Glucovance

cloridrato de metformina, glibenclamida

FORMA FARMACUTICA E APRESENTAES GLUCOVANCE 250 mg/1,25 mg GLUCOVANCE 500 mg/2,5 mg GLUCOVANCE 500 mg/5 mg Comprimidos revestidos - Embalagem contendo 30 comprimidos revestidos. USO ORAL ADULTO COMPOSIO GLUCOVANCE 250 mg/1,25 mg Cada comprimido revestido contm: cloridrato de metformina ......................................................................................................... 250 mg glibenclamida ........................................................................................................................ 1,25 mg Excipientes: povidona, croscarmelose sdica, celulose microcristalina, estearato de magnsio, hipromelose, lactose monoidratada, macrogol, dixido de titnio, xido de ferro amarelo e talco. GLUCOVANCE 500 mg/2,5 mg Cada comprimido revestido contm: cloridrato de metformina ......................................................................................................... 500 mg glibenclamida .......................................................................................................................... 2,5 mg Excipientes: povidona, croscarmelose sdica, celulose microcristalina, estearato de magnsio, hipromelose, lactose monoidratada, macrogol, dixido de titnio, xido de ferro amarelo, xido frrico e xido de ferro negro. GLUCOVANCE 500 mg/5 mg Cada comprimido revestido contm: cloridrato de metformina ......................................................................................................... 500 mg glibenclamida ............................................................................................................................ 5 mg Excipientes: povidona, croscarmelose sdica, celulose microcristalina, estearato de magnsio, hipromelose, lactose monoidratada, macrogol, dixido de titnio, xido de ferro amarelo, xido frrico e laca de amarelo quinolina. INFORMAES AO PACIENTE Ao esperada do medicamento GLUCOVANCE atua diminuindo os nveis de acar (glicose) sangneo, em pacientes com diabetes tipo 2, reduzindo as complicaes desta doena. Cuidados de armazenamento Conservar em temperatura ambiente (entre 15C e 30C). Proteger da umidade. Prazo de validade Ver embalagem externa. Este prazo corresponde validade do produto em condies adequadas de conservao. Este, como qualquer outro medicamento, no deve ser usado aps vencido o prazo de validade ou caso suas caractersticas fsicas estejam alteradas. Ao comprar um medicamento verifique se sua embalagem est ntegra. Gravidez e lactao No se recomenda o uso de GLUCOVANCE em mulheres grvidas ou que estejam amamentando. Na gravidez, seu uso somente indicado se julgado, pelo mdico, absolutamente indispensvel, devendo ser descontinuado pelo menos duas semanas antes da data provvel do parto; na lactao, o mdico deve decidir entre a amamentao ou a administrao de GLUCOVANCE, considerando a importncia do medicamento para a me. Informe seu mdico a

ocorrncia de gravidez na vigncia do tratamento ou aps o seu trmino. Informar ao mdico se est amamentando. Cuidados de administrao GLUCOVANCE um medicamento que somente deve ser usado sob cuidadoso acompanhamento mdico; seu uso inadequado pode trazer conseqncias graves para a sade do paciente. Siga a orientao do seu mdico, respeitando sempre os horrios, as doses e durao do tratamento. Interrupo do tratamento No interromper o tratamento sem o conhecimento do seu mdico. Reaes adversas Informe seu mdico o aparecimento de reaes desagradveis. As reaes adversas mais comuns devidas ao uso de GLUCOVANCE, quase sempre de intensidades leve a moderada, so diarria, dor na barriga, enjo, vmitos, azia, aumento na formao de gases intestinais e gosto metlico. Tontura, tremor, sudorese e sensao de fome incomum so sintomas de hipoglicemia e devem ser comunicados ao mdico. Caso surjam, repentinamente, mal estar, dores musculares, dificuldade respiratria, sonolncia, desconforto gastrointestinal incomum, ou batimentos cardacos mais lentos ou irregulares, o tratamento com GLUCOVANCE deve ser interrompido e o mdico informado imediatamente. Informe seu mdico o aparecimento de reaes desagradveis. - TODO MEDICAMENTO DEVE SER MANTIDO FORA DO ALCANCE DAS CRIANAS. Ingesto concomitante com outras substncias GLUCOVANCE deve ser administrado junto s refeies. Durante o uso do medicamento o consumo de lcool deve ser evitado ou reduzido a um mnimo. Nunca ingerir o medicamento junto com bebidas alcolicas. Contra-indicaes e Precaues Informe seu mdico sobre qualquer medicamento que esteja usando, antes do incio ou durante o tratamento. Enquanto estiver tomando GLUCOVANCE s tome outro remdio se ele for receitado pelo seu mdico. GLUCOVANCE contra-indicado em pacientes alrgicos a qualquer componente de sua formulao, em pacientes com qualquer disfuno ou doena renal, em pacientes com doenas cardacas graves (insuficincia cardaca, infarto agudo do miocrdio) ou respiratrias e naqueles com acidose metablica. - NO USE MEDICAMENTO SEM O CONHECIMENTO DO SEU MDICO. PODE SER PERIGOSO PARA A SUA SADE. INFORMAES TCNICAS Caractersticas GLUCOVANCE contm em sua formulao glibenclamida e cloridrato de metformina, dois agentes com mecanismos de ao diferentes e complementares, usados no controle glicmico em pacientes com diabetes do tipo 2. A glibenclamida (ou gliburida) uma droga hipoglicemiante oral, do grupo das Sulfonilurias, cujo nome qumico 1 - [ [ p- [ 2 - (5 cloro o-anisamido) etil ] fenil ] sulfonil ] 3 - ciclohexiluria. O cloridrato de metformina uma droga hipoglicemiante oral, do grupo das biguanidas, cujo nome qumico cloridrato de 1,1 dimetil biguanida. Mecanismo de ao

A glibenclamida reduz o nvel sangneo de glicose inicialmente pela estimulao da liberao de insulina pelo pncreas, um efeito dependente do funcionamento de clulas beta das ilhotas pancreticas. O mecanismo pelo qual a glibenclamida reduz a glicose sangnea durante sua administrao a longo prazo no foi definitivamente estabelecido. Durante a administrao crnica de glibenclamida em pacientes com diabetes tipo 2, o seu efeito redutor sobre a glicose sangnea persiste, a despeito de um gradual declnio da resposta secretria de insulina droga. Efeitos extra-pancreticos podem estar envolvidos no mecanismo de ao das drogas hipoglicemiantes do grupo das sulfonilurias. O cloridrato de metformina um agente anti-hiperglicemiante oral que melhora a tolerncia glicose em pacientes com diabetes tipo 2, reduzindo tanto a glicose plasmtica em jejum quanto a glicose plasmtica ps-prandial. O cloridrato de metformina reduz a produo de glicose heptica, reduz a absoro intestinal de glicose e melhora a sensibilidade insulina, aumentando a captao e utilizao perifricas da glicose. De acordo com o United Kingdom Prospective Diabetes Study (UKPDS), estudo multicntrico, randomizado, que acompanhou por cerca de 10 anos, mais de 7000 pacientes submetidos a diversos tratamentos para controle do diabetes de Tipo II, a metformina reduziu, de maneira significativa, as complicaes e mortalidade associadas com a doena. Estudos clnicos duplo-cegos e randomizados com GLUCOVANCE 250 mg/1,25 mg, 500 mg/2,5 mg e 500 mg/5 mg, envolvendo pacientes portadores de diabetes tipo 2 (a) no satisfatoriamente controlados somente com dieta e exerccios, b) no satisfatoriamente controlados com dieta, exerccios e dose mxima de uma sulfoniluria, e c) no satisfatoriamente controlados com dieta, exerccios e dose prxima da mxima de metformina), evidenciaram o comportamento sinrgico da glibenclamida e da metformina quando administradas conjuntamente, numa formulao dose-fixa como GLUCOVANCE: este tratamento proporcionou maiores redues na HbA1c (hemoglobina glicosilada) FPG (glicose plasmtica em jejum) e PPG (glicose plasmtica ps-prandial), quando comparado com a administrao de glibenclamida e metformina isoladamente. Farmacocintica A glibenclamida rapidamente absorvida do trato gastrointestinal, com concentraes plasmticas de pico sendo alcanadas dentro de 2 a 4 horas e observando-se baixos, mas detectveis, nveis em 24 horas. Liga-se extensivamente s protenas plasmticas. A absoro pode ser mais lenta em pacientes hiperglicmicos. metabolizada, quase que completamente, no fgado e seu principal metablito muito pouco ativo. Aproximadamente 50% de uma dose oral excretada na urina e 50%, por via biliar, nas fezes. O cloridrato de metformina lenta e incompletamente absorvido do trato gastrointestinal; a biodisponibilidade de uma dose nica de 500 mg reportada ser de 50 a 60%, observando-se alguma reduo se ingerida com alimentos. Ligase muito pouco s protenas plasmticas, sendo excretado na urina, de forma inalterada. Sua meia-vida de eliminao plasmtica de 2 a 6 horas, aps administrao oral. Em estudos da biodisponibilidade de GLUCOVANCE 500 mg/2,5 mg e 500 mg/5 mg, as AUCs (curvas de concentrao plasmtica x tempo) mdias do seu componente glibenclamida foram 18% e 7%, respectivamente, maiores que aquela da glibenclamida co-administrada com metformina em formulaes isoladas. Considerando-se o mesmo parmetro farmacocintico (AUC), o componente metformina de GLUCOVANCE foi bioequivalente metformina coadministrada com glibenclamida em formulaes isoladas. Aps administrao de um nico comprimido de GLUCOVANCE 500 mg/5 mg com uma soluo de glicose a 20%, ou com uma de soluo de glicose a 20% e alimento, no se observou efeito do alimento sobre a Cmx (nvel plasmtico mximo alcanado) mas sim um relativamente pequeno efeito, para maior, do alimento sobre a AUC do componente glibenclamida. O Tmx (tempo para o pico de concentrao plasmtica) para o componente Glibenclamida foi reduzido de 7,5 horas para 2,75 horas, com alimento, quando comparado aquele, do mesmo componente, quando o comprimido de GLUCOVANCE foi administrado em jejum com uma soluo de glicose a 20%. No se observou efeito do alimento sobre a farmacocintica do componente metformina de GLUCOVANCE. Indicaes

GLUCOVANCE indicado como terapia inicial, juntamente com dieta e exerccios, para melhorar o controle glicmico em pacientes portadores de diabetes mellitus no insulino-dependente (NIDDM ou diabetes do tipo 2), cuja hiperglicemia no satisfatoriamente controlada somente com dieta e exerccios. GLUCOVANCE indicado como terapia de segunda linha, em pacientes portadores de diabetes mellitus no insulinodependente (NIDDM ou diabetes tipo 2), quando no se obtm um controle glicmico adequado com dieta, exerccios e tratamento inicial com uma sulfoniluria ou metformina. Contra-indicaes Conhecida hipersensibilidade a qualquer componente da formulao de GLUCOVANCE; doena ou disfuno renal (clearance de creatinina 60 ml/min), inclusive quando resultante de condies tais como colapso cardiovascular (choque), infarto agudo do miocrdio ou septicemia (ver os itens Cuidados e Precaues); insuficincia cardaca congestiva requerendo tratamento farmacolgico, e acidose metablica aguda ou crnica, incluindo ceto-acidose diabtica com ou sem coma (ceto-acidose diabtica deve ser tratada com insulina). Precaues e Advertncias Cuidados Acidose ltica A acidose ltica uma rara, mas sria, complicao metablica que pode ocorrer em conseqncia da acumulao de metformina durante o tratamento com GLUCOVANCE; quando ela ocorre, fatal em aproximadamente 50% dos casos. A acidose ltica pode tambm ocorrer em associao com algumas condies patofisiolgicas, incluindo o prprio diabetes mellitus, e sempre que existam significativas hipoperfuso e hipoxemia tissulares. A acidose ltica caracterizada por nveis sangneos elevados de lactato ( > 5 mmol/l), pH sangneo diminudo, distrbios eletrolticos com um hiato (gap) aninico aumentado, e uma relao lactato/piruvato aumentada. Quando a metformina est implicada como causa de acidose ltica, nveis plasmticos da droga > 5 g/ml so, geralmente, encontrados. A incidncia informada de acidose ltica em pacientes recebendo cloridrato de metformina muito baixa (aproximadamente 0.03 casos / 1000 pacientes-ano, com aproximadamente 0.015 casos fatais / 1000 pacientes/ano). Os casos reportados tm ocorrido principalmente em pacientes diabticos com insuficincia renal importante, incluindo doena renal intrnseca e hipoperfuso renal, freqentemente no contexto de problemas mdicocirrgicos mltiplos e concomitantes e igualmente mltiplos e concomitantes medicamentos. Pacientes com insuficincia cardaca congestiva requerendo tratamento farmacolgico, em particular aqueles com insuficincia cardaca congestiva aguda ou instvel, de risco para hipoperfuso e hipoxemia, apresentam risco aumentado de desenvolverem acidose ltica. O risco de acidose ltica pode, assim, ser significativamente diminudo monitorando-se regularmente a funo renal dos pacientes tratados com metformina e utilizando-se a dose efetiva mnima da droga. Em particular, o tratamento dos pacientes idosos deve ser acompanhado de cuidadoso monitoramento da funo renal. O tratamento com GLUCOVANCE no deve ser iniciado em pacientes com 80 anos ou mais de idade, a no ser que a medida do clearance da creatinina demonstre que a funo renal no est reduzida, uma vez que estes pacientes so mais suscetveis de desenvolver acidose ltica. O tratamento com GLUCOVANCE deve ser imediatamente interrompido na presena de qualquer condio associada com hipoxemia, desidratao ou septicemia. Uma vez que a diminuio da funo heptica pode limitar significativamente a capacidade do organismo de eliminao de lactato, deve-se evitar o uso de GLUCOVANCE em pacientes com evidncia clnica ou laboratorial de doena heptica. Os pacientes devem ser prevenidos contra o consumo excessivo, agudo ou crnico, de lcool, quando em tratamento com GLUCOVANCE, uma vez que o lcool potencializa os efeitos do cloridrato de metformina sobre o metabolismo dos lactatos. GLUCOVANCE deve ser temporariamente descontinuado antes do uso de qualquer contraste radiolgico intravascular e em caso de qualquer procedimento cirrgico (ver tambm Precaues).

O incio da acidose ltica , freqentemente sbito, acompanhado somente de sintomas no-especficos, tais como mal-estar, mialgias, dificuldade respiratria, sonolncia e desconforto abdominal. Em quadros mais avanados podem se associar aos sinais anteriores, hipotermia, hipotenso e bradiarritmias persistentes. O paciente e seu mdico devem estar informados da possvel importncia de tais sintomas e o paciente deve estar instrudo a informar o mdico imediatamente se eles ocorrerem (ver tambm Precaues). GLUCOVANCE deve ser interrompido at que a situao se esclarea. A determinao dos eletrlitos sricos, cetonas, glicose sangunea e, se indicado, pH sangneo, nvel de lactato e s vezes os nveis sangneos de metformina podem ser teis. Uma vez que um paciente est estabilizado em determinado nvel de dose de GLUCOVANCE, sintomas gastrointestinais, que so mais comuns no incio da terapia com metformina, podem no estar relacionados droga; a ocorrncia tardia de sintomas gastrointestinais pode ser devida acidose ltica ou outra doena sria. Nveis de lactato em plasma venoso em jejum acima do limite superior normal mas menores que 5 mmol/l em pacientes fazendo uso de GLUCOVANCE, podem no necessariamente indicar a iminncia de acidose ltica, podendo ser explicados por outros mecanismos, tais como diabetes insuficientemente controlado ou obesidade, atividade fsica excessiva ou problemas tcnicos na manipulao das amostras (ver tambm Precaues). Deve-se suspeitar de acidose ltica em qualquer paciente diabtico com acidose metablica sem evidncia de cetoacidose (cetonria e cetonemia). A acidose ltica uma emergncia mdica que deve ser tratada em um hospital. Em um paciente com acidose ltica que esteja fazendo uso de GLUCOVANCE, o produto deve ser imediatamente descontinuado, bem como imediatamente institudas medidas gerais de suporte. Uma vez que o cloridrato de metformina dialisvel (com um clearance de at 170 ml/min sob boas condies hemodinmicas) recomenda-se imediata hemodilise para corrigir a acidose e remover a metformina acumulada. Este procedimento freqentemente resulta em pronta reverso dos sintomas e recuperao do paciente (ver tambm Contraindicaes e Precaues). Precaues Geral Hipoglicemia GLUCOVANCE capaz de produzir hipoglicemia ou sintomas hipoglicmicos (obnubilao, vertigem, tremor, sudorese e sensao de fome); portanto, uma correta seleo de pacientes, doses e instrues so importantes para evitar potenciais episdios hipoglicmicos. O risco de hipoglicemia apresenta-se aumentado quando a ingesto calrica deficiente, quando exerccios vigorosos no so compensados com adequada suplementao calrica, ou durante uso concomitante com outros agentes hipoglicemiantes ou etanol. Insuficincia renal ou heptica podem causar elevao dos nveis das drogas, tanto da glibenclamida quanto do cloridrato de metformina e a insuficincia heptica pode tambm diminuir a capacidade gliconeognica, fatos que aumentam o risco de reaes hipoglicmicas. Pacientes idosos, debilitados ou mal-nutridos e aqueles com insuficincia supra-renal ou hipofisria, ou intoxicao alcolica, so particularmente suscetveis a efeitos hipoglicmicos. Pode-se ter dificuldade de reconhecer a hipoglicemia no paciente idoso e naqueles que estejam usando bloqueadores beta-adrenrgicos. cloridrato de metformina Monitoramento da funo renal Sabe-se que a metformina substancialmente excretada pelo rim, e o risco de acumulao da metformina e acidose ltica aumenta com o grau de insuficincia da funo renal. Assim, pacientes com nveis de creatinina srica acima do limite normal superior para a idade, no devem ser tratados com GLUCOVANCE. Em pacientes com idade avanada, GLUCOVANCE deve ser cuidadosamente titulado para se estabelecer a dose mnima para um adequado efeito glicmico, uma vez que o envelhecimento est associado com reduo da funo renal. Em pacientes idosos, particularmente naqueles com idades > 80 anos, a funo renal deve ser regularmente monitorada e, como regra geral, no deve ser

administrada a dose mxima de GLUCOVANCE (ver Cuidados e Posologia). Antes de se iniciar o tratamento com GLUCOVANCE, e subseqentemente pelo menos uma vez ao ano, a funo renal deve ser avaliada e determinada como normal. Em pacientes nos quais se antecipa o desenvolvimento de uma disfuno renal, a funo renal deve ser avaliada mais freqentemente e o tratamento com GLUCOVANCE descontinuado caso se faa presente evidncia de insuficincia renal. Uso concomitante de medicamentos que podem afetar a funo renal ou a disponibilidade da metformina. O uso concomitante de medicamentos que possam afetar a funo renal ou causar alterao hemodinmica significativa, ou que possam interferir com a disponibilidade da metformina, tais como drogas catinicas que so eliminadas por secreo tubular renal (ver Interaes medicamentosas), devem ser usadas com cautela. Estudos radiolgicos envolvendo o uso de contrastes iodados intravasculares. A administrao de contrastes intravasculares base de materiais iodados pode provocar alterao aguda da funo renal e tem sido associada com acidose ltica em pacientes recebendo metformina (ver Contra-indicaes). Assim, em pacientes nos quais se planeja quaisquer estudos desta natureza, GLUCOVANCE deve ser temporariamente descontinuado poca ou antes do procedimento, mantida esta descontinuao nas 48 horas subseqentes ao mesmo e somente reinstitudo o tratamento aps reavaliao da funo renal, que deve mostrar-se normal. Estados de hipxia Colapso cardiovascular (choque) de qualquer causa, insuficincia cardaca congestiva aguda, infarto agudo do miocrdio, e outras condies caracterizadas por hipoxemia, tm sido associadas com acidose ltica e podem tambm causar azotemia pr-renal. Quando tais eventos ocorrem em pacientes submetidos terapia com GLUCOVANCE, esta deve ser descontinuada imediatamente. Procedimentos cirrgicos A terapia com GLUCOVANCE deve ser temporariamente suspensa quando de qualquer procedimento cirrgico (exceto pequenos procedimentos, no associados com restrio da ingesta de alimentos e lquidos) e no deve ser reinstituda at que a alimentao oral do paciente tenha sido restabelecida e a funo renal tenha sido avaliada como normal. Ingesto de lcool O lcool conhecido por potencializar o efeito da metformina sobre o metabolismo dos lactatos. Os pacientes, portanto, devem ser prevenidos contra o consumo de lcool, agudo ou crnico, enquanto tratados com GLUCOVANCE. O lcool pode tambm aumentar o risco de hipoglicemia, devido a seu efeito sobre a atividade gliconeognica do fgado. Insuficincia heptica Uma vez que a insuficincia da funo heptica tem sido associada com alguns casos de acidose ltica, deve-se evitar o uso de GLUCOVANCE em pacientes com evidncia clnica ou laboratorial de doena heptica. Nveis de Vit. B12 Em estudos clnicos controlados com metformina, de seis meses ou mais de durao, observou-se, em alguns pacientes (aproximadamente 7% deles), uma diminuio dos nveis sricos de vit. B12, sem manifestaes clnicas. Tal fato, possivelmente devido interferncia da metformina sobre a absoro da vit. B12 do complexo Fator intrnseco B12, entretanto, muito raramente associado com anemia e parece ser rapidamente reversvel com a descontinuao da metformina ou suplementao de vit. B12. Recomenda-

se determinao anual dos parmetros hematolgicos em pacientes tratados com metformina e qualquer anormalidade aparente deve ser apropriadamente investigada e tratada (Ver Testes laboratoriais). Certos indivduos (aqueles com inadequada ingesto ou absoro de vit. B12 ou clcio) parecem ser predispostos a apresentar nveis subnormais de vit. B12. Nestes pacientes, pode ser til determinar-se os nveis sricos de vit. B12 duas a trs vezes ao ano. Alterao no quadro clnico de pacientes com diabetes tipo 2 previamente controlado Um paciente com diabetes tipo 2, previamente bem controlado com metformina, que desenvolve anormalidades laboratoriais ou queixa clnica (especialmente queixa vaga e pobremente definida), deve ser imediatamente avaliado para evidncia de ceto-acidose ou acidose ltica. A avaliao deve incluir eletrlitos sricos e cetonas, glicose sangnea e, se indicado, pH sangneo e nveis sangneos de lactatos, piruvatos e metformina. Em caso de ocorrncia de qualquer forma de acidose, GLUCOVANCE deve ser imediatamente interrompido e institudas outras medidas corretivas apropriadas (ver tambm Cuidados). Testes laboratoriais Determinaes peridicas da glicose sangnea em jejum e da hemoglobina glicosilada (HbA1c) devem ser realizadas para monitorar a resposta teraputica. Deve-se realizar o monitoramento inicial e peridico (pelo menos uma vez ao ano) dos parmetros hematolgicos (hemoglobina/hematcrito e contagem de clulas) e da funo renal (creatinina srica). Ainda que anemia megaloblstica seja observada raramente nos pacientes tratados com metformina, em caso de ser suspeitada deve-se excluir deficincia de vit. B12. Gravidez Efeitos teratognicos Informaes recentes sugerem fortemente que nveis de glicose sangnea anormais durante a gravidez esto associados com uma alta incidncia de anormalidades congnitas. Os especialistas recomendam que, durante a gravidez, deve ser usada a insulina para manter a glicose sangnea to prxima do normal quanto possvel. No existem adequados e bem controlados estudos em mulheres grvidas com GLUCOVANCE ou com seus constituintes (metformina e glibenclamida), considerados isoladamente. Igualmente, no foram realizados estudos em animais com GLUCOVANCE. Os dados referidos em seguida so baseados em estudos realizados com a metformina e a glibenclamida isoladamente. glibenclamida Foram realizados estudos sobre a reproduo em ratos e coelhos com doses at quinhentas vezes a dose humana diria mxima recomendada de 20 mg de glibenclamida, com base em comparaes das reas das superfcies corporais, que no revelaram evidncias de prejuzos fertilidade ou danos ao feto devidos glibenclamida. cloridrato de metformina A metformina no foi teratognica em ratos ou coelhos em doses at 600 mg/kg/dia. Esta dose corresponde a uma exposio de cerca de seis e duas vezes a dose humana diria mxima recomendada de 2000 mg de metformina, respectivamente, com base em comparaes das reas das superfcies corporais. A determinao das concentraes fetais demonstrou que a placenta se constituiu numa barreira parcial metformina. Uma vez que os estudos em animais, sobre reproduo, no so sempre preditivos da resposta humana, GLUCOVANCE no deve ser usado durante a gravidez, a menos que absolutamente necessrio. Efeitos no-teratognicos Tm sido observados casos de hipoglicemia severa prolongada (4 a 10 dias) em recmnascidos de mes em tratamento com sulfonilurias. Este fato tem ocorrido mais

freqentemente com o uso de agentes com meias-vidas prolongadas. Conforme dito anteriormente, no se recomenda o uso de GLUCOVANCE durante a gravidez. Entretanto, se usado, deve ser descontinuado pelo menos duas semanas antes da data provvel do parto. Lactao Embora no se conhea se a glibenclamida excretada no leite humano, algumas sulfonilurias so conhecidas por serem excretadas por esta via. Estudos em ratas lactantes mostraram que a metformina excretada no leite e alcana nveis comparados queles do plasma. Estudos similares no foram conduzidos em mulheres lactantes. Uma vez que existe o risco potencial de hipoglicemia no lactente, uma deciso deve ser tomada, de descontinuao da amamentao ou da administrao de GLUCOVANCE, levando em considerao a importncia do medicamento para a me. Caso GLUCOVANCE seja descontinuado e somente dieta seja insuficiente para controlar a glicose sangnea, deve ser considerada a terapia insulnica. Uso peditrico No foi estabelecida a segurana e eficcia de GLUCOVANCE em pacientes peditricos. Interaes medicamentosas GLUCOVANCE Certas drogas tendem a produzir hiperglicemia e podem levar perda do controle da glicose sangnea. Estas drogas incluem as tiazidas e outros diurticos, corticoesterides, fenotiazinas, medicamentos para tireide, estrgenos, contraceptivos orais, fenitona, cido nicotnico, simpatomimticos, bloqueadores dos canais de clcio e isoniazida. Quando tais drogas so administradas a paciente em tratamento com GLUCOVANCE, aquele deve ser cuidadosamente observado para descontrole da glicose sangnea; quando retiradas, o paciente deve, igualmente, ser observado com cuidado com vistas possibilidade de ocorrncia de hipoglicemia. Os inibidores ECA podem reduzir a glicemia tornando necessrios reajustes posolgicos. A metformina liga-se pouco s protenas plasmticas e , assim, pouco provvel que venha a interagir com drogas altamente ligadas s protenas plasmticas, tais como salicilatos, sulfonamidas, cloranfenicol e probenecida, quando comparada s sulfonilurias, que ligam-se extensivamente s protenas sricas. Os diurticos, especialmente os de ala, podem ocasionar falncia renal, levando a acmulo de metformina e risco de acidose ltica. Igualmente pode ocorrer falncia renal, com acmulo de metformina e risco de acidose ltica em decorrncia da utilizao intravascular de contrastes iodados. glibenclamida A ao hipoglicmica das sulfonilurias pode ser potencializada por certas drogas, incluindo-se os agentes antiinflamatrios no-esterides e outras drogas que ligam-se altamente s protenas sricas, salicilatos, sulfonamidas, cloranfenicol, probenecida, cumarnicos, inibidores da monoamino-oxidase e agentes bloqueadores beta-adrenrgicos. Quando tais drogas so administradas ao paciente recebendo GLUCOVANCE, este deve ser cuidadosamente observado para hipoglicemia; quando retiradas, o paciente deve, igualmente, ser observado com cuidado com vistas possibilidade de ocorrncia de descontrole da glicose sangnea. Uma possvel interao entre glibenclamida e ciprofloxacina, um antibitico do grupo das fluoroquinolonas, tem sido reportada, resultando em uma potencializao da ao hipoglicmica da glibenclamida. O mecanismo desta interao no conhecido. Uma interao potencial entre miconazol oral e agentes hipoglicemiantes orais, provocando severa hipoglicemia, tem sido reportada. No se sabe se esta interao ocorre tambm com preparaes intravenosas, tpicas ou vaginais de miconazol. cloridrato de metformina furosemida

Estudo de dose nica da interao metformina-furosemida, em voluntrios sadios, demonstrou que os parmetros farmacocinticos de ambas as drogas, quando coadministradas, so afetados. A furosemida aumentou a Cmx plasmtica e sangnea da metformina em 22% e a AUC sangnea em 15%, sem qualquer alterao significativa no clearance renal da metformina. Quando administrada com metformina, a Cmx e a AUC da furosemida mostraram-se 31% e 12% menores, respectivamente, comparando-se com sua administrao isolada, e a sua meia-vida terminal foi reduzida em 32%, sem qualquer alterao significativa no clearance renal da furosemida. No se dispe de informaes acerca da interao metformina-furosemida quando co-administradas cronicamente. nifedipino Estudo de dose nica da interao metformina-nifedipino, em voluntrios sadios, demonstrou que a coadministrao de nifedipino aumentou a Cmx e a AUC plasmtica da metformina em 20% e 9% respectivamente, aumentando tambm a quantidade da droga excretada na urina. O Tmx e a meia-vida no foram afetados. O nifedipino parece aumentar a absoro da metformina. A metformina apresentou efeitos mnimos sobre o nifedipino. Drogas catinicas Drogas catinicas (por exemplo, amilorida, digoxina, morfina, procainamida, quinidina, quinina, ranitidina, triamterene, trimetoprima e vancomicina) que so eliminadas por secreo tubular renal, teoricamente apresentam potencial para interao com a metformina por competirem por sistemas de transporte tubulares renais comuns. Tal interao entre a metformina e a cimetidina oral foi observada em voluntrios sadios, tanto em estudos da interao com dose nica quanto com doses mltiplas, com um aumento de 60% no pico plasmtico de metformina e nas concentraes sangneas totais e um aumento de 40% na AUC da metformina no plasma e no sangue total. No se observou alterao na meia-vida de eliminao no estudo com dose nica. A metformina no teve efeito sobre a farmacocintica da cimetidina. Embora tais interaes sejam hipotticas (exceto para a cimetidina), recomenda-se monitoramento cuidadoso do paciente e ajuste da dose de GLUCOVANCE e/ou da droga catinica, em pacientes em tratamento com medicamentos catinicos excretados atravs do sistema excretor tubular renal proximal e que venham a fazer uso de GLUCOVANCE. Outras Em voluntrios sadios, em estudos de interao metformina-propranolol e metforminaibuprofeno, com doses nicas, as farmacocinticas das drogas no foram afetadas quando co-administradas. Reaes adversas Podem ocorrer as reaes indesejveis descritas a seguir (as freqncias so definidas em muito comuns: > 1/10; comuns: > 1/100 e < 1/10; incomuns: > 1/1000 e < 1/100; raras: > 1/10000 e < 1/1000; muito raras: < 1/10000; casos isolados). Sistema sanguneo e linftico (reversveis com a descontinuao do tratamento) - Raras: leucopenia, trombocitopenia. Muito raras: agranulocitose, anemia hemoltica, aplasia da medula ssea e pancitopenia. Metabolismo e nutrio - hipoglicemia (ver "Precaues e Advertncias"). Incomuns: crises de porfiria heptica e cutnea. Muito raras: acidose ltica (ver "Precaues e Advertncias"). Diminuio da absoro de vitamina B12, com reduo dos nveis sricos durante tratamento a longo prazo com metformina. Recomenda-se considerao da etiologia se o paciente apresentar anemia megaloblstica. Reaes do tipo dissulfiram com a ingesto de bebidas alcolicas. Sistema nervoso central - Comuns: distrbios do paladar. Viso - distrbios visuais transitrios podem ocorrer no incio do tratamento em funo da reduo da glicemia. Distrbios gastrintestinais - Muito comuns: nusea, vmito, diarria, dor abdominal e perda do apetite. Estas reaes ocorrem mais freqentemente durante o incio do tratamento e

regridem espontaneamente na maioria das vezes. Para preveni-las, recomenda-se que o produto seja administrado em 2 ou 3 tomadas dirias. Um lento aumento da dose tambm pode melhorar a tolerabilidade gastrintestinal. Distrbios hepatobiliares - Muito raras: anormalidades em testes da funo heptica ou hepatite requerendo descontinuao do tratamento. Pele e tecido subcutneo - Raras: prurido, urticria, erupo maculo-papular. Muito raras: angiite alrgica cutnea ou visceral, eritema multiforme, dermatite exfoliativa, fotossensibilizao, urticria evoluindo para choque. Pode ocorrer reatividade cruzada com sulfonamidas e seus derivados. Exames laboratoriais - Incomuns: elevaes medianas a moderadas nas concentraes sricas de uria e creatinina. Muito raras: hiponatremia. Posologia GLUCOVANCE deve ser administrado junto s refeies e iniciado com uma dose baixa, que deve ser aumentada gradualmente, objetivando-se evitar a ocorrncia de hipoglicemia (principalmente devida glibenclamida), reduzir os efeitos colaterais gastrointestinais (principalmente devidos metformina) e permitir a determinao da dose mnima efetiva para o controle adequado da glicose sangnea, considerando-se a individualidade de cada paciente. Ao incio do tratamento e durante o ajuste da dose, recomenda-se monitoramento apropriado da glicose sangnea com vistas determinao da resposta teraputica a GLUCOVANCE e identificao da dose mnima eficaz para o paciente. Em seguida, para acessar a efetividade do tratamento, a HbA1c (hemoglobina glicosilada) deve ser medida a intervalos de 3 meses, aproximadamente (este parmetro um melhor indicador do controle glicmico a longo prazo que a glicose sangnea). O objetivo teraputico em todos os pacientes com diabetes tipo 2 reduzir a FPG (glicose plasmtica em jejum), PPG (glicose plasmtica ps-prandial) e a HbA1c a nveis normais ou to prximos do normal quanto possvel. GLUCOVANCE terapia inicial Em pacientes com diabetes tipo 2, nos quais a hiperglicemia no foi controlada satisfatoriamente somente com dieta e exerccios, recomenda-se a dose inicial de um comprimido ao dia de GLUCOVANCE 250 mg/1,25 mg, junto com uma refeio. Como terapia inicial em pacientes com valores de HbA1c > 9% ou FPG > 200 mg/dl, pode administrar-se a dose de um comprimido de GLUCOVANCE 250 mg/1,25 mg duas vezes ao dia, junto ao caf da manh e ao jantar. Os aumentos de dose devem ser feitos a intervalos de duas semanas, acrescentando-se um comprimido de GLUCOVANCE 250 mg/ 1,25 mg ao dia, at o alcance da dose mnima efetiva para um controle adequado da glicose sangnea. Na experimentao clnica com GLUCOVANCE como terapia inicial, no foram testadas doses dirias maiores que 2000 mg/10 mg. GLUCOVANCE 500 mg/5 mg no deve ser usado como terapia inicial devido a um aumento do risco de hipoglicemia. GLUCOVANCE uso em pacientes previamente tratados (terapia de segunda linha) Em pacientes no adequadamente controlados com glibenclamida (ou outra sulfoniluria) ou metformina, administradas isoladamente, a dose inicial recomendada de um comprimido de GLUCOVANCE 500 mg/2,5 mg ou de GLUCOVANCE 500 mg/5 mg duas vezes ao dia, junto ao caf da manh e ao jantar. Para evitar hipoglicemia, deve-se observar que a dose inicial de GLUCOVANCE no contenha quantidade superior de glibenclamida ou metformina quela previamente em uso pelo paciente. Os aumentos da dose diria no devem exceder ao equivalente a um comprimido de GLUCOVANCE 500 mg/5 mg, at o alcance da dose mnima efetiva para um controle adequado da glicose sangnea, ou at a dose mxima diria de 2000 mg/20 mg. Nos pacientes previamente tratados com terapia combinada de glibenclamida (ou outra sulfoniluria) e metformina, se trocada para GLUCOVANCE, a dose inicial no deve exceder a dose diria de glibenclamida (ou a dose equivalente de outra sulfoniluria) e de metformina previamente em uso pelo paciente. Em seguida a esta troca, os pacientes devem ser monitorados

cuidadosamente para sinais e sintomas de hipoglicemia e, para os aumentos de dose com vistas ao alcance do controle adequado da glicose sangnea, deve-se proceder como descrito imediatamente acima. Superdose glibenclamida A superdose com sulfonilurias, incluindo-se a glibenclamida, pode produzir hipoglicemia. Sintomas hipoglicmicos leves, sem perda da conscincia ou sinais neurolgicos, devem ser tratados agressivamente com glicose oral e ajustamento na dose da droga e/ou padronizao da alimentao. Deve-se instituir um monitoramento rigoroso, at que o mdico se assegure de que o paciente est fora de perigo. Reaes hipoglicmicas graves, com coma, convulso ou outro sinal/sintoma neurolgico, ocorrem infrequentemente, mas so emergncias mdicas que requerem hospitalizao imediata. Em caso de suspeita ou diagnstico de coma hipoglicmico, deve ser administrada ao paciente uma injeo intravenosa rpida de soluo de glicose concentrada (a 50%); este procedimento deve ser seguido por uma infuso contnua de uma soluo de glicose mais diluda (a 10%), a uma velocidade que mantenha a glicose sangnea acima de 100 mg/dl. Os pacientes devem ser cuidadosamente monitorados durante, minimamente, 24 a 48 horas, uma vez que a hipoglicemia pode reaparecer aps aparente recuperao clnica. cloridrato de metformina No se tem observado hipoglicemia mesmo com a ingesto de altas doses de metformina, embora seja possvel, em tais circunstncias, a ocorrncia de acidose ltica (ver Cuidados). A metformina dialisvel com um clearance de at 170 ml/min, sob boas condies hemodinmicas. Portanto, a hemodilise pode ser til para remover a droga acumulada em pacientes nos quais se suspeita de superdose de metformina. Pacientes idosos Nos estudos clnicos realizados no se observaram diferenas, considerando-se eficcia e segurana, entre pacientes idosos e jovens, mas no se deve descartar uma possvel maior sensibilidade de alguns pacientes idosos. O cloridrato de metformina conhecido por ser substancialmente excretado pelo rim e como o risco de reaes adversas srias droga maior em pacientes com insuficincia da funo renal, GLUCOVANCE somente deve ser usado em pacientes com funo renal normal (ver Contraindicaes e Cuidados). Uma vez que o envelhecimento associa-se reduo da funo renal, GLUCOVANCE deve ser usado com cautela em pacientes idosos. Deve-se ter cuidado na determinao da dose, o que deve ser feito com base em monitoramento cuidadoso e regular da funo renal. De uma maneira geral, os pacientes idosos no devem ser tratados com a dose mxima recomendada de GLUCOVANCE (ver Cuidados e Posologia). ATENO: ESTE UM MEDICAMENTO NOVO E, EMBORA AS PESQUISAS TENHAM INDICADO EFICCIA E SEGURANA ACEITVEIS PARA COMERCIALIZAO, EFEITOS INDESEJVEIS E NO CONHECIDOS PODEM OCORRER. NESTE CASO, INFORME SEU MDICO. - VENDA SOB PRESCRIO MDICA. - N do lote, data de fabricao e prazo de validade: vide embalagem externa.

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