentina existen preparados comerciales en los que se asocian en proporcin fija una BZ y un antiulceroso (a veces otras drogas ms), esto refleja un empleo irracional de estos agentes. ABUSO Y FARMACODEPENDENCIA Los sntomas de abstinencia son ms importantes con las BZ hipnticas. El peligro de abuso es relativamente bajo para muchas BZ, aunque el uso indiscriminado de estos agentes lleva a una tercera parte de los que toman BZ por ms de 6 meses a desarrollar dependencia, algunos pacientes la desarrollan en pocas semanas (3-5). El lorazepam, triazolam y flurazepam pueden producir en algunos casos dependencia en una semana. Actualmente fue observado un incremento de la dependencia fsica. Los sntomas graves de abstinencia como convulsiones generalizadas son raros, generalmente se presentan cuando reciben adems tranquilizantes mayores o antidepresivos que son proconvulsivos. Una posible excepcin es el alprazolam que puede producir sndrome de abstinencia severo despus de la retirada brusca. Existen muchas evidencias de sndrome de abstinencia moderado que aparece luego de discontinuacin de dosis teraputicas de BZ, especialmente cuando se usan por largos perodos. Estos efectos de abstinencia incluyen: efecto rebote, hiperexcitabilidad, ansiedad, confusin amnesia, disturbios afectivos y sonambulismo. Tambin pueden observarse: a) sntomas neurolgicos: parestesia, entumecimiento muscular, rigidez, temblores, fasciculaciones, alteraciones de la percepcin: caminar sobre algodones, vaivenes de objetos, hipersensibilidad al sonido, luz, gusto y olfato, tinnitus, cefalea. b)sntomas gastrointestinales: colon irritable, vmitos, diarrea, clicos. c)Sntomas cardiovasculares: palpitaciones y dolor precordial. d)Otros sntomas: hiperventilacin, enrojecimiento facial, polaquiuria, incontinencia, prdida de la libido, cuadro seudogripal.

El cuadro de ansiedad intensa se puede confundir con el sntoma que origin la utilizacin de la BZ. Si el paciente se administra la BZ. Si el paciente se autoadministra la BZ suprime totalmente el cuadro y produce el SNDROME DE REFORZAMIENTO: se convence que era la repeticin de su enfermedad y hace uso compulsivo, con deseos irresistibles a continuar con estos agentes (dependencia psquica y fsica). PRECAUCIONES -Las BZ estn contraindicadas en el embarazo y lactancia. Deben evitarse en el embarazo por ser teratognicas y adems pueden producir sndrome de abstinencia neonatal. Durante la lactancia no deben utilizarse porque pasan la leche materna. -Otra contraindicacin es la hipersensibilidad a la droga. -Las Bz estn contraindicadas en glaucoma de ngulo estrecho (medicado o no) y en pacientes con glaucoma en ngulo abierto no medicado. -En los ancianos debe disminuirse la dosis a la mitad. Los ancianos, como vimos, son ms susceptibles a los efectos depresores y pueden presentar adems sndrome paradojal y sndrome confusional. Puede prolongarse la vida media y producirse acumulacin. -En la insuficiencia heptica, puede haber acumulacin de BZ, debe tenerse en cuenta que sustancias tipo BZ podran ser importantes en el desarrollo del coma heptico. -Los pacientes con insuficiencia renal son ms sensibles a los efectos depresores del SNC. -En el asma severo, enfermedad pulmonar obstructiva crnica, debido al peligro de producir apneas nocturnas y por la relajacin muscular que producen las BZ podra disminuirse la capacidad ventilatoria. -En pacientes con porfiria se puede producir un ataque agudo. - La miastenia es otra contraindicacin de las BZ, debido al efecto miorrelajante que producen.. -Tener siempre presente las interacciones con depresores del SNC, los cuales potencian las BZ. -Agravacin de depresiones psquicas reactivas o endgenas: llanto fcil, intensa depresin, tendencia suicida, agitacin psquica. EFECTOS PERJUDICIALES DE LAS BENZODIACEPINAS: Excesiva sedacin. El exceso de sedacin es una manifestacin exacerbada, dosis-dependiente, de los efectos bsicos sedativos e hipnticos de las benzodiacepinas. Los sntomas van desde la somnolencia, a la falta de concentracin, falta de coordinacin, debilidad muscular, mareos y confusin mental. Cuando las benzodiacepinas se toman por la noche como somnferos, la sedacin puede persistir al da siguiente como efecto "hangover" (N. del Tr.: trmino ingls que indica los efectos de una borrachera que se sienten al da siguiente: "resaca") especialmente en el caso de los preparados de eliminacin lenta. Sin embargo, en el lapso de una o dos semanas, se desarrolla un fenmeno denominado de "tolerancia" a los efectos sedativos, y los pacientes ansiosos que toman benzodiacepinas durante el da raramente se quejan de somnolencia, si bien puede haber un deterioro de la capacidad de discernimiento sutil de alto nivel y de algunas funciones de la memoria.

La sedacin excesiva persiste por ms tiempo y es ms marcada en la gente mayor y hasta puede aumentar el riesgo de cadas y fracturas. En el caso de la gente mayor, ha habido casos de estados confusionales agudos con dosis bajas de benzodiacepinas. El exceso de sedacin causado por las benzodiacepinas contribuye a aumentar las posibilidades de accidentes tanto en el hogar como en el trabajo, y estudios llevados a cabo en muchos pases han demostrado una asociacin significativa entre el uso de las benzodiacepinas y el riesgo de accidentes graves de trfico. Habra que advertirle a la gente que toma benzodiacepinas sobre los riesgos que estas drogas implican cuando se conducen vehculos y se manejan mquinas. Interacciones de estos medicamentos. Las benzodiacepinas tienen efectos aditivos si se las combina con otras drogas que poseen efectos sedativos, incluyendo otros hipnticos, algunos antidepresivos (por ej. la amitriptilina [Elavil], la doxepina [Adapin, Sinequan]), los tranquilizantes mayores o neurolpticos (p. ej. la procloperazina [Compazina], la trifluoperazina [Stelazina, Eskazine]), los anticonvulsivos (p. ej. el fenobarbital, la fenitona [Dilantin], la carbamazepina [Tegretol, Carbatrol]), los antihistamnicos sedativos (p. ej. la difrenidramina [Benadryl], la prometazina [Fenergan]), los opiceos (herona, morfina, meperidina), y no menos importante, el alcohol. Habra que avisarle a los pacientes que toman benzodiacepinas que existen interacciones de este tipo. Si se ingieren sobredosis de drogas sedativas, las benzodiacepinas pueden aumentar el riesgo de muerte. Deterioro de la memoria. Desde hace mucho tiempo, se sabe que las benzodiacepinas causan amnesia, un efecto que se utiliza cuando estas drogas se administran como premedicacin antes de operaciones de ciruga mayor o en intervenciones de ciruga menor. La prdida de la memoria en el caso de acontecimientos desagradables es un efecto positivo en esas circunstancias. Con este propsito, se pueden administrar por va intravenosa dosis bastante elevadas de un tipo de benzodiacepina de breve accin (p. ej. el midazolam). Si se administran las dosis orales indicadas para el tratamiento del insomnio o de la ansiedad, las benzodiacepinas tambin pueden provocar prdida de la memoria. La adquisicin de nueva informacin es deficiente, en parte debido a la falta de concentracin y de atencin que el frmaco produce. Adems, estas drogas provocan un dficit especfico en la memoria "episdica", es decir el recuerdo de eventos recientes, las circunstancias en que sucedieron, as como su secuencia cronolgica. Por otro lado, no se producen daos en otras funciones de la memoria (memoria para recordar palabras, capacidad de recordar nmeros telefnicos por unos segundos y para recordar cosas que sucedieron mucho tiempo atrs). El deterioro de la memoria episdica puede provocar prdidas circunscritas de memoria o "vacos en la memoria" (blackouts). Se sostiene que en algunos casos, estos olvidos pueden causar comportamientos atpicos, como por ejemplo pequeos robos en tiendas. A menudo las benzodiacepinas se recetan para el tratamiento de reacciones a estrs agudo. Al principio, estas drogas pueden dar una sensacin de alivio en los casos de estrs originados por situaciones catastrficas o desastrosas, pero si su uso se prolonga ms all de algunos das, stas pueden impedir la adaptacin psicolgica al trauma que normalmente tiene

lugar con el paso del tiempo. En caso de prdida de un ser querido, las benzodiacepinas pueden impedir el normal desarrollo del proceso de duelo, lo cual puede durar varios aos sin que se llegue a resolver en forma satisfactoria. En otros estados de ansiedad, aun en los ataques de pnico y en la agorafobia, las benzodiacepinas pueden inhibir el aprendizaje o la adquisicin de estrategias alternativas para afrontar el estrs, incluso pueden obstaculizar los tratamientos de tipo cognitivo-conductuales. Efectos paradjicos estimulantes. En ciertas ocasiones, paradjicamente, las benzodiacepinas pueden provocar mayor excitacin, con un incremento del nivel de ansiedad, insomnio, pesadillas, alucinaciones en la primera fase del ciclo del sueo, irritabilidad, comportamiento hiperactivo o agresivo, y un empeoramiento de las convulsiones en epilpticos. Se han citado casos de excesiva irritabilidad y comportamiento violento, incluso agresiones fsicas (y hasta homicidios), especialmente despus de la administracin por va intravenosa, pero tambin despus de la administracin por va oral. Son mucho ms frecuentes otros episodios menos dramticos de aumento de irritabilidad y tendencia a las discusiones, y a menudo son los mismos pacientes o sus familias que los relatan. Tales reacciones son similares a las que a veces produce el alcohol. Son extremadamente frecuentes en individuos ansiosos y agresivos, en los nios y en la gente mayor. Esto se puede deber a la cada de barreras psicolgicas o a la carencia de mecanismos naturales de inhibicin de las tendencias de comportamiento normalmente controladas por las normas sociales. Se han atribuido al uso de las benzodiacepinas algunos casos de violencia fsica dirigida a los nios, agresividad fsica para con la esposa y ataques violentos a las abuelas (conocidos en ingls con el nombre de "grandma-bashing"). Depresin, embotamiento de las emociones. Las personas que consumen benzodiacepinas por largos perodos de tiempo, como tambin los alcoholistas y los adictos a los barbitricos, se sienten frecuentemente deprimidos, y la depresin puede surgir por primera vez durante el uso prolongado de benzodiacepinas. Las benzodiacepinas pueden causar o agravar la depresin ya existente, tal vez debido a la reduccin de la produccin cerebral de ciertos neurotransmisores como la serotonina y la norepinefrina (noradrenalina). Sin embargo, la ansiedad y la depresin a menudo coexisten y frecuentemente se recetan las benzodiacepinas en casos mixtos de ansiedad y depresin. A veces parece que estas drogas aumentan las tendencias suicidas en estos pacientes. Entre los primeros 50 pacientes que se dirigieron a mi clnica para el tratamiento de la adiccin a las benzodiacepinas , diez haban tomado sobredosis de medicamento y requirieron internamiento hospitalario durante su uso crnico de benzodiacepinas; solamente dos de ellos tenan una historia de trastorno depresivo an antes de que se les hubieran recetado las benzodiacepinas. La depresin desapareci en estos pacientes despus de haber suspendido la ingestin de benzodiacepinas por completo y ninguno tom otras sobredosis durante el perodo de visitas de control que fue de 10 meses a 3,5 aos despus de la suspensin En 1988 el Comit para la Seguridad de los Medicamentos del Reino Unido recomend que "las benzodiacepinas no se deben recetar como nico medicamento para el tratamiento de la depresin ni de la ansiedad asociada a depresin. En este tipo de pacientes, pueden precipitar el suicidio".

La "anestesia emotiva", o sea la incapacidad de sentir placer o dolor, es un sntoma comn entre los pacientes que hacen uso prolongado de benzodiacepinas. Este embotamiento de las emociones est probablemente relacionado con los efectos inhibidores de las benzodiacepinas en los centros cerebrales de las emociones. Aqullos que haban consumido benzodiacepinas por perodos prolongados en el pasado lamentaban mucho haber tenido esa falta de respuesta emocional para con otros miembros de la familia hijos, y cnyuges o compaeros/as durante el perodo en que haban tomado estas drogas. El uso crnico de las benzodiacepinas puede ser una causa de falta de armona familiar y aun de separacin. Efectos adversos en la gente mayor. La gente mayor es ms sensible que los jvenes a los efectos que tienen las benzodiacepinas de deprimir el sistema nervioso central. En la gente mayor, las benzodiacepinas pueden provocar confusin, deambulacin nocturna, amnesia, ataxia (prdida de equilibrio), efectos similares a los del da despus de una borrachera ("hangover": resaca) y "pseudodemencia" (a veces errneamente atribuida a la enfermedad de Alzheimer) y tendran que ser evitadas cuando sea posible. La mayor sensibilidad a las benzodiacepinas en la gente anciana se debe en parte al hecho que metabolizan las drogas en forma menos eficiente que los jvenes, de modo que los efectos de estas drogas duran ms y as se acumulan con mayor facilidad si se toman asiduamente. Adems, incluso cuando el nivel de concentracin en la sangre es el mismo, los efectos depresivos de las benzodiacepinas son mayores en la gente anciana, probablemente porque poseen menos clulas cerebrales y menos capacidad cerebral de reserva que los jvenes. Por todos estos motivos, generalmente se aconseja que, en el caso de la gente mayor, la dosis de benzodiacepina prescrita tendra que ser la mitad de la que se receta a los jvenes y el consumo (como en el caso de los adultos) debera ser solamente a corto plazo (2 semanas). Adems, las benzodiacepinas que no tienen metabolitos activos (p. ej. el oxazepam [Serax], el temazepam [Restoril]) se toleran mejor que las que tienen metabolitos de eliminacin lenta (por ej. el clorodiacepxido [Librium], el nitrazepam [Mogadon]). Las equivalencias de potencia de las distintas benzodiacepinas son aproximadamente las mismas tanto para la gente mayor como para los jvenes . Efectos adversos durante el embarazo. Las benzodiacepinas atraviesan la barrera placentaria, y si la madre las ingiere regularmente en los ltimos meses del embarazo, aun en dosis teraputicas, stas pueden causar complicaciones en el neonato. El feto y el neonato metabolizan las benzodiacepinas muy lentamente, y en el organismo del recin nacido pueden permanecer concentraciones considerables hasta dos semanas despus del nacimiento, lo cual da lugar al sndrome del "floppy infant" con hipotona muscular, exceso de sedacin e incapacidad para mamar. Tambin puede desarrollar sntomas de abstinencia despus de unas 2 semanas, con hiperexcitabilidad, llanto en tono estridente y dificultades de alimentacin. Si se las administra en dosis teraputicas, no parece que las benzodiacepinas conlleven un alto riesgo de malformaciones congnitas. Sin embargo, el uso prolongado por parte de la madre puede llegar a retrasar el crecimiento intrauterino del feto y retardar el desarrollo cerebral. Est

aumentando la preocupacin de que en el futuro estos nios puedan ser propensos al trastorno por dficit de atencin, hiperactividad, retraso mental y a trastornos del espectro autista. Tolerancia. La tolerancia a muchos de los efectos de las benzodiacepinas aparece cuando el consumo es habitual: la dosis inicial de la droga tiene cada vez menos efecto y se necesita una dosis cada vez ms elevada para lograr obtener el efecto inicial. Muchas veces esto ha llevado a los doctores a recetar dosis cada vez ms altas o bien a aadir otra benzodiacepina, de modo tal que los pacientes terminan tomando dos tipos de benzodiacepinas al mismo tiempo. A pesar de esto, la tolerancia a las distintas acciones de las benzodiacepinas se va desarrollando con ritmos variables y llega a diferentes niveles de intensidad. La tolerancia a los efectos hipnticos surge rpidamente y los registros de los ciclos de sueo demuestran que los trazados de la arquitectura del sueo, aun las partes que corresponden a las fases de sueo profundo (sueo de onda lenta) y a la actividad onrica, suprimidas al principio por las benzodiacepinas, vuelven a los niveles de antes del tratamiento despus de algunas semanas de consumo habitual de benzodiacepinas. De igual manera, en aquellas personas que consumen el frmaco durante el da por motivos de ansiedad, los efectos de somnolencia desaparecen despus de algunas semanas. La tolerancia a los efectos ansiolticos se desarrolla ms lentamente pero tenemos poca evidencia disponible que demuestre que las benzodiacepinas mantengan su eficacia despus de algunos meses de uso. De hecho, las benzodiacepinas pueden incluso agravar estados de ansiedad si se consumen a largo plazo. Muchos pacientes descubren que los sntomas de ansiedad aumentan poco a poco durante los aos venideros a pesar de que sigan consumiendo benzodiacepinas continuamente, e incluso pueden aparecer por primera vez ataques de pnico y agorafobia despus de aos de consumo crnico. Este empeoramiento de los sntomas durante el uso a largo plazo de las benzodiacepinas probablemente se debe al hecho que se desarrolla tolerancia a los efectos ansiolticos, y de esta forma pueden surgir sntomas de "abstinencia" aun cuando la droga sigue estando presente en el organismo. No obstante, la tolerancia puede no llegar a ser total y los consumidores crnicos del frmaco a veces dicen que ste sigue siendo eficaz, lo cual en parte se puede deber a que la droga suprime los sntomas de abstinencia que apareceran si se suspendiera la ingestin. A pesar de todo, en la mayora de los casos estos sntomas desaparecen gradualmente despus de la reduccin del consumo de benzodiacepinas y de la posterior suspensin. La tolerancia a los efectos anticonvulsivos hace que, por lo general, las benzodiacepinas no sean adecuadas para el tratamiento a largo plazo de la epilepsia. La tolerancia a los efectos motores de las benzodiacepinas puede producirse con una intensidad digna de consideracin, y hasta puede suceder que las personas que consumen dosis elevadas no tengan dificultad alguna en andar en bicicleta y en participar en juegos de pelota. Sin embargo, no parece que se produzca tolerancia total a los efectos que estos frmacos tienen en las funciones mnemnicas y cognitivas. Muchos estudios demuestran que dichas funciones quedan afectadas en las personas que usan las benzodiacepinas en forma crnica, y que stas se recuperan lentamente, aunque a veces de forma incompleta, despus de la suspensin de la droga.

La tolerancia es un fenmeno que se produce en muchos casos de personas que ingieren drogas en forma crnica (incluso el alcohol, la herona y la morfina y el hachs o mariguana). El organismo responde a la presencia continuada de la droga con una serie de mecanismos de adaptacin que tienden a superar los efectos de la misma. En el caso de las benzodiacepinas, los cambios que se producen para compensar su presencia tienen lugar en el GABA y en los receptores benzodiacepnicos, los cuales se hacen menos reactivos, de modo que disminuye la accin inhibidora del GABA y la de las benzodiacepinas. Al mismo tiempo, se producen cambios en los sistemas secundarios controlados por el GABA y as se tiende a recuperar la actividad de los neurotransmisores excitativos. La tolerancia a los distintos efectos de las benzodiacepinas puede variar de un individuo a otro, probablemente como resultado de las diferencias en la estructura neurolgica y qumica intrnseca de cada persona, que se reflejan en las caractersticas de la personalidad y en la susceptibilidad individual al estrs. Dependencia. Las benzodiacepinas son drogas que potencialmente provocan adiccin: la dependencia psicolgica y fsica se puede producir en un lapso de tiempo que va desde unas semanas hasta meses de uso habitual o repetido. Existen varios tipos de dependencia de las benzodiacepinas, y stos se superponen entre s. Dependencia con dosis teraputica. La gente que se ha hecho adicta a las dosis teraputicas de benzodiacepinas generalmente tiene varias de las siguientes caractersticas: 1. Consumen benzodiacepinas en dosis "teraputicas" recetadas (generalmente dosis bajas) desde hace meses o aos. 2. Poco a poco han empezado a "necesitar" benzodiacepinas para desempear sus actividades cotidianas normales. 3. Han seguido tomando benzodiacepinas a pesar de que haya desaparecido la indicacin original que hizo que les fueran recetadas. 4. Tienen dificultades en dejar de tomar la droga, o en reducir la dosis a causa de sntomas de abstinencia. 5. Si estn tomando benzodiacepinas de accin corta presentan sntomas de ansiedad entre una dosis y la otra, o sienten deseos poderosos de tomar la dosis siguiente. 6. Se dirigen al doctor en forma habitual para solicitar recetas para continuar el tratamiento. 7. Se vuelven ansiosos si no consiguen fcilmente tener a disposicin la receta siguiente; tambin puede ser que lleven siempre las pastillas consigo y hasta que tomen una dosis adicional antes de un acontecimiento que les parece puede causar estrs o antes de dormir una noche en otra cama que no es la propia. 8. Puede ser que hayan aumentado la dosis con respecto a la que se les haba recetado al principio. 9. Puede ser que padezcan de ansiedad, pnico, agorafobia, insomnio, depresin y de otros sntomas de tipo fsico, que se van agravando a pesar de que sigan tomando benzodiacepinas. El nmero de personas en todo el mundo que estn tomando benzodiacepinas que les han sido recetadas es enorme. Por ejemplo, en los EE. UU., casi un 11% de un gran grupo de la poblacin que se estudi en

1990 relataba que, de alguna forma, haba hecho uso de benzodiacepinas durante el ao anterior. Adems, parece que aproximadamente un 2% de la poblacin adulta de los EE. UU. (unos 4 millones de personas) ha usado benzodiacepinas recetadas como hipnticos o tranquilizantes de forma habitual durante 5 a 10 aos o aun ms. Cifras similares tambin se aplican al Reino Unido, a la mayor parte de Europa y a algunos pases Asiticos. Una proporcin elevada de estos consumidores a largo plazo, al menos hasta un cierto punto, deben ser adictos. No est claro exactamente cuntos lo son; esto depende en cierta forma de cmo se define el concepto de adiccin. Dependencia de dosis elevadas bajo receta. Hay una minora de pacientes que empiezan a tomar benzodiacepinas con receta y que, a medida que pasa el tiempo, empiezan a "necesitar" dosis cada vez mayores. Al principio, puede ser que convenzan a su propio mdico de aumentar la dosis, pero cuando llegan al lmite mximo que ese doctor les puede recetar, puede ser que se dirijan a varios otros o incluso a hospitales para lograr obtener ms de esos medicamentos que, en realidad, se estn ellos mismos "auto-recetando". A veces, este grupo de personas combina este uso indebido de benzodiacepinas con el consumo excesivo de alcohol. Los pacientes que pertenecen a este grupo tienen la tendencia a ser extremadamente ansiosos, deprimidos y puede ser que tengan dificultades en la personalidad. Puede ser que presenten una historia de uso excesivo de alcohol o de otros tranquilizantes. Entre estos pacientes, no es tpico el uso ilegal de drogas, pero puede ser que traten de conseguir benzodiacepinas "en la calle" si no pueden conseguirlas por otros medios. Abuso "recreativo" de benzodiacepinas. El uso recreativo de benzodiacepinas, o sea simplemente por diversin, es un problema que est aumentando. Una gran proporcin (30-90 por ciento) de poliadictos en todo el mundo tambin consumen benzodiacepinas. El uso de las benzodiacepinas en este contexto es debido al deseo de aumentar el "momento de entusiasmo y excitacin" que dan las drogas ilegales, especialmente los opiceos, y para aliviar los sntomas de abstinencia de otras drogas de las cuales abusan (opiceos, barbitricos, cocana, anfetaminas y alcohol). Aquellos pacientes a los que les fueron dadas las benzodiacepinas durante la desintoxicacin del alcohol a veces se vuelven adictos a ellas y pueden llegar a abusar de estas drogas obtenindolas de forma ilegal, adems de tener recadas en el abuso del alcohol. En algunas ocasiones, se usan dosis elevadas de benzodiacepinas por s solas para llegar a estados de alta excitacin. Existen en varios pases lo que se llama el uso recreativo del diazepam, alprazolam, lorazepam, temazepam, triazolam, flunitrazepam y otras benzodiacepinas. Generalmente, estas drogas se ingieren por va oral, a menudo en dosis mucho ms elevadas que las que se usan con propsitos teraputicos (por ej. 100 mg diarios de diazepam o la dosis equivalente de otro frmaco) pero algunos consumidores se inyectan las benzodiacepinas por va intravenosa. En estos consumidores de altas dosis se produce un alto grado de tolerancia a las benzodiacepinas y, a pesar de que el consumo pueda ser intermitente, algunos se hacen adictos. La desintoxicacin de estos pacientes puede resultar dificultosa, pues las reacciones debidas a la abstinencia pueden llegar a ser severas y hasta pueden provocar convulsiones.

Es posible que la poblacin actual de consumidores de tipo "recreativo" sea relativamente pequea, tal vez un dcimo de la de los consumidores de dosis teraputicas recetadas a largo plazo, pero probablemente equivalen a algunos centenares de miles en los EE. UU. y en Europa Occidental, y parece que estas cifras estn en aumento. Un dato que tendra que llevar a la moderacin es que la excesiva prescripcin de benzodiacepinas, lo que hace que estas drogas se hallen en los botiquines de muchos hogares, las ha hecho fcilmente disponibles y, sin duda alguna, ayud su ingreso en el contexto de las drogas ilegales. Actualmente, las fuentes utilizadas por los consumidores ilegales son recetas falsificadas, robos perpetrados en farmacias o importaciones ilegales. Costes socioeconmicos derivados del uso prolongado de las benzodiacepinas. Los costes socioeconmicos derivados del alto nivel actual de uso prolongado de benzodiacepinas son considerables, si bien sea difcil cuantificarlos. Estas consecuencias podran reducirse si disminuyera el nmero de recetas de benzodiacepinas para uso prolongado. Y a pesar de esto, muchos mdicos siguen recetando benzodiacepinas y los pacientes que desean suspender la ingestin reciben poco o ningn apoyo o asesoramiento sobre cmo hacerlo. ALGUNOS COSTES SOCIOECONOMICOS PROLONGADO DE BENZODIACEPINAS DERIVADOS DEL USO

1. Mayor riesgo de accidentes - de trfico, domsticos, de trabajo. 2. Mayor riesgo de mortalidad debida a sobredosis si se las combina con otras drogas. 3. Mayor riesgos de intentos de suicidio, especialmente en personas deprimidas. 4. Mayor riesgo de comportamiento agresivo y de agresiones fsicas. 5. Mayor riesgos de robos en las tiendas y de otros comportamientos antisociales. 6. Contribucin a la falta de armona conyugal/domstica y separaciones debidas a los efectos dainos de los frmacos en las esferas emotiva y cognitiva. 7. Contribucin a la prdida de trabajo, a la desocupacin y a la prdida de trabajo por razones de enfermedad. 8. Costes derivados de investigaciones/consultas/internamientos en hospitales. 9. Efectos adversos durante el embarazo y en los recin nacidos. 10.Potencial dependencia y abuso (de tipo teraputico y recreativo). 11.Costes de las recetas de estas drogas. 12.Costes derivados de pleitos legales.

BENZODIAZEPINAS PRINCIPALMENTE ANSIOLITICAS Vida media prolongada (>24 h) *DIAZEPAM (Valium, Lembrol, Plidan) t 50 h NDDz: 73h (full agonista) BROMAZEPAM (Lexotanil) 8 a 32 hs CLORDIACEPOXIDO (Librium) t 5 a 30 h CLOBAZEPAM O CLOBAZAM (Karidium) t 24 h (metabolitos 106 h) KETAZOLAM (Ansieten) t 50 h (semejante al diazepam)

LOFLAZEPATO (Victan) (no existen ensayos clnicos ni otros estudios frmaco epidemiolgicos con este agente) CLOXAZOLAM (Tolestan) t 72hs #CLORAZEPATO (Tranxilium, Moderane) 2h #PRAZEPAM (Equipaz) 1 a 3h #Prodrogas: se transforman en Ndesmetildiazepam t 73 h Vida media intermedia (<24 h) LORAZEPAM (Trapax, Emotival) t 14 h OXAZEPAM (Nesontil) t 14 h TEMAZEPAM (Lenal, Cerepax) t 11 h ALPRAZOLAM (Xanax, Alplax) t 12h +- 2h BENZODIAZEPINAS PRINCIPALMENTE HIPNTICAS Vida media prolongada (>24h) NITRAZEPAM (Mogadan) 26h FLURAZEPAM (Natan, Somlan) 2 a 3 hs pero el metabolito activo n-desalkil-flurazepam dura 74 +/- 24h Vida media intermedia (<24 h) FLUNITRAZEPAM (Rohypnol, Primun) 15 h ESTAZOLAM (Somnatrol) 6-24 h LORMETAZEPAM (Loramet) LOPRAZOLAM (Dormonoct) t 15 h Vida media corta (< 6h) MIDAZOLAM (Dormicum) 1.9h +- 0.6h QUAZEPAM(Hipnodane) 6 h TRIAZOLAM < 6h(se retir del mercado por reacciones adversas severas en SNC) BENZODIAZEPINAS PREDOMINANTEMENTEANTICONVULSIVANTES CLONAZEPAM (Rivotril) (23 h) {mioclonos infantiles y petit mal refractario} DIAZEPAM (Valium) {estado de mal epilptico} LORAZEPAM (Trapax) t 14 h {estado de mal epilptico} BENZODIAZEPINAS ESPECIALES Y COMPUESTOS RELACIONADOS Agonistas BZ1 selectivos: ZOLPIDEM (Accin hipntica) t 2 h ZOPICLONA (Insomnium) t 5-6 h(estructura no benzodiazepnica agonista BZ1 u omega 1) Agonista parcial: BRETAZENIL Agonistas inversos: SARMAZENIL (revierte efectos narcticos del etanol) BETA CARBOLINAS (Metil beta-carbolina-3- carboxilato) Antagonista de las BZ: FLUMAZENIL (Lanexat) 1 h

MIDAZOLAN ( Dormicum)
Descripcin El midazolam es una benzodiazepina que se utiliza normalmente por va intravenosa para la sedacin. El nombre qumico es la 8-cloro-6-(2fluorofenil)-1 metil- 4H- imidizo [1,5- a] [1,4] hidrocloridrato benzodiazepina; la frmula en la ampolla con un Ph de 3 tiene el anillo de la benzodiazepina abierto y la molcula es soluble en agua. Al alcanzar en la sangre un pH de 7.4 el anillo se cierra y es entonces liposoluble.

Mecanismo de Accin Las benzodiazepinas potencian el efecto inhibitorio del cido aminobutrico (GABA) en las neuronas del SNC en los receptores benzodiazepina. Estos receptores estn localizados cerca de los receptores del GABA dentro de la membrana neuronal. La combinacin del GABA ligando/receptor manantiene un canal del
cloro abierto ocasionando hiperpolarizacin de la membrana que haciendo a la neurona resistente a la excitacin.

Farmacodinamia, Farmacocintica y Metabolismo Farmacodinamia El midazolam es una droga con una duracin de accin depresora corta sobre el sistema nervioso central con propiedades sedantes, ansiolticas, amnsicas, anticonvulsivantes y relajeantes musculares. Sistema Nervioso Central- El midazolam reduce el metabolismo cerebral (CMRO2) por disminucin del consumo de oxgeno y flujo sanguneo cerebral (FSC) de una forma dosis dependiente mientras mantiene una relacin FSC/CMRO2 normal. Tambin aumenta el umbral de excitacin para las convulsiones. Sistema Pulmonar- El midazolam produce depresin del centro respiratorio relacionada, utilizando dosis de inducin, y deprime la respuesta al dixido de carbono, especialmente en pacientes con enfermedad obstructiva crnica. Sistema Cardiovascular- Los efectos hemodinmicos del midazolam incluyen un moderado descenso de la presin arterial media (15 al 20 % con grandes dosis), gasto cardiaco, y volumen sistlico. Farmacocintica y Metabolismo Despus de la administracin intravenosa, la sedacin aparece en 3 - 5 minutos (la iniciacin es menor de 3 minutos con dosis altas o con la coadministracin de narcticos). La recuperacin total es en menos de 2 horas. Despus de la administracin intramuscular, al iniciacin se produce en aproximadamente 15 minutos con un efecto pico en 30-60 minutos. La biodisponibilidad es aproximadamente del 90% despus de la administracin intramuscular. La vida media de eliminacin es de 1-12 horas, y el volumenn de distribucin grande (.95-6.6 L/kg). El midazolam es rpidamente metabolizado en el hgado a 1-hidroxiacetil midazolam y excretado por la orina. Indicaciones y Uso El midazolam es efectivo para la sedacin preoperatoria, sedacin consciente y amnesia (antergrada) en procedimientos diagnsticos, induccin de la anestesia general y sedacin en UCI. Contraindicaciones, Reacciones Adversas, Interaccin de Drogas

Contraindicaciones Las contraindicaciones para el uso del midazolam incluyen hipersensibilidad y glaucoma agudo del ngulo. El midazolam nunca debera utilizarse sin tener disponible un equipo de monitorizacin, oxgeno, y equipo de resucitacin por la potencial depresin respiratoria, apnea, parada respiratoria y parada cardiaca. El midazolam debe ser utilizado con cuidado y a dosis bajas cuando se asocia fallo cardiaco agudo congestivo y/o fallo real, enfermedad pulmonar crnica obstructiva y en pacientes ancianos/debilitados. Asimismo, es necesario bajar las dosis cuando se administra con otros depresores del SNC como narcticos,barbitricos, anticolinrgicos y alcohol. La sobredosis de benzodiazepinas se manifiestan por excesiva somnolencia, confusin, coma hipotensin y depresin respiratoria que puede ser tratada con flumazenil. El Flumazenil es un antagonista competitivo de los receptores de las benzodiazepinas de accin corta administrado a dosis de . 2 mg IV en 15 segundos cada 60 segundos hasta conseguir el nivel deseado de consciencia. Dosis y Administracin Vas de Administracin El midazolam es administrado por va intramuscular, intravenosa, oral, o intranasal. Es de 3 a 4 veces ms potente que el diazepan y la forma recomendada de administracin es de 1 mg IV cada 2 minutos hasta conseguir el efecto deseado. La dosis recomendada intramuscular para la sedacin preoperatoria es de 0.07 a 0.08 mg/kg IM 1 hora antes de la ciruga. El midazolam por va oral puede usarse en nios pero debe enmascararse el sabor amargo. La dosis oral es de 0.5-0.75 mg/kg. El midazolam intranasal puede utilizarse en nios pequeos incapaces de tomar estos agentes por va oral. El pH de la frmula le hace desagradable, la dosis intranasal es de 0.2-0.3 mg/kg. Va intravenosa 0.15-0.20 mg/kg

FLUMAZENIL
( antagonista) Romazicon Lanexate

Es un amidazobenzodiazepina, que acta como antagonista especfico de la benzodiacepinas. Se fija con gran afinidad a sitios especficos en los que antagoniza de manera comptitiva la fijacin y los efectos alostricos de las benzodiacepinas y otros ligandos. Se antagonizan tanto los efectos electrofisiolgicos como del comportamiento del agonista o de las benzodiacepinas agonistas inversas o de las -carbolinas.

No se puede confiar en los efectos anticonvulsivos para evaluar su utilidad teraputica, puesto que la administracin de Flumazenil puede desencadenar convulsiones en ciertas circunstancias. Se dispone de un preparado de Flumazenil para administracin intravenosa; aunque se absorbe con rapidez despus de su ingestin, llega a la circulacin general menos de 25% del frmaco a consecuencia del metabolismo heptico extenso de primer paso, las dosis orales eficaces tienden a generar cefalalgia y mareos. Tras la administracin intravenosa el Flumazenil se elimina casi por completo por metabolismo heptico, hasta productos inactivos con una vida media de cerca de hasta 1 hora, por lo tanto la duracin de los efectos clnicos es breve y suelen persistir slo durante 30 a 60 minutos. Las indicaciones primarias para su uso son el tratamiento en caso de sospecha de sobredosificacin de benzodiacepinas y la reversin de los efectos sedantes producidos por stos agentes cuando se administran durante la anestesia general o los procedimientos diagnsticos o teraputicos. Se prefiere la administracin de una serie de pequeas inyecciones a la de una sola inyeccin de saturacin. El suministro de un total de 1mg de Flumazenil durante uno a tres a minutos suele bastar para abolir los efectos de las dosis teraputicas de las benzodiacepinas; los pacientes en quienes se sospecha la sobredosificacin de stas deben reaccionar de manera adecuada a una dosis acumulativa de 1 a 5 mg administrada durante 2 a 10 minutos y la falta de reaccin a 5 mg de Flumazenil sugiere con firmeza que la causa principal de la sedacin no es una benzodiacepina. Quiz se requieran ciclos adicionales de tratamiento con Flumazenil dentro de un plazo de 20 a 30 minutos si reaparece la sedacin. Carece de eficacia en la sobredosificacin de un solo frmaco de los grupos de barbitricos o antidepresivos triciclicos. Por el contrario la administracin de Flumazenil puede generar el inicio de convulsiones en stas circunstancias; este riesgo es particularmente alto en los pacientes intoxicados con antidepresivos triciclicos. Se pueden desencadenar convulsiones u otros sntomas de abstinencia en personas que han estado tomando benzodiacepinas durante perodos prolongados y en los cuales puede haberse originado tolerancia, dependencia o ambas cosas. DOSIS: 4-20 Mcg/kg