Cap 81

PARTE 7: PATOLOGA NODULAR TIROIDEA SECCIN III:
NEOPLASIAS TIROIDEAS MALIGNAS
PARTE 7: PATOLOGA NODULAR TIROIDEA
SECCIN III:
CAPTULO 81a
Carcinoma Diferenciado de tiroides (Papilar y Folicular) Variedades Clnicas y Antomo-patolgicas
Fabin Pitoia La clasificacin patolgica de los carcinomas diferenciados de tiroides, con sus variedades, puede apreciarse en la Tabla 1. Tabla 1: Clasificacin del cncer diferenciado de tiroides 1. Carcinoma papilar a. Carcinoma papilar clsico (o puro) b. Carcinoma papilar mixto: I. Carcinoma papilar variante folicular II. Carcinoma papilar variante clulas altas III. Carcinoma papilar variante oxfila IV. Carcinoma papilar variante slida V. Carcinoma papilar variante esclerosante difusa VI. Carcinoma papilar variante clulas columnares 2. Carcinoma folicular a. Carcinoma folicular con mnima o amplia invasin capsular b. Carcinoma de clulas de Hrthle c. Carcinoma de clulas claras d. Carcinoma de clulas oxfilas e. Carcinoma insular La mayora de los patlogos concuerda que existen dificultades para realizar la clasificacin y el diagnstico de los tumores de tiroides. Los cambios histolgicos necesarios para definir el diagnstico, de este tipo de tumores, incluyen la ausencia de una cpsula verdadera, la invasin del tejido vecino, invasin vascular y linftica, prdida de la arquitectura folicular normal, e incremento de la relacin ncleo/citoplasma. El carcinoma papilar clsico muestra clulas tumorales que rodean a un ncleo fibrovascular con reas de diferenciacin folicular. Estas lesiones tienden a ser infiltrativas y la encapsulacin es rara. Muy frecuentemente presentan reacciones linfocticas y los ncleos celulares tienden a presentarse con una apariencia en ojo de gato, con inclusiones intracelulares. La invasin vascular es rara. Los cuerpos de Psammoma son abundantes. La variante folicular, del carcinoma papilar, es la que presenta ms problemas para el patlogo (1). Esta variante suele encontrarse entre un 9 a un 22,5% de los pacientes (2,3), y se encuentra formada casi exclusivamente por folculos alineados por clulas que tienen caractersticas nucleares de carcinoma papilar (3). Cuando esta variante no se encuentra encapsulada e infiltra el parnquima tiroideo adyacente, la clasificacin no provee mayores problemas. Pero cuando se encuentra encapsulado sin invasin del tejido tiroideo vecino, el diagnstico solo depende de las caractersticas nucleares del carcinoma papilar que son, en algunos casos, difciles de identificar. Entonces aqu es donde aparece un gran problema, es la diferenciacin entre un carcinoma vs. un adenoma folicular. Este dilema diagnstico tiene una gran implicancia clnica, en relacin a los tratamientos adicionales que recibir el paciente. Tambin, existe controversia en relacin a la clasificacin de esta variedad como parte de los carcinomas papilares. Baloch y Livolsi (4) demostraron que algunos carcinomas papilares variedad folicular pueden metastatizar a sitios distantes, en ausencia de lesiones ganglionares previas, por lo que imitaran el comportamiento de los carcinomas foliculares.
Cap 81a/3
CAPTULO 81a:
Carcinoma Diferenciado de tiroides (Papilar y Folicular)
Otros tumores papilares estn formados por clulas altas o columnares, estos tumores indudablemente presentan una mayor agresividad, con peor pronstico, independientemente del tamao y de la edad de presentacin (5,6). Carcinomas foliculares: Los carcinomas foliculares, incluyendo a su variedad oncoctica, denominado como carcinoma de clulas de Hrthle, suelen dividirse en mnimamente o ampliamente invasivos (7). El carcinoma folicular mnimamente invasivo, tambin denominado como encapsulado, se encuentra rodeado completamente por una cpsula fibrosa, y muestra invasin capsular y/o focos de invasin vascular (7). Por el contrario, aquellos carcinomas foliculares ampliamente invasivos y el carcinoma de clulas de Hrthle, son definidos por la presencia de amplias reas de invasin, tanto a nivel microscpico como macroscpico (7). Esta clasificacin correlaciona perfectamente con el pronstico, dado que los primeros (mnimamente invasivos) presentan un excelente pronstico y los segundos, mucho peor (7). Las variedades pobremente diferenciadas como la insular o de clulas claras, pueden leerse en el captulo correspondiente (ver Captulo 82). Como vimos, entonces, los carcinomas de las clulas foliculares estn en continua reclasificacin. El pronstico y el tratamiento de estas entidades se pueden delinear mejor si se realiza un examen microscpico minucioso. La evaluacin de la extensin de la invasin (principalmente vascular) es crucial para poder clasificar correctamente a estos tumores, lo que seguramente tendr implicancias en el enfoque teraputico y de seguimiento futuro del paciente.
Bibliografa:
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Cap 81a/4

SECCIN III:
CAPTULO 81b
Carcinoma Diferenciado de tiroides (Papilar y Folicular) Estadificacin y conducta prequirrgica
Fabin Pitoia
Una serie de estudios con grandes cohortes de pacientes demostraron que la edad es un factor pronstico determinante en el cncer diferenciado de tiroides (1). Otros factores importantes que se incluyen en la mayora de las clasificaciones pronsticas son sexo, tamao tumoral en la evaluacin ecogrfica, citologa (variantes agresivas) y evidencia pre quirrgica de invasin extra-tiroidea (1). Todos estos factores debieran tenerse en cuenta antes de planear la ciruga. Uno de los estudios que indicamos de rutina antes del tratamiento quirrgico, luego de diagnosticado un cncer de tiroides, es la ecografa cervical (2). Con este estudio, se debe evaluar minuciosamente el lbulo contralateral al tumor y el rea cervical en bsqueda de ganglios sospechosos en los niveles II, III, IV, V y VI. Es probable que con la ecografa pueda subestimarse el dimetro de un tumor. Esto tiene mucha importancia cuando consideramos tumores que miden por ecografa menos de 1 cm, en los cuales se podra considerar una hemitiroidectoma (2), aunque no es necesariamente la postura que aplicamos en nuestra Divisin Endocrinologa del Hospital de Clnicas, donde el Dr. Niepomniszcze abona por la tiroidectoma total. El uso de rutina de otra metodologa por imagen, como tomgrafa computada (TAC), resonancia magntica (RMN), o tomografa por emisin de positrones (FDG-PET/TC) no se recomiendan antes de la ciruga, pero pueden ser de utilidad para evaluar la extensin de la enfermedad en casos selectos que se presenten con extensin local de la enfermedad o metstasis a distancia (3). Considerando los anlisis de laboratorio, la evaluacin de la funcin debe realizarse en todos los casos, previo a la ciruga. Contar con determinacin de anticuerpos antitiroideos (principalmente anticuerpos antitiroglobulina o ATG) puede ayudar a darle validez a las futuras mediciones de Tiroglobulina (Tg). La medicin de Tg antes de la ciruga no est recomendada por ninguna de las guas internacionales (3, 4). Muchos estudios sugieren que debiera medirse calcitonina de manera preoperatoria para la deteccin del cncer medular. Las guas de la Sociedad Latinoamericana de Tiroides recomiendan la medicin de calcitonina cuando exista un diagnstico en la puncin de neoplasia folicular o neoplasia de clulas de Hrthle, ya que el carcinoma medular, con cambios oncocticos, puede presentarse de esta manera (5).
Estadificacin prequirrgica
Bibliografa:
1. Hundahl SA, Fleming ID, Fremgen AM, Menck HR. 1998 A National Cancer Data Base report on 53,856 cases of thyroid carcinoma treated in the U.S., 1985-1995. Cancer 83:2638-48. 2. Deveci MS, Deveci G, LiVolsi VA, Gupta PK, Baloch ZW. 2007 Concordance between thyroid nodule sizes measured by ultrasound and gross pathology examination: effect on patient management. Diagn Cytopathol 35:579-83. 3. Pitoia F, Ward L, Wohllk N, Friguglietti C, Tomimori E, Gauna A, Camargo R, Vaisman M, Harach R, Munizaga F, Corigliano S, Pretell E, Niepomniszcze H. 2009 Recommendations of the Latin American Thyroid Society on diagnosis and management of differentiated thyroid cancer. Arq Bras Endocrinol Metabol 53:884-7.
Cap 81b/7
CAPTULO 81b:
4. Cooper DS, Doherty GM, Haugen BR, Kloos RT, Lee SL, Mandel SJ, Mazzaferri EL, McIver B, Pacini F, Schlumberger M, Sherman SI, Steward DL, Tuttle RM. 2009 Revised American Thyroid Association management guidelines for patients with thyroid nodules and differentiated thyroid cancer. Thyroid. 19:1167214. Erratum in: Thyroid. 2010 20:674-5 5. Mathias-Guiu X, DeLelis RA, Moley JF, et al. 2004 Medullary carcinoma. In: DeLellis RA, Lloyd RV, Heitz PU, Eng C (editors). Pathology and genetics of tumours of endocrine organs. Lyon: WHO Classification of Tumours;. p. 86-91.
Cap 81b/8

SECCIN III:
CAPTULO 81c
Carcinoma Diferenciado de tiroides (Papilar y Folicular) Conducta quirrgica
Jos Luis Novelli y Fabin Pitoia En esta parte del captulo nos vamos a referir al tratamiento quirrgico de la glndula tiroides en los carcinomas diferenciados de tiroides. El Carcinoma Papilar de Tiroides (CPT) es el ms comn (80%) de los cnceres tiroideos. El tratamiento habitual incluye: exresis quirrgica, dosis ablativa postquirrgica con yodo radioactivo (131I), hormono-supresin con levotiroxina y seguimiento de por vida. Con estas intervenciones, los pacientes con CPT tienen generalmente un muy buen pronstico. La extensin de la tiroidectoma es controversial. En los diferentes centros quirrgicos se tiene en cuenta la posibilidad de controlar la enfermedad, estudiando los factores de riesgo de recurrencia y muerte de cada paciente y las complicaciones que ese procedimiento quirrgico pueda producir. Para el tratamiento del CPT se recomienda una tiroidectoma total o casi total, pudindose realizar lobectomas en tumores pequeos (10 mm) (1), aunque nosotros optamos por la tiroidectoma total. Las nodulectomas o resecciones parciales de un lbulo no son apropiadas ni indicadas para el tratamiento del CPT. La intencin de realizar una lobectoma se argumenta con una menor probabilidad de complicaciones postquirrgicas y por la biologa benigna de este tumor, que en los pacientes de bajo riesgo, hacen presuponer un buen pronstico.
Carcinoma papilar
Fundamentos de la extensin de la tiroidectoma en el CPT. a) Lobectoma o hemitiroidectoma
- Algunos estudios muestran que en pacientes de bajo riesgo, la sobrevida no se beneficia por la extensin de la ciruga; por lo tanto, no se justificara, segn ellos, resecar toda la glndula (2-4). Se refieren a pacientes menores de 45 aos, con tumores muy pequeos, intratiroideos, unifocales, sin metstasis ganglionares. - Algunos pacientes de bajo riesgo no se benefician con la ablacin con 131I; en consecuencia, podra no ser relevante realizar una tiroidectoma total (5). - A pesar de que la multifocalidad es muy frecuente, no se conoce la verdadera significancia clnica. - Complicaciones. La eleccin de este tipo de ciruga est basada en que, en pacientes seleccionados, los riesgos de complicaciones periquirrgicas son menores, ya que se opera de un solo lado. Sin embargo, cuando el cirujano interviniente es un hbil especialista en cabeza y cuello, ese tipo de complicacin es irrelevante. Ms an, el seguimiento con dosajes de tiroglobulina no es posible llevarlo a cabo en el sujeto hemitiroidectomizado y, por lo tanto, uno nunca tiene la certeza absoluta de que el paciente se encuentra curado. Cabe sealar que el Editor de este Tratado, el Dr. Niepomniszcze, se opone terminantemente a la hemitiroidectoma, habiendo acuado la frase que dice:....la tiroides que se opera, ya no sirve ms.
b) Tiroidectoma total y/o casi total
- Multifocalidad del tumor: entre el 20-80% de los CPT son multifocales; este amplio rango depende de la minuciosidad del examen antomo-patlogico de la pieza de tiroidectoma (6). Cuando un CPT se encuentra en una glndula con historia previa de radiacin, no se duda en realizar tiroidectoma total (7). Los focos neoplsicos son encontrados con la misma frecuencia en los pacientes de bajo o alto riego (8).
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CAPTULO 81c:
- Bilateralidad. Est comprobado que los tumores bilaterales se observan en hasta el 60% de los CPT, hallados en cortes antomo-patolgicos milimtricos (9,10). - Evitar reintervenciones. Realizar una tiroidectoma total inicialmente evitara, en casos de recidivas, una reintervencin para resecar el lbulo contralateral. Las reoperaciones aumentan la morbilidad del acto quirrgico. - La tiroidectoma total facilita la ablacin con I131 de focos metastticos microscpicos post-quirrgicos. - La tiroglobulina srica, como marcador tumoral, es ms sensible cuando el tejido tiroideo normal est resecado y ablacionado con I131. - Recurrencia y mortalidad. Algunos estudios han mostrado que la tiroidectoma total est asociada a una tasa de recurrencia y mortalidad ms baja comparada con la de una lobectoma (11-13); en otro orden, hay que reconocer que un tercio de los pacientes que recurrieron, murieron de su enfermedad (14) (Figura 1).
Figura 1. Tiroidectoma total y vaciamiento pre y laterotraqueal en un CPT. Observaciones: Hay que considerar que las complicaciones a las que se exponen los pacientes, a quienes se le realiza una tiroidectoma total, son mayores que si se explorase un solo lado de la trquea, aunque ello podra evitarse si el cirujano fuese un buen especialista en cabeza y cuello. Se refiri antes que las tiroidectomas totales evitan las reintervenciones por recurrencias, pero es importante sealar que solamente entre el 5 y el 7% de los pacientes con CPT, hemitiroidectomizados, desarrollaron recurrencias en el lbulo contralateral y debieron ser reintervenidos (15), aunque en la prctica clnico-quirrgica, en lugares que no son de excelencia, seguramente esos porcentajes son mucho mayores. Actualmente, est en debate cul es el ptimo tratamiento de los microcarcinomas (tumores 10 mm) que son diagnosticados pre-operatoriamente y son ndulos nicos (Figura 2).
Cap 81c/12
Jos Luis Novelli y Fabin Pitoia
Figura 2. Pieza de tiroidectoma total, microcarcinoma. En nuestra prctica diaria, nosotros estamos a favor de la tiroidectoma total en todos los CPT. En los microcarcinomas encontrados incidentalmente, en la anatoma patolgica diferida de lobectomas realizadas por lesiones benignas, no siempre es necesario reoperar al paciente para completar la tiroidectoma total. Diferentes autores como De Groot (16), Mazzaferri (17), as como en series de la Clnica Mayo (11, 18) coinciden en que los pacientes de alto riesgo (45 aos, con tumores >40 mm, con extensin extratiroidea y/o con metstasis a distancia) se beneficiaran con una tiroidectoma total. Otras series no encontraron diferencias significativas de recurrencia local entre pacientes de bajo riesgo, a quienes se les realiz tiroidectoma casi total y lobectoma tiroidea (7, 19, 20). En un estudio de la Universidad de Ohio, los grados de recurrencia y de mortalidad fueron similares cuando se realizaba tiroidectoma total o lobectoma en tumores <15 mm (17). La Sociedad Latinoamericana de Tiroides, en sus recomendaciones para el diagnstico y tratamiento del carcinoma diferenciado de tiroides, sugieren la tiroidectoma total cuando el diagnstico es prequirrgico, sin importar el tamao del tumor tiroideo. La lobectoma podra ser una opcin cuando el diagnstico de microcarcinoma es identificado en la anatoma patolgica diferida, o cuando por las caractersticas culturales del paciente diagnosticado va a interferir en los controles del seguimiento (21). La Asociacin Americana de Tiroides recomienda que para los cnceres mayores de 1 cm, el tratamiento sea la tiroidectoma casi total o total. La gua sugiere posteriormente que la lobectoma puede ser suficiente tratamiento para tumores menores de 1 cm, de bajo riesgo, unifocales, intratiroideos, sin antecedentes de irradiacin en cabeza y cuello y sin compromiso metastsico de los ganglios del cuello (22). Tal vez esta postura sea vlida para llevarla a cabo en instituciones de excelencia, pero, a nuestro criterio, puede llegar a ser peligrosa cuando es tomada por profesionales que no tienen una formacin y experiencia que les permita determinar, en forma fidedigna y con la certeza necesaria, cual es el caso donde sea factible asegurar, que luego de la ciruga, el paciente se encontrar absolutamente libre de la enfermedad neoplsica tiroidea que motiv la operacin.
Cap 81c/13
CAPTULO 81c:
Conclusin: La tiroidectoma total o casi total es aconsejada para el tratamiento de cnceres mayores de 10 mm de dimetro, y tambin para los microcarcinomas que son multifocales, exceden la cpsula tiroidea o presentan metstasis ganglionares. La lobectoma podra ser considerada adecuada, en algunos pacientes de bajo riesgo, que se operen en instituciones de excelencia profesional. Las nodulectomas o resecciones parciales de un lbulo no son apropiadas ni indicadas para el tratamiento del CPT.
Carcinoma folicular y de clulas de Hrthle
Los carcinomas foliculares (CFT) representan aproximadamente el 10% de todos los carcinomas de tiroides. Estos carcinomas originados en el epitelio folicular tiroideo se diferencian de los tumores benignos (adenomas) porque las clulas foliculares invaden los vasos, la cpsula tiroidea o ambos. Estos cnceres son generalmente nicos y encapsulados. Infrecuentemente dan metstasis regionales linfticas (menos del 10%). Metastatizan por va hematca, ms frecuentemente al pulmn o a hueso. Los pacientes con CFT tendran peor pronstico que los CPT. Sin embargo, esta diferencia est relacionada a la edad del paciente y al estadio avanzado del tumor en el momento del diagnstico inicial. La sobrevida de los pacientes con CPT y CFT es similar cuando se comparan grupos de pacientes de igual edad y estadio de enfermedad (23-24-25). Los pacientes con CFT de pequeo tamao, con mnima invasin capsular, tienen un excelente pronstico (25), mientras los tumores grandes, mayores de 4cm, con angioinvasin o invasin extensa de la cpsula y en personas ancianas, tienen peor pronstico (23-26-27-28-29-30). El carcinoma de clulas de Hrthle est incluido como una variante de los CFT, segn la clasificacin de la Organizacin Mundial de la Salud. Ambos tumores se originan en el epitelio folicular y usualmente incrementan el cAMP y la tiroglobulina ante el estmulo de la tirotrofina (TSH) (31). Sin embargo, los carcinomas de Hrthle tienen algunas caractersticas que lo diferencian: pueden ser multifocales y pueden dar, con mayor frecuencia, metstasis ganglionares regionales. Tambin importa en el tratamiento la baja capacidad de estos tumores de captar 131I. Tienen peor pronstico que los CFT, los pacientes recurren la enfermedad y mueren ms frecuentemente (32). Tal es as, que en un trabajo de De Groot y col. (33) reportaron que los carcinomas Hrthle tenan el doble de tasa de mortalidad que los CFT (24 vs 12%). La recurrencias y muertes de los CFT ocurren ms tempranamente que en los CPT, dentro de los primeros trece primeros aos postquirrgicos, mientras que en los CPT continan apareciendo a lo largo de seguimientos ms extensos (33). El tratamiento del CFT y de Hrthle es la tiroidectoma total o casi total. Pero la primera dificultad es que el diagnstico de estos carcinomas es tardo. Generalmente el diagnstico de certeza es realizado por el estudio antomo-patolgico diferido de la pieza quirrgica. El diagnstico no puede ser hecho por la puncin aspirativa con aguja fina (PAAF) o por la biopsia por congelacin intraoperatoria. Esto condiciona el tratamiento de las neoplasias foliculares uninodulares. En estos pacientes, nosotros realizamos, en Rosario, hemitiroidectoma (lobectoma y istmectoma) (Figura 3a). Realizamos siempre biopsia por congelacin intraoperatoria; en muy pocos casos se puede hacer diagnstico de CFT o de Hrthle por este mtodo (20%), slo es posible en los pacientes con tumores con invasin local o con ganglios metastticos encontrados durante la reseccin. Cuando el antomo-patlogo no puede hacer diagnstico intraoperatorio de lesin benigna o maligna, en las neoplasias foliculares o en los tumores de Hrthle, se debe informar al paciente. En estas instancias hay que esperar el diagnstico definitivo del estudio de la pieza quirrgica, y si se confirma que es un carcinoma, se completa la tiroidectoma. Esta posibilidad hay que explicrsela al paciente previo a la ciruga (Figura 3b).
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Figura 3a: Lobectoma derecha e istmectoma en el tratamiento de una neoplasia folicular nica.
Figura 3b: Se completa la tiroidectoma total cuando se diagnstico el CFT (corresponde al lbulo izquierdo).
Cap 81c/15
CAPTULO 81c:
Algunos cirujanos recomiendan realizar una tiroidectoma total o casi total en todas las neoplasias foliculares o de clulas de Hrthle y ablacionar el resto tiroideo con 131I, para evitar reoperar al enfermo. Algunos pacientes con CFT tienen mnima invasin de la cpsula; en estos pacientes, una hemitiroidectoma alcanzara para un buen pronstico. Algunos autores relacionan que la posibilidad de metstasis ganglionar aumenta segn el grado de invasin de la cpsula, de los vasos o de ambos (14%, 50% y 75%, respectivamente) (30). En los carcinomas de Hrthle hay mayor posibilidad de metstasis ganglionar en el compartimento anterior. Teniendo en cuenta que estos tumores captan poco 131I, no van a poder ser ablacionados; por eso, cuando se conoce que es un carcinoma de Hrthle se debe proceder a realizar el tratamiento de estos ganglios (vaciamiento clulo-ganglionar ipsilateral junto con la tiroidectoma total) (Figura 4a y b).
Figura 4a. Tiroidectoma total en un carcinoma de clulas de Hrthle (izquierdo)
Figura 4b. Carcinoma de clulas de Hrthle: Vaciamiento clulo-ganglionar pretraqueal y paratraqueal izquierdo (ipsilateral al tumor).
Cap 81c/16
El tratamiento postquirrgico del CFT es similar al del CPT. Se ablaciona con una dosis de 131I, estimulando la TSH, suspendiendo la hormona tiroidea o administrando rhTSH.
Experiencia personal en el tratamiento del carcinoma diferenciado de tiroides.
En el perodo: Abril 1975 a Abril 2010 en el Centro de Tiroides (Rosario, Argentina), se llevaron a cabo 1902 cirugas de tiroides, todas realizadas por un mismo cirujano (JLN). Se diagnosticaron 487 cnceres; 461 fueron carcinomas diferenciados (433 CPT, 19 CFT y 9 Hrthle). Carcinoma papilar La extensin de la tiroidectoma se muestra en la Tabla 1. El 89.8% de las cirugas fueron tiroidectomas totales. El 9.7% correspondi a cirugas menos que total; estas ltimas cirugas se realizaron en pacientes con CPT incidentales. Hubo dos punciones bipsicas con aguja gruesa correspondientes a casos de CPT avanzados. Tabla 1. Tratamiento quirrgico inicial en los 433 CPT Tratamiento quirrgico n Hemitiroidectoma * 22 Tiroidectoma casi total * 20 Tiroidectoma Total 203 Tiroidectoma Total + V.C.A. 123 Tiroidectoma Total + V.M. 63 Puncin bipsica con aguja gruesa ** 2
* Carcinomas incidentales menores 10mm ** Biopsia en carcinoma avanzado V.C.A. vaciamiento del compartimiento anterior V.M. vaciamiento modificado de cuello
Carcinoma folicular La extensin de la tiroidectoma en estos cnceres se muestra en la Tabla 2. El porcentaje de tiroidectomas totales correspondi al 84.2%; las cirugas, menos que total, se realizaron en pacientes con CFT mini-invasivo. Tabla 2. Tratamiento quirrgico inicial en 19 CFT Tratamiento quirrgico n Hemitiroidectoma * 2 Tiroidectoma Total 15 Tiroidectoma Total + V.C.A. 1 Tratamiento paliativo** 1
* Carcinomas mini-invasivos ** Biopsia en carcinoma avanzado V.C.A. vaciamiento del compartimiento anterior
Ciruga en el carcinoma de clulas de Hrthle La extensin de la tiroidectoma en estos cnceres se muestra en la Tabla 3. El porcentaje de tiroidectomas totales correspondi al 88.9%; las cirugas menos que total se realizaron en pacientes con carcinomas mini invasivos.
Cap 81c/17
CAPTULO 81c:
Tabla 3. Tratamiento quirrgico inicial en 9 carcinomas de clulas de Hrthle Tratamiento quirrgico n Hemitiroidectoma * 1 Tiroidectoma Total 6 Tiroidectoma Total + V.C.A. 2
* Carcinoma mini-invasivo V.C.A. vaciamiento del compartimiento anterior
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Cap 81c/19

SECCIN III:
CAPTULO 81d
Carcinoma Diferenciado de tiroides (Papilar y Folicular) Tratamiento de los ganglios cervicales en el cncer diferenciado de tiroides al momento de la ciruga inicial
Jos Luis Novelli y Fabin Pitoia En pacientes con carcinoma papilar de tiroides (CPT) las metstasis ganglionares se encuentran entre el 35-65%, y este porcentaje est ms aumentado en los nios. En los carcinoma foliculares de tiroides (CFT) es mucho menos frecuente, menos del 20%. En los carcinomas de clulas de Hrthle variedad de CFT (CCH) es ms frecuente que en la variedad folicular usual (1). Los grupos ganglionares ms frecuentemente comprometidos son los que corresponden a los ganglios peritiroideos, situados en el compartimento anterior del cuello (Nivel 6) y los situados lateralmente a lo largo de las reas ygulo-carotdeas, en la regiones laterales del cuello (Nivel 2, 3 y 4) e inferiormente en el mediastino superior (Nivel 7) (2). Generalmente, cuando estn comprometidos los ganglios laterales del cuello tambin lo estn los peritiroideos. El/los niveles comprometidos dependern de la localizacin del tumor en la glndula. Si el tumor est localizado en el polo inferior de la misma, puede extenderse a los ganglios del mediastino. La bilateralidad cervical de las metstasis depende de la multifocalidad bilateral del tumor tiroideo y de sus drenajes linfticos. Los ganglios metastticos en el cncer diferenciado de tiroides (CDT) son generalmente mltiples y de tamaos variados. En el cuello hay zonas menos frecuentemente afectadas, pero que deben ser tenidas en cuenta en tumores tiroideos grandes (mayores de 40 mm), como la regin submaxilar, el tringulo posterior superior, el espacio retroespinal (Nivel 2b) y el espacio retrofarngeo. Las metstasis ganglionares fueron estudiadas como un factor pronstico y se encontr que influyen en la posibilidad de una recurrencia, pero no es un factor determinante en la muerte del paciente, por lo menos en la poblacin joven.
Cuando realizamos vaciamiento del compartimento anterior? A) Indicacin pre-operatoria:

En ganglios positivos diagnosticados: Clnicamente y confirmacin por puncin citolgica Ecogrficamente y confirmacin por puncin citolgica En ganglios positivos: Hallazgo de ganglios positivos confirmados por Biopsia por Congelacin intra-quirrgica (Figuras 1 y 2). En ganglios negativos: En ganglios clnicamente negativos, pero que las caractersticas del tumor sugieran mayor riesgo pronstico de recurrencia local (pacientes varones, mayores de 45 aos, con tumor mayor de 40 mm, multifocales, compromiso de la cpsula tiroidea o extensin extratiroidea). Este vaciamiento del compartimento anterior seria con carcter profilctico. Realizamos vaciamiento del compartimento central (VCC) homolateral prelarngeos (dlficos) y pretraqueal, a menos que la neoplasia sea multifocal bilateral y tumores grandes con compromiso extratiroideo; en estos casos el vaciamiento es bilateral. Esta indicacin coincide con otras series de pacientes tratados (3).
Cap 81d /22
B) Indicacin intra-operatoria:
CAPTULO 81d:
Los beneficios del VCC profilctico, en block con la tiroidectoma, en ausencia de evidencia pre o intraoperatoria de enfermedad ganglionar metastsica (N0) son motivo de controversia (4,5). Los argumentos a favor de VCC profilctico son: estatificar ms exactamente la enfermedad para planificar el mejor tratamiento y seguimiento; la ciruga es menos complicada cuando se realiza durante tiroidectoma inicial que en casos de reoperacin para remover ganglios recurrentes metastticos, as como una posible mejora en la sobrevida general. Los argumentos en contra el VCC profilctico son: posibles complicaciones de la diseccin (lesin de los nervios larngeos recurrentes e hipocalcemia relacionada con dao de las glndulas paratiroides) y posible sobretratamiento en pacientes clnica y patolgicamente N0 (6,7).
Figura 1. Pieza de tiroidectoma total y vaciamiento del compartimento anterior del lado del tumor (pre y latero traqueal izquierdo). Archivo Fotogrfico del Centro de Tiroides Dr. Jos Luis Novelli, Rosario, Argentina
Figura 2. Lecho quirrgico post-tiroidectoma y vaciamiento del compartimento anterior derecho. Se visualiza el nervio recurrente corriendo sobre el surco traqueo-esofgico. Archivo Fotogrfico del Centro de Tiroides Dr. Jos Luis Novelli, Rosario, Argentina.
Cap 81d/23
La literatura cientfica disponible no ofrece ninguna evidencia definitiva de que el VCC profilctico mejore las tasas de recurrencia o mortalidad, ya que la mayora de las investigaciones son estudios retrospectivos de series de casos y, por las caractersticas de la enfermedad (el curso indolente de la progresin del CDT). A diferencia del compartimento central, slo realizamos vaciamiento de cuello lateral en pacientes que se certifican ganglios positivos. Estos ganglios pueden ser clnicamente diagnosticados por palpacin y reconfirmados por citologa, o resultan de la evaluacin ecogrfica preoperatoria del cuello. Si encontramos ganglios sospechosos son evaluados por puncin citolgica (Figuras 3 a 5) Si presentan citologa positiva para CDT son quirrgicamente tratados; si existe alguna duda en la citologa realizamos inmunohistoqumica para tiroglobulina. Los ttulos del dosaje de tiroglobulina en el lavado de aguja, de la puncin en ganglios metastticos, son realmente muy elevados.
Cundo realizamos vaciamiento de cuello lateral?
Figura 3. Eco-doppler color de los ganglios del cuello pre-operatorio: Ganglio Normal. Archivo Fotogrfico del Centro de Tiroides Dr. Jos Luis Novelli, Rosario, Argentina.
Figura 4. Eco-doppler color de los ganglios del cuello pre-operatorio: Ganglios positivos, metastticos yugular medio y bajo (Nivel 3 y 4) ratificados por PAAF. Archivo Fotogrfico del Centro de Tiroides Dr. Jos Luis Novelli, Rosario, Argentina.
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CAPTULO 81d:
Figura 5. Eco-doppler color de los ganglios del cuello pre-operatorio: Ganglios positivos, metastticos derechos altos (Nivel 2). Archivo Fotogrfico del Centro de Tiroides Dr. Jos Luis Novelli, Rosario, Argentina.
Qu tipo de vaciamiento se realiza?
El tipo de vaciamiento que realizamos es el vaciamiento modificado de cuello. Comprende la reseccin de todo el tejido clulo-ganglionar del cuello lateral, abarcando los grupos ganglionares de los niveles 2, 4 y 5, respetando el msculo esternocleidomastoideo, la vena yugular interna, el nervio espinal y nervio auricular mayor (Figuras 6 a 9). Las metstasis ganglionares tienden a ocurrir en pacientes ms jvenes, que tienen excelente pronstico, sin importar la extensin del compromiso ganglionar. Si consideramos la edad como factor pronstico de recurrencia o muerte, parece que hay una diferencia entre la sobrevida de pacientes con y sin enfermedad ganglionar en enfermos de ms de 45 aos, sugiriendo que las metstasis laterales del cuello tendran significancia en el peor pronstico slo en pacientes de edad avanzada (8,9).
Figura 6. Varn mayor de 45 aos con CPT y metstasis ganglionar yugular baja derecha. Archivo Fotogrfico del Centro de Tiroides Dr. Jos Luis Novelli, Rosario, Argentina.
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Figura 7. Vaciamiento ganglionar modificado derecho. Se visualizan el msculo esternocleidomastoideo rechazado hacia adentro y la vena yugular interna. Cruzando el campo quirrgico, en el triangulo posterior, el nervio espinal. Archivo Fotogrfico del Centro de Tiroides Dr. Jos Luis Novelli, Rosario, Argentina. Figura 8. Pieza de tiroidectoma total con vaciamiento del compartimento anterior (pre y latero-traqueal derecho y prelarngeo). Archivo Fotogrfico del Centro de Tiroides Dr. Jos Luis Novelli, Rosario, Argentina.
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CAPTULO 81d:
Figura 9. Pieza de vaciamiento cervical modificado lateral derecho. Se indican con una flecha en la foto los ganglios metastsicos inferiores. Archivo Fotogrfico del Centro de Tiroides Dr. Jos Luis Novelli, Rosario, Argentina.
Conclusin
En el CDT realizamos vaciamientos de cuello, de tipo electivo, en el tratamiento de los ganglios metastsicos cervicales (10). El VCC profilctico es realizado en base al tamao del tumor y a los factores predisponentes de recurrencia local de la enfermedad. Reintervenciones quirrgicas en esta localizacin aumentaran la posibilidad de complicaciones (lesin del nervio recurrente y lesin de las glndulas paratiroides, predominantemente). En las recomendaciones de la Sociedad Latinoamericana de Tiroides se dice que El vaciamiento electivo del cuello es indicado en pacientes con ganglios metastsicos diagnosticados. El Panel no recomienda realizar de rutina un VCC en todos los pacientes con diagnostico de CPT; sin embargo, est aceptado para pacientes con T3-T4 (Clasificacin TNM) (11).
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Cap 81d/28

SECCIN III:
CAPTULO 81e
Carcinoma Diferenciado de tiroides (Papilar y Folicular) Estadificacin post-quirrgica
Fabin Pitoia
Tanto la Sociedad Latinoamericana de Tiroides (SLAT), como la American Thyroid Association (ATA), decidieron que debe usarse el sistema TNM (American Joint Committee on Cancer/International Union against Cancer) (AJCC/UICC) TNM- sexta edicin (1) (Figuras 1, 2 y 3).
Figura 1: Clasificacin del tumor segn el tamao hallado en la anatoma patolgica
Cap 81e/31
CAPTULO 81e:
Figura 2: Clasificacin del tumor segn la presencia de metstasis ganglionares y a distancia TMN 6 (American Joint Committee on Cancer/International Union against Cancer (AJCC/UICC) TNM- sexta edicin) (1). MTS: Metstasis
Figura 3: Estadificacin de los cnceres diferenciados de tiroides basados en la presencia del tamao tumoral, de metstasis ganglionares y a distancia usando el sistema TNM del American Joint Committee on Cancer/International Union against Cancer (AJCC/ UICC) TNM (1).
Cap 81e/32
Fabin Pitoia
Este sistema de estadificacin post-operatorio permite una buena estratificacin del riesgo de mortalidad, aunque es dbil para establecer el riesgo de recurrencia (2). Entonces, surge aqu un primer concepto muy importante, y es el hecho de que un paciente, de bajo riesgo de mortalidad, puede tener un riesgo moderado de recurrencia de la enfermedad. Es por esto que tanto la ATA como la SLAT crearon una manera de evaluar el riesgo de recurrencia, considerando algunas caractersticas clnicas y patolgicas quirrgicas (3,4). Para fines prcticos, incluiremos en este captulo solo la clasificacin de la SLAT (3), que considera las siguientes categoras en relacin a recurrencia o persistencia: 1. Muy bajo riesgo: son aquellos pacientes con microcarcinoma unifocal sin extensin ms all de la cpsula tiroidea (es decir, T1 menor a 1 cm), sin metstasis locales ni a distancia (N0 M0). 2. Bajo riesgo: Son pacientes con tumores uni o multifocales (T1> 1 cm, o Microcarcinomas multifocales, o T2), sin presencia de metstasis locales o a distancia (N0 M0), en los cuales se elimin todo el tumor macroscpico, no exista invasin de tejidos locorregionales, ausencia de invasin vascular, variantes histolgicas no agresivas (como por ej: clulas altas, insular,etc), y ausencia de captacin fuera del lecho tiroideo luego de la dosis ablativa (rastreo post-dosis realizado 5 a 7 das despus de administrada la dosis). 3. Alto riesgo de recurrencia: en general pacientes mayores de 45 aos con tumores grandes o que han invadido estructuras vecinas (T3 y T4), o pacientes que presenten cualquier tamao tumoral pero con metstasis ganglionares (N1), pacientes en los que se conozca la persistencia de cncer residual luego de la ciruga (ya sea local y/o a distancia), o enfermedad metasttica a distancia (M1) en un paciente de cualquier edad, o pacientes con tumores de histologa agresiva (clulas altas, insular, clulas claras, etc). Es importante considerar un nuevo concepto que surge recientemente, y es el hecho de la estadificacin dinmica (Figura 3), por lo que un paciente de bajo riesgo de mortalidad y de recurrencia, puede pasar a ser un paciente de alto riesgo si se diagnostica una persistencia tumoral luego del seguimiento, o por el contrario, un paciente de alto riesgo de recurrencia, luego de un tratamiento correcto, puede pasar a ser un paciente considerado como libre de enfermedad.
Figura 4: Concepto de riesgo y estadificacin dinmica. Luego de establecer el riesgo de recurrencia inicial, basados en la clasificacin de la SLAT, debemos idear un plan teraputico, que nos llevar a una estrategia de seguimiento particular para cada uno de los casos, de acuerdo al tratamiento y seguimiento particular, definiremos la respuesta, volviendo as al punto de partida en la clasificacin de riesgos.
Cap 81e/33
CAPTULO 81e:
Bibliografa
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Cap 81e/34

SECCIN III:
CAPTULO 81f
Carcinoma Diferenciado de tiroides (Papilar y Folicular) Tratamiento con radioyodo
Fabin Pitoia y Daniel B. Schere El tratamiento con radioyodo se administra habitualmente a los pacientes con carcinoma diferenciado de tiroides CDT (papilar o folicular) luego de una tiroidectoma total o parcial, ya sea para lograr la ablacin de los restos de tejido tiroideo post-ciruga o para destruir remanentes y/o metstasis de CDT que no pudieron ser extirpados durante el acto quirrgico. De los mtodos disponibles, el ms simple y el que se utiliza ms frecuentemente es la administracin de una dosis fija emprica de 131I. La eficacia teraputica del 131I est relacionada con la capacidad del tumor para concentrar y retener el radioyodo. Alrededor de la mitad hasta dos tercios de las metstasis concentran 131I, pero inclusive, luego de una meticulosa preparacin y de la administracin de dosis elevadas de radioyodo, el tercio restante, puede no concentrar o retener suficiente 131I para que se logre un beneficio teraputico (1). La expresin del simporter de Sodio-Yoduro (NIS, por sus siglas en ingls Na-I-Simporter) es baja en algunos CDT, especialmente en tumores diagnosticados en estados avanzados (2), o por defectos post-transcripcionales que pueden originar disfuncin del NIS, en otros (3,4).
Ablacin con radioyodo:
Es bien conocido que la ablacin de los remanentes tiroideos tiene, al menos, tres propsitos precisos luego de la tiroidectoma total, en pacientes con cncer diferenciado de tiroides. Uno de esos objetivos, es eliminar tejido tiroideo tumoral que pudiera haber quedado luego de la ciruga (5). El segundo, y probablemente el ms importante, es la eliminacin de tejido tiroideo normal, que usualmente queda como remanente en el lecho tiroideo luego del tratamiento quirrgico, para evitar que este produzca tiroglobulina (Tg) y capte radioyodo, marcadores fundamentales para el seguimiento y definicin de que el paciente se encuentra libre de enfermedad. Por ltimo, la dosis ablativa, ms precisamente, el rastreo corporal total (RCT) post-dosis, puede ayudarnos a re-estadificar a nuestro paciente, de acuerdo a la localizacin de esa captacin, si esta ocurriera fuera del lecho tiroideo (6,7). Muchos estudios demostraron que aquellos pacientes a los que se les practica la ablacin luego de la ciruga, adems, podran verse beneficiados con una disminucin en las tasas de recurrencia, comparados con los que no son ablacionados, incluyendo a los que consideramos como pacientes de bajo riesgo (8,9). Otros, sin embargo, concluyeron que en pacientes de bajo riesgo, el incremento en el beneficio para el paciente del uso de esta dosis ablativa es poco claro (10). En el caso de pacientes con microcarcinomas, la indicacin de ablacionar los remanentes debe realizarse taxativamente cuando exista multicentricidad, metstasis ganglionares o invasin capsular (11). Las sociedades plantean diferentes conductas en relacin a la ablacin (12-14). La ATA recomienda la ablacin solamente para aquellos pacientes de alto riesgo, an los pacientes con microcarcinomas multifocales no debieran recibir ablacin de acuerdo a estas guas (12). Por otro lado, el consenso de la SLAT tambin recomienda que la ablacin debiera realizarse en todos los pacientes de alto riesgo, pero considera que este procedimiento podra beneficiar a algunos pacientes de bajo riesgo (13). Y concuerda con que no sera mandataria en los pacientes de muy bajo riesgo (13,14). Si bien la dieta con bajo contenido en yodo se indicaba de rutina pre-ablacin, y asi fue recomendado por la SLAT (13), investigaciones recientes sugieren que no sera absolutamente necesario, al menos, previamente a la administracin de la dosis ablativa (15). No se recomienda realizar un rastreo diagnstico previo a la administracin de una dosis ablativa, pero podra considerarse en circunstancias particulares, por ejemplo, para evaluar la extensin de la tiroidectoma, en los casos en donde se sospeche que quedaron grandes remanentes post-quirrgicos. Solo en estos casos, nosotros empleamos una micro dosis de radioyodo de 100 uCi de 131I para realizar una captacin entre las 24 (cuando se realiza post TSH recombinante) y las 72 horas (si se realiza post-suspensin hormonal) y demostrar cun grande es ese remanente tiroideo y determinar si el paciente debe recibir la misma dosis planeada o hay que disminuirla,
Cap 81f/37
CAPTULO 81f:
para evitar radio-tiroiditis por el gran remanente (16). Luego de una ciruga exitosa, en el cuello habitualmente persisten restos que estimulados captan menos de un 10% de la dosis trazadora. La ablacin puede lograrse efectivamente con cualquier dosis superior a 30 mCi de 131I (17,18), aunque una dosis de 100 mCi probablemente sea ms efectiva para lograr ablacionar en un nico paso (19,20). Si se usa rhTSH para ablacionar (ver Captulo 93) se recomienda la administracin de dosis cercanas a los 100 mCi 131I (12,13,16,21,22), aunque algunas publicaciones recientes demostraron que 50 mCi es igualmente efectivo que 100 mCi para lograr una ablacin exitosa luego de rhTSH (23,24). Como veremos en el captulo correspondiente, el uso de rhTSH para ablacionar remantentes tiroideos demostr generar una menor exposicin de la mdula sea y menor toxicidad relacionada a la dosis de 131I, que cuando se administra tras suspensin hormonal (25, 26).
Es til el rastreo corporal total con dosis diagnsticas? Un nuevo protocolo de seguimiento.
Desde hace algunos aos se argumenta sobre la utilidad de la administracin de una dosis trazadora diagnstica en el seguimiento de los pacientes con CDT. Tanto la cantidad de radioyodo a utilizar en la dosis diagnstica, as como el momento de la administracin de una dosis teraputica, luego del rastreo corporal total diagnstico (RCT Dx), son situaciones controvertidas. Se postula que la dosis para un RCT Dx debe ser lo suficientemente elevada para permitir la deteccin del tejido tiroideo residual y/o metasttico, y relativamente pequea para no provocar atontamiento de la clula tiroidea tumoral. El atontamiento fue descrito por primera vez en 1951 por Rawson y col. (4), quienes concluyeron que las dosis de 131I que no determinaban la destruccin tumoral podan disminuir la capacidad de los tumores tiroideos a concentrar las dosis administradas consecuentemente. Este hallazgo fue corroborado posteriormente (27,28). Park y col. (27) encontraron que una dosis diagnstica con 3-10 mCi de 131I originaba una disminucin de la captacin de la dosis teraputica en 20 de 26 pacientes con CDT. Por otro lado, Jeevranram y col. (28) demostraron que las dosis diagnsticas de 2-3 mCi disminuan la captacin de una dosis teraputica de 131I en el tejido tumoral tiroideo en un 37,48% (+-21,24%) en 15 pacientes. Varios estudios han concluido, considerando que los tumores tiroideos captan alrededor de 0,05-0,5% por gramo, que las dosis ms elevadas de 131I permitiran una mayor visualizacin de lesiones potencialmente tratables (29,30). Es claro que 10 mCi permiten una mejor identificacin de restos tiroideos que 2 mCi y que 30 mCi pueden mostrar con mayor exactitud la presencia de tejido metasttico que 10 mCi. Waxman y col. (30) consideran que una dosis menor de 2 mCi sera inadecuada para realizar el seguimiento de los pacientes con CDT. En nuestra prctica asistencial, debido a los casos observados de manera creciente donde los RCT con 10 mCi eran negativos, a pesar de la evidencia de persistencia o recidiva tumoral (por estudios complementarios de imgenes o niveles elevados de Tg) hemos cambiado nuestro protocolo de seguimiento. Nuestros pacientes no reciben RCT Dx con dosis bajas de 131I (2-10 mCi), ya que consideramos que estas dosis trazadoras no son de utilidad previas a la administracin de una dosis teraputica de radioyodo. Luego de la tiroidectoma total, considerando que esta fue realizada por un cirujano experimentado, nuestros pacientes reciben directamente una dosis ablativa emprica de acuerdo al estado tumoral al momento del diagnstico, y realizamos un RCT luego de la dosis ablativa (5 a 7 das despus) (31). El resultado de este rastreo post dosis nos ayuda a definir la conducta a seguir, si solo realizaremos una evaluacin con una tiroglobulina estimulada o si indicaremos una prxima dosis de radioyodo. As, si el RCT demostr remanentes en el lecho tiroideo solamente, en un paciente con bajo riesgo, probablemente realizaremos una determinacin de Tg estimulada, por supuesto siempre que el paciente presente anticuerpos anti-tiroglobulina negativos (13). Los niveles de Tg estimulados, indetectables, definirn a nuestro paciente como libre de enfermedad, y el seguimiento posterior ser realizado solamente con la medicin de Tg/ATG bajo THST. Ver ms adelante en Seguimiento del cncer de tiroides.
Modalidades de tratamiento con radioyodo
Existen 3 diferentes enfoques para el tratamiento con radioyodo: dosis fijas empricas, dosis determinadas por dosimetra, considerando los lmites superiores con el que no se origine lesin del organismo o de la sangre, y la dosimetra cuantitativa tumoral 1) Dosis fijas empricas: Esta es la metodologa ms simple y la usada ms frecuentemente. Sus ventajas principales son la simplicidad y
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Fabin Pitoia y Daniel B. Schere
la seguridad, y la desventaja principal es que se puede administrar una dosis de radioyodo insuficiente para tratar adecuadamente al tumor (32). Los remanentes tiroideos en el lecho tiroideo se tratan con 100 mCi, y la enfermedad local (invasin peritiroidea o a rganos vecinos y las metstasis a distancia con 200-250 mCi de 131I (33). Las metstasis pulmonares difusas, que concentren intensamente el 131I, se deben tratar con dosis que resulten en una actividad corporal total, luego de las 48 hs, menor a los 80 mCi en cuerpo total, para evitar dao pulmonar secuelar. En la prctica, esta dosis se encuentra tambin alrededor de los 200 mCi. 2) Dosimetra tumoral: Con esta metodologa se trata de determinar la captacin y retencin de 131I por el tumor. La dosis teraputica se calcula para que libere una dosis de radiacin aceptable a la lesin, sin exceder los lmites de seguridad para la sangre (mdula sea) y cuerpo entero. Los datos se registran en una o ms sesiones diarias en un perodo de 72 a 96 hs con el paciente externado. Es poco probable que un cncer responda con dosis tumorales menores a 3500 rads (35 Gy), por lo que estos casos debern ser tratados con ciruga, radiacin externa, o tratamiento mdico. Para realizar estos clculos dosimtricos es fundamental conocer el volumen preciso de la masa tumoral a tratar, situacin que en la prctica resulta de muy difcil materializacin, dado que el volumen de los restos, en la mayora de los casos, es mnimo. Recientemente, el empleo de la volumetra tumoral, usando PET con 124I, parece ser un enfoque interesante, para poder tener en cuenta este punto tan crucial para lograr un efecto tumoricida (34). 3) Dosimetra corporal total y sangunea: El tercer mtodo consiste en la administracin de la mxima dosis que resulte segura (sin efectos deletreos sobre mdula sea) basados en clculos dosimtricos. Benua y col. (35) publicaron la presencia de complicaciones serias cuando la radiacin a la sangre exceda los 200 cGy, o cuando se administraba ms de 300 mCi, o cuando la retencin corporal de radioyodo era superior a 150 mCi a las 48 hs del tratamiento. El lmite de 300 mCi se consider luego de observar 8 complicaciones fatales que ocurrieron en 8/29 (28%) dosis administradas, en comparacin con 6/93 (6%) en dosis menores a 300 mCi. La mxima dosis aceptada, actualmente, es aquella que libere 200 cGy a la sangre mientras mantenga una retencin corporal total menor a 120 mCi a las 48 hs, o menos de 80 mCi cuando exista una captacin pulmonar difusa (36).
Es importante que el paciente realice una dieta con bajo contenido en yodo, previo a la administracin de una dosis de radioyodo?
Se postula que una dieta que contenga alrededor de 50 g/da de yodo orgnico puede duplicar la captacin que hubiese tenido con la ingesta habitual de yodo, luego de la administracin de 100 mCi de 131I (37). Sin embargo, es importante reconocer que la radiacin total a la que se expone el organismo tambin podra incrementarse. La dieta puede ser muy tediosa, por lo que en general, restringiendo la ingesta de sal yodada, lcteos, huevos y mariscos se puede lograr una yoduria menor a 50 ug/da. Frecuentemente, recomendamos que el paciente inicie la dieta 10 das antes y la contine por 2-5 das despus de la administracin del radioyodo. Se puede disponer de una dieta para los pacientes ingresando a www.cancerdetiroides.com.ar.
Cun eficaz es el tratamiento post-operatorio con radioyodo en los tumores residuales?
La ciruga es el tratamiento de eleccin en el CDT, pero frecuentemente los sitios metastticos son difusos o no accesibles para el tratamiento quirrgico, por lo que el 131I es la opcin indicada si el tumor concentra el istopo. Los pacientes con tumores de bajo riesgo presentan menores recurrencias y muertes luego del tratamiento con radioyodo, que aquellos tratados solamente con terapia hormonal supresiva con hormona tiroidea (THST) (38).
Carbonato de Litio para incremento del efecto del 131I
El litio, administrado en dosis de 300 mg, una a tres veces por da (10 mg/Kg) , iniciado una semana previa a la dosis teraputica y continuado durante 5-7 das ms, luego de la misma, incrementa el efecto del radioyodo en la clula tiroidea en las lesiones metastticas (39). Esta droga aumenta la retencin de 131-I probablemente como resultado de su efecto inhibidor sobre la liberacin de yodo de las clulas foliculares normales y tumorales. La retencin del 131I, durante la terapia con litio, aumenta en un 50% en los tumores y un 9% en los remanentes tiroideos (39) , determinando un incremento de ms de 2 veces en la dosis de radiacin que recibe la lesin metasttica. La litemia debe medirse diariamente y debe mantenerse entre 0,8 y 1,2 mEq/L.
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CAPTULO 81f:
Utilidad de la TSH recombinante para administracin de dosis teraputicas de radioyodo
Los estudios publicados, que confirman la seguridad y eficacia de la TSH recombinante (rhTSH), llevaron a un incremento en el inters para su uso en la preparacin del paciente con remanentes tiroideos normales o CDT persistente/recurrente, antes de la administracin de dosis teraputicas de radioyodo, en algunas situaciones cuando es imposible la suspensin de la THST (40,41). En nuestra prctica asistencial, hemos tenido la oportunidad de evaluar la efectividad de la administracin de dosis teraputicas de radioyodo luego de la administracin de rhTSH (42,43). Como en la mayora de las publicaciones, pudimos observar una estabilizacin de la enfermedad o curacin en alrededor del 60% de los pacientes, similar a lo que ocurre con el estado hipotiroideo.
Efectos adversos del radioyodo
- Complicaciones agudas: Alrededor de dos tercios de los pacientes que reciben altas dosis de radioyodo desarrollan complicaciones como nuseas y vmitos, que comienzan cerca de 4 horas despus de la administracin del 131I y se resuelven habitualmente en 24 horas, aunque pueden persistir por ms tiempo (44). Reacciones secundarias a la afectacin de tejidos blandos: La complicacin ms importante, luego de la administracin de radioyodo, es la induccin de edema o hemorragia en el tumor, que puede ocurrir rpidamente y es ms serio cuando el tejido tumoral se encuentra en el sistema nervioso central o en vrtebras, cercano a la mdula espinal, o en la va area (45). El pre-tratamiento con glucocorticoides minimiza estas complicaciones (45), que pueden aparecer luego de la suspensin de la THST o bien luego de la administracin de TSH recombinante, y ocurrira por el efecto que la tirotrofina ejerce a nivel de la vasculatura intra y peri-tumoral (vasodilatacin y aumento de la permeabilidad vascular). Los sntomas podran ser ms evidentes luego de rhTSH, ya que la elevacin gradual de la TSH endgena, luego de la suspensin de la THST, podra permitir una mayor adaptacin del organismo a estos cambios (46). Nosotros hemos propuesto que aquellos pacientes, con niveles elevados de Tg bajo THST, debieran recibir dosis inmunosupresoras de glucocorticoides 2 das antes y al menos 4 das despus de la administracin de rhTSH y la dosis de radioyodo (46). Tiroiditis actnica: Un 20% de los pacientes puede presentar una tiroiditis actnica, cuando quedan grandes remanentes luego de la ciruga y se usan dosis de 131I que liberen ms de 50000 rads. Generalmente, aparece luego de la primera semana y se manifiesta con dolor en cuello y en odos, edema cervical y dificultad para tragar. En general, cede rpidamente con la administracin de glucocorticoides. Sialoadenitis y afectacin lingual: La afectacin de las glndulas salivales (partidas o sublinguales) puede ocurrir hasta en el 33% de los pacientes, puede ser aguda o crnica (47). Los sntomas suelen aparecer dentro de las primeras 24 horas del tratamiento. La administracin de goma de mascar, la ingestin de caramelos cidos, la hidratacin y el masaje de las glndulas salivales previenen la sialoadenitis y la xerostoma. Otra complicacin que puede apareces es el dolor transitorio de la lengua y disminucin del gusto o aparicin de sabor metlico (48). La oclusin de la salida de saliva puede ocurrir de manera intermitente luego del tratamiento con radioyodo, pero rara vez se necesita una intervencin invasiva para resolver estas complicaciones (48). En raros casos se observa oclusin de conducto lagrimal, uni o bilateral, de difcil resolucin. Efectos agudos del 131I sobre la mdula sea: Es frecuente observar una reduccin temporaria en los niveles de glbulos blancos y plaquetas, a menudo asintomticas (48), la depresin grave de la mdula sea suele aparecer raramente y es dependiente de la dosis. Los pacientes que han padecido una enfermedad maligna hematolgica, previamente ya curada, pueden recibir radioyodo en caso de padecer un CDT, previa consulta con el hematlogo. - Complicaciones tardas de la terapia con radioyodo Dao ovrico: Alrededor de un 25% de las mujeres que se encuentran en perodo perimenopusico presentan una elevacin en los niveles de gonadotrofinas y amenorrea transitoria luego del primer ao de la terapia con 131I (49). Es raro que aparezca infertilidad permanente con dosis acumuladas de hasta 300 mCi de 131I; sin embargo, esta complicacin
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puede aparecer en hasta un 60% de las pacientes que reciben ms de 800 mCi (50). La frecuencia de abortos se duplica durante el primer ao despus de la ciruga, ya sea, antes o despus de la administracin de yodo radioactivo, y se duplica cuando se reciben dosis mayores a 100 mCi (51), aunque en un estudio a largo plazo, se demostr una fertilidad completamente normal en 30 pacientes de alrededor de 30 aos o menores, luego del tratamiento del cncer de tiroides, despus del cual tuvieron 44 nacimientos sin complicaciones (52). En nuestra experiencia personal no hemos observado una mayor frecuencia de infertilidad luego de los tratamientos con radioyodo. Dao Testicular: El testculo es an ms sensible que el ovario a la radiacin. La administracin de dosis de 131I superiores a 50 mCi pueden liberar suficiente radiacin a los testculos como para causar una falla temporaria, con consecuencias inciertas en el largo plazo (53). Los hombres pueden presentar dao testicular definitivo, y esto estar en relacin con la dosis acumulada de radioyodo. Sin embargo, nosotros no hemos visto casos de infertilidad en hombres que recibieron terapia con radioyodo. Dao de la Mdula sea e Induccin de Tumores y Leucemia: El dao de la mdula sea y la induccin de otros tumores puede ser la secuela ms importante, a largo plazo, del tratamiento con yodo radioactivo. Las dosis acumuladas superiores a 1000-1500 mCi de 131I originan un exceso pequeo, pero significativo, en las muertes por cncer de vejiga y leucemia (52). El cncer de vejiga es ms frecuente en aquellos pacientes que presentan una escasa captacin en cuello o en las metstasis (54). Tambin existira un mayor riesgo de cncer colorrectal, determinado por la acumulacin del radioyodo en el colon, especialmente en los pacientes hipotiroideos, con constipacin, cuando reciben las dosis teraputicas; es por ello que es recomendable indicar laxantes que no contengan yodo para disminuir la frecuencia de esta complicacin. Con actividades superiores a 1 Ci, los pacientes pueden presentar anormalidades en el hemograma. En 13 series, que analizaron a 2753 pacientes con cncer de tiroides, se encontraron 14 casos de leucemias, resultando en una prevalencia de 5 casos de leucemia por cada 1000 pacientes (0,5%), que es mayor a lo esperado. Ms all de estos estudios, el riesgo de desarrollar una leucemia es muy pequeo (0,33%) y, por supuesto, esto no es lo suficientemente fuerte como para sobrepasar los beneficios que origina en estos pacientes el tratamiento con 131I. Fibrosis pulmonar: Esta complicacin puede ocurrir en los pacientes con metstasis pulmonares difusas. Se puede prevenir usando dosis bajas de 131I (100-200 mCi) cuando el RCT Dx muestre una captacin pulmonar intensa. Algunos investigadores proponen usar el protocolo de la terapia de dosis mxima (la retencin de 131I debe ser menor a 80 mCi en pacientes con metstasis pulmonares difusas). Conviene evaluar la funcin respiratoria en pacientes con metstasis pulmonares que reciben dosis de 131I a travs de los aos. Las recomendaciones incluyen medir, adems, la difusin de CO2.
Utilidad de la Terapia con 131I en pacientes con RCT negativos y otra evidencia de enfermedad
En algunos pacientes, los estudios diagnsticos, e inclusive los RCT luego de la administracin de una dosis teraputica, pueden no mostrar captacin alguna, aunque los niveles de Tg se encuentren elevados. Algunos autores recomiendan tratar a estos pacientes con altas dosis de 131I (100-200 mCi) y postulan que la captacin tumoral puede hacerse visible en los casos que no fueran evidenciables luego de un RCT Dx, y que los niveles de Tg pueden descender luego del tratamiento (55). La eficacia de este enfoque todava no queda muy bien establecida. En algunos casos presentados por Schlumberger y col (56), los niveles de Tg se hicieron indetectables, lo que demuestra un resultado interesante de esta propuesta, sin embargo, no existen datos hasta el momento que avalen que este enfoque mejora el pronstico y la sobrevida (57). Por otro lado, la mayora de los autores no ha podido demostrar un beneficio de esta propuesta teraputica (58,59). El consenso de la SLAT recomienda que se realice una nica dosis de radioyodo a ciegas, en pacientes con niveles de Tg crecientes, sin otra evidencia de enfermedad, si esta fuera negativa, no debieran seguir administrndose nuevas dosis de radioyodo (13). Si se detectaran valores decrecientes de Tg, luego de la dosis a ciegas, en casos especiales, a los 12 meses podra repetirse la dosis teraputica.
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CAPTULO 81f:
Administracin de radioyodo bajo supresin de TSH para identificacin de captaciones falsas positivas en pacientes con CDT. Utilidad del perclorato de potasio.
La situacin inversa a la previamente mencionada, es decir, la presencia de un RCT positivo asociado a niveles bajos o indetectables de Tg, pueden llevar a pensar en la posibilidad de que se trate de una captacin de radioyodo falsa positiva. Existen ms de 70 situaciones que pueden originar falsos RCT positivos y su reconocimiento es imprescindible para evitar el tratamiento innecesario con radioyodo. Recientemente, hemos propuesto una nueva metodologa para el diagnstico de estos casos. Para ello, en 5 pacientes, administramos una dosis de 30 mCi de 131I bajo THST, con el objetivo de determinar si la captacin observada luego de esta dosis de radioyodo era TSH dependiente. Si bajo esta circunstancia se continuaba observando la misma captacin, administramos 1 g de perclorato de potasio, inhibidor competitivo del NIS, repitindose el RCT 1 hora despus. Si la captacin desapareca, concluamos que se trataba de tejido no dependiente de TSH con presencia de NIS en la membrana de sus clulas. Esta novedosa tcnica nos permiti determinar la ausencia de enfermedad en un nmero respetable de pacientes. La implementacin de este protocolo pondra en evidencia la naturaleza de RCT positivos dudosos de una manera sencilla, basado en la fisiologa de la clula tiroidea y evitara la administracin innecesaria de dosis teraputicas de yodo radioactivo (60-62).
Utilidad del radioyodo para ablacin de un lbulo remanente
Permanentemente, estamos observando casos de pacientes que presentan un diagnstico retrospectivo de carcinoma papilar luego de una lobectoma, y es aqu cuando se plantea la controversia: completar la tiroidectoma total, no tomar ninguna conducta o ablacionar con radioyodo el lbulo remanente. Es conocido que la tiroidectoma total, asociada a la ablacin de los remanentes tiroideos post-quirrgicos, permitir no solo un mejor pronstico, sino tambin un mejor seguimiento de estos pacientes (medicin de Tg/RCT). En nuestra prctica cotidiana, cuando recibimos a un paciente con estas caractersticas, inicialmente determinamos la indemnidad del lbulo remanente por medio de una ecografa tiroidea. Si encontramos nuevos ndulos/nodulillos en este lbulo, en general, completamos la tiroidectoma, considerando que si estamos frente a un carcinoma papilar, este puede presentarse de manera bilateral y multicntrica. Por el otro lado, si el lbulo remanente aparece sin lesiones focales en la ecografa, desde hace ms de dos dcadas, realizamos la ablacin con 50 mCi de 131I (63). Recientemente, Hoyes y col. (64) tambin demostraron la eficacia de la ablacin del lbulo remanente en 60 pacientes hemitiroidectomizados con diagnstico de CDT. El porcentaje de xito en la ablacin completa fue del 90% en este grupo, en relacin con el 98% observado en 175 pacientes que haban recibido una tiroidectoma total. Creemos que este enfoque es simple y nos permite asegurar la ausencia de enfermedad en el seguimiento posterior, cuando los niveles de Tg estimulados son negativos en ausencia de ATG, asociados a un RCT negativo luego de una dosis de radioyodo.
Conclusiones
Cerca del 80% de los pacientes con CDT son considerados curados luego del tratamiento inicial (ciruga y ablacin con radioyodo). En general, alrededor de un 10 % de los restantes ser considerado libre de enfermedad luego de tratamiento/s con radioyodo subsiguientes y/o nuevas cirugas. El tratamiento con 131I sigue siendo la modalidad teraputica de eleccin en los pacientes con metstasis a distancia. Aunque su administracin no est exenta de efectos indeseables, constituye uno de los pilares fundamentales en el tratamiento de los pacientes con CDT, en asociacin con la ciruga y la terapia supresiva de los niveles de tirotrofina con hormona tiroidea.
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SECCIN III:
CAPTULO 81g
Carcinoma Diferenciado de tiroides (Papilar y Folicular) Manejo y Seguimiento Clnico
Fabin Pitoia Luego de la ciruga y de la ablacin con radioyodo, en la mayora de los casos est indicada la supresin de los niveles de TSH, lo que demostr un incremento en la sobrevida (1). En los pacientes con bajo riesgo de recurrencia, segn la definicin que hemos visto previamente, y sin evidencias de enfermedad recurrente o metastticas, los niveles de TSH deben mantenerse entre 0,4 y 1 mUI/L, de acuerdo a la recomendacin de la Sociedad Latinoamericana de Tiroides (SLAT) (2), mientras que los pacientes de alto riesgo debieran recibir terapia con hormona tiroidea para mantener los niveles de TSH por debajo de 0,1 mUI/L. Una vez que uno considera al paciente como libre de enfermedad, se recomienda una disminucin en los niveles de L-T4, luego de 2 o 3 aos de seguimiento (2). (Figura 1).
Niveles de TSH luego del tratamiento inicial
Figura 1: Niveles de TSH luego de la estadificacin incial. En los pacientes de muy bajo riesgo, no es necesario suprimir los niveles de TSH. La terapia hormonal puede administrarse para mantener los niveles de TSH dentro del rango normal. Las contraindicaciones para suprimir los niveles de TSH son: fibrilacin auricular, osteoporosis severa, y cardiopata isqumica, entre otras (3).
Seguimiento inmediato luego de la ciruga y la ablacin con radioyodo (cuando est indicada)
Antes de comenzar a hablar del seguimiento, es importante que mencionemos el valor que tiene la determinacin de los niveles de tiroglobulina (Tg) antes de la ablacin, cuando esta se realiza luego del estado hipotiroideo. Este primer valor de Tg, cuando se realiza luego de una correcta tiroidectoma total, es un excelente dato que nos habla del pronstico que tendr el paciente. Por ejemplo, un valor inicial de Tg por arriba de 70 ng/ml tiene un valor predictivo positivo del 90% para orientar hacia presencia de metstasis a distancia (4). Por otro lado, estos valores tambin han demostrado ser un indicador pronstico independiente, para considerar en el seguimiento de un paciente libre de enfermedad. Segn otro estudio, un valor por arriba de 27,5 ng/ml se asoci con un valor
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CAPTULO 81g:
predictivo positivo de que el paciente estara libre de enfermedad, en el seguimiento, del 98% (5). Segn el anlisis llevado a cabo recientemente por el Departamento de Tiroides de la Sociedad Argentina de Endocrinologa y Metabolismo (SAEM), un nivel de Tg estimulada pre-ablacin menor a 10 ng/ml, predijo que los pacientes estaran libre de enfermedad en el 80% de los casos (6). La SLAT recomienda que se mida, siempre que sea posible, Tg y anticuerpos anti-tiroglobulina (ATG) pre-ablacin. El momento ideal es inmediatamente antes de la administracin de la dosis ablativa de radioyodo, si el paciente recibir una dosis tras el estado hipotiroideo. La medicin de Tg pre-ablacin, cuando esta se realiza con rhTSH podra reflejar no solamente el estmulo del remanente para producir Tg, sino la destruccin celular, considerando que el momento para medir Tg, post rhTSH, es 48 horas despus de la administracin del yodo radioactivo. De ms est decir, que los niveles de Tg siempre deben medirse con un ensayo sensible inmunomtrico, con al menos una sensibilidad funcional < 1,0 ng/ ml, siguiendo los estndares de referencia europeos CMR 457. La presencia de anticuerpos ATG puede interferir con los mtodos inmunomtricos y, por lo tanto, dar valores falsamente ms bajos. Aproximadamente, el 25% de los pacientes con cncer de tiroides y el 10% de la poblacin general tiene ATG positivos y su presencia debe descartarse para poder darle valor a los niveles de Tg. Esta medicin de anticuerpos (es decir, los niveles de anticuerpos, medidos siempre por tcnicas ultrasensibles y con el mismo mtodo, podra considerarse como un marcador indirecto de enfermedad recurrente, cuando estos persisten detectables luego de aproximadamente 3 aos del tratamiento inicial (7).
Medicin de Tg estimulada y ATG en el seguimiento a corto plazo (dentro del primer ao de seguimiento)
El primer ao de seguimiento es el momento ms importante de un paciente con cncer diferenciado de tiroides, es en este momento donde se podrn detectar la mayora de las persistencias y realizar el tratamiento oportuno. En los pacientes de muy bajo riesgo, que no fueron ablacionados, el riesgo de enfermedad persistente o recurrente es por definicin muy bajo y no se recomienda la medicin de Tg estimulada ni de los ATG. En estos casos, se recomienda la medicin de Tg y ATG bajo el reemplazo hormonal con levotiroxina dentro de los primeros 6 a 12 meses (2). - Pacientes de bajo riesgo En los pacientes de bajo riesgo y ATG negativos, se recomienda medir una Tg estimulada alrededor del primer ao luego de la ablacin. Esta medicin puede hacerse tras la suspensin hormonal, o bien, tras la administracin de rhTSH (ver Captulo 93). El rastreo corporal total con dosis diagnsticas no es necesario, porque no informa ms datos que una simple captacin en el lecho en la mayora de los casos de pacientes de bajo riesgo (8,9) (Figura 2).
Figura 2: Seguimiento dentro del primer ao en pacientes de bajo riesgo. US: Ecografa cervical; Tg: Tiroglobulina; RCT: Rastreo corporal total diagnstico; THST: Terapia hormonal supresiva tiroidea; rhTSH: TSH Recombinante
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Fabin Pitoia
Un nivel de Tg estimulado por rhTSH superior a 2 ng /ml es altamente sensible para identificar a los pacientes que tienen enfermedad residual (10). Aproximadamente, el 20% de los pacientes que son considerados como libres de enfermedad, y tienen niveles de Tg menores a 1 ng/mL bajo terapia hormonal supresiva, presentarn niveles estimulados por arriba de 2 ng/mL (11); sin embargo, la identificacin de la enfermedad metasttica en estos casos solo llegara a un 40 % de los mismos (12). La significancia clnica de niveles muy bajos de Tg todava no es muy clara, especialmente cuando se detecta luego de la estimulacin (endgena o exgena). Un nivel creciente de Tg en el tiempo podra indicar la posibilidad de que la enfermedad se haga clnicamente evidente (11,12). En estos casos, se debe repetir la estimulacin al ao (12), si el nivel de Tg es indetectable, asociado a ATG negativos, el paciente podr ser considerado como Libre de Enfermedad. Es notable que los resultados de Tg, medidos por diferentes laboratorios, pueden variar, inclusive si se realizan sobre la misma muestra, entonces, los niveles de corte de Tg pueden ser diferentes segn los distintos laboratorios (12). En los pacientes de bajo riesgo, la SLAT recomienda, entonces, la medicin de Tg estimulada dentro del primer ao de seguimiento, para definir el estado libre de enfermedad (2). La medicin de Tg y ATG bajo terapia hormonal debe repetirse cada 6 meses en el seguimiento, al igual que la ecografa, la cual es extremadamente sensible para detectar la presencia de metstasis cervicales, especialmente cuando se la usa asociada a un nivel estimulado de Tg (13). Se debe realizar cada 6 o 12 meses, dependiendo del riesgo del paciente. Como sabemos, la ecografa es un procedimiento operador dependiente, y es claro que existe una curva de aprendizaje, lo que puede mejorar el desempeo individual con el tiempo. Los criterios ecogrficos que sugieren malignidad, en un ganglio, incluyen la apariencia qustica, microcalcificaciones, prdida del hilio hiperecognico y la vascularizacin perifrica, entre otras (14). - Pacientes de alto riesgo En los pacientes de alto riesgo, dentro del primer ao, si tenemos una determinacin de Tg bajo terapia hormonal detectable, esto indicar seguramente la persistencia tumoral; en este caso habr que utilizar metodologa por imgenes, como ecografa (si esta detectara adenopatas sospechosas, deber realizarse PAAF y lavado de aguja para medicin de Tg), tomografa axial computada sin contraste yodado, resonancia magntica, entre otros, para detectar la enfermedad persistente y ofrecer el tratamiento apropiado.(ciruga, radioyodo o radioterapia externa) (2) (Figura 3).
Figura 3: Seguimiento en pacientes de alto riesgo. THST: Terapia hormonal supresiva tiroidea; US: Ecografa cervical; Tg: Tiroglobulina; TC: tomografa computada; RMN: Resonancia Magntica; PAAF: puncin aspirativa con aguja fina; MTS: metstasis.
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CAPTULO 81g:
Si el nivel de Tg bajo terapia hormonal supresiva es indetectable, en paciente de alto riesgo, se pueden recomendar 2 modalidades: 1) la realizacin de un rastreo corporal diagnstico (4 mCi, asociado a medicin de Tg) (2) o 2) administracin directa de una dosis de radioyodo (15). En la gran mayora de los casos de alto riesgo, nosotros preferimos esta segunda modalidad. Si el rastreo post dosis es negativo, y no se observan alteraciones, no deben administrarse nuevas dosis teraputicas de radioyodo (2). Ver previamente en Tratamiento con Radioyodo. Cundo se indica la evaluacin con tomografa por emisin de positrones con 18 fluoro-deoxi glucosa (FDG. PET/TC)? Segn la SLAT, esta metodologa diagnstica estara indicada para pacientes que tengan niveles basales o estimulados de Tg iguales o superiores a 10 ng/mL, asociados a un rastreo corporal total (diagnstico o post dosis teraputica) negativo (2,16). La estimulacin con TSH endgena o exgena aumentara la sensibilidad de este procedimiento (17). Por otro lado, recientemente las guas de la American Thyroid Association (ATA), recomiendan esta metodologa en otras situaciones tales como: estadificacin inicial y seguimiento en pacientes de alto riesgo o con cncer de tiroides pobremente diferenciados, con el fin de identificar los sitios metastticos, estadificacin inicial y seguimiento de Carcinomas de clulas de Hrthle invasivo o metastsico, como factor pronstico en pacientes con metstasis a distancia ya conocidas, como herramienta de seleccin para identificar a los pacientes que probablemente no respondan a las dosis adicionales de 131I y, finalmente, para medir la respuesta a determinados tratamientos (irradiacin externa, reseccin quirrgica, embolizacin, o terapia sistmica) de los tumores desdiferenciados (18). El elevado costo, en nuestro medio, hace que este planteo sistemtico sea un poco ms dificultoso (19).
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Fabin Pitoia
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Cap 81g/52

SECCIN III:
CAPTULO 81h
Carcinoma Diferenciado de tiroides (Papilar y Folicular) Tratamientos alternativos
Fabin Pitoia y Carlos Sanz
En este captulo, veremos cules son las alternativas de tratamiento de pacientes con enfermedad metasttica que no responden al tratamiento habitual, y desarrollaremos el tema de la terapia gnica farmacolgica en el carcinoma de tiroides. En general, la nica terapia adicional que podemos plantear a un paciente con enfermedad metasttica, en la mayora de los casos como paliativa, es la radioterapia externa, que tambin puede ser usada para paliar el dolor en los casos de metstasis seas (1). En algunos casos, la radioterapia externa puede servirnos como curativa, en pacientes que tuvieron tumores muy agresivos, con elevada invasin local, y que no concentran el radioyodo (1). El uso de quimioterapia es extremadamente restringido en los pacientes con cncer de tiroides avanzado, con resultados muy pobres en la mayora de los casos (1,2). Cul es el futuro? Terapia gnica farmacolgica. El desarrollo de un tumor maligno depende, finalmente, de una o ms alteraciones genticas. La prdida, o mutacin de genes que codifican molculas involucradas en la regulacin del crecimiento y diferenciacin es el hecho inicial que determina el desarrollo de una gran parte de las neoplasias. Ejemplos de esto lo constituye la activacin de genes promotores del crecimiento, proto-oncogenes y la inactivacin de genes supresores de tumores, como hemos podido observar en el captulo de Biologa Molecular del Cncer de Tiroides. Hay componentes hereditarios que afectan de diversas formas segn el tipo de neoplasia. De todas maneras, la mayora de las mutaciones relacionadas con el cncer son somticas, es decir, exclusivas de uno o ms tejidos, sin afectar a la lnea germinal. Por lo tanto, ciertos factores ambientales como carcingenos qumicos o radiaciones pueden ejercer su influencia para determinar esta activacin. Tambin se ha establecido que, en la mayora de los casos, el cncer es una enfermedad multignica y que, ms de un gen debiera estar alterado para que se produzca la transformacin maligna y se establezca un crecimiento invasivo. En una publicacin previa (3), nos hemos extendido en relacin a la terapia gnica propiamente dicha, con el uso de vectores virales, transportando material gentico dentro de la clula, para lograr un cambio en la misma. Este tipo de terapia fue dejada de lado y toda la investigacin actual esta puesta principalmente en la terapia gnica farmacolgica, la cual representa, actualmente, una promesa alentadora en el tratamiento de tumores tiroideos metastticos que no responden a la terapia habitual. Considerando un enfoque prctico, hemos dividido a estos frmacos en investigacin en dos grandes grupos, por un lado, los que actan en la rediferenciacin celular y, por el otro, frmacos que actan inhibiendo la cascada de proliferacin intracitoplasmtica y la angiognesis (Tabla 1).
Cap 81h/55
CAPTULO 81h:
Tabla 1 : Clasificacin de los frmacos empleados actualmente en la terapia gnica A) Agentes de rediferenciacin 1. Retinoides. (cido all-trans-retinoico, isotretinona, etc.) 2. Agonistas PPAR. (rosiglitazona, etc) 3. Inhibidores de la Desacetilasa de Histonas. (cido valproico, cido butrico tricostatin A, cido suberoilandico hidroxmico (SAHA), desipptido) 4. Inhibidores de la transcriptasa inversa. (nevirapina, efavirenz) B) Inhibidores de multiquinasas 1. Motesanib 2. Sorafenib 3. Axitinib 4. Vandetanib 5. Sunitinib
A) Agentes Rediferenciantes 1. Retinoides
Los retinoides son un grupo de molculas naturales y sintticas que estructural y funcionalmente son similares a la vitamina A (retinol) y al cido retinoico (que es un metabolito activo de la vitamina A) (4). Estas molculas modulan el crecimiento y la diferenciacin celular a travs de la unin a receptores nucleares especficos. Los receptores nucleares a los que se fijan dependen de cada compuesto. As, el del cido retinoico, se une al receptor RAR y el receptor retinoide X (RXR). Cada uno tiene tres isoformas mayores (RAR , , y RXR , , ). Cuando a stos se le unen sus ligandos, pueden estimular o suprimir la expresin de ciertos genes por interaccin del receptor activado con el ADN. Los RAR y RXR actan como homodmeros o heterodmeros (5). El RXR, adems, forma heterodmeros con otros receptores hormonales nucleares, como por ejemplo el PPAR o el receptor de vitamina D, modulando la expresin gnica y la funcin celular por la unin con estos receptores. El RXR, por lo tanto, es un receptor pivote en mltiples seales hormonales y en las vas de la diferenciacin. Hay varios retinoides naturales y son ismeros geomtricos del cido retinoico en configuracin cis o trans (6); como el cido all-trans-retinoico (all-trans-AR o cido retinoico), el 13-cis-AR (isotretinoina) y el 9-cis-AR. El all-trans-AR se fija solo con RAR y el 9-cis-AR se une tanto al RAR y RXR. El 13-cis-AR se convierte a all-trans-AR en vivo (5). Hay tambin varios ligandos artificiales como el LGD1550 (agonista RAR , y ), tazarotene (agonista RAR y ), AM80 (agonista RAR) y bexarotene (agonista selectivo RXR) (6). Efectos in vitro del AR en lneas celulares de tiroides: El cido retinoico induce detencin del ciclo celular en fase G0/G1 con disminucin de los niveles de ciclina D1 y ciclina dependiente de kinasa-2(CDK-2), lo que lleva a una reduccin en la fosforilacin de la protena de retinoblastoma y favorecera la apoptosis. El uso de otros retinoides sintticos, como la N-retinamida, induce apoptosis en varias clulas cancergenas humanas. El tratamiento con cido retinoico, en clulas tiroideas normales y adenomatosas, induce citotoxicidad solo a altas concentraciones (7). El tratamiento del cncer de tiroides con retinoides in vitro modifica la expresin de genes relacionados con el crecimiento tumoral y la diferenciacin, ya que aumenta la expresin de genes diferenciados tiroideos como la tiroglobulina (8), la deiodinasa tipo I (5DI) (9) y el NIS (10). El aumento de NIS induce aumento de la captacin de yodo radioactivo in vitro en clulas humanas de cncer de tiroides (11). El cido retinoico disminuye la expresin del receptor de membrana CD97, un marcador de desdiferenciacin en tumores; las clulas foliculares normales no presentan inmunomarcacin para este receptor, es muy dbil en cncer diferenciado de tiroides (CDT) y es altamente reactivo en carcinomas anaplsicos (12).
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Estudios Clnicos: El primer estudio clnico (13) se efectu en 10 pacientes con carcinoma tiroideo avanzado, inoperable, con rastreo corporal total post-radioyodo (RCT) negativo, que fueron tratados con isotetrinona por 5 semanas. El 40% present un incremento significativo de la captacin de radioyodo luego del tratamiento, lo que facilit el uso teraputico de dicho radioistopo. Los efectos colaterales observados fueron sequedad de piel en todos los pacientes; sin embargo, el tratamiento fue bien tolerado y solamente uno lo discontinu por elevacin significativa de enzimas hepticas. Solo un paciente con carcinoma papilar respondi al tratamiento, los dems eran tumores foliculares, lo que podra indicar un mayor beneficio para este tipo de neoplasias. En un estudio posterior del mismo grupo sobre 20 pacientes (14), con las mismas caractersticas clnicas, el aumento de la captacin de radioyodo se observ en el 50% de los casos. Se midi tiroglobulina (Tg) en los 19 pacientes que finalizaron el tratamiento. Un 63% present incremento de la Tg, una disminucin en el 32% y no se vio cambios en el 5%. El incremento de la Tg es generalmente interpretado como un signo de aumento de masa tumoral; sin embargo, debe ser analizado con precaucin en pacientes en tratamiento con AR, ya que podra deberse a rediferenciacin tumoral con incremento consecuente en la sntesis de Tg. En este trabajo no hubo correlacin entre tamao tumoral y niveles de Tg y el significado del incremento de la Tg no se pudo aclarar. La captacin de glucosa es baja en el tejido tiroideo normal y en el carcinoma bien diferenciado de tiroides. Sin embargo, las metstasis de cncer de tiroides, que no concentran yodo, frecuentemente tienen una elevada captacin de glucosa (15). Una reduccin en la captacin de esta ltima, luego del tratamiento con isotretinoina, puede indicar una respuesta favorable al AR, como se sugiere en el trabajo de Simon y col (14). El PET- SCAN con FDG, realizado previo y luego de AR, se hizo en 8 pacientes: tres de ellos mostraron disminucin de la captacin y cinco no tuvieron cambios. Los tres pacientes que respondieron tuvieron, adems, un aumento en la captacin del yodo, disminucin en los niveles de Tg y disminucin del tamao tumoral. Posteriormente, Grnwald y col (16) estudiaron el efecto del AR en 12 pacientes, por un tiempo de al menos 2 meses. Dos casos tuvieron un incremento significativo en la captacin del yodo, y otros 3 un incremento leve. De estos 5 pacientes que respondieron, 2 tenan cncer papilar, 2 folicular y 1 una estirpe mixta, no habiendo una respuesta histolgica preferencial al AR. Un marcado incremento de los niveles de Tg se encontr en el grupo de los respondedores. Simon y col. (17) presentaron los resultados finales del estudio en el ao 2002, con un seguimiento ms prolongado (6 a 30 meses), que permiti realizar un mejor anlisis del tratamiento con AR. Se incluyeron 75 pacientes, y 50 tenan datos clnicos completos: 25 eran papilares, 14 foliculares, 6 oncocticos, y 5 mixtos papilares-foliculares. Los pacientes recibieron isotretinoina, 1.5 mg/Kg/da, por 5 semanas. La respuesta clnica fue definida por niveles de Tg, captacin del radioyodo y valoracin del tamao tumoral luego del tratamiento con AR, en forma inmediata y a los 6 meses. Efectos colaterales se vieron en el 58% de los casos, con sequedad de piel y mucosas, menos frecuentemente nuseas, sangrado por nariz, sordera, tos y cambios en el recuento de leucocitos. La captacin de yodo aument en 21 pacientes (42%), que fue marcado en 13 (26%), no hubo cambios en 29 (58%) y disminuy en uno. Los niveles de Tg se incrementaron en 30 (60%), disminuyeron en 12 (24%) y no se alteraron en 8. El tamao tumoral fue evaluado en 37 pacientes de los cuales 9 (18%) aument, no cambi en 22 (44%) y disminuy en 6 (12%). Se observ un efecto beneficioso en el 20% de los casos, definido como tamao tumoral estable o reduccin del mismo, disminucin de Tg e incremento en la captacin del yodo. El seguimiento a largo plazo mostr que un aumento en la captacin del radioyodo no se asocia necesariamente a una reduccin en el tamao tumoral; algunos tumores aumentan de tamao a pesar de aumentar la captacin del radioyodo. Zhang y col. (18) publicaron los resultados del tratamiento con AR en 11 pacientes con cncer desdiferenciado de tiroides, donde 4 pacientes (36%) aumentaron la captacin de radioyodo; el 45% de los casos present disminucin en el tamao tumoral; con respecto a la Tg, sta disminuy en 4 pacientes y aument en otros 4. De los 4 pacientes con disminucin de Tg, 3 haban presentado disminucin de la masa tumoral, datos que se correlacionan con los de Simon y col. (17). Basado en los resultados de estos trabajos clnicos, la isotretinona es una opcin teraputica en rediferenciacin de cncer de tiroides, ya que la captacin de radioyodo aumenta en promedio entre el 20 y el 50%, sin embargo, la respuesta satisfactoria se ve solamente en un 20% de los casos. Es de inters encontrar un factor predictivo de respuesta al AR: Haugen y col. (19), presentaron la hiptesis de que
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la expresin de receptores retinoides en las clulas tumorales podra predecir la respuesta a esta terapia; este grupo examin la expresin de las seis isoformas de receptores en diez lneas celulares diferentes de cncer de tiroides: dos isoformas (RAR y RXR) estaban co-expresadas en cinco lneas celulares y ausentes en las otras; 4 de las 5 lneas, que expresaban esos receptores, respondieron a retinoides naturales y sintticos, mientras que ninguna de las lneas celulares, que no expresaban estas isoformas, respondieron. Coehlo y col. (6) tambin evaluaron el nivel de expresin de RAR en el tumor y la respuesta favorable a AR; en 5 pacientes tratados con isotretinona, 3 tuvieron buena respuesta y 2 no respondieron, observaron que los respondedores tenan aumentada la expresin de esta isoforma, y haba una marcada reduccin en la expresin en el otro grupo. Entonces, se postula que el estudio de la expresin de estas isoformas puede proveer informacin para realizar ensayos clnicos, para el uso racional de retinoides sintticos especficos, en un subgrupo de pacientes con cncer avanzado de tiroides. Finalmente, el grupo de Coehlo (20) public el caso de una paciente con antecedente de cncer papilar de tiroides, con Tg estimulada elevada y RCT post-131I negativo, a quien se le hizo inmunohistoqumica al tumor y present expresin de RAR y RXR. Se realiz luego tratamiento con isotretinona por 5 semanas y se le administr una nueva dosis de 100 mCi de 131I, con TSH recombinante, presentando en el rastreo corporal total captacin en la regin anterior del cuello que no presentaba previamente, por lo que ellos proponen al AR como una posible herramienta para la localizacin de tejido tiroideo neoplsico que no capta radioyodo.
2. Agonistas del PPAR
Los receptores del proliferador de peroxisoma activado (PPAR) son miembros de la superfamilia de receptores nucleares. Hay tres isoformas de receptor: , y . Son factores de trascripcin dependientes de ligando, que forman heterodmeros con el RXR para unirse a su elemento de respuesta hormonal y activar la transcripcin. Los ligandos naturales del PPAR incluyen a determinados cidos grasos, prostaglandinas. Los agonistas artificiales son los analgsicos no-esteroideos (AINES) y las tiazolidindionas (TZD). Las TZD son drogas antidiabticas que aumentan la sensibilidad a la insulina, e incluyen la troglitazona, pioglitazona y rosiglitazona; la troglitazona fue retirada del mercado por presentar toxicidad heptica en algunos pacientes. Adems del efecto insulino-sensibilizador han mostrado inhibir, in vitro e in vivo, la proliferacin en clulas cancergenas humanas de mama, prstata, vejiga, colon, pulmn y estmago (5). En trabajos preliminares, se observ que la activacin del PPAR inhiba el crecimiento celular e induca rediferenciacin en clulas de cncer de pncreas y en lneas celulares de leucemia promieloctica HL60 (5). Kroll y col. (21) reportaron que la traslocacin y fusin (re-arreglo) PAX8- PPAR fue un hallazgo frecuente en carcinoma folicular de tiroides, pero no en adenomas o cncer papilar. Se postul que funcionara como un supresor de la actividad del receptor PPAR, lo que promueve la proliferacin sin regulacin de las clulas cancergenas tiroideas, inhibiendo la diferenciacin y apoptosis. Restaurar la funcin del receptor PPAR en cncer de tiroides podra resultar en una inhibicin del crecimiento tumoral, re-diferenciacin y apoptosis. Ohta y col. (22) estudiaron lneas celulares y tejidos de cncer papilar de tiroides y no encontraron correlacin entre la expresin del receptor PPAR y la agresividad clnica del tumor. En las lneas celulares que expresaban PPAR, el tratamiento con troglitazona y rosiglitazona inhibi el crecimiento celular y estimul la apoptosis va c-myc y no hubo efecto sobre las lneas celulares que no expresaban dicho receptor. Park y col. (23) trabajaron sobre 6 lneas celulares de cncer de tiroides, un papilar, cuatro foliculares, uno de Hrthle y un anaplsico, que fueron tratadas con troglitazona. El efecto antiproliferativo fue significativo en el cncer papilar y en 3 foliculares. Se requiri mayor concentracin para inhibir el crecimiento celular, a pesar de que con menos dosis se haba incrementado la expresin de PPAR, en el cncer anaplsico y en el de clulas de Hrthle. En este trabajo no hubo correlacin entre el nivel de expresin del receptor y la respuesta a la troglitazona y tampoco la respuesta fue restringida a carcinomas foliculares. El efecto antiproliferativo estuvo relacionado con apoptosis y no encontraron cambios en los niveles de bcl-2, descriptos en cncer de mama tratados con estos agonistas, por lo que postulan que el efecto apopttico es debido a la sobre-expresin del c-myc. Adems encontraron que promova la rediferenciacin, ya que el tratamiento con la misma aumentaba la expresin de NIS. Elas y col. (24) publicaron el caso de una mujer de 62 aos con cncer de tiroides persistente, sin especificar la variedad, con Tg elevada y captacin tenue en el rastreo en el lecho tiroideo, que recibi rosiglitazona, 8 mg por tres meses, y present aumento de la captacin de 131I en tiroides y disminucin de la Tg luego del tratamiento.
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El primer ensayo clnico publicado fue en 5 pacientes por Philips y col. (25), quienes administraron rosiglitazona a pacientes con RCT negativo y Tg elevada, por 3 meses. Cuatro pacientes elevaron los niveles de Tg y solo 1 paciente increment la captacin de 131I en pulmn, que se correlacion con el PET/Scan. La conclusin del trabajo fue que incrementaron los niveles de Tg los pacientes tratados con rosiglitazona, pero reconocen lo limitado del resultado por lo controvertida que es la respuesta de aumento de Tg en tratamiento de rediferenciacin. Recientemente, Kebebew y col. (26) publicaron un trabajo abierto en fase II en 10 pacientes con Tg elevada y RCT negativo, a los que trataron con rosiglitazona 8 mg por 8 semanas. Cuatro pacientes presentaron captacin positiva, 3 en cuello y 1 en pelvis, luego del tratamiento. Los niveles de TG disminuyeron en 2 pacientes, se incrementaron en 5 y permanecieron estables en 2. Adems, evaluaron si haba variacin en los niveles circulantes de ARNm del PPAR en los pacientes que presentaron captacin positiva post-tratamiento y no cambiaron los niveles de ARNm, a pesar de modificarse el rastreo. La conclusin del trabajo fue que algunos pacientes respondieron a la rosiglitazona con respecto a la captacin del radioyodo, y no haba relacin con respecto a los niveles de ARNm de PPAR, cuestionando nuevamente el potencial efecto a travs de esa va. Nosotros hemos tenido una experiencia poco alentadora utilizando una combinacin de cido valproico (ver ms adelante) y rosiglitazona, como agentes rediferenciantes, previo a la administracin de una dosis de radioyodo en pacientes con enfermedad metasttica que no captaban o haban disminudo la captacin del mismo. En este sentido, y administrando durante 16 semanas cido valproico y, concomitantemente, 8 semanas de rosiglitazona, pre dosis de radioyodo, observamos una muy escasa respuesta, con incremento en la captacin de radioyodo en 1 de 3 pacientes. En este caso, el incremento de los niveles de Tg, mientras reciba el tratamiento con rosiglitazona, fue un probable marcador del efecto rediferenciante de la rosiglitazona (27). Podemos concluir que son pocos los trabajos con agonistas PPAR, en estos, hay un subgrupo de pacientes que responde a la roziglitazona, incrementando levemente la captacin de radioyodo. El tratamiento es generalmente bien tolerado y el efecto no estara mediado por la va del PPAR.
3. Inhibidores de la desacetilasa de histonas
Las histonas son protenas nucleares que organizan el ADN en nucleosomas. La estructura bsica del nucleosoma es un centro de 4 pares de histonas alrededor del cual se enrolla el ADN. Las histonas son ricas en lisina en la porcin amino-terminal (28), que puede ser modificada si se remueven los residuos acetil de dicho aminocido. El estado de acetilacin de las histonas va a determinar la conformacin del ADN en el nucleosoma y, por lo tanto, va a jugar un rol en la modulacin de la expresin gnica. El grado de acetilacin de las histonas est controlado por dos clases de enzimas, las acetiltransferasas y las desacetilasas, que actan sobre los grupos acetil de las lisinas de las histonas. Las primeras interactan con otros factores de transcripcin nucleares, para activar la expresin de genes que controlan el crecimiento celular y la diferenciacin. En contraste, las desacetilasas de histona producen la compactacin de la cromatina nuclear y se asocian a represin de genes importantes para el funcionamiento celular diferenciado (5). Varios agentes represores de transcripcin y co-represores han sido identificados que producen activacin de las desacetilasas. La desacetilacin aberrante de las histonas ha sido implicada en el desarrollo de varios cnceres slidos y hematolgicos (28). Tambin en los ltimos aos se estudi el papel de las desacetilasas de histona en la modulacin de la actividad de los oncogenes. Si se activan estas enzimas, en la regin del promotor de diversos oncogenes, se altera el patrn de crecimiento tumoral, de diferenciacin, del control del ciclo celular y tambin de la apoptosis. En la dcada pasada se han desarrollado diversos tipos de drogas que inhiben las desacetilasas de histona, tanto in vitro como in vivo, y han surgido como una clase promisoria de terapia gnica farmacolgica. Es un grupo heterogneo de compuestos, sin estructura qumica similar, cuyo mecanismo de accin preciso an no ha sido dilucidado (28). Los agentes inhibidores de las desacetilasas de histonas se pueden clasificar de la siguiente manera: a. cidos grasos de cadena corta: cidos valproico y butrico. b. cido hidroxmico (tricostatin A, cido suberoilandico hidroxmico (SAHA). c. Tetrapptidos cclicos (depsipptido).
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En clulas tiroideas cancergenas, estos agentes inhiben la proliferacin celular induciendo apoptosis a travs de la va de las caspasas, y deteniendo el ciclo celular en G1 y G2/M por reduccin de la actividad de cdk2 y cdk1 (29). Adems de los efectos antiproliferativos, modulan la expresin de diferentes genes, por ejemplo, Kitazona y col. (30) trabajaron con depsipptido en lneas de cncer de tiroides pobremente diferenciado y encontraron un incremento significativo de los niveles de ARNm de tiroglobulina y de NIS, y de la captacin de radioyodo, luego de tres das de tratamiento. Esto sugiere que an en estados avanzados, el cncer tiroideo con desdiferenciacin, puede evolucionar a lneas diferenciadas bajo las condiciones adecuadas. Este grupo, adems, encontr que con depsipptido puede inducirse expresin de p53 en lneas celulares de cncer desdiferenciado (30), con descenso de la tasa de crecimiento celular e incrementando la apoptosis. Zarnegar y col. (31) demostraron, in vitro, que luego de 72 hs. de tratamiento con tricostatin A, se inhibi el crecimiento celular y aument la expresin de NIS con disminucin concomitante de la pendrina. Esta es una protena ubicada en la membrana apical del tirocito que interviene en el transporte de yodo y su expresin es variable en cncer de tiroides. Algunos autores encontraron su sobre-expresin con disminucin concomitante del NIS, por lo que postulan una contra-regulacin en la expresin de ambos genes (29); estos autores postulan que el sentido funcional, en la respuesta observada, sera aumentar la concentracin de yodo intracelular. Por otro lado, el cido valproico es un potente anticonvulsivante y adems es un inhibidor de la desacetilasa de histonas, que ha sido utilizado en neoplasias hematolgicas y neuroblastomas. El grupo de Boccuzzi, en Italia, ha publicado trabajos con acido valproico in vitro en clulas pobremente diferenciadas de cncer papilar de tiroides. En el primero (32), con concentraciones de valproato similares a las usadas como anticonvulsivante, hallaron un aumento en la expresin de NIS y un aumento en la captacin de radioyodo, adems se incrementaba la cantidad del NIS ubicado en la membrana plasmtica. En un trabajo ulterior (33), demostraron que era adems efectivo en detener el crecimiento celular, de forma independiente del efecto de diferenciacin, siendo este efecto dosisdependiente, con inhibicin completa del mismo a concentraciones ligeramente superiores a las usadas como antiepilpticas. El mecanismo por el que acta es tanto por induccin de apoptosis, va intrnseca, y por detencin del ciclo celular en G1. Debido a estas publicaciones, y a nuestra comunicacin con este grupo de investigadores, fue que decidimos emplear dosis elevadas de cido valproico, cercanas a 1000 mg/ da en los 3 pacientes que comentamos previamente en este captulo (27).
4. Inhibidores de la transcriptasa reversa
Recientemente, se ha descripto el uso de dos inhibidores de la transcriptasa reversa en cncer desdiferenciado de tiroides, la nevirapina y el efavirenz, tratamientos habitualmente usados para el HIV. El uso de estos agentes es avalado por la actividad de transcriptasas reversas endgenas, cuya expresin esta codificada por elementos genmicos repetidos, que estn altamente expresados en cnceres indiferenciados, y con baja expresin en tejidos diferenciados. En carcinoma anaplsico de tiroides, la nevirapina ha mostrado reestablecer la seal al TSH, al NIS, a la tiroglobulina, la expresin de peroxidasa y tambin la captacin de radioyodo (34). Modoni y col (35) describen el caso de una paciente de 76 aos, con metstasis a distancia, que no captaba radioyodo, que en la biopsia de una adenopata mostraba anisocariosis celular, pleomorfismo nuclear y escaso coloide, con expresin en la tincin casi nula de Tg y NIS. La Tg srica era de 795 ng/ml. Se le realiz tratamiento con nevirapina 200 mg, dos veces por da, por dos meses. Luego de ese tiempo se observ aumento de la captacin en mediastino superior, (un 54% ms) y, adems, capt una masa retromandibular que previamente no haba tomado el contraste. La tiroglobulina se increment a 3925 ng/ml. Una nueva biopsia del ganglio previamente investigado presentaba menos pleomorfismo nuclear, mayor cantidad de coloide y significativo aumento de la expresin de NIS y tiroglobulina. Las lesiones que captaron nuevamente yodo disminuyeron su volumen ulterior en respuesta al tratamiento con el radioyodo. Debido a los cambios que se produjeron con el tratamiento se podra postular como un agente de rediferenciacin, pero el uso de nevirapina se ha asociado con hepatitis y dermatitis txica, cuando se utiliza en pacientes sin HIV; en el caso publicado no se describieron estos efectos colaterales (35), pero se requiere previamente la demostracin de su efectividad en un numero importante de pacientes con cncer avanzado de tiroides, con buena tolerancia clnica, para poder recomendar su uso.
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B) Frmacos que inhiben la cascada de proliferacin intracelular Uso de bloqueadores de kinasas para el tratamiento del cncer de tiroides:
Debido a que actualmente conocemos cules son los papeles de la activacin de las kinasas B-RAF, RET y RET/ PTC, se postula que el bloqueo de las mismas podra detener el crecimiento tumoral. Una variedad de inhibidores de estas y otras kinasas, se han desarrollado y muchos pacientes con enfermedad avanzada progresiva participaron de los ensayos clnicos de estos frmacos, algunos ya aprobados para el tratamiento de otros tumores. La mayora de estos agentes se denominan inhibidores de multiquinasas, porque adems de inhibir, por ejemplo a B-RAF, inhiben a los receptores del Factor de Crecimiento Endotelial Vascular (VEGF) (Figura 1).
Figura 1: Inhibidores de multiquinasas y su sitio de accin en la cascada de eventos intracitoplasmticos. TK: tirosina kinasa; R-VEGF: receptor del factor de crecimiento endotelial vascular; R-PGF: receptor del factor de crecimiento plaquerario
1. Motesanib Esta droga es un inhibidor de tirosina kinasa (ITK) que acta sobre los receptores VEGF 1, 2 y 3. En un estudio en fase I, el motesanib demostr una actividad antineoplsica en pacientes con tumores slidos, incluyendo a 5 pacientes con tumores papilares, 3 de ellos, experimentaron ms de un 30% de reduccin en el dimetro tumoral (son los denominados respondedores parciales) (36). Los efectos adversos ms frecuentes fueron fatiga, nauseas, diarrea e hipertensin. Luego de este estudio, se realiz un estudio en fase II, en pacientes con cncer diferenciado metasttico, comenzando con una dosis de 125 mg por da. De 93 pacientes con tumores diferenciados, que iniciaron la droga, un tercio permaneci en tratamiento luego de 48 semanas. Se confirm una respuesta parcial en 14% de los pacientes y, otro 35%, que presentaba enfermedad progresiva previamente, permaneci con enfermedad estable por 24 semanas. En general, la droga fue bien tolerada.
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2. Sorafenib El sorafenib es un ITK que acta sobre los receptores VEGF 2 y 3, inhibe RET (incluyendo la mayora de sus formas mutadas) y B-RAF (37). En el estudio en fase I, se demostr que la dosis teraputica fue de 400 mg, administrada 2 veces al da (38). Los efectos adversos ms frecuentes fueron: fatiga, anorexia, diarrea, rash y el sndrome de mano-pie. Dos estudios en fase II se realizaron especficamente para ver la respuesta en pacientes con cncer papilar de tiroides (CPT). El primero reclut a 58 pacientes en 10 meses (39). De 36 pacientes evaluables, se confirm una respuesta parcial en 8%, respuesta mnima en 19% (menos del 30% de reduccin tumoral). El segundo estudio, mostr un resultado similar (40). Este frmaco, tendra una especial indicacin en los carcinomas medulares ms que en el carcinoma papilar de tiroides. En EEUU, la FDA aprob este frmaco para el tratamiento del carcinoma renal avanzado y del carcinoma hepatocelular irresecable. Aunque no est an aprobado para uso en el CDT, se usa en pacientes seleccionados con CPT, principalmente en aquellos con metstasis pulmonares. Otro de los efectos adversos de este frmaco, es el probable desarrollo de tumores escamosos de piel en cerca del 5% de los pacientes y de lesiones pre-malignas cutneas en otro 5%. 3. Axitinib El axitinib es un ITK oral que bloquea principalmente el VEGF pero no el RET. En el estudio en fase I, uno de cinco pacientes con CDT experiment una reduccin tumoral (41). En el estudio en fase II, se us una dosis de 5 mg, 2 veces al da. En este ensayo, 30 de 60 pacientes presentaban CPT. Se observ una respuesta parcial en el 30% de los casos. Los efectos adversos ms frecuentes fueron fatiga, estomatitis, proteinuria, diarrea, hipertensin y nausea. 4. Vandetanib Este agente ITK acta sobre el VEGF 2 y 3, RET y, en concentraciones ms altas, puede inhibir al receptor del Epidermal Growth Factor (EGF). Fue uno de los primeros frmacos que se us en el cncer de tiroides medular con resultados alentadores (42). Actualmente, se est realizando un estudio randomizado, placebo-control en pacientes con carcinoma diferenciado de tiroides metasttico, pero los resultados no estn disponible hasta este momento. 5. Sunitinib Tambin inhibe los 3 receptores (VEGF, RET y a los rearreglos RET/PTC 1 y 3. Los resultados preliminares, de un estudio en fase II en pacientes con CDT progresivo, y carcinomas medulares, demostraron una respuesta parcial en 13% de 31 pacientes con CDT y estabilizacin de la enfermedad en otro 68% (43). Los efectos adversos ms frecuentes fueron eritrodisestesia palmo-plantar, neutropenia, e hipertensin arterial, entre otros.
Conclusiones
A pesar del buen pronstico del cncer diferenciado de tiroides en general, las opciones teraputicas para los pacientes con carcinomas refractarios son limitadas actualmente. El conocimiento de las alteraciones moleculares exactas, que estn involucradas en la gnesis tumoral, y en la desdiferenciacin tumoral, es una prometedora herramienta que seguramente complementar la informacin dada por los factores de riesgo habituales de pacientes con cncer de tiroides, para realizar un abordaje teraputico personalizado y ms o menos agresivo segn los factores pronsticos integrados. Muchos agentes teraputicos se estn ensayando en cncer de tiroides avanzado, donde la terapia gnica farmacolgica, principalmente los agentes bloqueantes de la va de sealizacin y los agentes de rediferenciacin se muestran en el horizonte como agentes promisorios para ofrecer a los pacientes, que no responden al tratamiento habitual, una alternativa teraputica.
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Bibliografa
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Carcinoma Diferenciado de tiroides (Papilar y Folicular) Manejo y seguimiento en el nio y el adolescente
Sonia Iorcansky
El Carcinoma Diferenciado de Tiroides (CDT), que incluye a las variedades folicular y papilar, es una patologa poco frecuente en la infancia (1). Comprende el 1,4 % de la patologa neoplsica en este grupo etario (2). La variedad histolgica ms frecuente, en la infancia, es la papilfera (3). La tasa de aparicin de nuevos casos en nuestro pas es de 0.8/ 1.000.000 por ao en la poblacin de menores de 19 aos (4) y es mayor a otros datos mundiales, que dan una incidencia de 0.5 por milln por ao (3). El comportamiento de este tumor es diferente en nios y en adultos: en los pacientes ms jvenes los tumores tienden a ser ms grandes, ms penetrantes en los tejidos vecinos, metastatizan rpidamente hacia los ganglios del cuello y tienen un alto riesgo de producir metstasis a distancia, principalmente pulmonares, as como mayor frecuencia de recurrencia y enfermedad persistente luego del tratamiento inicial (5-7). La evidencia sugiere que este comportamiento biolgico es an ms agresivo por debajo de los 6 aos de edad (8-9). De acuerdo con la estadstica norteamericana (2), la relacin mujer/hombre (M/H) es de alrededor de 6/1 entre las edades de 5 y 9 aos, 1/1 entre los 10 y 14 aos y 5/2 entre los 15 y 19 aos de edad. Esto no ocurre en nuestra experiencia, donde la relacin M/H es de 1.2/1 por debajo de los 9 aos. Ms an, por debajo de los 5 aos, la relacin se invierte con mayor frecuencia en los varones, en una relacin H/M 2/1 (9). A pesar de estas caractersticas de mayor agresividad, la abundante bibliografa existente sobre este tema, en estudios de sobrevida que abarcan poblacin general, sugiere que el cncer de tiroides tiende a ser manos letal en nios, con alta tendencia a las metstasis en ganglios regionales, pero con menor tendencia a la diseminacin hematgena a pulmn. El sesgo de estos trabajos, es que la edad de la poblacin juvenil que se analiza comprende jvenes de 17 a 20 aos, no incluyendo a la poblacin infanto-juvenil de menor edad. Esto ha creado un concepto equivocado de benignidad (9,10).
Introduccin
Veinte aos de experiencia en el manejo del cncer de tiroides en nios y adolescentes
En el Hospital Nacional de Pediatra J.P.Garrahan se realizaron, en 20 aos (entre 1988 y 2008), 76 cirugas de tumores tiroideos en nios y adolescentes, de los cuales 39 resultaron ser cnceres y 37 tumores benignos. (Figuras 1 y 2).
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Figura 1
Figura 2 Todos los pacientes, con diagnstico de CDT, presentaron la forma papilfera convencional con diseminacin en ambos lbulos, excepto una joven que present la variante macrofolicular encapsulada, sin infiltracin a la cpsula ni a tejidos vecinos, ni invasin linftica o vascular. Si bien las formas papilferas y foliculares son entidades distintas, ellas tienen hallazgos clnicos y evolucin comparables en la poblacin peditrica. En general, el tumor papilfero se disemina primero a travs del sistema
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linftico, mientras que el folicular lo hace por va hematgena. Sin embargo, la invasin vascular tambin est presente en la forma papilfera, implicando un pronstico adverso (11). Esto es lo que ocurri en nuestros pacientes, que pese a ser tumores de la variedad papilfera, mostraron este efecto deletreo de la diseminacin a pulmn. Histolgicamente, en nuestros pacientes no se encontraron los subtipos papilferos diferenciados de peor pronstico como el de clulas altas, o la forma esclerosante difusa, insular, etc.
Aspectos clnicos. El examen fsico: una herramienta fundamental en el diagnstico y categorizacin del CDT
Se ha considerado a la semiologa como el arma ms importante para definir el grado de agresividad del tumor, a travs de la evaluacin de las caractersticas clnicas. Los pacientes fueron divididos en 2 grupos segn la edad, dado que tienen diferente comportamiento y agresividad: G1: n=14, menores de 9 aos (prepuberales) y G2: n=25, mayores de 9 aos (peri-postpuberales y adolescentes). Los criterios clnicos, considerados en el momento de la consulta, fueron la edad cronolgica, el sexo, estado de desarrollo puberal, antecedentes de patologa autoinmune u otras patologas asociadas. En cuanto al tumor en s mismo, la evaluacin de las caractersticas clnicas del tumor (ndulo nico o mltiples bien delimitados intraglandulares), presencia de adenopatas regionales y caractersticas de las mismas (aisladas y mviles o englobadas y fijas dentro de la masa tumoral), fijeza del tumor por infiltracin a los tejidos vecinos y evaluacin de la histologa de uni o multicentricidad. Con estos elementos podemos definir el estadio del tumor y el grado de agresividad del mismo, ya que todos los que presentaron fijeza tumoral, por infiltracin a tejidos vecinos, tuvieron metstasis hematgenas a distancia, sobretodo a pulmn y, en una paciente, metstasis seas en calota. Tambin tenemos en cuenta el tiempo de latencia estimado entre la aparicin de los sntomas y/o signos y el diagnstico de la enfermedad. Todos los pacientes del G1 (los pacientes de menor edad) mostraron desde el inicio ndulos y profusas adenopatas regionales. Dieciocho pacientes del grupo total tuvieron invasin a los tejidos vecinos (msculo, trquea), y eso se evidenci por la presencia de masas infiltrantes en el cuello. Estas masas eran de consistencia ptrea, fijas a tejidos vecinos. Los ganglios regionales estaban englobados dentro de estas masas y semejaban un escudo abollonado y duro. Esta infiltracin a los tejidos vecinos es el signo ms importante para definir el estadio del tumor, ya que siempre se acompa de metstasis en pulmn y fue ms frecuente en los ms pequeos. Esta mayor agresividad del tumor, en los ms jvenes, se avala por el hecho de observarse la diseminacin a distancia en 12/14 (86%) del grupo 1 y slo en 6/25 (24%) de los mayores de 9 aos. Esto marca una diferencia significativa en el comportamiento biolgico de ambos grupos (G1 vs. G2, Chi-cuadrado p<0.0009) (Figura 3).
Figura 3
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El retraso en el diagnstico es una caracterstica comn del CDT en la infancia. Esta patologa nodular en nios es poco frecuente, y por eso quizs no haya experiencia semiolgica en su deteccin. Pero a pesar de su menor incidencia, la probabilidad de ser malignos es mucho mayor en nios que en adultos. Por razones an desconocidas, relacionadas con distinto comportamiento biolgico-gentico y/o por el retardo en el diagnstico, los pacientes ms pequeos del G1 se presentan en un estadio avanzado de la enfermedad con metstasis locales y a distancia tempranas. No es claro si el retardo en el diagnstico pudo haber condicionado la evolucin. Si bien la velocidad de progresin de este tumor es muy alta, el hecho que 2/14 nios menores de 9 aos, que fueron diagnosticados y tratados en un corto tiempo, no presentaron metstasis en pulmn, podra sugerir que el diagnstico temprano podra haber minimizado la trpida evolucin que sufrieron los otros nios, aunque no podemos excluir que se traten de tumores con un comportamiento biolgico distinto. Los pacientes que presentaron ndulos intraglandulares, o con metstasis slo en los ganglios del cuello, tuvieron muy buena evolucin, viven sin tumor o con escasos restos en cuello, que se tratan con 131I hasta su desaparicin. Ninguno de estos pacientes hizo, a posteriori, metstasis a distancia, por lo que podemos inferir que las metstasis en ganglios regionales no significaron un pronstico adverso y no afectara la sobrevida, como tambin lo avala la experiencia de Mazzaferi y otros (7,10,12). En esta serie, en los pacientes del G1, el retraso en el diagnstico fue ms prolongado en los ms pequeos, de 1 a 3,6 aos, teniendo en cuenta que este tiempo de demora es el 40 al 50 % de sus aos de vida. Los errores diagnsticos ms frecuentes fueron anginas (por interpretar a los ganglios de cuello como reactivos a una infeccin) y TBC pulmonar (por las imgenes de la radiografa simple de pulmn). Dos nios recibieron tratamiento especfico para TBC por 6 meses, antes de sospechar el diagnstico de cncer de tiroides, pese a que su cuello era un plastrn duro y fijo con enormes adenopatas circundantes. El tiempo mximo de demora fue de 9 aos en una joven del G2 con ndulos mltiples, ptreos, metstasis en todas las cadenas cervicales, en ganglios pre-traqueales, mediastino y en ambos pulmones. Esta tremenda invasin determinaba una limitacin mxima en el pasaje del aire a travs de la trquea. Esta joven lleg a la consulta a los 13 aos de edad, pero desde los 4 aos de vida era tratada errneamente por asma por la dificultad respiratoria. Dos pacientes del G2 desarrollaron el cncer de tiroides como segundo tumor, 6 y 9 aos despus de haber recibido terapia radiante craneal y crneo espinal siendo los tumores primitivos meduloblastoma de fosa posterior, en una paciente, e histiocitosis en la otra. Estos segundos tumores no mostraron mayor agresividad que los que no recibieron radiacin. Como situacin poco frecuente, 1 nia de 8 aos desarroll el tumor en una tiroides ectpica situada en la base de la lengua, que se acompa de importantes metstasis en ganglios regionales, teniendo una evolucin excelente sin recidivas 23 aos despus (dato reciente aportado por su actual endocrinloga tratante). El antecedente de irradiacin previa, en la zona del cuello, debe indagarse siempre, ya que es un factor de carcinognesis tumoral tiroidea. No obstante, la mayor parte de los pacientes que nos consultan, por haber recibido irradiacin por enfermedades oncolgicas, desarrollan en general alteraciones tiroideas funcionales o ndulos benignos, con excepcin de las 2 pacientes antes citadas. Collins et al. demostraron baja frecuencia de mutaciones BRAF en pacientes adultos que haban sido irradiados en su infancia (17). Por supuesto, en todos los nios expuestos a radiacin teraputica, por haber padecido una patologa maligna previamente o por accidente nuclear, debe ser controlado por la posibilidad de alteracin en la funcin tiroidea, sobretodo hipotiroidismo o en la morfologa glandular. Examinando diferentes casusticas, de nios con ndulos tiroideos, se encontraron tumores malignos en 3 al 28% (13,14), porcentaje sensiblemente inferior al que encontramos en nuestros pacientes, en los que fue del 51.3%. An ms, en este grupo, los ndulos hallados en pacientes menores de 9 aos mostraron una alta probabilidad de ser malignos, mientras que los benignos se manifestaron con ms frecuencia por arriba de los 9 aos (Figuras 1 y 2). Result evidente que, a menor edad al diagnstico del CDT, peor pronstico. A pesar de que todos los CDT en nuestros pacientes fueron de la misma estirpe histolgica, la mayor agresividad de la enfermedad, en los menores, se expres en la alta frecuencia de diseminacin miliar en pulmn, as como por la morbi-mortalidad en este grupo (Figura 3). Aunque algunos autores consideran que el pronstico del CDT es excelente (10-15), no podemos afirmar que esto ocurra con nuestra poblacin infantil, ya que un nio muri a los 10 aos de edad, despus de 6 aos de tratamiento, y otro muri a los 5 aos de edad con todo su pulmn reemplazado por tejido tiroideo; sus sntomas fueron notados y referidos por la madre, en mltiples consultas, desde los 2 aos de vida. Este ltimo, nunca lleg
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a recibir tratamiento alguno, ya que lleg ciantico, en anoxia y emaciado, y falleci 3 das despus de su llegada. La muerte, en este caso, estuvo relacionada con la ocupacin del espacio alveolar pulmonar por las metstasis. Harach y col. (3) sugieren que los pacientes menores de 10 aos tienen un espectro histolgico altamente agresivo y diferente, tanto de los nios mayores como de los que se observan en adultos, y, sugiere que la pubertad y las hormonas sexuales podran jugar un rol en la carcinognesis tiroidea. Nuestros pacientes ms pequeos siguen con metstasis en pulmn, despus de aos de seguimientos, y habiendo recibido 3 ms dosis teraputicas de 131 (5) I . La cura de la enfermedad metastsica con 131I es poco probable, como lo demuestran otros autores (6).
Tratamiento inicial del paciente peditrico con CDT: Ciruga y radioyodo
El protocolo de tratamiento fue uniforme en todos los casos, y consisti en tiroidectoma total con vaciamiento ganglionar radical modificado del cuello, seguida de dosis ablativas de 131I; conducta que ha demostrado correlacionar con una mayor sobrevida libre de enfermedad y menor riesgo de recurrencia (9,10-15) La ciruga en estos pacientes debe ser amplia, realizada por un cirujano experimentado, preferentemente un cirujano peditrico especializado en cabeza y cuello. Aunque en adultos an existe controversia en el planteo de tiroidectoma total vs. tiroidectoma subtotal, en jvenes, la primera modalidad es mandatoria por la altsima frecuencia de multicentricidad de los carcinomas papilares. Este tipo de ciruga ha demostrado reducir el porcentaje de recurrencias locales (16,17,18). La tiroidectoma ms extensa permitir incrementar la eficacia del 131I para eliminar los remanentes tiroideos y alcanzar, en su accin, a las metstasis alejadas y, adems, nos ayudar a realizar un seguimiento ms exhaustivo con el rastreo corporal total (RCT) y las determinaciones de tiroglobulina srica (Tg), el producto de secrecin primario de la clula tiroidea y marcador exquisito de la presencia de remanentes tiroideos (9-15). Los factores subyacentes, que condicionan la mayor agresividad en la edad peditrica, no son an bien conocidos. Al respecto, se han sugerido caractersticas metablicas y genticas diferentes; en la edad adulta esta capacidad disminuye o desaparece (15-16). En relacin a las caractersticas genticas, varios estudios han demostrado que los eventos moleculares iniciales, que llevan a la transformacin maligna de las clulas tiroideas, difieren en nios y adultos. Entre el 47-60% de los CDT peditricos presentan re-arreglos cromosmicos que dan origen a oncogenes del tipo RET/PTC (19) (Figura 4).
Figura 4
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En cambio, en pacientes adultos predominan las mutaciones puntuales BRAF y Ras (15). En concordancia, Penko y col. muestran que las mutaciones puntuales BRAF no son frecuentes en el cncer papilar en pacientes juveniles (21). Ambas alteraciones moleculares (RET/PTC y BRAF) activaran la va de sealizacin mitognica MAPK (mitogen activated protein kinase), que sera fundamental en la regulacin del crecimiento intracelular, diferenciacin y sobreviva celular en respuesta a factores de crecimiento, hormonas y citoquinas (22). El grupo puberal logr la remisin de la enfermedad a lo largo del seguimiento, mientras que el grupo prepuberal no alcanz estar libre del tumor. Surgen los factores predictores de la agresividad del tumor: las caractersticas clnicas del tumor (tamao, nodularidad, dureza, fijeza y englobamiento de las metstasis ganglionares) y la invasin del tumor a los tejidos vecinos, que siempre condujeron al desarrollo de las metstasis pulmonares, factor independiente predictor de persistencia de enfermedad (9). La mayor agresividad, en los pacientes ms pequeos, da relevancia a la edad temprana como un factor adverso. De modo que a menor edad, mayor riesgo de metstasis a distancia y persistencia de la enfermedad (9). Sin embargo, la ciruga radical con vaciamiento ganglionar y dosis ablativos de 131I han demostrado, claramente, estar asociadas a un aumento de la tasa de sobrevida libre de enfermedad a los 10 aos y una reduccin del riesgo de recurrencia (9-15-23). La tiroidectoma total permiti la administracin de dosis ablativas de yodo y el seguimiento con dosajes de Tg (tiroglobulina srica), posteriormente, en aquellos pacientes sin ATgUS sricos detectables (anticuerpos antitiroglobulina ultrasensibles) La ciruga, en los pacientes ms comprometidos, es muy delicada por la inclusin en la masa del tumor de los nervios recurrentes y de las glndulas paratiroides. Algunas veces, en los casos ms graves, quedan muchos restos y metstasis distantes que dificultan la elevacin de la TSH srica a niveles tiles para la aplicacin posterior del radioyodo. En estos casos, utilizamos TSH recombinante (rhTSH) para la aplicacin teraputica del 131I (25). Alrededor de 3 semanas despus de la ciruga, las concentraciones sricas de TSH se elevan marcadamente en los nios (siempre que no queden grandes masas de tejido remanente) alcanzando valores de TSH sricas superiores a los 50- 70 u 80 UI/ml. Despus de la ciruga, e inmediatamente antes de la administracin de la dosis ablativa de 131I, se dosan TSH, Tg, anticuerpos antitiroideos ultra sensibles (ATPO y AtgUS), T4 y T3, que resultan de valor para comparar despus el efecto de la accin del 131I. Para evaluar la presencia o no de MTTS en otras reas, sobretodo pulmn, se completa la estadificacin del tumor con la realizacin de una TAC de cuello y trax con alta resolucin sin contraste. Quiero resaltar que la dieta pobre en yodo no debe utilizarse en nios porque no es necesaria, dada la rpida y sorprendente elevacin de la TSH srica en este grupo etario .
Terapia ablativa con radioyodo (131I)
En este punto es importante definir a nuestros pacientes, de acuerdo con su riesgo, en alto o bajo riesgo: alto riesgo son aquellos que tienen infiltracin local y extensin a tejidos vecinos, ya que todos, en esta situacin, presentaron metstasis a distancia. En cambio, bajo riesgo define al tumor intraglandular o con adenopatas exclusivamente regionales. La ablacin de los remanentes tiroideos en todos los pacientes peditricos con CDT es indicada de rutina (8,17,23). Preferentemente, la ablacin debe realizarse alrededor de las 3 semanas luego de la tiroidectoma total, y el nio debe permanecer sin terapia hormonal sustitutiva tiroidea (THST) para permitir niveles adecuados de TSH endgena. En nios, son esperables valores muy altos de TSH, mayores a 50 uUI/ml de TSH, que permiten administrar la dosis teraputica de 131I sin necesidad de someterlos a dietas pobres en yodo. Es importante remarcar que en este grupo etario, los niveles de TSH se incrementan rpidamente luego de la ciruga (salvo que queden abundantes metstasis), alcanzando en general valores de TSH suficientemente elevados, mayores a 50, 60, 80 uUI/ml, luego de 15-20 das post-tiroidectoma. Si bien se ha propuesto que dosis tan pequeas, como 29 a 33 mCi (1,1 a 1,22 GBq) de 131I son suficientes para lograr una ablacin exitosa (23,24), creemos, basados en la literatura mundial y en nuestra experiencia, que se debe ser agresivo con las primeras dosis ablativas, ya que en muchos casos, esta eliminacin inicial de los restos tiroideos permitir un mejor pronstico en este grupo de pacientes.
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En pacientes juveniles, la dosis la calculamos a partir de las dosis de 131I recomendadas en adultos, segn la extensin del tumor, y extrapolando este valor a la superficie corporal de los pacientes. En rasgos generales, administramos (en base a superficie corporal de adulto 1.72 m2) 100mCi para restos en el lecho tiroideo, 120-150 mCi si existen, adems adenopatas cervicales y 200-250 en los que tienen metstasis en mediastino, pulmn u otras metstasis distantes, como ha sido propuesto por distintos autores y en trabajos de revisin muy importantes (9) . Lamentablemente, cuando existen metstasis pulmonares, sobretodo en los ms pequeos, es excepcional que la remisin sea completa (27). En los pacientes, con profusas metstasis en pulmn, damos corticoides IM despus de 24 horas de la ingesta del radiotrazador, tambin el tercero y quinto o sptimo da post-dosis teraputica para disminuir la respuesta inflamatoria. Se ha sugerido que el RCT diagnstico debe realizarse usando una dosis menor a 2 mCi de 131I (74 MBq). El porcentaje de captacin suele evaluarse entre las 48 a 96 horas, luego de estas dosis. Sin embargo, en la mayora de los pacientes de alto riesgo, en los que se ha demostrado la presencia de diseminacin sistmica de la enfermedad, por la clnica y por otros mtodos (como la TAC sin contraste), creemos que la opcin debe ser la administracin de la dosis teraputica sin rastreo previo, realizando el rastreo corporal luego de la misma, ya que esto permitir evitar el efecto de atontamiento, descrito con la administracin de una dosis diagnstica de 131I previa ( 24, 25). De esta forma, abreviamos el tiempo de espera, suprimimos un estudio que es angustiante para los nios y los padres, e iniciamos rpidamente el tratamiento sustitutivo con hormona tiroidea a las 48 horas posteriores a la toma del 131I. El tratamiento sustitutivo con Levotiroxina (L-T4) no debera administrarse antes de las 48 horas, para permitir la captacin mxima del 131I que ocurre a las 24 horas de la ingesta: de aplicar el tratamiento con L-T4 antes, disminumos el importante pico mximo de la captacin del 131I. No obstante, algunos autores sugieren empezar el tratamiento con L-T4 en las primeras 12- 24 horas post-ingesta del 131I (27). Queremos insistir en que la presencia de metstasis a distancia, sobre todo en pulmn, que son las ms frecuentes, puede predecirse por las caractersticas clnicas (tumores infiltrantes con profusas adenopatas regionales y pre traqueales). Schlumberger y col. (28) mostraron, que los nios que tuvieron metstasis en pulmn, presentaron invadidos los ganglios pretraqueales y mediastinales, como el paso previo a la diseminacin pulmonar. Las imgenes, como la TC sin contraste para pulmn y la RMN para ganglios de mediastino, nos ayudarn a confirmar estas sospechas antes de la toma de la primera dosis ablativa de 131I. Ms an, una radiografa simple de trax puede ser suficiente para el diagnstico de metstasis de gran tamao, por la visualizacin de un infiltrado diseminado (en copos de algodn). Esta imagen, tan elocuente, llev a diagnsticos y tratamientos equivocados (tuberculosis, entre otros) que demoraron por meses y aos el diagnstico correcto, por no estar atentos a una cuidadosa semiologa de la glndula tiroidea y del cuello de estos nios. Siempre se realiza un rastreo corporal total (RCT) 4 a 5 das despus de la dosis ablativa (29), ya que esto permite evaluar con mayor seguridad la extensin del remanente tiroideo y la diseminacin sistmica (30). Esto nos orientar frente a la futura conducta a seguir (nuevas dosis teraputicas de radioyodo o planteo de una nueva ciruga en casos seleccionados) (31).
Seguimiento y tratamiento a largo plazo:
El manejo posterior y a largo plazo depende de la categorizacin del paciente, segn sea de bajo o alto riesgo. Luego de la ciruga y de la ablacin de los remanentes tiroideos, se deber iniciar el tratamiento con levotiroxina (L-T4) en dosis que se adecan a cada paciente. En general, vara entre 3 a 5 mcgr/kg/d en los ms pequeos y de 2.5 a 3 mcg/kg/da en los ms grandes. No se comienza con dosis bajas de L-T4, sino que se administra directamente la dosis calculada total o casi total. El objetivo es lograr niveles de TSH srica de 0.1 uUI/ml, no siendo necesario una inhibicin mayor en los nios (por debajo de 0.01 UI/ml, por ejemplo). Esta supresin es suficiente para tratar de inhibir el crecimiento de las clulas del CDT dependiente de la estimulacin por la TSH endgena (9). Sin embargo, en los tumores agresivos, esta inhibicin del crecimiento celular no se logra an con dosis de inhibicin que lleven la TSH srica a valores menores a 0.01 uUI/ml menos an. Los pacientes de bajo riesgo pueden alcanzar a estar libres de tumor con 1 2 dosis de 131I (24). En los de alto riesgo, son necesarias 3 ms DT, y an con estas dosis no se logra la remisin de las metstasis de pulmn. La pregunta que surge es hasta cuando se pueden administrar dosis teraputicas del radioyodo? El punto lmite est dado por la integridad de la capacidad respiratoria, aunque no se haya llegado a acumular los mximos
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permitidos de 131I, valor que tambin es controvertido. Por esto, el estudio de la capacidad pulmonar es de rutina en los pacientes con metstasis en pulmn y debe realizarse antes de toda terapia con 131I, y 5-6 meses despus de la misma. Si la funcin respiratoria, evaluada por los neumonlogos, disminuye significativamente, lamentablemente, no podemos seguir con el tratamiento con radioyodo, como tambin sugieren Pawelczak y col. (26). En los pacientes en adecuadas condiciones fsicas, si es necesario continuar el tratamiento con radioyodo, este se realiza no antes de 6 meses despus de la dosis ablativa y de las dosis subsiguientes. Muchas veces no seguimos el esquema rgido de evaluar con radioistopos cada 6 meses, sino que el espacio puede prolongarse 1 ao ms, segn la categora del tumor (bajo alto riesgo), la respuesta al tratamiento, el estado clnico y la edad del paciente, Un punto controvertido es aplicar en los nios una dieta con bajo contenido en yodo para incrementar la avidez por el tejido tiroideo residual, que se inicia dos semanas antes de la evaluacin diagnstica o teraputica (32). Un problema que enfrentamos fue la difcil implementacin de esta dieta en los pacientes peditricos, por lo que habitualmente no damos una dieta sin yodo ya que, como se ha dicho, no es necesaria en los nios. Luego de la primera evaluacin post-ablacin, si el RCT y/o la ecografa no muestran tejido tiroideo y los niveles de tiroglobulina (Tg) no son detectables en ausencia de anticuerpos antitiroglobulina ultrasensibles (ATgUS), podemos inferir que existe curacin, que la ciruga y la ablacin han sido exitosas, aunque, insistimos, esta situacin es excepcional en nuestros pacientes de alto riesgo. La presencia de restos lateralizados en el cuello o la presencia de una captacin difusa o nodular en mediastino o pulmones, nos conducir a plantear mayores estudios por imgenes (tales como ecografa cervical de alta resolucin, TAC sin contraste, RMN) y luego decidir la conducta a seguir, ya sea, una ciruga adicional (ej: recurrencias ganglionares) o una nueva terapia con radioyodo (ablacin incompleta, adenopatas mediastinales o enfermedad diseminada). En aquellos pacientes con niveles de Tg elevados luego de la suspensin de la L-T4 y RCT negativos, se deber pensar en la posibilidad de administrar una nueva dosis teraputica emprica de radioyodo, sin rastreo diagnstico previo (33), y en buscar un resto evidenciable por imgenes que pueda ser pasible de tratamiento. No existe un valor de corte de Tg post-ablacin que sugiera mejor o peor pronstico: solamente si el nivel de Tg srica estimulada por TSH es menor de 1 ng/ml, podemos aventurar buen pronstico. Sin embargo, Kloos demostr que pacientes con Tg, estimulada por rhTSH, <1 ng/ml, presentaron recidivas en su evolucin (36). Queremos insistir en que todos los pacientes, que presentan metstasis pulmonares, deben tener una evaluacin inicial de la capacidad ventilatoria, y estas pruebas funcionales deben repetirse 5-6 meses despus de cada dosis teraputica. Para intentar prevenir o disminuir el desarrollo de fibrosis pulmonar administramos glucocorticoides por va sistmica (Dexametasona entre 4 y 8 mg/d luego de las 24 hs y en los das 3, 5 y a veces tambin da 7) despus de la administracin de la dosis de I-131. Con el uso IM del corticoide tuvimos mejor tolerancia que con la administracin oral.
Determinacin de tiroglobulina srica (Tg)
El test bioqumico ms importante para detectar recurrencias de la enfermedad es la medicin de los niveles de Tg. Esta glicoprotena es sintetizada por las clulas tiroideas y es secretada en la circulacin luego de la estimulacin por la hormona pituitaria TSH. Desafortunadamente, la medicin de Tg, bajo tratamiento con hormona tiroidea, no es un ndice lo suficientemente sensible para excluir enfermedad residual o remanentes tiroideos incompletamente ablacionados. Hasta un 20% de los pacientes con Tg no detectable y anticuerpos antitiroglobulina (ATG) negativos, presentaron restos tiroideos en cuello o metstasis extracervicales (35,36). Robbins y col. (37) han sugerido que, en ausencia de restos tiroideos o enfermedad recurrente, el nivel srico de Tg, medido luego de la suspensin de la TSH, no debiera superar los 8 ng/ ml. En nuestros pacientes juveniles el valor de corte para Tg, en estas condiciones, debe ser menor a 1 ng/ml. Bajo tratamiento hormonal y con TSH <0.1 uUI/ml., nuestro valor de corte confiable de Tg es <1 ng/ml o de 0.5 ng/ml, ya que pacientes con niveles de 1.3 ng/ml de Tg, en estas condiciones, demostraron tener importantes restos captantes en cuello y mediastino superior cuando suspendimos la L-T4. En ms de 20% de los pacientes, se encontraron ttulos altos de anticuerpos anti-tiroperoxidasa y antitiroglobulina (ATPO y ATgUS) sin correlacionarse, en su mayora, con infiltracin linfoctica adyacente al tumor, como tambin fue referido por Hung (38). La presencia de ATgUS implica 2 serios inconvenientes. Uno de ellos, es
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que pierde valor el dosaje de tiroglobulina, producto de secrecin primaria y exclusiva de la clula folicular tiroidea, marcador especfico de la existencia de restos tumorales (39). El otro grave problema es la confusin con el diagnstico de Tiroiditis Linfocitaria Crnica (TLC), tiroideopata autoinmune que es la causa ms comn de bocio en nios y adolescentes, enfermedad altamente frecuente en estas edades.
TSH recombinante en pediatra
Muchos pacientes peditricos no elevan la TSH post-ciruga por la presencia de exhuberantes metstasis a distancia, sobre todo pulmonares. Recientemente, se ha propuesto, como una alternativa vlida, la administracin de TSH recombinante humana (rhTSH) en adultos para uso diagnstico, en lugar de la clsica suspensin de la terapia hormonal sustitutiva (THS). Desde 1998 fue aprobada para uso en humanos una forma altamente purificada de TSH obtenida por tecnologa de ADN recombinante, sintetizada en clulas de ovario de hamster chino (CHO), con propiedades bioqumicas comparables a la TSH hipofisaria humana (40). En el esquema clsico se administran 2 dosis en dos das sucesivos, de 0,9 mg cada una, seguidas de la administracin de la dosis diagnstica del radioyodo, en el tercero. Un nivel de Tg superior a 2 ng/ml, obtenido 72 horas despus de la ltima inyeccin de rh-TSH, es sugestivo de enfermedad residual y deben realizarse estudios de imgenes para detectar, o no, remanentes tiroideos. Hemos utilizado esta nueva modalidad en 17 pacientes adolescentes y peditricos (41-42-43). En la Figura 5 se pueden apreciar los niveles promedio de TSH encontrados en este grupo de pacientes. El momento de mxima elevacin de la TSH srica fue a las 30 horas posteriores a la administracin de la primera inyeccin de rhTSH, por lo que a partir de nuestras primeras observaciones, decidimos administrar a nuestros pacientes el radioyodo en este momento. En una nia de 8 aos fue necesario utilizar rhTSH para administrar una dosis teraputica, debido a la insuficiente elevacin de los niveles de TSH por la presencia de abundantes metstasis diseminadas (Figura 6). Hemos utilizado dosis de rhTSH menores en pacientes de 8 y 10 aos, con excelente elevacin de los niveles de TSH srica, por lo que la dosis en nios podra llegar a disminuirse, de realizarse estudios colaborativos que determinen las dosis menores apropiadas (41).
Figura 5
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Figura 6 Los candidatos para el uso diagnstico de rhTSH fueron aquellos pacientes de bajo riesgo de recurrencia que, en por lo menos un estudio previo, luego de la suspensin de la L-T4 y con TSH lo suficientemente elevada, mostraron ausencia de restos tiroideos, tanto por el RCT como por los valores de Tg srica indetectables (con ATgUS ausentes). En estos momentos, priorizamos la medicin de Tg srica bajo el estmulo de rhTSH o con la suspensin de la medicacin sustitutiva: si Tg srica no aumenta sus niveles consideramos que el paciente est libre del tumor y reiniciamos el tratamiento sustitutivo con L-T4. Este es el test ms sensible para la deteccin de restos tiroideos. De esta manera, se obvia el RCT con 131I. Si en cambio, los niveles de Tg se elevan por encima de 2 ng/ml, requerirn posteriores estudios o procedimientos teraputicos, como realizar la toma de dosis teraputica de 131I seguido con el rastreo corporal total a los 4-5 das post ingestin del radioyodo.
Rastreo corporal post dosis ablativa bajo estmulo con rh-TSH
En resumen, luego de la tiroidectoma y ablacin, el seguimiento de los pacientes peditricos con CDT debe ser muy exhaustivo. Si el RCT o los niveles de Tg srica, en ausencia de ATgUS, son patolgicos, se debe indicar terapia con 131I. Esta podra repetirse hasta que los niveles de Tg srica y el RCT indiquen ausencia de restos tiroideos. El factor limitante, como ya se coment, es la suficiencia respiratoria, investigada cuidadosamente por las pruebas de capacidad pulmonar. La decisin se deber tomar en cada caso en particular. Si luego de las dos primeras evaluaciones, se negativiza el RCT y los niveles de Tg son indetectables en ausencia de AtgUS y con niveles de TSH srica elevados, se podra recomendar un seguimiento cada 2 o 3 aos o ms, midiendo solamente Tg estimulada por TSH exgena (rhTSH) o endgena (suspensin de L-T4). Cada paciente debe tener una determinacin de TSH, todas las hormonas tiroideas sricas (T4, T3, T4 libre), Tg y ATgUS,bajo medicacin de reemplazo, para comprobar que la dosis es adecuada. Los niveles de TSH recomendados son de alrededor de 0.1 uUI/ml No es necesario mayor supresin de TSH srica. El seguimiento a largo plazo es un punto importante, ya que hasta un 35% de los CDT recurrir y un tercio lo har luego de los 10 aos del tratamiento inicial, por lo que el seguimiento de rutina debe ser prolongado por toda la vida, aunque espaciados convenientemente segn cada caso en particular y ms exhaustivo si fueron pacientes de alto riesgo (44).
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Conclusiones
1) El CDT en los pacientes peditricos tiene un comportamiento agresivo, tanto ms, cuanto menor es la edad. Los tumores ms agresivos se desarrollan hacia los 2 4 aos de edad. Los factores pronsticos de mayor peso son: la edad, que parecera tener un importante rol en el comportamiento biolgico del cncer y la infiltracin a tejidos vecinos, que es un predictor de la existencia de metstasis hematgenas a distancia, principalmente en pulmones. La ciruga inicial debe ser amplia, que extirpe la totalidad, o la mayor parte del tumor y las adenopatas metastticas. Esto se asociar con un mejor pronstico. El tratamiento inicial debe ser agresivo y sin retraso. 2) Es imprescindible destacar la importancia del diagnstico precoz, basados en una correcta semiologa del cuello por el pediatra general, para la deteccin de ndulos tiroideos y/o adenopatas cervicales. En nuestros casos, el diagnstico precoz fue asociado a una menor presencia de metstasis pulmonares. El seguimiento debe ser realizado en todos los casos por un endocrinlogo pediatra. 3) La ablacin debe realizarse en todos los casos. Esto facilitar el seguimiento posterior. La/s primeras dosis de radioyodo deben ser suficientemente elevadas. El RCT post dosis debe obtenerse en todos los casos. Los niveles de Tg srica deben evaluarse antes de la dosis de 131I y despus de 6 a 8 semanas luego de la/s dosis teraputicas de 131I, mientras el paciente se encuentra bajo tratamiento sustitutivo. 4) El seguimiento riguroso, bajo tratamiento sustitutivo con L-T4, se debe efectuar a intervalos regulares con determinaciones de Tg, TSH, anticuerpos antitiroglobulina ultrasensibles AtgUS y todas las hormonas tirorideas sricas. 5) Los RCT diagnsticos/teraputicos se indican de acuerdo con la evolucin de cada paciente. Si hay evidencias de remisin total del tumor, el seguimiento puede hacerse midiendo Tg srica estimulada por TSH endgena o con estmulo de rhTSH, con intervalos de 3 ms aos. El uso de la rhTSH podr facilitar el seguimiento en estos pacientes y el tratamiento en casos seleccionados, donde sea imposible la suspensin del tratamiento sustitutivo o no se obtenga elevacin suficiente de TSH srica tras la suspensin de la medicacin sustitutiva 6) Las imgenes obtenidas por TC convencional o helicoidal, sin contraste, y la RMN son muy tiles para diagnosticar y seguir la evolucin de las metstasis distantes en pulmn y ganglios de mediastino. Asimismo, es de gran valor la ecografa de cuello, para evaluar presencia de restos locales y ganglios cervicales. En sntesis: Al diagnstico, los factores pronsticos ms importantes para definir agresividad del tumor fueron: 1) la edad (a menor edad, peor el pronstico). 2) la Invasin a tejidos vecinos: todos los pacientes con extensin a tejidos vecinos tuvieron metstasis a distancia. Por lo tanto, una mayor jerarquizacin de la semiologa tiroidea podra evitar tanto la morbi-mortalidad, que sufren los pacientes ms jvenes, as como definir el grado de malignidad por la infiltracin clnica, que permiten predecir la presencia de las metstasis hematgenas a distancia y as poder ajustar el tratamiento de acuerdo con la agresividad del tumor. Bibliografa 1. Miller RW, Young JL Jr, Novakovic B. 1995 Childhood cancer. Cancer, 75:395-405. 2. Bernstein L, Gurney JG. 2001 Carcinomas and other malignant epithelial neoplasms. En: www.seer.cancer. gov/Publications/Ped-Mono/carcinomas.pdf. 3. Harach HR, Williams ED. 1995 Childhood thyroid cancer in England and Wales. Br J Cancer 72: 777-783. 4. Ferrari P, Bergada I, Fabiano de Bruno L, Iorcansky S. 1997 Estudio sobre la epidemiologa de patologas endocrinolgicas en la poblacin peditrica de la Republica Argentina. Anales de la Fundacin Alberto J. Roemmers, VIII:203-223. 5. Iorcansky S, Herzovich V, Pitoia F 2005 Carcinoma diferenciado de tiroides en nios y adolescentes. En: Novelli JL y Sanchez A. Editores. Seguimiento en el cncer de tiroides.UNR, Rosario : 87-101. 6. Tuttle RM, Tala H, Shah J, Leboeuf R, Ghossein R, Gonen M, Brokhin M, Omry G, Fagin JA, Shaha A .2010 Estimating risk of recurrence in differentiated thyroid cancer after total thyroidectomy and radioactive iodine remnant ablation: using response to therapy variables to modify the initial risk estimates predicted by the new
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PARTE 7: PATOLOGA NODULAR TIROIDEA SECCIN III:

NEOPLASIAS TIROIDEAS MALIGNAS

PARTE 7: PATOLOGA NODULAR TIROIDEA

Carcinoma Diferenciado de tiroides (Papilar y Folicular)

PARTE 7: PATOLOGA NODULAR TIROIDEA SECCIN III:

PARTE 7: PATOLOGA NODULAR TIROIDEA

Carcinoma Diferenciado de tiroides (Papilar y Folicular)

PARTE 7: PATOLOGA NODULAR TIROIDEA SECCIN III:

PARTE 7: PATOLOGA NODULAR TIROIDEA

Fundamentos de la extensin de la tiroidectoma en el CPT. a) Lobectoma o hemitiroidectoma

b) Tiroidectoma total y/o casi total

Carcinoma Diferenciado de tiroides (Papilar y Folicular)

Jos Luis Novelli y Fabin Pitoia

Carcinoma Diferenciado de tiroides (Papilar y Folicular)

Carcinoma folicular y de clulas de Hrthle

Jos Luis Novelli y Fabin Pitoia

Carcinoma Diferenciado de tiroides (Papilar y Folicular)

Figura 4a. Tiroidectoma total en un carcinoma de clulas de Hrthle (izquierdo)

Jos Luis Novelli y Fabin Pitoia

Experiencia personal en el tratamiento del carcinoma diferenciado de tiroides.

Carcinoma Diferenciado de tiroides (Papilar y Folicular)

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PARTE 7: PATOLOGA NODULAR TIROIDEA SECCIN III:

PARTE 7: PATOLOGA NODULAR TIROIDEA

Cuando realizamos vaciamiento del compartimento anterior? A) Indicacin pre-operatoria:

Carcinoma Diferenciado de tiroides (Papilar y Folicular)

Jos Luis Novelli y Fabin Pitoia

Cundo realizamos vaciamiento de cuello lateral?

Carcinoma Diferenciado de tiroides (Papilar y Folicular)

Qu tipo de vaciamiento se realiza?

Jos Luis Novelli y Fabin Pitoia

Carcinoma Diferenciado de tiroides (Papilar y Folicular)

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PARTE 7: PATOLOGA NODULAR TIROIDEA SECCIN III:

PARTE 7: PATOLOGA NODULAR TIROIDEA

Figura 1: Clasificacin del tumor segn el tamao hallado en la anatoma patolgica

Carcinoma Diferenciado de tiroides (Papilar y Folicular)

Carcinoma Diferenciado de tiroides (Papilar y Folicular)

PARTE 7: PATOLOGA NODULAR TIROIDEA SECCIN III:

PARTE 7: PATOLOGA NODULAR TIROIDEA

Ablacin con radioyodo:

Carcinoma Diferenciado de tiroides (Papilar y Folicular)

Modalidades de tratamiento con radioyodo

Fabin Pitoia y Daniel B. Schere

Cun eficaz es el tratamiento post-operatorio con radioyodo en los tumores residuales?

Carbonato de Litio para incremento del efecto del 131I

Carcinoma Diferenciado de tiroides (Papilar y Folicular)

Utilidad de la TSH recombinante para administracin de dosis teraputicas de radioyodo

Efectos adversos del radioyodo

Fabin Pitoia y Daniel B. Schere

Carcinoma Diferenciado de tiroides (Papilar y Folicular)

Utilidad del radioyodo para ablacin de un lbulo remanente

Fabin Pitoia y Daniel B. Schere

Carcinoma Diferenciado de tiroides (Papilar y Folicular)

Fabin Pitoia y Daniel B. Schere

PARTE 7: PATOLOGA NODULAR TIROIDEA SECCIN III:

PARTE 7: PATOLOGA NODULAR TIROIDEA

Niveles de TSH luego del tratamiento inicial

Carcinoma Diferenciado de tiroides (Papilar y Folicular)

Carcinoma Diferenciado de tiroides (Papilar y Folicular)

PARTE 7: PATOLOGA NODULAR TIROIDEA SECCIN III:

PARTE 7: PATOLOGA NODULAR TIROIDEA

Carcinoma Diferenciado de tiroides (Papilar y Folicular)

A) Agentes Rediferenciantes 1. Retinoides