Farmacologa I, Nutricin y Diettica Metodologa Semipresencial

Tema 22: Farmacologa de la Inflamacin y del Dolor

1. Farmacologa de la Inflamacin. Aspectos Bsicos La inflamacin es la respuesta orgnica normal de proteccin frente a la agresin tisular causada por traumas fsicos, agentes qumicos o agentes microbianos. La inflamacin, permite que nuestro organismo suprima los agentes irritantes, inactive o destruya a microorganismos invasores y ponga en marcha los mecanismos de reparacin de los tejidos. Una vez completada la reparacin tisular la inflamacin va disminuyendo hasta desaparecer.

Las principales manifestaciones locales de la inflamacin son rubor, edema, calor y dolor. El enrojecimiento y el calor son producidos por la vasodilatacin e incremento del aporte sanguneo, el edema por la salida de plasma hacia el rea inflamada y el dolor por la estimulacin que induce el calor, el edema, la presin y los mediadores qumicos (prostaglandinas y otros) liberados por las clulas daadas, de los receptores nociceptivos de las terminaciones nerviosas de la zona. La inflamacin tambin produce efectos sistmicos que se manifiestan como leucocitosis, aumento de la tasa de sedimentacin de eritrocitos (VSG), fiebre, dolor de cabeza, prdida de apetito, letargia y debilidad. Tanto las manifestaciones locales como las sistmicas varan de acuerdo con la causa y la extensin del dao tisular, as como con su patrn evolutivo (inflamacin aguda o crnica).

Algunas veces, la inflamacin es desencadenada por un agente inocuo como el polen, otras, es consecuencia de una respuesta inmune (asma, artritis reumatoide, etc.). En algunos casos, la reaccin defensiva progresa hacia el dao tisular, y pueden ser

necesarios los frmacos antiinflamatorios (evitar la inflamacin) o los inmunosupresores (suprimir la respuesta inmunitaria) con objeto de modular el proceso inflamatorio. La inflamacin se desencadena por la migracin de grupos celulares especficos hacia el foco inflamatorio y por la liberacin de mediadores qumicos1, entre los que hay que destacar: Histamina Bradikinina Leucotrienos Serotonina Lpidos: prostaglandinas Protenas del complemento Citokinas: interleukinas (IL-1, IL-2, ) Factor Activador Plaquetario (PAF) 2. Prostaglandinas Todos los frmacos antiinflamatorios no esteroideos (AINE) ejercen su efecto al inhibir la sntesis de prostaglandinas. Las prostaglandinas son un conjunto de sustancias que pertenecen a los cidos grasos de 20 carbonos (eicosanoides), que contienen un anillo ciclopentano y constituyen una familia de mediadores celulares, con efectos diversos y, a menudo, contrapuestos. Los tejidos sintetizan prostaglandinas tromboxanos y prostaciclinas, a partir de un precursor comn, el cido araquidnico. Esta sustancia es un componente de la capa de fosfolpidos de la membrana de la clula. El cido araquidnico es liberado por la activacin celular tras estmulos fsicos, qumicos u hormonales (por ejemplo, el dao tisular). Las prostaglandinas se producen en pequeas cantidades por la mayora de los tejidos. Su accin se realiza localmente en el tejido que las produce y luego son rpidamente metabolizadas a compuestos inactivos en el mismo lugar de accin. La sntesis de prostaglandinas a partir de cido araquidnico sigue dos vas mayores, la va de la ciclooxigenasa (COX-1 y COX-2) y la va de la lipooxigenasa. Va de la Ciclooxigenasa Todos los eicosanoides con estructura cclica (prostaglandinas, tromboxanos y prostaciclinas) son sintetizados mediante esta va. Existen dos isoformas de la enzima ciclooxigenasa.
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Actividad glosario (grupo): breve descripcin, clulas que liberan a cada mediador, participacin en la inflamacin e inmunidad y accin principal.

La ciclooxigenasa-1 (COX-1) tiene numerosas funciones homeostticas asociadas con efectos protectores del estmago y los riones. Es responsable de la produccin fisiolgica de prostanoides2, est presente en la mayora de los tejidos y regula procesos fisiolgicos celulares como la proteccin gstrica, homeostasis vascular, agregacin plaquetaria y funcin renal. La ciclooxigenasa-2 (COX-2) es responsable del aumento en la produccin de prostanoides en situaciones de enfermedad e inflamacin. Est presente en algunos tejidos como cerebro, rin, prstata y hueso. Su expresin3 en otros lugares aumenta cuando existe inflamacin. Las principales diferencias estructurales entre COX-1 y COX-2 permiten el desarrollo de inhibidores selectivos de la COX-2. Va de la Lipooxigenasa Alternativamente, varias lipooxigenasas pueden actuar sobre el cido araquidnico formando compuestos muy inestables que se transforman en leucotrienos, lipoxinas y otros compuestos, dependiendo del tejido. Los frmacos que se comportan como antileucotrienos (montelukast, Singulair; zafirlukast, Aeronix) tienen utilidad en el tratamiento del asma alrgico moderado a severo.
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Los prostanoides (prostaglandinas y tromboxano A2) son metabolitos biolgicamente activos del cido araquidnico que intervienen en muchos procesos fisiolgicos (acciones vasculares y plaquetarias, acciones renales, procesos alrgicos, etc.)
3 Expresin gentica: es un proceso altamente especfico en el cual un gen se "enciende" en un momento determinado y comienza la produccin de su protena.

3. Acciones de las prostaglandinas Las acciones biolgicas de las prostaglandinas son mltiples y variadas, destacando las funciones homeostticas en el tracto gastrointestinal, la presin arterial, riones, tracto urinario y sistema reproductor, la funcin plaquetaria y la diferenciacin de los macrfagos. El lugar de accin y el lugar de sntesis de las prostaglandinas estn siempre muy cercanos, posibilitando su actuacin como seales reguladoras locales. Algunas prostaglandinas tienen utilidad prctica y se utilizan en las siguientes situaciones clnicas: Para mantener abierto el ductus arteriosus, en nios con cardiopatas congnitas (alprostadil) Para el tratamiento o prevencin de la lcera gastroduodenal (misoprostol) Como oxitxico en la induccin del parto, la expulsin del feto muerto y el tratamiento de la mola hidatiforme o el aborto espontneo (dinoprostona). En las neoplasias existe una sobreexpresin de la enzima COX-2 que aumenta la sntesis de PGE2. La PGE2 estimula la angiognesis y la progresin tumoral. Los AINE reducen el riesgo de cncer (mama, colon y prstata), especialmente los inhibidores selectivos de la COX-2 como el celecoxib (celebrex) que ha mostrado ser eficaz, si bien son necesarios ms estudios. 4. Analgsicos con Actividad Antitrmica y Antiinflamatoria 1. Caractersticas Generales Aunque producen reacciones adversas de gravedad e intensidad variables, son muy utilizados sin control mdico. Se les conoce con el nombre de antiinflamatorios no esteroideos o AINE. Tambin son conocidos como frmacos analgsicos-antitrmicos, porque la mayora tiene accin antiinflamatoria, analgsica y antitrmica. Son de menor potencia que los analgsicos opiceos, y a diferencia de stos, no inducen somnolencia, sedacin, depresin del SNC ni euforia. Tampoco inducen tolerancia ni dependencia. 2. Clasificacin Grupo
Salicilatos Paraaminofenoles Pirazolonas Derivados del cido actico Derivados del cido propinico Oxicams Derivados del cido antranlico

Frmacos
cido acetilsaliclico y derivados (AAS, diflunisal, salsalato, acetil-salicilato de lisina) Paracetamol y propacetamol Dipirona (metamizol) y fenilbutazona Indometacina, diclofenaco y aceclofenaco Naproxeno, ibuprofeno y ketorolaco Piroxicam y tenoxicam cido mefenmico

3. Acciones Farmacolgicas y Mecanismo de Accin La mayora de las acciones (teraputicas y no teraputicas) son consecuencia de la inhibicin de la sntesis de prostaglandinas. a. Accin Antiinflamatoria Los AINE disminuyen los sntomas de la inflamacin (dolor, calor, edema, enrojecimiento) con independencia de la causa que la produce. El paracetamol no presenta este efecto.

El efecto antiinflamatorio de los AINE no slo se explica por la inhibicin de la ciclooxigenasa, sino que tambin inhiben una serie de procesos asociados a la membrana de clulas caractersticas del proceso inflamatorio (neutrfilos, macrfagos y linfocitos). Esta accin amortiguadora de las respuestas celulares contribuye de forma importante a su accin antiinflamatoria. Los AINE penetran bien en los tejidos, incluido el sinovial, alcanzando concentraciones suficientemente altas para reducir la inflamacin articular. Algunos de estos frmacos son tambin antirreumticos. b. Accin Analgsica Las prostaglandinas liberadas por diferentes tejidos actan localmente sensibilizando los receptores nociceptivos, y potenciando el dolor asociado a la liberacin de otros mediadores qumicos como histamina y bradikininas.

La accin analgsica de los AINE se debe sobre todo a la inhibicin perifrica de la sntesis de prostaglandinas, aunque en la actividad analgsica tambin influye la accin antiinflamatoria, al disminuir la estimulacin local que la hinchazn y el edema ejercen sobre los receptores nociceptivos. La actividad analgsica es de intensidad moderada o media, y son muy tiles en el tratamiento del dolor osteoarticular, muscular, y de causa inflamatoria: artralgias, tendinitis, mialgias, odontalgias, algunos tipos de cefaleas, postoperatorios, traumatismos, ciertos tumores seos, dismenorrea, etc. c. Accin Antitrmica Los AINE disminuyen la temperatura corporal cuando sta se encuentra anormalmente elevada. La accin antitrmica est relacionada con la inhibicin de la sntesis de prostaglandinas a nivel de los centros hipotalmicos termorreguladores. Estos centros intervienen en la regulacin fisiolgica4 de la temperatura corporal en forma similar a como lo hara un termostato (control de la temperatura mxima y mnima).

Por ejemplo, en la fiebre de origen infeccioso, la temperatura corporal aumenta porque los neutrfilos liberan sustancias pirgenas ante la presencia de grmenes. La administracin de un AINE actuara sobre los centros termorreguladores y stos a travs de sus conexiones neuronales induciran una respuesta reguladora con vasodilatacin y prdida de calor, disminuyendo as la fiebre. d. Otras acciones teraputicas Accin antiagregante plaquetaria La actividad antiagregante plaquetaria tambin es debida a la inhibicin de la ciclooxigenasa que impide la sntesis de tromboxano A2 (TXA2). En la prctica destaca la eficacia del AAS en la prevencin a largo plazo de accidentes trombticos cerebrales y coronarios. Hay que tener en cuenta que la actividad antiplaquetaria puede convertirse en una reaccin adversa, facilitando la aparicin de hemorragias.
Cuando la produccin de calor es excesiva se activan los mecanismos que aumentan la prdida de calor: vasodilatacin, mayor flujo sanguneo a travs de la piel y sudoracin. De esta forma la temperatura corporal puede mantenerse dentro de un rango normal. Si hay fiebre, se produce un reajuste de los centros termorreguladores, y es posible tolerar temperaturas corporales mayores. La fiebre puede ser producida por deshidratacin, inflamacin, procesos infecciosos, algunos medicamentos, lesiones cerebrales o enfermedades que afecten al hipotlamo. La formacin de prostaglandinas es estimulada en estos casos, y junto a las toxinas bacterianas y otras sustancias actan como pirgenos (agentes productores de fiebre).
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Accin uricosrica La accin uricosrica es el resultado de la inhibicin del transporte de cido rico desde la luz del tbulo renal al espacio intersticial. Aunque este efecto sea producido slo por algunos AINE, hay que destacar que prcticamente casi todos los AINE son tiles en el tratamiento del ataque agudo de gota, por su accin analgsica y antiinflamatoria. e. Accin Gastrointestinal (Accin Ulcerognica) Como grupo, los AINE producen muchas lesiones y alteraciones gastrointestinales, entre las que destacan la ulceracin mucosa, las hemorragias ocultas y los accidentes agudos (importantes por su gravedad). Otros efectos a este nivel son: pirosis, dispepsia, gastritis, dolor gstrico y diarreas o estreimiento.

Las alteraciones gastrointestinales son mximas con aspirina y mnimas con paracetamol. La accin gastrolesiva de los AINE es debida a la accin irritante directa que origina destruccin y prdida de las propiedades de las clulas mucosas (carcter cido dbil de la mayora de los AINE); a la prdida de la funcin de proteccin mucosa ejercida por prostaglandinas protectoras (inhibicin de la COX-1); y a modificaciones inmunolgicas y metablicas.

f. Accin Renal Los AINE pueden originar alteraciones renales agudas por retencin de agua, sodio y potasio, o crnicas, como la nefropata analgsica5 por consumo crnico o abusivo.

La nefropata analgsica clsica es una enfermedad de progresin lenta que se deriva del consumo diario, durante muchos aos, de combinaciones de al menos 2 analgsicos antipirticos con cafena y codena (o ambos); lo que puede conducir a una dependencia sicolgica. La nefropata se caracteriza por necrosis capilar renal y por nefritis intersticial crnica, con una progresin insidiosa hacia la insuficiencia renal, a
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g. Alteraciones Hematolgicas En general son poco frecuentes, pero hay que tener en cuenta que se trata de sustancias muy utilizadas. Las alteraciones hematolgicas pueden ser de dos tipos: 1. Fenmenos hemorrgicos y anemias hemolticas por dficit de G-6-PD. Suelen estar relacionadas con la dosis y/o con una especial susceptibilidad del paciente. 2. Reacciones por mecanismo inmunitario. Su incidencia es muy baja, a este grupo pertenecen: la agranulocitosis, anemia aplsica, trombocitopenia y anemia hemoltica por mecanismo inmunolgico.

4. Principales AINE de Uso Clnico Salicilatos (AAS y derivados) El ncleo qumico fundamental es el cido saliclico (2-hidroxibenzoico). Existen numerosos preparados sintticos de amplia utilizacin, muchos de ellos estn en forma de profrmaco que se transforman en cido saliclico o acetilsaliclico (AAS) una vez en el organismo. Tambin existen multitud de formas de presentacin (efervescentes, con cubierta entrica, retard, en asociacin con productos alcalinos, etc.)

Los salicilatos pueden producir irritacin gstrica y hemorragia digestiva, sobre todo si hay antecedentes de ulcus gstrico. Adems, su actividad antiagregante plaquetaria y su accin antivitamina K (antagonizan los efectos de la vitamina K, disminuyendo la actividad protrombnica) hace que el riesgo de prdidas hemticas sea alto, tanto en el paciente anticoagulado, como en las enfermedades hemorrgicas.

veces vinculada con el carcinoma celular transicional del uroepitelio. Broe ME de, Elseviers MM. Nefropata analgsica (Analgesic nephropathy). N Engl J Med 1998;338 (7):446-52.

Se utilizan en el tratamiento del dolor no visceral (mediana o reducida intensidad) y en la dismenorrea. Tambin son tiles en el tratamiento de la fiebre, a dosis bajas como antiagregantes plaquetarios, y a dosis atas como antirreumticos. Todos los frmacos de este grupo son muy utilizados. Los que tienen menos efectos gastrointestinales, son el acetilsalicilato de lisina y el diflunisal. A dosis elevadas (intoxicacin aguda), los salicilatos originan importantes alteraciones del equilibrio cido-base. Primero hay alcalosis respiratoria y luego se produce acidosis de componente mixto (respiratorio y metablico). Su gravedad depende tanto del nivel plasmtico alcanzado como de su relacin con el tiempo de ingestin. Se caracteriza por la aparicin de hipertermia, alteraciones neurolgicas (acfenos, convulsiones y coma) y ditesis hemorrgica (petequias y hemorragias). El uso continuado de salicilatos puede originar intoxicacin crnica que se caracteriza por un cuadro neurolgico de cefaleas, vrtigos, acfenos, trastornos de audicin y confusin mental. Paraaminofenoles: Paracetamol y Propacetamol El paracetamol se utiliza como analgsico en dolores moderados y como antipirtico de igual eficacia que la aspirina (aunque con menor techo). El propacetamol es un profrmaco del paracetamol que puede utilizarse por va parenteral (IM e IV). Carece de actividad antiinflamatoria, no posee actividad antiagregante plaquetaria y no produce irritacin gstrica. Sin embargo, puede producir alteraciones renales y a dosis altas puede originar necrosis heptica que puede ser mortal.

Es la sustancia ms recomendable como analgsico y antipirtico en nios, en pacientes con historia previa de alergias, en el "ulcus" o cuando la aspirina produce molestias gstricas. Tambin se utiliza en pacientes anticoagulados o con trastornos de la coagulacin y es un medicamento seguro durante el embarazo. Pirazolonas Metamizol El metamizol se utiliza sobre todo por su actividad analgsica y antitrmica. Tiene mayor potencia analgsica que el paracetamol y menos efectos gastrointestinales que la

aspirina. A dosis altas se consigue una actividad analgsica comparable a la que se obtiene con dosis bajas de opiceos. Tiene accin relajante sobre la fibra muscular lisa, por lo que tambin es til en los dolores de tipo clico (slo o en combinacin con espasmolticos).

El riesgo de agranulocitosis es superior al de otros AINE, mientras que el riesgo de anemia aplsica con dipirona es bajo. A dosis elevadas produce decaimiento, aturdimiento e hipotensin. Su uso se debe limitar al tratamiento del dolor postquirrgico, postraumtico y de tipo clico. Tambin se debe usar en la fiebre alta que no responde a otros antitrmicos. Fenilbutazona y Oxifenbutazona Estas sustancias tienen actividad analgsica y antitrmica, aunque destacan por su actividad antiinflamatoria. Son muy tiles en el tratamiento de afecciones reumticas (espondilitis anquilopoytica, artritis reumatoide, gota aguda o crnica y otras artropatas).

Entre sus reacciones adversas destacan las alteraciones gstricas, que son importantes e independientes de la va de administracin utilizada (no slo por va oral) y las de tipo hematolgico, con mayor riesgo de anemia aplsica que para otros AINE. Tambin pueden producir trombopenia. Derivados del cido actico Indometacina Tienen potente actividad antiinflamatoria y se utilizan en las mismas afecciones reumticas que la fenilbutazona. Son muy eficaces pero las reacciones adversas son 10

frecuentes, especialmente las de tipo gastrointestinal y neurolgicas. El riesgo de reacciones hematolgicas tambin es parecido al de fenilbutazona con mayor riesgo de anemia aplsica. Diclofenaco Aunque qumicamente diferente, sus caractersticas, propiedades y eficacia clnica son bastante similares a la de otros AINE. Se utiliza como antiinflamatorio y para tratar el dolor asociado con el clico renal. Ketorolaco Tiene mayor actividad analgsica que antiinflamatoria. Tambin tiene actividad antitrmica y antiagregante. La eficacia de 30 mg de ketorolaco por va IM es comparable a la de 10 mg de morfina, pero la accin analgsica no aumenta con dosis superiores. Derivados del cido propinico: Ibuprofeno Hay muchos derivados. El primer frmaco de este grupo fue el ibuprofn que se caracteriza por producir menor nmero de reacciones gastrointestinales que la aspirina, fenilbutazona o indometacina y no origina problemas hematolgicos ni neurolgicos. Se utilizan como antiinflamatorios y como analgsicos, habindose popularizado su uso en la dismenorrea. Oxicams: Piroxicam Tienen actividad antiinflamatoria, analgsica y antitrmica. Su larga permanencia en el organismo facilita el cumplimiento teraputico (se administran una sola vez al da). Esta comodidad le ha convertido en uno de los antiinflamatorios ms utilizados, aunque no sea de los mejor tolerados. Entre las reacciones adversas ms frecuentes se encuentran las de tipo gastrointestinal, la hipersensibilidad cutnea, las reacciones fotoalrgicas u otras ms graves como anafilaxia, broncoespasmo, etc. Derivados del cido antranlico: cidos mefenmico y flufenmico De caractersticas farmacolgicas similares a las de otros grupos se usan como analgsicos en la migraa, cefaleas, dismenorrea y en el dolor reumtico. Las reacciones adversas son ms frecuentes que las de los derivados del cido propinico. Inhibidores selectivos de la COX-2: Celecoxib Los inhibidores selectivos de la COX-26 han sido diseados selectivamente para inhibir la sntesis de prostaglandinas asociadas con el dolor y la inflamacin, sin afectar la
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El 30 de septiembre de 2004 la multinacional farmacutica Merk retir de inmediato y de forma voluntaria la especialidad farmacutica Vioxx (rofecoxib, DCI) tras demostrarse un aumento del riesgo de infarto de miocardio y de accidente cerebrovascular agudo ante su uso prolongado, o en situaciones clnicas de alto riesgo, por ejemplo inmediatamente despus de la ciruga cardiaca.

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sntesis de prostaglandinas y eicosanoides protectores de la mucosa gstrica, la funcin renal y la agregacin plaquetaria. Adems de su uso como analgsico, el celecoxib se utiliza en el tratamiento de la poliposis adenomatosa familiar. La disminucin del nmero de plipos disminuye el riesgo de cncer de colon. Los derivados de este grupo poseen menos efectos gastrointestinales y renales que la aspirina y otros AINE. 5. Antigotosos Alopurinol (Zyloric) Reduce la sntesis de cido rico al inhibir a la enzima xantino-oxidasa. Se emplea en el tratamiento de la gota crnica. Colchicina (Colchicine Houde, Colchimax) Controla bien el ataque agudo de gota en 24-48 horas, pero es muy txica. Se administra por va oral a dosis de 1 mg/4h. El tratamiento se debe interrumpir cuando: - Ceda el dolor - Aparezcan nuseas, vmitos o diarreas - Se alcance una dosis total de 10-12 mg

Cuando por error se ingieran ms de 15 mg en total o ms de 5-8 mg en una vez, puede aparecer diarrea profusa hemorrgica, aplasia medular, pancreatitis, shock hipovolmico y muerte. Probenecid Se comporta como uricosrico (aumenta la eliminacin renal de cido rico). Se emplea en el tratamiento de la gota crnica.

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