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ACTUALIZACIN

Hipertiroidismo. Etiopatogenia. Clnica. Diagnstico. Tratamiento


L. Herranz de la Morena y A. Fernndez Martnez
Servicio de Endocrinologa y Nutricin. Hospital Universitario La Paz. Universidad Autnoma de Madrid.

PUNTOS CLAVE Concepto. El hipertiroidismo es el estado clnico provocado por un exceso de hormonas tiroideas circulantes. Epidemiologa. Las causas ms frecuentes de tirotoxicosis son la enfermedad de GravesBasedow y las enfermedades nodulares tiroideas. Manifestaciones clnicas. Son resultado del efecto biolgico del exceso de hormonas tiroideas a nivel celular y de una hiperactividad -adrenrgica. Las principales repercusiones son a nivel metablico y circulatorio. Proceso diagnstico. La determinacin de los niveles de T4 libre y TSH suele ser suficiente para llegar al diagnstico bioqumico de tirotoxicosis. Las pruebas complementarias ms habituales para el diagnstico etiolgico son la gammagrafa tiroidea, la ecografa tiroidea y la determinacin de inmunoglobulinas estimuladoras de tiroides y anticuerpos antiperoxidasa tiroidea y antitiroglobulina. Planteamiento teraputico. Existen tres modalidades de tratamiento para la hiperfuncin de la glndula tiroides: frmacos antitiroideos, iodo radiactivo y ciruga del tiroides. La eleccin de la modalidad teraputica viene condicionada por la causa de la hiperfuncin, por los medios disponibles y por las preferencias del paciente.

Concepto
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El hipertiroidismo es el estado clnico debido a la exposicin de los tejidos a un exceso de hormonas tiroideas circulantes. En general, se utiliza el trmino tirotoxicosis para cualquier condicin con niveles circulantes altos de hormonas tiroideas y se reserva el trmino hipertiroidismo para aquellas enfermedades en las que hay una hiperfuncin de la glndula tiroides. Mnimos incrementos de hormonas tiroideas circulantes, sin llegar a sobrepasar los lmites superiores de la normalidad, pueden inhibir la produccin hipofisaria de hormona estimuladora del tiroides (TSH), situacin que se conoce como hipertiroidismo subclnico. Analizaremos primeramente los aspectos generales de la tirotoxicosis y luego abordaremos las caractersticas especficas de las diferentes enfermedades que causan el hipertiroidismo.

Etiopatogenia
Los niveles circulantes elevados de hormonas tiroideas pueden ser debidos a: a) incremento en la sntesis y secrecin a nivel de la glndula tiroidea, b) aumento en la liberacin por destruccin de la glndula tiroides, c) causas yatrgenas, d) alteracin en los tejidos diana, y e) produccin de hormonas tiroideas a nivel extratiroideo. En la tabla 1 se exponen las causas de tirotoxicosis y su mecanismo patognico.

hombres1. La frecuencia de hipertiroidismo subclnico puede ser mucho mayor, llegando al 4,6%, especialmente en poblacin geritrica2. La enfermedad de Graves-Basedow y las enfermedades nodulares tiroideas (bocio txico nodular y adenoma txico) son las causas ms frecuentes de hipertiroidismo. La incidencia de las distintas enfermedades responsables del hipertiroidismo depende de la ingesta de iodo en la poblacin; as, en zonas con consumo normal de iodo la causa ms frecuente de hipertiroidismo es la enfermedad de Graves-Basedow, mientras que en las zonas con dficit de iodo lo son las enfermedades nodulares de tiroides3.

Epidemiologa
En estudios poblacionales la prevalencia de tirotoxicosis oscila entorno al 1%, siendo ms frecuente en mujeres que en
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Manifestaciones clnicas
Son resultado del efecto biolgico del exceso de hormonas tiroideas a nivel celular y de una hiperactividad -adrenrgi44

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HIPERTIROIDISMO. ETIOPATOGENIA. CLNICA. DIAGNSTICO. TRATAMIENTO


TABLA 1 TABLA 2

Causas de tirotoxicosis
Mecanismo patognico Origen tiroideo Enfermedad de Graves-Basedow Bocio txico multinodular Adenoma txico Tiroiditis: Subaguda Silente o posparto Inducida por amiodarona Post Iodo131 Aguda Hipertiroidismo congnito. Origen extratiroideo Yatrognico Facticio Inducido por iodo (Jod-Basedow) Tumor hipofisario Hiperemesis gravdica Coriocarcinoma Mola hidatdica Estruma ovrico Metstasis de carcinoma folicular de tiroides Resistencia hipofisaria a hormonas tiroideas
TSK: hormona estimuladora del tiroides.

Manifestaciones clnicas de tirotoxicosis


Cardiovasculares Taquicardia Inmunoglobulinas estimuladoras del tiroides Mutaciones activadoras del receptor de TSH/ protena G Mutaciones activadoras del receptor de TSH/ protena G Probable infeccin vrica Autoinmune Efecto txico del frmaco Radiacin Infeccin bacteriana o fngica Mutaciones activadoras del receptor TSH Fibrilacin auricular Insuficiencia cardaca Palpitaciones Respiratorias Disnea de esfuerzo Gastrointestinales Aumento de apetito Anorexia Aumento del nmero de deposiciones Elevacin de transaminasas seas Ingestin excesiva de hormonas tiroideas Ingestin excesiva de hormonas tiroideas Produccin no regulada de hormonas tiroideas Produccin no regulada de TSH Secrecin de gonadotropina corinica humana Secrecin de gonadotropina corinica humana Secrecin de gonadotropina corinica humana Teratoma con tejido tiroideo funcionante Secrecin autnoma de hormonas tiroideas Mutacin receptor -nuclear de hormonas tiroideas Osteoporosis Hipercalcemia Hipercalciuria Gonadales Alteraciones menstruales Infertilidad Amenorrea Disminucin de la libido Ginecomastia Neurolgicas y musculares Hiperactividad Temblor fino muscular Reflejos osteotendinosos exaltados Nerviosismo Ansiedad Trastornos de la personalidad Dificultad para la concentracin Labilidad afectiva Insomnio Astenia Disminucin de la tolerancia al ejercicio Debilidad muscular Parlisis peridica Metabolismo Intolerancia al calor Prdida de peso Descenso de niveles de colesterol Deterioro control glucmico en diabetes Cutneas Piel fina y sudorosa Glndula tiroides Bocio Oculares Retraccin palpebral

Carcinoma embrionario de testculo Secrecin de gonadotropina corinica humana

ca. Dicho exceso afecta a la mayora de los tejidos del organismo (tabla 2), si bien las principales repercusiones son a nivel metablico y circulatorio siendo los sntomas ms habituales la astenia o el cansancio, el nerviosismo, la prdida de peso, las palpitaciones y la intolerancia al calor4. Las mujeres pueden presentar alteraciones menstruales (rara vez presentan anovulacin)5 y los hombres disminucin de la libido y ocasionalmente ginecomastia dolorosa6. El hipertiroidismo no tratado en las mujeres embarazadas aumenta el riesgo de aborto, parto prematuro y preeclampsia7. Los hallazgos ms caractersticos en la exploracin fsica son la taquicardia, la piel caliente y sudorosa, el temblor muscular fino y la retraccin palpebral4. La presencia de bocio depender de la etiologa. En las personas mayores los sntomas pueden ser poco manifiestos, dominando la debilidad, la letargia y la depresin (hipertiroidismo aptico), y con frecuencia las manifestaciones cardacas, en especial la fibrilacin auricular, son la forma de aparicin8. La parlisis peridica tirotxica y la tormenta tirotxica son formas poco frecuentes de presentacin. La primera se caracteriza por episodios de debilidad muscular acompaados de hipokaliemia, ocurre predominantemente en hombres jvenes de raza asitica y parece relacionada con mutaciones concomitantes de los genes que codifican los canales de potasio en el msculo. La tormenta tiroidea es una situacin grave, que ocurre generalmente en pacientes con tirotoxicosis previa tras un evento desencadenante (traumatismo, ciruga, infeccin) y que cursa con taquicardia (< 140 lpm), fiebre, insuficiencia cardaca, agitacin, psicosis e incluso coma9.
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Proceso diagnstico
La determinacin de los niveles de T4 libre y TSH suele ser suficiente para llegar al diagnstico de tirotoxicosis. Es preferible la determinacin de la fraccin libre de tiroxina, ya que se evitan problemas diagnsticos por alteraciones en los niveles de protenas transportadoras. La TSH debe medirse utilizando mtodos con la sensibilidad suficiente para diferenciar entre niveles bajos y normales. Generalmente el diagnstico es sencillo de establecer, ya que encontraremos valores elevados de T4 libre junto con niveles suprimidos de TSH. Pero puede ocurrir que la TSH no est suprimida con valores elevados de T4 libre, en cuyo caso se debe sospechar la presencia de un hipertiroidismo por secrecin inadecuada de TSH (adenoma hipofisario de productor TSH o resistencia hipofisaria a hormonas tiroideas). Finalmente, podemos encontrar valores suprimidos de TSH con niveles normales de T4 libre. En esta ltima situacin ser necesario determinar los niveles de T3 libre para diferenciar el hipertiroidismo subclnico de la toxicosis por T310. En ocasiones, valores suprimidos de TSH con niveles normales de hormonas tiroideas no reflejan una situacin de hipertiroidismo subclnico, sino que responden a causas ajenas al tiroides. Las enfermedades sistmicas graves pueden suprimir la TSH (sndrome del eutiroideo enfermo), algunos frmacos como los corticoides o la dopamina tambin pueden hacerlo11 y esta situacin puede darse tambin en mujeres gestantes en el primer trimestre del embarazo7. En la figura 1 se presenta un esquema del diagnstico bioqumico de tirotoxicosis. Una vez confirmada la presenMedicine 2004; 9(14): 856-865

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ENFERMEDADES ENDOCRINOLGICAS Y METABLICAS (II)

Secrecin inadecuada TSH Subclnico Toxicosis T3 Enfermedad no tiroidea

Tirotoxicosis

Normal T4 libre

Alta

Fig. 1. Diagnstico bioqumico de tirotoxicosis. TSH: hormona estimuladora del tiroides.

cia de tirotoxicosis se debe establecer su causa. Las pruebas complementarias para el diagnstico etiolgico se abordarn en cada patologa.

Planteamiento teraputico
Nos centraremos aqu en el tratamiento del hipertiroidismo de origen tiroideo, ya que el tratamiento de la tirotoxicosis de origen extratiroideo ha de procurar corregir la causa que lo produce. En la actualidad existen tres modalidades de tratamiento para la hiperfuncin de la glndula tiroides: frmacos antitiroideos, iodo radiactivo y ciruga del tiroides. La eleccin de la modalidad teraputica viene condicionada por la causa de la hiperfuncin, por los medios disponibles y por las preferencias del paciente9,12. Los bloqueadores beta que revierten las manifestaciones clnicas adrenrgicas, son tiles como tratamiento accesorio. Se emplean para aliviar los sntomas en espera de que el tratamiento sea efectivo y tambin en pacientes con tiroiditis. Si bien todos los bloqueadores beta son eficaces, el ms utilizado es el propanolol en dosis de 10-40 mg cada 6-8 horas. Los bloqueadores beta estn contraindicados en pacientes con asma bronquial, insuficiencia cardaca de bajo gasto, bloqueo auriculoventricular o fenmeno de Raynaud13.

La dosis inicial de metimazol y carbimazol oscila de 10 a 30 mg/da y la de propiltiouracilo de 200 a 600 mg/da. El metimazol y el carbimazol tienen una vida media ms larga, lo que permite repartir la dosis en dos o tres tomas diarias, mientras que la dosis diaria de propiltiouracilo se debe administrar repartida en 4 tomas. Adicionalmente, el efecto del metimazol y el carbimazol es ms rpido que el del propiltiouracilo9. Histricamente, se ha considerado que este ltimo era el frmaco de eleccin en mujeres embarazadas por su menor paso transplacentario. Actualmente parece que tanto el metimazol como el propiltiouracilo pasan igualmente la placenta y que ambos frmacos son seguros en el embarazo7. Habitualmente los niveles de hormonas tiroideas se normalizaran en el plazo de 4 a 12 semanas, siendo necesario realizar determinaciones de T4 libre y en su caso de T3 libre cada 4-6 semanas hasta que se alcancen los niveles normales. El ajuste de dosis y el control posterior depende del manejo teraputico planteado para cada patologa10. Los efectos adversos ms frecuentes de los antitiroideos son: erupciones cutneas leves, prurito, molestias gastrointestinales, fiebre y artralgias. Otros efectos adversos poco frecuentes son: alteraciones hepticas (ictericia colosttica con poco dao celular en el caso de metimazol y carbimazol; necrosis heptica en el caso del propiltiouracilo), lupus inducido por frmacos, otras vasculitis y agranulocitosis. La agranulocitosis es una reaccin adversa poco frecuente (0,3% de los pacientes) y que suele aparecer en los tres primeros meses de tratamiento. Debido a la gravedad de este efecto adverso se debe informar siempre al paciente de esta posibilidad. La aparicin de fiebre, dolor orofarngeo, exantema cutneo, ictericia o artralgias obliga a suspender el tratamiento9. Cuando existe intolerancia a los antitiroideos se puede utilizar carbonato de litio o yoduros (lugol, yoduro potsico, cido iopanoico o ipodato sdico) por su capacidad de bloquear la liberacin de hormonas tiroideas9,12.

TSH

Baja

Normal/alta

Iodo radiactivo
La administracin oral de 131I, lquido o en cpsula, est indicada como forma de tratamiento en el hipertiroidismo por enfermedad de Graves-Basedow, en el bocio nodular txico y en el adenoma txico tiroideo. El tratamiento con radioiodo est contraindicado en el embarazo (por lo que debe realizarse una prueba de embarazo en mujeres en edad frtil antes de su administracin) y durante la lactancia. Aunque su utilizacin en personas menores de 20 aos sigue siendo objeto de controversia, lo cierto es que no est contraindicado14. La dosis de 131I puede calcularse en funcin del tamao de la glndula tiroides y de la prueba de captacin de radioiodo (80-200 Ci por gramo de tejido tiroideo), aunque puede utilizarse tambin una dosis emprica entre 5 y 10 Ci14. Durante los tres primeros meses tras el tratamiento con radioiodo se deben realizar determinaciones de T4 libre cada 4-6 semanas. Posteriormente se deben determinar la T4 libre
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Frmacos antitiroideos
Los agentes antitiroideos metimazol, carbimazol (que es metabolizado a metimazol en el organismo) y propiltiouracilo son tionamidas, derivados de la tiourea, que bloquean la utilizacin de iodo por el tiroides y por tanto inhiben la sntesis de hormonas tiroideas. El propiltiouracilo tambin bloquea la conversin perifrica de tiroxina a triyodotironina. Se utilizan como tratamiento de primera eleccin (buscando la remisin en la enfermedad de Graves-Basedow) o para disminuir los niveles de hormonas tiroideas antes del tratamiento con radioiodo o quirrgico. No son tiles en las tiroiditis, puesto que en estos casos de tirotoxicosis no existe aumento en la sntesis de hormonas tiroideas9,12.
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HIPERTIROIDISMO. ETIOPATOGENIA. CLNICA. DIAGNSTICO. TRATAMIENTO

y la TSH cada 3-6 meses durante el primer ao y despus la TSH anualmente10. El efecto secundario ms frecuente es el desarrollo de hipotiroidismo. Rara vez puede aparecer una tiroiditis posradiacin con exacerbacin de la clnica de hipertiroidismo e incluso desencadenar una crisis tirotxica, que puede evitarse con el tratamiento previo con antitiroideos para deplecionar los depsitos de hormonas tiroideas14. No hay ninguna evidencia de que el tratamiento del hipertiroidismo con 131I provoque infertilidad, malformaciones en los hijos de mujeres que recibieron el tratamiento antes del embarazo, ni de que incremente la incidencia de cncer5.

intravenosa y posteriormente 60-80 mg cada 4 horas por va oral). La conversin perifrica de T4 a T3 se bloquear con glucocorticoides (hidrocortisona 100 mg va intravenosa cada 6 horas o dexametasona 2 mg cada 6 horas va intravenosa). El propanolol, el cido iopanoico, el ipodato y el propiltiouracilo contribuyen tambin al bloqueo de la conversin perifrica de T4 a T3.

Tratamiento del hipertiroidismo subclnico


Aunque el hipertiroidismo subclnico se ha relacionado con fibrilacin auricular, aumento del ndice de masa ventricular izquierda, menor llenado ventricular izquierdo y, en mujeres posmenopusicas, prdida acelerada de masa sea, no existen pruebas de que su tratamiento produzca beneficios. Adems, en el 50% de las personas los niveles de TSH se normalizan sin ninguna intervencin teraputica. En la actualidad el tratamiento del hipertiroidismo subclnico debe ser individualizado, siendo aquellos sujetos con evidencia de ndulos tiroideos y las personas mayores (mayor riesgo cardaco y de osteopenia) los ms indicados para recibir tratamiento17,18. En caso de no tratar a un paciente con hipertiroidismo subclnico, se debe realizar un control de funcin tiroidea a los tres meses y despus cada 6-12 meses10.

Ciruga del tiroides


La ciruga del tiroides, tiroidectoma subtotal en la enfermedad de Graves-Basedow y el bocio nodular txico y hemitiroidectoma en el adenoma txico, es una alternativa teraputica que en la actualidad se utiliza nicamente en determinadas situaciones especficas que se comentaran en cada patologa. La preparacin del paciente para la ciruga del tiroides debe contemplar la normalizacin prequirrgica de la funcin tiroidea con frmacos antitiroideos, y con la administracin de preparados de iodo (solucin de lugol, yoduro potsico, cido iopanoico o ipodato) antes de la intervencin15. Las complicaciones posibles de la ciruga incluyen lesiones del nervio recurrente larngeo, hipoparatiroidismo e hipotiroidismo.

Enfermedad de Graves-Basedow
La enfermedad de Graves-Basedow es un trastorno autoinmune caracterizado por la presencia de hipertiroidismo, bocio difuso, oftalmopata y rara vez mixedema pretibial.

Tratamiento de la crisis tirotxica


El tratamiento de la tormenta tirotxica debe contemplar los siguientes aspectos: correccin del factor desencadenante, normalizacin de la temperatura corporal, reduccin de los niveles circulantes de hormonas tiroideas y bloqueo de sus efectos perifricos. Generalmente ser necesaria la asistencia en una Unidad de Cuidados Intensivos16. Debe administrarse oxgeno, corregir la acidosis metablica y mantener el volumen intravascular y el equilibrio electroltico. No se recomienda la utilizacin de cido acetilsaliclico como antitrmico, ya que desplaza a las hormonas tiroideas de sus protenas transportadoras. La sntesis de hormonas tiroideas se bloquear con metimazol 30 mg por va oral (o sonda nasogstrica) de forma inmediata, seguida de 30 mg cada 6 horas. Es preferible utilizar inicialmente metimazol, ya que el comienzo de accin es ms rpido que el del propiltiouracilo y posteriormente se puede cambiar a este ltimo (200 mg cada 4 horas por va oral). La liberacin de hormonas tiroideas desde el tiroides se bloquear con preparados de iodo (yoduro sdico por va intravenosa, solucin de yoduro potsico por va oral, cido iopanoico o ipodato). La administracin de iodo debe ser siempre posterior (al menos una hora) al inicio del tratamiento con antitiroideos, para evitar aumentar el sustrato para la sntesis de nuevas hormonas tiroideas. Los efectos adrenrgicos de las hormonas tiroideas se bloquearn con propanolol (inicialmente 1 mg/min, por va
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Etiopatogenia
El hipertiroidismo y el bocio difuso son causados por la estimulacin del tiroides por autoanticuerpos dirigidos al receptor de la TSH. La causa ltima por la que se desencadena la respuesta autoinmune no es conocida. Podra deberse a una alteracin primaria en el sistema de tolerancia inmunolgica con la aparicin de clones de clulas T autorreactivas, o estar ocasionada por la presentacin anmala de antgenos por la clula tiroidea (independientemente o como la respuesta a las citocinas liberadas por los linfocitos T que infiltran la glndula)19. No se ha esclarecido tampoco la causa de la oftalmopata y de la dermopata en la enfermedad de GravesBasedow. Es posible que exista una reactividad cruzada entre los antgenos tiroides y antgenos en el tejido conectivo, ya que el receptor de TSH se expresa en el tejido conectivo retroorbital y en otras localizaciones20,21. En la figura 2 se representa el posible mecanismo patognico de la enfermedad de Graves-Basedow. La susceptibilidad para desarrollar la enfermedad de Graves-Basedow est influida por factores genticos y ambientales, que se resumen en la tabla 3. Del 10% al 20% de los pacientes con enfermedad de Graves-Basedow tienen
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ENFERMEDADES ENDOCRINOLGICAS Y METABLICAS (II)

Enfermedad de Graves-Basedow Alteracin tolerancia inmunolgica o presentacin anmala autoantgenos Anticuerpos antirreceptor TSH

Receptor TSH Clulas foliculares tiroideas

Receptor TSH Fibroblastos retroorbitarios Clulas T activadas

Receptor TSH Fibroblastos pretibiales Clulas T activadas Citocinas Glucosaminoglicanos (predominio cido hialurnico) Adipognesis Edema Engrosamiento Compresin mecnica

Hipertrofia e hiperplasia folculos tiroideos Aumento sntesis hormonas tiroideas

Citocinas Glucosaminoglicanos (predominio cido hialurnico) Adipognesis Edema Engrosamiento Compresin mecnica

Bocio Hipertiroidismo

ingesta de iodo podra disparar la autoinmunidad tiroidea, sin que existan pruebas definitivas que lo confirmen. Finalmente, determinados tratamientos como el interfern- o los anticuerpos monoclonales anti-CD52 pueden inducir un hipertiroidismo19. El paso transplacentario de anticuerpos dirigidos al receptor de la TSH puede provocar hipertiroidismo transitorio neonatal, cuya duracin es de 8 a 20 semanas. Debido a que la vida media de los anticuerpos dirigidos al receptor de la TSH es mayor que la de las tionamidas, si la madre est en tratamiento con antitiroideos, el hipertiroidismo puede no manifestarse en el momento del nacimiento y aparecer despus de los 10 das de vida23.

Manifestaciones clnicas
Proptosis Drenaje linftico Mixedema pretibial

Los sntomas tpicos de hipertiroidismo estn normalmente presentes y se acompaan de bocio difuso. La oftalmopata (fig. 3) slo se Fig. 2. Mecanismo patognico de las manifestaciones clnicas de la enfermedad de Graves-Basedow. observa en un 30% de los pacientes y el mixedema pretibial es an menos frecuente (1%-2%). Sin embargo, mediante ecografa, tomografa axial computariantecedentes familiares y la concordancia entre gemelos mozada (TAC) o resonancia magntica (RM) se demuestra que nocigticos es del 30%. En la actualidad se conocen diferenen la mayora de los pacientes con enfermedad de Gravestes genes relacionados con la susceptibilidad no-especfica Basedow existen alteraciones en los tejidos retrorbitarios; para enfermedades tiroideas autoinmunes (CTLA-4 en igualmente en el 76% de los pacientes se objetivan lesiones 2q33; CD40 en 20q11; tiroglobulina en 8q24), pero son insubclnicas pretibiales mediante ecografa drmica. Otras suficientes para explicar la contribucin gentica en el desamanifestaciones menos frecuentes son la acropaquia y la rrollo de la enfermedad de Graves-Basedow22. Parece, por oniclisis. Mas rara vez puede haber esplenomegalia, adetanto, que en individuos con predisposicin gentica deternopatas y aumento del timo24,25. minados factores ambientales tendran un papel desencadenante. La enfermedad de Graves-Basedow puede asociarse con Tanto las situaciones de estrs como el tabaquismo se otras enfermedades autoinmunes: enfermedad de Addison, asocian con un aumento del riesgo de padecer enfermedad diabetes mellitus tipo 1, fallo gonadal primario, hipofisitis, de Graves-Basedow. Debido a tiroiditis de Hashimoto, enfermedad celaca, vitligo, aloque la enfermedad es ms frepecia areata, miastenia gravis, anemia perniciosa, prpura TABLA 3 cuente en mujeres que en homtrombocitopnica y artritis reumatoide24. Factores que se han bres, se ha planteado que los esvinculado al desarrollo de enfermedad de trgenos podran tener un papel Oftalmopata de Graves Graves-Basedow en la modulacin de la respuesta Se caracteriza por una inflamacin de los tejidos blandos inmune. Las infecciones por Yerque rodean la rbita (tejido conectivo y tejido adiposo) y de Carga gentica Estrs sinia enterocoltica, virus coxakie B la musculatura extrnseca ocular, que provoca proptosis Tabaco y virus de la hepatitis C se han ocular y alteracin de la funcionalidad de los msculos exEsteroides sexuales querido poner en relacin con la traoculares, llegando en casos avanzados a afectar al nervio Infecciones aparicin de enfermedad de Graptico. Habitualmente la oftalmopata es bilateral y apareIngesta de iodo ves-Basedow, aunque esta asociace durante el transcurso de los dos primeros aos de la enInmunomoduladores cin no est demostrada. Igualfermedad de Graves-Basedow, pero en algunos casos la ofAntirretrovricos mente se ha propuesto que la talmopata es aparentemente unilateral (fig. 4) (por tcnicas
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HIPERTIROIDISMO. ETIOPATOGENIA. CLNICA. DIAGNSTICO. TRATAMIENTO

Fig. 3. Oftalmopata de Graves con retraccin palpebral y mirada fija.

Fig. 5. Oftalmopata infiltrativa de Graves severa con afectacin corneal.

retraccin palpebral, proptosis o exoftalmos e irritacin y lceras corneales26. En la tabla 4 se muestran los grados clnicos de la oftalmopata de Graves. La figura 5 muestra una oftalmopata de Graves severa. Dermopata (mixedema pretibial) Se caracteriza por un engrosamiento indurado de la piel, que no deja fvea, que se localiza en las superficies pretibiales llegando a extenderse hasta los pies. El mixedema pretibial es bilateral y asimtrico, pueden aparecer placas sobreelevadas o ndulos indoloros, tomar aspecto de piel de naranja y rara vez aspecto elefantisico21 (fig. 6).

Fig. 4. Proptosis unilateral por oftalmopata infiltrativa de Graves.

Proceso diagnstico
Ante un paciente con clnica de tirotoxicosis y bocio difuso el primer paso ser la confirmacin bioqumica de hiperti-

TABLA 4

Clasificacin clnica de la oftalmopata de Graves segn la Asociacin Americana de Tiroides


Grado Definicin 0 1 2 3 4 5 6 No hay signos ni sntomas Slo hay signos, sin sntomas (retraccin palpebral, mirada fija o brillante) Hay signos y sntomas por afectacin de tejidos blandos (edema palpebral, enrojecimiento y quemosis conjuntival) Proptosis por empuje del contenido retroorbitario (mayor de 20 mm, medido con exoftalmmetro) Afectacin de la musculatura extraorbitaria (ms frecuente el recto inferior con limitacin de la mirada hacia arriba) Afectacin corneal (queratitis) Afectacin del nervio ptico (prdida de visin)

de imagen se detecta una afectacin menor en el otro ojo) y en el 10% de los casos puede haber oftalmopata sin hipertiroidismo. Las manifestaciones clnicas de la oftalmopata varan desde sensacin de arenilla, sequedad y fotofobia a sntomas ms avanzados como visin borrosa, diplopa, dolor y disminucin de la agudeza visual. Los signos clnicos incluyen: mirada fija,
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Fig. 6. Mixedema pretibial.


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ENFERMEDADES ENDOCRINOLGICAS Y METABLICAS (II)

roidismo. Si el cuadro clnico se acompaa de oftalmopata o mixedema pretibial el diagnstico de enfermedad de GravesBasedow queda establecido. La gammagrafa tiroidea, mostrando un bocio difuso y la captacin elevada de radioido, confirma el diagnstico y permiten el diagnstico diferencial con las tiroiditis en las que existe una captacin baja de radioiodo (descartada la toma de iodo o tiroxina). Si la gammagrafa muestra la existencia de un ndulo fro, se debe confirmar ecograficamente y realizar una puncin aspiracin con aguja fina por el mayor riesgo de malignidad en la enfermedad de Graves-Basedow. La determinacin de anticuerpos frente al receptor de la TSH muestra valores elevados en ms del 90% de los pacientes con enfermedad de Graves-Basedow. Si el cuadro clnico es evidente su cuantificacin no es necesaria para establecer el diagnstico etiolgico, pero permite establecer el diagnstico diferencial con otras causas de tirotoxicosis9,24,25. Son tiles tambin cuando existe proptosis ocular sin hipertiroidismo y para predecir el hipertiroidismo neonatal por paso de anticuerpos en mujeres gestantes con enfermedad de Graves-Basedow. En mujeres con antecedente de enfermedad de Graves-Basedow, pero que no presentan hipertiroidismo en el embarazo, el riesgo de hipertiroidismo neonatal es bajo y no es necesaria la determinacin de anticuerpos frente al receptor de la TSH. En mujeres gestantes con normofuncin tiroidea que recibieron 131I o tratamiento quirrgico por enfermedad de Graves-Basedow, se deben determinar en el primer trimestre del embarazo. Finalmente, en mujeres gestantes con hipertiroidismo por enfermedad de Graves-Basedow en tratamiento durante el embarazo la determinacin se debe llevar a cabo en el tercer trimestre del embarazo23. Los anticuerpos antiperoxidasa tiroidea y los anticuerpos antitiroglobulina son positivos en muchos casos de enfermedad de Graves-Basedow, sin embargo no tienen utilidad en el diagnstico.

Planteamiento teraputico
Las tres opciones teraputicas para el hipertiroidismo (frmacos antitiroideos, radioiodo, ciruga del tiroides) pueden emplearse en la enfermedad de Graves-Basedow9,24,25. En Espaa los frmacos antitiroideos son el tratamiento de eleccin, quedando el tratamiento con radioiodo como alternativa en los casos de recidiva o de intolerancia a los antitiroideos. La ciruga se reserva para bocios de gran tamao, intolerancia a antitiroideos durante el embarazo o ante la presencia de ndulo sospechoso27. El tratamiento con iodo radiactivo empeora la oftalmopata de Graves, comparado con el empleo de frmacos antitiroideos o la ciruga. El tratamiento con frmacos antitiroideos tiene como objetivo mantener la normofuncin tiroidea en espera de que la enfermedad entre en remisin. Por tanto se emplean durante un perodo de tiempo que oscila entre 6 meses y 2 aos. Una vez alcanzada la normofuncin tiroidea se realizar una reduccin progresiva de la dosis de antitiroideos con controles analticos peridicos (4-12 semanas). Frente a la
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reduccin progresiva de la dosis de antitiroideos existe la posibilidad de mantener una dosis elevada y aadir tiroxina al tratamiento para mantener la normofuncin. Este tratamiento combinado ofrece la ventaja de facilitar el mantenimiento de la normofuncin tiroidea pudiendo espaciar los controles analticos (3-4 meses). Sin embargo, su eficacia es similar y hay un mayor nmero de efectos adversos9,24,25. Distintos factores se han relacionado con una mayor posibilidad de remisin de la enfermedad de Graves-Basedow tras el tratamiento con antitiroideos: sexo femenino, edad superior a 40 aos, ttulo elevado de anticuerpos antiperoxidasa tiroidea, bocio pequeo, hipertiroidismo moderado, cociente T3/T4 elevado y negatividad de los anticuerpos frente al receptor de la TSH al final del tratamiento. Sin embargo, ninguno, de estos datos clnicos y bioqumicos permite predecir la recidiva en un paciente concreto. Las recidivas suelen suceder dentro de los 6 meses siguientes a la suspensin del tratamiento antitiroideo, aunque pueden ocurrir aos despus24. Diferentes factores se han asociado tambin a una mayor resistencia al radioido: edad superior a 40 aos, sexo femenino, hipertiroidismo severo, bocios grandes y pretratamiento con frmacos antitiroideos (especialmente propiltiouracilo)28. El tratamiento de la oftalmopata de Graves-Basedow se centra en corregir el hipertiroidismo y aliviar los sntomas oculares. Se debe recomendar el uso de gafas de sol y lgrimas artificiales, dormir con la cabecera de la cama elevada y si existe mucho edema se pueden utilizar diurticos. En los casos ms sintomticos (o si se va a emplear iodo radiactivo) se administran corticoides sistmicos (prednisona 100 mg/da durante 7 a 14 das, con reduccin progresiva de la dosis en las 6-12 semanas siguientes). Cuando la proptosis es extrema, hay afectacin del nervio ptico, persiste la diplopa o la retraccin palpebral importante ser necesaria la ciruga. Otras alternativas teraputicas como la radiacin externa de la rbita, frmacos inmunosupresores (metotrexate) y anlogos de somatostatina son utilizadas sin que su eficacia est extensamente probada29. El mixedema pretibial no se resuelve con la normalizacin de la funcin tiroidea. Se recomienda la utilizacin de medias de compresin para facilitar el drenaje linftico. Se han utilizado corticoides locales y sistmicos, pentoxifilina y dosis elevadas de inmunoglobulinas con efectos favorables en algunos pacientes. La ciruga de las lesiones no ha mostrado efectos favorables ya que las lesiones recurren21.

Bocio txico multinodular


El bocio nodular txico, conocido tambin como enfermedad de Plummer, se caracteriza por la presencia de bocio multinodular e hipertiroidismo.

Etiopatogenia
El hipertiroidismo es debido al funcionamiento autnomo de dos o ms de los ndulos. Esta hiperfuncin tiroidea po50

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HIPERTIROIDISMO. ETIOPATOGENIA. CLNICA. DIAGNSTICO. TRATAMIENTO

dra estar relacionada con mutaciones de clulas individuales que llevaran a la expansin clonal de los ndulos, ya que se han evidenciado mutaciones activadoras del receptor de la TSH en los ndulos hiperfuncionantes, que no estn presentes en los no funcionantes30. Por otra parte, el bocio nodular txico es ms frecuente en zonas con dficit de iodo, donde la prevalencia de bocio multinodular simple es mayor. En estas zonas la aparicin de hipertiroidismo en pacientes con bocio nodular se ha relacionado con la iodacin del agua y la sal. Por tanto, el iodo puede ser un factor desencadenante de hipertiroidismo en pacientes con bocio multinodular simple31.

Etiopatogenia
Los adenomas txicos son lesiones monoclonales en los que todas sus clulas presentan la misma mutacin; en unos casos pueden ser mutaciones somticas activadoras del receptor de la TSH y en otros pueden ser mutaciones de la subunidad de la protena G. Por tanto, el adenoma derivara de la proliferacin de una clula inicial en la que ha ocurrido la mutacin. Debido a que la prevalencia de adenoma txico tiroideo es mayor en las zonas con dficit de iodo, se ha propuesto que esto ltimo podra crear un ambiente mutagnico en las clulas foliculares por hiperestimulacin crnica por la TSH o que el mismo dficit de iodo podra favorecer la multiplicacin de la clula mutada. La aparicin de hipertiroidismo est muy relacionada con el tamao que alcanza el tumor, y en general ocurre cuando supera los 3 cm de dimetro, si bien esta relacin no es siempre uniforme, ya que adenomas menores cursan con hipertiroidismo y a la inversa. Esta variabilidad puede depender de la densidad celular, del contenido de coloide o del aporte de iodo. La produccin de hormonas tiroideas por el adenoma txico es autnoma, independiente del estmulo de la TSH, por lo que cuando la cantidad de hormonas tiroideas secretadas a la circulacin supere las cifras normales se suprimirn la TSH y la sntesis de hormonas tiroideas por el tiroides normal33.

Manifestaciones clnicas
En general, se trata de pacientes mayores de 40 aos que presentan sntomas tpicos de hipertiroidismo, aunque no es infrecuente que el hipertiroidismo sea subclnico. En la exploracin fsica se detectar la presencia de bocio con mltiples ndulos, que dependiendo del tamao pueden producir sntomas locales como disfagia, disnea y sensacin de compresin9.

Proceso diagnstico
Una vez establecido el diagnstico bioqumico de tirotoxicosis, la gammagrafa tiroidea mostrar un patrn de distribucin heterognea muy caracterstico con zonas de hiperactividad y zonas de hipoactividad. La determinacin de anticuerpos frente al receptor de la TSH puede ser til para el diagnstico diferencial con la enfermedad de Graves-Basedow sin oftalmopata. En ocasiones, cuando existe un ndulo fro dominante, puede ser necesaria la realizacin de una puncin aspiracin con aguja fina para descartar malignidad9,32.

Manifestaciones clnicas
Es ms frecuente en mujeres que en hombres y suelen ser personas mayores de 40 aos. Puede haber sntomas tpicos de hipertiroidismo, aunque en muchos casos se tratar de un hipertiroidismo subclnico. En la exploracin fsica se evidencia la presencia de un ndulo tiroideo unilateral.

Proceso diagnstico Planteamiento teraputico


Tras el tratamiento inicial con frmacos antitiroideos, para deplecionar los depsitos tiroideos de hormonas tiroideas, el tratamiento de eleccin es el iodo radiactivo, pudiendo ser necesarias dosis de 131I mayores que para el tratamiento de la enfermedad de Graves-Basedow. La ciruga del tiroides, previa normalizacin de la funcin tiroidea, es una alternativa para pacientes con bocios grandes y sntomas locales. En pacientes seleccionados, en los que tanto la ciruga como el radioido estn contraindicados, el tratamiento mantenido con antitiroideos a dosis bajas puede ser una alternativa32. Una vez establecido el diagnstico bioqumico de tirotoxicosis, la gammagrafa tiroidea mostrar un acumulacin del istopo focalizada con ausencia de captacin por el resto del tiroides (fig. 7). La ecografa de tiroides puede ser necesaria para descartar agenesia de lbulo tiroideo contralateral (que

Adenoma txico
El adenoma txico tiroideo es un tumor benigno con diferenciacin de clulas foliculares, que asienta en una glndula tiroidea normal y que ocasiona hipertiroidismo.
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Fig. 7. Imagen gammagrfica del adenoma txico tiroideo.


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ENFERMEDADES ENDOCRINOLGICAS Y METABLICAS (II)

podra dar la misma imagen gammagrfica) o la presencia de ndulos menores. En el adenoma txico tiroideo los anticuerpos frente al receptor de la TSH sern negativos.

Planteamiento teraputico
El tratamiento del adenoma txico debe ser ablativo una vez alcanzada la situacin eutiroidea con frmacos antitiroideos. Adems de la opcin de radioiodo, actualmente la ms utilizada, existen las posibilidades de tratamiento quirrgico (hemitiroidectoma) y de inyeccin intranodular percutanea de etanol34.

amiodarona, un antiarrtmico con alto contenido en iodo, puede provocar tambin hipertiroidismo. Adems del JodBasedow, la amiodarona puede provocar tiroiditis por efecto txico directo sobre las clulas foliculares. El antecedente, la ioduria elevada y la ausencia de captacin en la gammagrafa tiroidea establecen el diagnstico.

Tumor hipofisario productor de TSH


Los tumores hipofisarios productores de TSH (TSHomas) dan lugar a un cuadro clnico de hipertiroidismo y bocio por estimulacin de la glndula tiroidea. Puede haber manifestaciones relacionadas con el tumor, pero en su ausencia el diagnstico se sospecha ante niveles elevados de hormonas tiroideas junto con valores de TSH no suprimidos. La determinacin de subunidad de la TSH mostrar que sus niveles estn elevados, lo que permite el diagnstico diferencial con la resistencia hipofisaria a hormonas tiroideas. Adems del tratamiento quirrgico del tumor, el tratamiento con anlogos de somatostatina puede ser til para corregir el hipertiroidismo37.

Otras causas de tirotoxicosis


Tiroiditis
La inflamacin del tiroides con lesin de los folculos tiroideos por distintos tipos de tiroiditis puede ocasionar una liberacin aumentada de hormonas tiroideas a la circulacin. Las tiroiditis son tratadas en otro captulo de la Unidad Temtica.

Hipertiroidismo congnito
Es una forma hereditaria de hipertiroidismo por hiperplasia difusa del tiroides de origen no autoinmune, causada por mutaciones genmicas del receptor de la TSH, que se ha descrito en unos pocos casos familiares35.

Secrecin de gonadotropina corinica humana


Determinados tumores (coriocarcinoma, mola hidatdica y carcinoma embrionario de tiroides) pueden producir cantidades elevadas de gonadotropina corinica humana (que tiene analoga estructural con la TSH) con capacidad de unirse al receptor de la TSH y provocar estimulacin del tiroides. No obstante no suele haber manifestaciones clnicas de hipertiroidismo y el diagnstico del carcinoma suele ser evidente38. Las mujeres con hiperemesis gravdica (nuseas y vmitos intensos con prdida de un 5% de peso o ms en el primer trimestre de embarazo), presentan valores ms elevados de gonadotropina corinica humana que las gestantes sanas y pueden por ello desarrollar un hipertiroidismo transitorio con poca expresin clnica, que se resuelve sin tratamiento al inicio del segundo trimestre (18 semanas) de gestacin7. Se ha descrito un caso de tirotoxicosis gestacional por una mutacin del receptor de la TSH que hace al receptor ms sensible a la gonadotropina corinica humana9.

Yatrognica y facticia
Se debe a la toma de hormonas tiroideas, bien por administracin de dosis inadecuadas bien por la toma subrepticia (con intencin de adelgazar, pacientes con trastornos psiquitricos) o inadvertida (tirotoxicosis por hamburguesas, nios) de las mismas. El cuadro clnico es el de tirotoxicosis, si bien no habr ni bocio ni exoftalmos y la analtica mostrar unos niveles de TSH suprimidos junto con valores de T4 libre elevados, cuando la toma sea de T4; si la toma es de T3 los niveles de T4 libre estarn disminuidos. La gammagrafa de tiroides mostrar una ausencia de captacin del istopo9.

Inducida por iodo


Un aporte excesivo de iodo pude producir hipertiroidismo cuando los mecanismos de autorregulacin del tiroides (efecto de Wolff-Chaikoff) estn alterados. En general el hipertiroidismo inducido por iodo (Jod-Basedow) aparece en pacientes con patologa tiroidea previa (bocios nodulares y enfermedad de Graves-Basedow)36. La fuente del iodo suele ser la sal iodada o los contrastes radiolgicos iodados. La
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Tejido tiroideo ectpico


El estruma ovrico es un tumor ovrico poco frecuente que puede contener tejido tiroideo funcionante y provocar hipertiroidismo sin bocio. El tumor captar iodo, mientras que existir una ausencia de captacin a nivel de la glndula tiroidea39. Aunque rara vez, pueden existir metstasis funcionantes del carcinoma folicular de tiroides capaces de provocar hipertiroidismo.
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Resistencia hipofisaria a hormonas tiroideas


Son el resultado de una mutacin heredada (autosmica dominante) en el gen que codifica el receptor -2 de las hormonas tiroideas, provocando resistencia a las hormonas tiroideas en la hipfisis anterior. Los pacientes pueden presentar taquicardia y bocio y se encontrarn niveles elevados de T4 libre y TSH pero no de la de subunidad de la TSH40.

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