Patrones de herencia: herencia autosomica dominante y..raquel recesiva, consanguinidad..

evelin Factores que influyen en herencia autosomica: penetrancia, expresividad,wilson variable, pleiotropia.victor

Patrones de herenciacristhian rboles genealgicos: elaboracin e interpretacin..miguel

Patrones mendelianos y atpicos de herencia

* I HERENCIA MENDELIANA MONOGNICA I.1 SINOPSIS I.2 HERENCIA AUTOSMICA DOMINANTE I.3 HERENCIA AUTOSMICA RECESIVA I.4 HERENCIA RECESIVA LIGADA AL CROMOSOMA X I.4.1 CASO MS FRECUENTE: MATRIMONIO MUJER HETEROCIGOTA / VARN NORMAL I.4.2 CASO PARTICULAR: MATRIMONIO MUJER NORMAL / VARN Ingls Francs

AFECTADO I.4.3 CASO PARTICULAR: MATRIMONIO MUJER HETEROCIGOTA / VARN AFECTADO I.5 FACTORES QUE AFECTAN AL FENOTIPO II HERENCIA MULTIFACTORIAL III HERENCIA MITOCONDRIAL

* INTRODUCCIN La herencia mendeliana se refiere a la transmisin de un nico gen mediante un patrn dominante, recesivo o ligado al cromosoma X. Los descubrimientos realizados sobre la estructura del ADN, el cdigo gentico, el genoma y la observacin de que algunos caracteres y enfermedades hereditarias no siguen el patrn clsico de herencia mendeliana ha conducido a los investigadores a definir otros posibles patrones de transmisin de caracteres hereditarios, en especial referidos a la herencia multifactorial y a la herencia mitocondrial. La herencia multifactorial est basada en los efectos conjuntos de los genes y los factores ambientales. La herencia mitocondrial extranuclear solo es transmitida por la madre, cuyas vulos contienen un nmero variable de estos orgnulos. Existen varios factores que pueden modificar la proporciones fenotpicas esperadas. Indudablemente el mejor conocimiento de la estructura de los genes y su papel, la interaccin entre los genes y entre stos y el ambiente nos suministrar avances importantes sobre el patrn de herencia de determinados caracteres y enfermedades. I HERENCIA MENDELIANA MONOGNICA

Herencia autosmica dominante Herencia autosmica recesiva Herencia recesiva ligada al cromosoma X

I.1 Sinopsis

Un gen eucariota est formado por sucesivos elementos codificantes (exones) y no codificantes (intrones) ---> pre ARN mensajero (inmaduro); ayuste (corte y empalme) ---> ARN mensajero. La meiosis (una clula diploide con 46 cromosomas---> 4 clulas haploides con 23 cromosomas) es, junto a las mutaciones, la responsable de la diversidad y la mezcla del material gentico mediante: o La segregacin aleatoria de los gametos durante la meiosis o El intercambio entre los cromosomas homlogos (entrecruzamiento). Los organismos eucariotas poseen dos copias del mensaje hereditario (a diferencia de procariotas y virus), uno de ellas es de origen paterno y la otra de origen materno: los dos alelos son dos formas alternativas de un gen situado en el mismo locus sobre ambas copias del genoma; cualquier cambio que sufra un carcter hereditario a nivel de una de las dos copias del genoma (cromosomas homlogos) puede: o O bien modificar el fenotipo: en cuyo caso se dice que se expresa con un patrn dominante (D) o O bien no modificar el fenotipo: recesivo (R). Si los dos alelos se expresan de manera simultnea, se dicen que ambos son codominantes (ejemplo: grupo sanguneo AB0). o Un individuo que posee en el mismo locus dos alelos idnticos se dice que es homocigoto (HOZ, homozygous) para este gen. o Un individuo que posee en el mismo locus dos alelos distintos es heterocigoto (HEZ, heterozygous) para este gen. ---> el carcter recesivo se expresa fenotpicamente slo en estado homocigoto. Toda esta visin general explica la herencia autosmica; sin embargo, en el caso de los genes situados en los cromosomas sexuales la situacin es distinta, ya que la composicin de estos cromosomas es diferente en el varn y la mujer: en la mujer XX, la recesividad y dominancia de los caracteres ligados al cromosoma X se expresar de manera semejante a un patrn de herencia autosmico; pero el varn, XY, es hemicigoto para el cromosoma X, por lo que el fenotipo ser la expresin nicamente del genotipo de su nico cromosoma X.

I.2 Herencia autosmica dominante (AD): El caso ms frecuente es: Aa x AA (matrimonio entre un individuo afectado heterocigoto con otro individuo normal).

Fig. 1

Fig. 2

Los individuos afectados son siempre descendientes de un progenitor portador afectado del mismo carcter (excepto en el caso de aparicin por nueva mutacin). El carcter aparece en cada una de las generaciones (no salta generaciones, salvo en el caso de disminuya su penetrancia). Tanto las hijas como los hijos estn afectados en proporciones similares. En la descendencia aparecern tantos individuos afectados como no afectados. La mitad de los descendientes del matrimonio entre un afectado (heterocigoto) y un normal estarn afectados. Todos los hijos de un matrimonio entre individuos normales sern normales.

Comentarios :

La mayor parte de las veces se ignora la posible existencia de individuos homocigotos para un carcter dominante. Algunas observaciones sugieren que estos individuos estaran afectados de manera ms temprana y ms severa o que la enfermedad progresara ms rpidamente. La penetrancia y expresividad del carcter son factores importantes. Si la enfermedad no es compatible con la reproduccin, su frecuencia sera igual a la de aparicin por mutacin (tasa de mutacin). El carcter puede aparecer por una mutacin, y luego transmitirse, si los defectos provocados son graves, se eliminar rpidamente.

Ejemplos de enfermedades AD :

Acondroplasia Aniridia Sndrome de Marfan Distrofia miotnica de Steinert Polidactilia Poliposis adenomatosa del colon

I.3 Herencia autosmica recesiva (AR) El caso ms frecuente ser: Aa x Aa (matrimonio entre dos individuos normales heterocigotos portadores). Genotipo parental: Aa x Aa

Fig. 3

En el caso de una enfermedad rara, los individuos afectados tienen progenitores normales (sin el carcter). Tanto las hijas como los hijos estn afectados en proporciones similares. En una descendencia las proporciones pueden ser de un individuo afectado por cada tres individuos normales. Un individuo afectado que se casa con otro normal, no consanguneo, generalmente tiene hijos normales (ya que ser improbable que el otro sea heterocigoto portador). La enfermedad puede manifestarse en slo un individuo: dado el escaso nmero de descendientes de las familias ello no significa que se deba a la aparicin por mutacin de novo. Cuando la frecuencia de una enfermedad es rara, se puede pensar en la existencia de consanguinidad (ya que la probabilidad de reunin de alelos defectivos aumenta cuando hay un antepasado comn). Cuando sucede una mutacin nueva, el fenotipo no aparece en el individuo portador de sta.

Comentarios:

El matrimonio entre individuos homocigotos es frecuente: individuos con discapacidades similares (sordera, defectos visuales...) a menudo son tratados en los

mismos centros y tienen actividades sociales semejantes, lo que facilita el establecimiento de relaciones entre ellos. La mayor parte de enfermedades relacionadas con dficits de funciones enzimticas son autosmicas recesivas. Pocos alelos son completamente recesivos y lo que se detecta son individuos heterocigotos portadores. En algunos casos la heterocigosidad es distinta de ambos tipos de homocigosidad: herencia intermedia; la capacidad de deteccin de la heterocigosidad permite el consejo gentico. A menudo, los homocigotos afectados fallecen de manera temprana o no tienen descendencia. Sin embargo, algunas veces los homocigotos afectados sobreviven y tienen descendientes (ejemplo: albinismo). Si estos individuos afectados se casan con individuos portadores de fenotipo normal, el patrn de herencia observado se asemeja de manera incorrecta al de una transmisin dominante. Incluso cuando la enfermedad sea rara, la frecuencia de individuos heterocigotos puede ser elevada (la incidencia de la fibrosis qustica es de 4/10,000. ---> la frecuencia de heterocigotos portadores es de 4/100). Siempre deben considerarse la penetrancia y expresividad del carcter, que puede ser variable.

Ejemplos de enfermedades AR:

Los VI tipos de glucogenosis. Las intolerancias a los azcares: galactosa, fructosa, sacarosa y lactosa. Los VI tipos de mucopolisacaridosis, excepto la II (enfermedad de Hunter, recesiva ligada al cromosoma X). La mayor parte de las enfermedades metablicas de los aminocidos: fenilcetonuria, tirosinosis, cistinosis, leucinosis, variantes del albinismo (excepto el albinismo ocular, que es recesiva ligada al cromosoma X), etc... Numerosas enfermedades relacionadas con el metabolismo lipdico. Enfermedad de Wilson. Numerosas enfermedades relacionadas con la sntesis de hormonas, principalmente tiroideas y adrenales. Anemia falciforme, talasemia. Deficiencias de los factores I, II, V, VII, XII y XIII. Fibrosis qustica.

I.4 Herencia recesiva ligada al cromosoma X (RLX) I.4.1 Caso ms frecuente: matrimonio entre una mujer heterocigota y un varn normal

Fig. 4

Los individuos afectados generalmente son descendientes de progenitores normales. En la familia paterna todos los individuos son normales para dicho carcter. En la familia materna a menudo se encuentran hermanos varones u otros familiares varones afectados. Los individuos afectados son generalmente varones. En la descendencia, uno de cada dos varones estar afectado y una de cada dos mujeres sera portadora.

Casos particulares: I.4.2 Matrimonio entre mujer normal y varn afectado Genotipos parentales : XX * xY

Fig. 5

Todos los hijos varones son normales y no portan la mutacin. Todas las hijas mujeres son normales pero portadoras heterocigotas.

I.4.3 Matrimonio entre mujer heterocigota y varn afectado Genotipos parentales: Xx / xY

Fig. 6 Esta es una situacin rara cuando la mutacin tiene efectos severos.

Uno de cada dos hijos varones estar afectado. Las hijas mujeres normales sern heterocigotas. Las hijas mujeres pueden estar afectadas (1/2).

Esta situacin no es probable que ocurra para alelos raros, pero es ms frecuente cuando la frecuencia de dicho alelo sea elevada (ejemplo: daltonismo). ---> El hecho de que una enfermedad se encuentre nicamente en varones no es un criterio absoluto para ser considerada herencia ligada al cromosoma X. Un criterio ms objetivo es considerar una no-transmisin de padre a hijo varn. ---> (esto permite diferenciarlo de enfermedades autosmicas dominantes limitadas por el sexo, o con penetrancia nula en el sexo femenino). Comentarios: para el consejo gentico sera necesario hacer un cribado de heterocigotos. Ejemplos de enfermedades RLX :

Daltonismo Hemofilias A y B Angioqueratosis (enfermedad de Fabry) Distrofia mulscular de Duchenne Incontinencia pigmentaria (incontinentia pigmenti o sndrome de BlochSulzberger) Agammaglobulinemia, tipo de Bruton Deficiencia de glucosa-6-fosfato-deshidrogenasa (G6PD)

I.5 Factores que afectan al fenotipo I.5.1 Penetrancia Algunos individuos que portan el alelo deletreo (por ejemplo, en una enfermedad autosmica dominante) no muestran el fenotipo esperado: en ese caso decimos que la

penetrancia es incompleta. Es el caso en el que el nmero de individuos que presentan un fenotipo anormal es inferior al nmero de individuos que portan la mutacin causante de este fenotipo. La penetrancia es una estimacin cuantitativa. Por ejemplo, en el caso de la neurofibromatosis de tipo I, se estima que su penetrancia es del 80% aunque a menudo es difcil detectar variantes leves de la enfermedad. Por ello, en estos casos sera til poder detectar en las familias afectadas las distintas mutaciones y de esta manera establecer ms exactamente el valor de su penetrancia. --> no se debe confundir un caso aislado debido a una penetrancia escasa con un caso espordico debido a la aparicin de una mutacin. 1.5.2 Expresividad El fenotipo observado puede ser ms o menos severo entre los distintos individuos afectados. En este caso se habla de que el alelo deletreo tiene una expresividad variable. La expresividad es una estimacin cualitativa. En el caso del sndrome de Marfan, para una misma mutacin presente en una familia, algunos individuos muestran una forma severa de la enfermedad que afecta al sistema cardiovascular, ocular y esqueltico mientras que otros slo muestran una altura elevada y aracnodactilia, sin problemas oculares o de aneurisma artico. --->La penetrancia reducida y la expresividad incompleta estn descritas principalmente en las enfermedades autosmicas dominantes. I.5.3 Edad de aparicin de la enfermedad / anticipacin Algunas enfermedades, aunque ya presentes en el momento del nacimiento, se manifiestan tardamente. Por ejemplo, un examen fsico de un individuo de 20 aos procedente de una familia en la que existe la enfermedad de Huntington, no sera capaz de descartar la posibilidad de que realmente este individuo desarrolle la enfermedad o no. ---> Si en una familia se conoce la alteracin gentica, los anlisis moleculares permitirn la deteccin temprana de la mutacin o su descarte de manera previa a la aparicin de enfermedad. ---> La anticipacin es un fenmeno por el cual la enfermedad aparece cada vez de manera ms temprana en las sucesivas generaciones y con sntomas ms severos. Este fenmeno se observa principalmente en enfermedades autosmicas dominantes causadas por expansin de repeticiones de trinucletidos en sucesivas generaciones como la distrofia miotnica (CTG) y enfermedad de Huntington (CAG). En el caso de la ataxia de Friedreich, una enfermedad autosmica recesiva, tambin se han descrito varias familias en las que existe una expansin de repeticiones de trinucletidos (GAA) en sucesivas generaciones acompaada por una disminucin en la edad de aparicin de la enfermedad y una sintomatologa ms severa. Sin embargo, tambin en el sndrome de X frgil, enfermedad

ligada al X, se puede observar una expresividad ms severa asociada a un aumento en el nmero de repeticiones pero no a una disminucin en la edad de aparicin de la enfermedad, sin ser considerado necesariamente un fenmeno de anticipacin. 1.5.4 Pleiotropa En un cierto nmero de enfermedades genticas una mutacin puede producir alteraciones de ms de un sistema. Por ejemplo, en el sndrome de Bardet-Biedl, una enfermedad autosmica recesiva, se pueden observar malformaciones en el sistema nervioso central, endocrino, esqueltico y ocular. Los efectos del gen mutado se encuentran en distintas etapas del desarrollo. 1.5.5 Mutacin / Heterogeneidad La heterogeneidad de las mutaciones conducirn a manifestaciones variables:

La misma mutacin puede inducir fenotipos distintos. Algunas enfermedades estn causadas por mutaciones distintas de un gen que afectan a zonas diferentes de ste y susceptibles, por tanto, de producir distintos efectos fenotpicos. En la fibrosis qustica hay varias mutaciones del gen CFTR. En esta enfermedad nos podemos encontrar con pacientes ms afectados de enfermedad pulmonar, con insuficiencia pancretica y/o enfermedad intestinal.

Junto a la existencia de genes implicados en una sola enfermedad, tambin hay casos en los que una misma enfermedad puede estar causada por ms de un gen: en el caso del sndrome con displasia ectodrmica, la displasia de las uas de los dedos, la oligodoncia y la ausencia de pelo se atribuyen a mutaciones en tres genes distintos, con patrones de herencia dominante, ligada al cromosoma X o menos frecuentemente recesiva, y todos ellos producen un fenotipo similar. 1.5.6 Disoma De manera infrecuente, ambos cromosomas homlogos pueden tener un origen uniparental (del mismo progenitor). A este fenmeno se le denomina disoma uniparental materna o paterna. Por ejemplo, un individuo afectado de fibrosis qustica homocigoto para una determinada mutacin que tenga un progenitor portador de dicha mutacin. Esto puede ser debido a que ha heredado los mismos cromosomas 7 del mismo progenitor portador y ninguno del otro. Las disomas son un hecho raro y su efecto se desconoce en la mayor parte de los casos. 1.5.7 Impronta / influencia del sexo del progenitor Durante el curso del desarrollo, los genomas materno y paterno no son equivalentes sino complementarios debido a un fenmeno epigentico que tiene lugar durante la gametognesis.

De hecho, la funcin de los genes puede ser variable dependiendo del origen materno o paterno del alelo. - Una delecin de una porcin del cromosoma 15 (15q11-13) paterno produce el sndrome de Prader Willi, sin embargo si la porcin delecionada corresponde al cromosoma materno se produce el sndrome de Angelman, que es distinto. - En ciertas enfermedades el sexo del progenitor afectado puede tener influencia en el grado de severidad de la enfermedad en el individuo al que se ha transmitido el alelo deletreo.

En la distrofia miotnica, la enfermedad ser ms severa, incuso a menudo congnita, si la transmisora de la enfermedad es la madre. En la enfermedad de Huntington, si es el padre el transmisor de la enfermedad sta aparece a una edad ms temprana y de manera ms severa. En ambos ejemplos, no ha quedado demostrado todava que estos fenmenos se deban a la impronta parental, amplificacin de los tripletes o a una mutacin mitocondrial.

--->La fertilizacin de un vulo sin ncleo por un espermatozoide que ha duplicado su genoma haploide o por dos espermatozoides (dispermia) conducen a una mola hidatiforme. 1.5.8 Interaccin gnica / Co-factores La accin de los genes se puede encontrar regulada por ms de un gen que acta como su regulador. Por ello, aunque un gen sea normal, otros genes que participan en la misma va metablica o que los regulan, pueden impedir la actividad de los productos del primero dando lugar a una enfermedad gentica.

En algunos individuos el raquitismo es debido a una deficiencia de vitamina D que puede corregirse aadiendo esta vitamina a la dieta. Sin embargo, en otros la enfermedad es debida a la ausencia de la forma activa de vitamina D, enfermedad autosmica recesiva, o a varias mutaciones que regulan el metabolismo de la vitamina D. Se han identificado mutaciones en genes supresores de tumores, reguladores proteicos (enzimas) o genes de reparacin del ADN. Estas mutaciones pueden dar lugar a enfermedades metablicas como las mucopolisacaridosis, cncer de ovario y colon y ataxia telangiectasia por alteraciones en la reparacin del ADN.

1.5.9 Genes de susceptibilidad al cncer y a malformaciones Se han descrito varios genes relacionados con la susceptibilidad al desarrollo y origen de tumores que simultneamente provocan sndromes con malformaciones.

La delecin del gen WT1 situado en 11p13, conduce al tumor de Wilms y a una nefropata. La delecin de ste y otros genes en 11p13-11p14 conduce al sndrome WAGR (W: Wilms; A: aniridia, G: malformaciones genitourinarias, R: retraso mental). Otro ejemplo es el sndrome Beckwith-Wiedemann con alteraciones en 11p15.5, implicando varios genes contiguos. Esta enfermedad se manifiesta con obesidad, macroglosia, nefroblastoma (hepatoblastoma, neuroblastoma), gigantismo y onfalocele. El factor de crecimiento IGF-2 (insulin-like growth factor 2) est producido por un gen de expresin paterna que podra ser el responsable de la macrosoma (peso elevado al nacer); la mutacin de otros genes como CDKNIC (p57K1P2) (de expresin materna), sera la responsable de otros aspectos del fenotipo.

---> Para establecer la relacin entre los sndromes de malformacin y los genes de susceptibilidad al cncer es necesario el estudio de un mayor nmero de casos y otros estudios moleculares. 1.5.10 Paternidad Un paternidad falsa puede ser a veces el resultado de la realizacin de una historia familiar incompleta o incorrecta. La duda acerca de la paternidad de un individuo puede surgir cuando los anlisis moleculares no encuentran correlacin entre las secuencias de ADN del probando y el supuesto padre. 1.5.11 Errores diagnsticos / clasificacin Algunas veces, las dificultades que se encuentran en la evaluacin de un patrn de transmisin de un carcter pueden deberse a errores de clasificacin o de diagnstico. Existen varios grupos de enfermedades como las glucogenosis y las mucopolisacaridosis que e menudo tienen fenotipos semejantes aunque provienen de dficits enzimticos distintos confirmados por la identificacin de distintas mutaciones. II HERENCIA MULTIFACTORIAL Definiciones:

Multiallico: existen varios alelos posibles en el mismo locus, cada individuo tiene slo 2 y la transmisin se realiza con el patrn monognico. Multifactorial: o Para un determinado carcter, hay una serie de genes implicados (otros sinnimos son: sistema polignico, herencia cuantitativa, herencia continua). o Su estudio es matemtico y complejo. o Contribuyen los factores ambientales. Ejemplos: peso del individuo, cardiopatas, epilepsia.

1. Herencia cuantitativa continua La poblacin se distribuye de manera normal o en campana de Gauss (ejemplo: peso). Establecer valores umbrales es arbitrario. 2. Herencia cuantitativa discontinua
o

o o o o o

Bastante a menudo, ciertos caracteres presentan una distribucin discontinua binaria, esto quiere decir que pueden estar presentes o no en un individuo (pies zambos, paladar hendido, estenosis pilrica, diabetes, cardiopatas congnitas, etc.. ) aunque su herencia es como la de un carcter multifactorial; esto se debe a la existencia de un valor umbral que hace que parezcan discontinuos: herencia multifactorial con valor umbral (caracteres umbral). Los individuos que se encuentran por encima de un valor umbral presentan un riesgo mayor de estar afectados, y este efecto es mayor si adems estn relacionados (si p es la frecuencia de un carcter en la poblacin, el riesgo para personas relacionadas en primer grado es aproximadamente la raz cuadrada de p). En algunas enfermedades el valor umbral es distinto para varones y mujeres (en la estenosis pilrica los varones se encuentran 5 veces ms afectados que las mujeres; en la dislocacin congnita de cadera las mujeres estn 7 veces ms afectadas que los varones). El riesgo de recurrencia es mayor cuando el primer recin nacido afectado es del sexo menos susceptible de estar afectado. La enfermedad es ms frecuente en individuos relacionados con un paciente aunque sea rara en la poblacin. Cuanto ms severa es la expresividad de una enfermedad, ms elevado es su riesgo de recurrencia. El riesgo de recurrencia se incrementa con el nmero de individuos afectados de la progenie. La consanguinidad juega un papel: un individuo cuya pareja est relacionada familiarmente con l/ella tiene un riesgo superior de transmitir a sus descendientes copias exactamente iguales de alelos deletreos responsables de malformaciones u tras enfermedades.

Ejemplos de enfermedades multifactoriales

Paladar hendido Labio leporino y paladar hendido Enfermedades cardiovasculares Esquizofrenia Diabetes Gota Dislocacin de cadera Estrabismo

Psoriasis etc...etc...

III HERENCIA MITOCONDRIAL Las mitocondrias provienen de bacterial anaerobias ancestrales;---> tienen su propio ADN. Nosotros tenemos, por tanto, ADN extranuclear en nuestras clulas. ADN MITOCONDRIAL:

ADN circular de 16 kb cuya secuencia se conoce por completo. 37 genes que codifican para 13 protenas, ARN ribosmico y ARN de transferencia. El cdigo gentico es diferente del cdigo universal (1): Mito/Univ: UGA Trp/STOP, AUA Met/Ile, AGA y AGG STOP/Arg. Las mitocondrias estn presentes en gran nmero en los ovocitos. ---> herencia no mendeliana: herencia estrictamente materna. Existen enfermedades hereditarias debidas a mutaciones en genes mitocondriales. Las citopatas mitocondriales son generalmente deletreas con sntomas pleiotrpicos (mltiples), ya que el dficit va a implicar a varios rganos: sndrome de Pearson: insuficiencia pancretica exocrina, insuficiencia medular/mielodisplasia, dficit muscular, heptico, renal y enfermedades gastrointestinales.

Una enfermedad causada por una alteracin en un gen mitocondrial se transmite: 1. nicamente por mujeres. 2. a todos sus descendientes. A menudo, el defecto gentico no est presente en todas las mitocondrias sino solo en una fraccin de mitocondrias transmitidas; por lo que el efecto depender del nmero de mitocondrias afectadas. 3. expresividad variable. El trmino citopata mitocondrial puede ser ambiguo: las citopatas mitocondriales incluyen no slo las patologas producidas por mutaciones en genes mitocondriales sino tambin las producidas por mutaciones en genes que codifican para protenas implicadas en la funcin mitocondrial (enzimas de la cadena respiratoria). Ejemplos de enfermedades hereditarias mitocondriales:

Atrofia ptica de Leber Miopatas mitocondriales Sndrome de Pearson...

Traduccin : Jos Luis Vizmanos. Departamento de Gentica, Facultad de Ciencias, Universidad de Navarra, Pamplona, Spain

Contributor(s)

Written

12-2002 Louis Dallaire, Jean-Loup Huret

Centre de Recherche, Hpital Ste-Justine, Montral, Canada (LD); Genetics, Dept Medical Information, UMR 8125 CNRS, University of Poitiers, CHU Poitiers Hospital, F-86021 Poitiers France (JLH)

Citation
This paper should be referenced as such : Dallaire L, Huret JL . Patrones mendelianos y atpicos de herencia. Atlas Genet Cytogenet Oncol Haematol. December 2002 . URL : http://AtlasGeneticsOncology.org/Educ/GenetFormelSpaID30025SS.html