Archivos Venezolanos de Farmacologa y Teraputica

ISSN 0798-0264 versin impresa

AVFT v.21 n.2 Caracas jul. 2002

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Receptores Sur y Sulfonilureas en el tratamiento de la Diabetes Mellitus Tipo 2

F Contreras1, B Romero2, N Surez1, M Gonzlez1, C Fouillioux2, E Guevara2, MC Betancourt2, D Torres 2 y M Velasco1. 1. Unidad de Farmacologa Clnica, Facultad de Medicina. Escuela Vargas de la Universidad Central de Venezuela. 2. Interno de Post grado del Hospital Victorino Santaella Ruiz. RESUMEN Las Sulfonilureas son hipoglicemiantes orales usados en el tratamiento de la Diabetes Mellitus tipo 2, que actan estimulando la secrecin de insulina por parte de las clulas b del pncreas. Estudios recientes revelaron que estos frmacos se unen a receptores especficos en la membrana celular de los islotes pancreticos inducindose el cierre de los canales de potasio sensibles a ATP, lo que provoca aumento en el contenido intracelular de potasio y despolarizacin de la clula conduciendo a la apertura de los canales de calcio voltaje dependiente entrando este al intracelular y liberndose insulina a partir de los grnulos maduros. Los canales de potasio sensibles a ATP estn formados por la subunidad KIR6, 2 la cual forma el poro del canal y la subunidad receptora de sulfonilureas (SUR) que acta como reguladora. Tres subtipos de receptores SUR han sido reconocidos hasta ahora: el tipo pancretico SUR1, cuya inhibicin facilita la secrecin de insulina; el tipo cardiaco SUR2A el cual suministra proteccin miocrdica y un tercer tipo en el msculo liso vascular SUR2B el cual juega un rol en la tonicidad vascular. Palabras Clave: Diabetes tipo 2, Hipoglicemiante oral, Receptor SUR, Sulfonilureas. ABSTRACT The sulfonylureas are well-known insulin secretagogues widely used as oral hypoglycemic agents in the treatment of type 2 diabetes mellitus. Recent studies have revealed that their principle target is the sulfonylurea receptor, a component of the ATPsensitive potassium channel (K-ATP). Closure of the K+-ATP channel causes membrane depolarization which, in turn, triggers calcium influx through voltage-gated Ca2+ channels, and thereby stimulates the exocytosis of insulin-containing secretory granules.

K+ - ATP channels are formed from KIR6, 2 and sulfonylurea receptor (SUR) subunits. KIR6, 2 forms the channel pore, while the sulfonylurea receptor acts as a regulatory subunit. Three subtypes of SURs have been recognized to date: pancreatic type (SUR1), the inhibition of which facilitates insulin secretion; cardiac type (SUR2A), which provides myocardial protection; and vascular smooth muscle type (SUR2B), which plays a role in vasorelaxation. Key Words: Type 2 diabetes, Oral hypoglycemic, Receptor SUR, Sulfonylureas. INTRODUCCIN La Diabetes Mellitus es un conjunto heterogneo de sndromes de etiopatogenia multifactorial. El nexo comn es el trastorno metablico, fundamentalmente la hiperglucemia crnica, aunque tambin las alteraciones en el metabolismo lipdico y proteico. Dichas alteraciones son debidas a un dficit relativo o absoluto de insulina y/o a una resistencia perifrica a la accin de la insulina. Es caracterstico el desarrollo de complicaciones crnicas a largo plazo; macrovasculares, microvasculares y neuropata autonmica causantes de disfuncin vascular(1). La forma ms frecuente de diabetes mellitus es la diabetes tipo 2, que representa el 85% del total. Hay que destacar que el 50% de los individuos con diabetes mellitus tipo 2 no han sido diagnosticados y que el 20% de los pacientes que se diagnostican de diabetes tipo 2 presentan datos de complicaciones crnicas ya en el momento del diagnstico. Es la enfermedad endocrina ms frecuente y una de las principales causas de mortalidad y morbilidad en la sociedad contempornea, es por si misma un frecuente y creciente problema de salud pblica. En el mbito mundial el predominio de la Diabetes Mellitus tipo 2 se ha incrementado dramticamente en los ltimos aos debido a la poca actividad fsica, el aumento en la obesidad y los cambios en los hbitos alimenticios. La prevalencia real es difcil de estimar, oscilando entre un 2 y un 6% en la mayora de los pases occidentales(1). Los pilares del tratamiento del diabtico son la dieta, el ejercicio, la educacin (el autocontrol) y el tratamiento farmacolgico. El diabtico tipo 2 cuenta hoy en da con un arsenal de frmacos a su disposicin, entre los que tenemos los hipoglicemiantes orales y entre ellos uno de los grupos ms utilizados son las sulfonilureas, las cuales son utilizadas para el control de la hiperglucemia en aquellos pacientes diabticos tipo 2 en los que no es posible lograr el control apropiado solo con la dieta y la practica de ejercicios fsicos. El descubrimiento de las sulfonilureas fue, como el de otros muchos frmacos, accidental. En 1942, Janbon y col, observaron que algunas sulfonamidas causaban hipoglucemia en animales de experimentacin. Estas observaciones se extendieron rpidamente y la 1-

butil-3-sulfonilurea (carbutamida) fue la primera sulfonilurea clnicamente til en el tratamiento de la diabetes. Posteriormente, este compuesto dejo de utilizarse por sus efectos sobre la mdula sea, pero condujo al desarrollo de toda una clase de sulfonilureas. Desde estas primeras observaciones un buen nmero de sulfonilureas de primera y segunda generacin han sido sintetizadas y hoy da, una gran cantidad de ellas tienen amplia utilizacin clnica en el tratamiento de la diabetes tipo 2. A principio de los aos 80 se descubri que la accin de las sulfonilureas se debe a la ocupacin de un receptor de la membrana de la clula b del pncreas, el SUR1. En la actualidad, se han hechos enormes avances en el conocimiento del mecanismo de accin de estos frmacos dilucidndose no solo la existencia de los receptores de sulfonilurea (SUR); sino tambin su funcionamiento. SULFONILUREAS Qumica Las sulfonilureas son arilsulfonilureas substituidas, difieren por el substituyente en la posicin para del ciclo bencnico y en un residuo nitrogenado de la fraccin urea. Las sulfonilureas se dividen en tres generaciones, encontrando algunas como la Tolazamida y la Tolbutamida en la primera generacin, otras como Glibenclamida, Gliclazida y Glimepiride en la segunda generacin (ver Tabla 1). Tabla 1: Sulfonilureas actualmente disponibles
Droga (Marca Registrada) Sulfonilureas de Segunda Generacin Glibenclamida (Euglucon) Comp. 5m Gliburida (Glynase) Glipizida (Minidiab)* Comp. 5mg Gliclazida 80mg/ 30MR Glimepiride (Amaryl) Comp. 2 y 4mg Sulfonilureas de Primera Generacin Cloropropamida (Dabinese) Tab. 250mg Tolazamida Acetohexamida (Dymelor) Tolbutamida 100-500 100-1000 250-1500 500-3000 60 12-24 12-18 6-12 2.5-20 1.5-12 2,5-40* 40-320 1-8 16-24 12-24 12-24 12-15 16-24 Dosificacin diaria (mg) Duracin de la accin (h)

* La dosificacin mxima eficaz es de 20 mg/d, an cuando la droga ha sido aprobada para ser utilizada en dosificaciones de hasta 40 mg/d.

Farmacocintica

Las sulfonilureas se absorben en el tracto gastrointestinal, en el plasma 90 a 99% de ellas se encuentran unidas a protenas, especialmente albmina. Los volmenes de distribucin de la mayora de las sulfonilureas son de alrededor de 0,2 L/Kg. Son metabolizados en el hgado y eliminadas en la orina. En vista del tiempo necesario para alcanzar una concentracin ptima en el plasma, la mayora de las sulfonilureas son ms efectivas cuando se administran media hora antes de la comida. Las caractersticas ms destacadas de las sulfonilureas usadas en clnica se muestran en la tabla 2. Tabla 2: Comparacin de las sulfonilureas y no sulfonilureas cuando se administran como monoterapia*
Efecto Mecanismo de Accin Sulfonilureas y Repaglinida Incremento en la secrecin de insulina en las clulas beta pancraticas 3.3-3.9 (60-70) 1.5-2.0 Metformina Troglitazona

Disminucin en la produccin de Disminucin en la produccin de glucosa heptica; incremento en glucosa heptica; incremento en sensibilidad muscular a la insulina sensibilidad muscular a la insulina 3.3-3.9 (60-70) 1.5-2.0 1.9-2.2 (35-40) 1.0-1.2

Disminucin en el nivel de FPG, mmol/L (mg/dl) Disminucin en el valor de la hemoglobina A1c,puntos porcentuales. Nivel de Triglicridos Nivel de Colesterol HDL Nivel de Colesterol LDL Peso Corporal Insulina en plasma Eventos Adversos

Sin efecto Sin efecto Sin efecto Incremento Incremento Hipoglucemia

Disminucin Incremento leve Disminucin Disminucin Disminucin Trastornos GI, acidosis lctica+

Disminucin Incremento Incremento Incremento Disminucin Anemia, toxicidad heptica**

FPG: glucosa en plasma en ayunas, GI: gastrointestinal, HDL: lipoproteina de alta densidad, LDL: lipoproteina de baja densidad. + Incidencia de 0.03 casos por 1000 pacientes-ao (raro). **Con troglitazona se ha reportado a veces insuficiencia heptica irreversible, pero la incidencia precisa se desconoce. Los niveles elevados de enzimas hepticas se presentan en aproximadamente un 2% de los pacientes.

Mecanismo de accin de las sulfonilureas Las sulfonilureas estimulan la liberacin de insulina por las clulas beta del pncreas y el aumento de la sensibilidad de los tejidos perifricos a esta hormona, siendo tiles en el tratamiento de diabticos tipo 2. Su principal blanco es el receptor de sulfonilureas, especificamente un componente del canal de potasio ATP-sensible(2), inhibiendo la salida de potasio de la clula beta pancretica lo que conduce a la despolarizacin de la membrana y a la entrada de calcio extracelular que a su vez favorece la exocitosis de los grnulos de insulina(3), (Figura 1).

Figura 1: Mecanismo de accin de las sulfonilureas IK ATP corriente de potasio sensible al ATP: Este canal se encuentra cerrado en condiciones fisiolgicas y se abre cuando las concentraciones de ATP intracelular caen por debajo de 1mM. Es corresponsable del acortamiento del potencial de accin y de la salida de K+ de la clula que ocurre durante la isquemia miocardica. Este canal presenta rectificacin hacia adentro y puede abrirse con drogas como los activadores de los canales de potasio (minoxidil) o bloquearse con antidiabticos orales y antiarritmicos como la quinidina. Canales de K-ATP son tambin encontrados en alta densidad en una variedad de otros tipos celulares incluyendo msculo liso vascular, cardaco y esqueltico, as como en algunas neuronas del sistema nervioso central(4). Los efectos extra pancreticos de las sulfonilureas han sido reconocidos(5). Recientemente estudios usando tcnicas de biologa molecular mostraron que los SUR estn expresados en una gran variedad de tejidos, incluyendo otros rganos endocrinos(6), posteriormente estudios demostraron que SUR ARNm esta presente en adenoma pituitario humano sugiriendo que los SUR estn expresados en clulas de la adenohipfisis(7). Ms recientemente, se demostr que los SUR ARNm estn presente en clulas corticotropicas, sugiriendo los resultados de los estudios realizados que las sulfonilureas podran influenciar la expresin de Proopiomelanocortina as como la secrecin de Adrenocorticotropina(8). Sin embargo, es necesaria la realizacin de otros estudios clnicos acerca del efecto de las sulfonilureas sobre la sntesis y secrecin de hormonas pituitarias para clarificar el rol fisiolgico de las sulfonilureas en los tejidos extra pancreticos, incluyendo la glndula pituitaria anterior. En el transcurso de los meses iniciales de la teraputica con sulfonilureas hay un aumento

de la concentracin plasmtica de insulina en ayuno, as como de la respuesta con insulina ante la exposicin de glucosa por va oral. La insulina liberada por el pncreas entra a la vena porta, y la hiperinsulinemia portal resultante suprime la tasa basal elevada de produccin de glucosa heptica. Adems del nivel elevado de insulina arterial, aumenta la captacin de glucosa por parte del tejido muscular, llevando esto a una reduccin en los niveles de glucosa en plasma despus de las comidas. Con la administracin crnica, las cifras circulantes de insulina declinan hasta llegar a las cifras previas al tratamiento. Estudios realizados actualmente encontraron en el tratamiento crnico con glibenclamida un defecto en la secrecin aguda de insulina inducida por esta, confirmndose estudios previos que mostraban que la exposicin de los islotes pancreticos a sulfonilureas causaba disminucin en la sensibilidad para el mismo estmulo(9-10), se sugiere que esto se debe a que el tratamiento crnico con sulfonilureas podra causar un defecto en la secrecin de insulina inducida por sulfonilureas por reduccin del nmero de canales KATP funcionales sobre la superficie celular(11). Los factores que predicen una buena respuesta incluyen diabetes mellitus recin diagnosticada, hiperglucemia en ayunas de leve a moderada, una buena funcin de la clula beta tal como lo refleja un alto nivel de pptido C en ayunas, ausencia de anticuerpo contra la clula de islote a la descarboxilasa del cido glutmico y que no exista historia de terapia con insulina. Ciertos pacientes hasta un 20% no responden desde el inicio del tratamiento con sulfonilureas (fallo primario), el cual parece estar relacionado con el nivel de hiperglucemia; estos pacientes presentan una respuesta inicial pobre, es decir, una disminucin del nivel de glucosa en ayunas menor de 20mg/dl, presentando usualmente estos pacientes niveles disminuidos de pptido C. Otros pacientes (3-5% por ao) que responden inicialmente a tratamiento con sulfonilureas, a lo largo del tiempo normalmente entre 5 y 7 aos, pueden presentar una falta de respuesta (fallo secundario), las razones no son completamente conocidas y parece ser multifactorial; as puede deberse al agotamiento de la capacidad de la clula beta para segregar insulina, mal cumplimiento diettico, obesidad o la aparicin de infecciones o stress. Estudios realizados han sugerido que la disminucin de la secrecin basal de insulina y no la estimulada, es probablemente uno de los mayores factores asociados con la resistencia secundaria a sulfonilureas en Diabticos tipo 2(12). En la mayora de los estudios se ha reportado que las sulfonilureas poseen efectos neutros o ligeramente beneficiosos sobre los niveles de lpidos en plasma. Este efecto hipolipmico, se debe aparentemente tanto al efecto directo de las sulfonilureas sobre el metabolismo de las lipoprotenas de muy baja densidad, como a una accin indirecta de la droga secundaria a niveles reducidos de glucosa en plasma(13). Estudios han demostrado el rol del calcio intracelular sobre los adipositos, lipognesis, liplisis y aumento de triacilglicridos. Compuestos que actan sobre los receptores pancreticos de sulfonilureas (SUR), para incrementar (Ej. Glibenclamida) o disminuir (Ej. Diazoxido) los niveles de Calcio intracelular, causan aumento o disminucin respectivamente, en la ganancia de peso. Estos datos sugieren que los adipositos humanos expresan receptores SUR que regulan el calcio intracelular y en consecuencia tienen influencia sobre la

lipognesis y liplisis. Por consiguiente, los SUR 1 de los adipositos podran representar un importante blanco para el desarrollo de intervenciones teraputicas en obesidad(14). Los estudios clnicos no han demostrado superioridad de una sulfonilurea respecto a otra cuando se administran en dosis ptimamente eficaces(15-16). Por el contrario, estudios prospectivos, controlados con placebo, a gran escala, han demostrado que la glipizida, gliburida y glimepiride, ejercen efectos equipotentes de disminucin de la glucosa(15-17). Otros estudios realizados que comparan las sulfonilureas de primera y segunda generacin han obtenido resultados similares. Aunque los estudios realizados a corto plazo indican que la glipizida libera insulina ms rpidamente que la gliburida y, que la gliburida suprime la produccin de glucosa heptica ms que la glipizida(18), ambas sulfonilureas producen perfiles glucmicos promedios similares a lo largo del da cuando se utilizan por un largo perodo en diabticos tipo 2. Las ventajas tericas asociadas a absorcin rpida, duracin corta, metabolismo heptico y metabolitos inactivos no suelen traducirse en beneficios claros de unas sobre otras, salvo en situaciones clnicas muy concretas. Aproximadamente el 75% de los pacientes con diabetes tipo 2 tratados con una sulfonilurea no alcanzan el objetivo deseado (nivel de glucosa en plasma en ayunas < 7.8 mmol/L [< 140 mg/dL]) y requieren la adicin de un segundo agente oral o insulina a la hora de dormir(19). Dichos pacientes usualmente presentan un nivel bajo de pptido-C en ayunas y un nivel de glucosa en 300 mg/dL)(20). En algunos de estos pacientes, la enfermedad representa una diabetes tipo 1 de evolucin lenta. Un 50% a un 60% de los pacientes con diabetes tipo 2, presentan una buena respuesta inicial a la sulfonilureas, es decir, una disminucin del nivel de glucosa en plasma en ayunas > 30 mg/dL]), pero ellos no alcanzan el objetivo deseado del tratamiento, un nivel de glucosa en plasma en ayunas < 140 mg/dL]). Despus de una buena respuesta inicial a la terapia con sulfonilureas, la tasa de fracaso secundario es de aproximadamente 3% a 5% por ao(21,22), y despus de 10 aos, la mayora de los pacientes tratados con sulfonilureas requieren un segundo agente oral(21,22). Comnmente se asevera que la tasa alta de fracaso secundario est relacionada con la incapacidad del pncreas en mantener su tasa aumentada de secrecin de insulina en respuesta a la estimulacin a largo plazo de las sulfonilureas. Sin embargo, el UKPDS(21,22) ha arrojado dudas sobre esta teora ya que se observ una tasa similar de fracaso secundario en la terapia con metformina. La metformina, por el hecho de mejorar la sensibilidad de la insulina y disminuir los niveles de insulina en plasma, se habra esperado que preservara la funcin de las clulas-b (20). Los resultados del UKPDS sugieren que una vez que el nivel de glucosa en plasma en ayunas excede un cierto valor (> 7.8 a 8.9 mmol/L [> 140 a 160 mg/dL]), la falla de las clulas-b progresa inexorablemente. Reacciones adversas Los efectos adversos de las sulfonilureas son poco frecuentes y se observan en aproximadamente un 4% de los pacientes que toman las de primera generacin y en un

porcentaje algo menor en los que toman las de segunda o tercera generacin. La hipoglucemia constituye el principal efecto adverso asociado a el tratamiento con sulfonilureas, ms frecuentemente con aquellas de accin prolongada como glibenclamida y clorpropamida, esta puede oscilar entre cuadros leves hasta otros graves que incluso pueden llevar al coma. En especial las personas mayores parecen ser ms susceptibles a la aparicin de la hipoglucemia como consecuencia del declive en su funcionamiento heptico y renal y del tratamiento con mltiples frmacos. El riesgo de hipoglucemia puede minimizarse iniciando el tratamiento con la mnima dosis eficaz e incrementndola progresivamente en funcin de la respuesta. Otro efecto adverso asociado a las sulfonilureas es la ganancia de peso, que puede tener especial importancia en los pacientes obesos. A nivel cardiaco es bien conocido que durante la isquemia miocrdica la apertura de los canales K-ATP produce repolarizacin que conlleva a la reduccin de la entrada de calcio y menor trabajo cardiaco (Figura 2). Esto es lo que se conoce como preacondicionamiento isqumico, el cual no es ms que un mecanismo de adaptacin endgeno en el cual pequeos perodos de isquemia subletal protegen significativamente al miocardio de ataques isqumicos subsecuentes letales. Las sulfonilureas no selectivas tienen accin opuesta al preacondicionamiento isqumico (Figura 2), favoreciendo la despolarizacin del miocardio isqumico con el consiguiente aumento del riesgo de arritmias, sin embargo, aun, hoy en da existe controversia sobre el aumento de mortalidad cardiovascular en pacientes tratados con sulfonilureas, encontrndose resultados contradictorios en algunos de los estudios realizados al respecto. En pacientes con diabetes y enfermedad de las arterias coronarias el rol potencialmente negativo de las sulfonilureas esta bajo intensiva investigacin. En estudio realizado por el departamento de medicina clnica y experimental de la Univ. De Padua (Italia) se encontr que en pacientes diabticos tipo 2 con enfermedad de las arterias coronarias, disfuncin miocrdica isqumica inducida por infusin de dipiridamol es menos severa durante tratamiento con insulina que con glibenclamida. Se concluy en este estudio que la restitucin de un mecanismo de pre-acondicionamiento en pacientes tratados con insulina podra ser el mecanismo potencialmente beneficioso(23). Se ha visto que la glibenclamida podra tener peligrosos efectos cardiovasculares usada bajo condiciones de isquemia(24); sin embargo, en un estudio recientemente realizado se demostr que glibenclamida utilizada a dosis de 0,05 mg/kg intravenosa es efectiva en aumentar la insulina srica, sugiriendo un efectivo bloqueo de las clulas beta del pncreas sin comprometer la circulacin coronaria y la vasodilatacin en respuesta a adenosina y papaverina en postestenosis coronaria(25). Otros estudios han postulado que Glimepiride y Glibenclamida se unen con diferente afinidad al receptor SUR a nivel cardiaco, resultando en diferente influencia sobre el preacondicionamiento(26), Glimepiride ha mostrado menos efectos cardiovasculares que Glibenclamida, posiblemente debido a que se cree posee baja afinidad por el canal K-ATP mitocondrial(27). Aunque otros estudios mostraron que el tratamiento crnico de la diabetes tipo 2 con glimepiride o metformina presentan efectos

similares en los canales K-ATP vasculares comparados con los el tratamiento crnico con glibenclamida(24). Por otro lado, se ha visto un aumento en la mortalidad de diabticos tipo 2 en tratamiento con sulfonilureas admitidos por infarto agudo de miocardio cuando son tratados por angioplastia directa; sin embargo, no se ha visto asociacin con resultados adversos cuando estos pacientes son tratados con trombolticos corrientes(28). El agente ideal debe tener una alta selectividad por las clulas beta para evitar interacciones potenciales con el corazn o con los vasos sanguneos. La gliclazida al contrario que la glibenclamida o glimepiride se une selectivamente a los receptores SUR1 de las clulas b no interactuando con los receptores SUR2A cardiacos(29). Otros efectos menos frecuentes atribuidos a las sulfoniureas son nuseas y vmitos, ictericia colestsica, reacciones de hipersensibilidad generalizadas y reacciones dermatolgicas; as como tambin reacciones hematolgicas como anemia hemoltica y rash cutneo.

Figura 2: Accin de las sulfonilureas durante la isquemia cardaca Receptores a las Sulfonilureas

Tres subtipos de SURs han sido reconocidos hasta la fecha, el tipo pancretico SUR1 cuya inhibicin facilita la secrecin de insulina. El tipo cardiaco SUR2A quien provee proteccin miocrdica durante la isquemia, y el SUR2B del msculo liso vascular quien juega un rol en la tonicidad vascular(30).Tambin, se han llamado receptores de alta y de baja afinidad, encontrndose los primeros en las membranas de las clulas beta del pncreas y los segundos en tejido cardiaco, nervioso y muscular. Los receptores SUR han sido objeto de numerosos estudios, demostrndose su implicacin en la gnesis de patologas tal como la hipoglucemia hiperinsulinemica de la infancia (PHHI), donde una mutacin en los genes del canal K-ATP de las clulas b del pncreas (SUR1 y KIR6.2) constituye la mayor causa conocida(31,32). Se ha sugerido que hay una asociacin entre polimorfismos en el locus del gen del SUR1 o Kir6.2 y la diabetes de tipo 2, lo que contribuye a una susceptibilidad gentica en algunas poblaciones(33). Por otra parte, otros autores no han conseguido alteraciones en la regin del cromosoma que incluye los genes del SUR1 y Kir6.2 en sujetos con diabetes de tipo 2 tanto de raza blanca como japoneses(34,35). Por lo tanto, el rol de la mutacin gentica en el receptor SUR no se ha podido vincular de manera categrica, con el desarrollo de diabetes mellitus tipo 2. Topologa Se ha postulado que los SUR podran ser miembros de la superfamilia de protenas llamadas casetes de fijacin al ATP (ATP-binding-cassette) o ABC(35), protenas que suelen tener una funcin transportadora o de bombeo, empleando ATP como fuente de energa. Esta superfamilia de protenas posee dos dominios intracelulares de unin de nucletidos (NBDS), y mltiples dominios transmembrana (TMS), postulndose que posee17 TMS, organizados en tres grupos de 6(36). Estos receptores son estructuras octamricas de 4+4, (Figura 3), constituidas por cuatro poros formados por subunidades Kir6.2 complementadas por cuatro subunidades receptoras de sulfonilureas (SUR1 en clulas beta pancreticas y SUR2A en corazn)(3), Kir6.2 forma el poro del canal, mientras que el receptor de sulfonilureas acta como subunidad reguladora, dotando al canal con sensibilidad a la inhibicin por sulfonilureas de alta afinidad y activacin por Mg-nucletidos y sustancia que abren el canal K-ATP(3738) . Los canales de potasio tipo Kir con rectificacin hacia dentro tienen la estructura que se observa en la figura 4; tienen slo dos segmentos transmembrana, llamados M1 y M2. El segmento M1 tiene una cadena amino terminal y el M2 una cadena C-terminal orientadas hacia el espacio intracelular. Entre ambos segmentos hay un asa P que conforma la pared interior del canal. Este ltimo queda delimitado por cuatro de estos pares de segmentos transmembrana. Este canal de potasio puede sufrir alteraciones adquiridas que cambian la expresin de los mismos, tal es el caso de la fibrilacin auricular y la hipertrofia ventricular en ratas.

La sensibilidad de las diferentes sulfonilureas por los canales depende de la isoforma de SUR, as encontramos que canales formados por coexpresin de KIR6.2 con SUR1 o SUR2 exhiben respuestas diferentes a las sulfonilureas, como se ha observado previamente en canales nativos K-ATP de clulas beta y corazn. Tolbutamida bloquea KIR6.2-SUR1, pero no KIR6.2-SUR2A, con alta afinidad, mientras que glibenclamida bloquea ambos tipos de canales con alta afinidad, pero mientras este efecto es reversible para KIR6.2-SUR2A la inhibicin de KIR6.2-SUR1 es realmente lento de revertir(39).

Figura 3: Estructura del receptor de sulfonilureas

Figura 4: Estructura de los canales de potasio: A) Unidad bsica de los canales que rectifican hacia adentro, Kir (2tTm 1P). A este grupo pertenecen IK1, IKACH, IKATP. Solo tienen dos segmentos transmembrana, M1 y M2. B) Canal de potasio formado por la unin de cuatro dominios transmembrana. Mecanismo de accin En condiciones normales los canales de K-ATP de las clulas beta del pncreas permanecen abiertos, regulados por el potencial de membrana. El flujo de potasio es regulado por el ATP intra celular, un aumento en la circulacin de glucosa aumenta la produccin de ATP bloqueando el canal de potasio y despolarizando la clula, generando entrada de calcio al espacio intracelular lo que desencadena la liberacin de insulina. El complejo SUR1 - Kir6.2 dispone de dos reas BNF (pliegues de fijacin a nucletidos) en los cuales se pueden unir el ATP y el ADP. Matsuo y col. han propuesto el siguiente mecanismo: en condiciones normales, las BNFs estn libres y el canal est inactivo. Cuando se unen a los BNFs una molcula de ADP y otra de ATP, el canal se abre. La glibenclamida ocasionara la disociacin del ATP quedando un BNF libre y el otro unido a ADP provocando la inactivacin del canal. En otros tejidos tal como el cardiaco los canales K-ATP bajo condiciones normales permanecen cerrados y solo se abren cuando la concentracin de ATP disminuye. Para definir y clasificar los canales K-ATP se han utilizado dos criterios farmacolgicos fundamentales: su capacidad para fijar las sulfonilureas impidiendo la salida del potasio

intracelular y su capacidad para fijar una serie de frmacos conocidos como agonistas potsicos (pinacidil, diazoxido, cromokalim y p1075), frmacos que aumentan el tiempo de apertura del canal. Sin embargo, no todos estos frmacos tienen la misma afinidad hacia los SUR. Mientras que las sulfonilureas actan preferentemente sobre los SUR1 de las clulas pancreticas, los agonistas potsicos actan sobre los SUR2A y 2B del msculo cardaco y esqueltico. En conclusin, se puede afirmar que un mayor conocimiento del papel del canal K-ATP en la homeostasis de la glucosa podra ayudar a entender mejor el metabolismo de la glucosa, mientras que el estudio de la estructura y funciones del mismo podran ser de utilidad para disear nuevos frmacos capaces de regular la actividad elctrica de la clula pancretica. REFERENCIAS BIBLIOGRFICAS 1. Contreras F, Rivera M, Vsquez J, et al. Diabetes and hypertension physiopathology and therapeutics. J human hypertension 2000; 14: S26-S31. 2. Ashcroft F-M, Gribble F-M. Tissue specific effects of sulfonylureas: lessons from studies of cloned K(ATP) channels. J-Diabetes-complications. 2000; 14(4): 192-6. 3. Ashfield R, Gribble F, Ashcroft S, Ashcroft F. Identification of the high affinity tolbutamide site on the SUR1 subunit of the K-ATP channel. Diabetes 1999; 48: 13411347. 4. Ashcroft F, Ashcroft S. Properties and functions of ATP-sensitive K-Channel. Cell sig 1990; 2: 197-214. 5. Kaku K, Inoue Y, Kaneko T. Extrapancreatic effects of sulfonylurea drugs. Diabetes Res Clin Pract (suppl) 1995; 28: S105- S108. 6. Hernandez C, Wood TL, Le Roith D. Developmental and tissue specific sulfonylurea receptor gene expression. Endocrinology 1997; 138: 705-711. 7. Zhu Z, Mc Cutcheon I, Lopes M, et al. Sulfonylurea receptor mRNA expression in pituitaria macroadenomas. Endocrine 1998; 8: 7-12. 8. Morishita M, Iwasaki Y, Yamamori E, et al. Antidiabetic Sulfonylurea Enhances Secretagogue Induced Adrenocorticotropin Secretion and Proopiomelanocortin Gene Expresin in Vitro. Endocrinology 2000; 141: 3313-3318. 9. Gullo D, Rabuazzo AM, Vert M, Gatta C, et al. Chronic exposure to glibenclamide impairs insulin secretion in isolated rat pancreatic islets. J Endocrinol Invest 1991; 14: 287-291. 10. Rabuazzo AM, Buscema M, Vinci C, Caltabiano V, et al. Glybride and Tolbutamide

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