Rev Cubana Obstet Ginecol 2004;30(3) Ginecologa Instituto Nacional de Oncologa y Radiobiologa Mecanismos moleculares de los cofactores asociados

con el cncer de cuello uterino Lic. Grettell Len Cruz,1 Dr. Omar Bosques Diego2 y Dr. Mario Silveira Pablos3 Resumen La persistente infeccin por algunos tipos del virus papiloma humano (VPH) es considerada como una enfermedad de transmisin sexual y como el factor de riesgo principal en la patognesis del cncer de cuello uterino. El cncer de crvix contina siendo la segunda causa de muerte por enfermedades malignas en la mujer aunque es, tericamente, una enfermedad prevenible. Sin embargo, los estudios epidemiolgicos han demostrado que pocas mujeres infectadas con VHP eventualmente progresan a lesiones intraepiteliales de alto riesgo y carcinoma in situ por lo que se discute la influencia de otros factores asociados a los efectos celulares de la infeccin por el VPH. El conocimiento de las bases moleculares de la accin de estos cofactores podra prevenir el desarrollo de lesiones malignas en el cuello uterino. Palabras clave: Crvix, cofactores, mecanismos. Numerosos estudios han abordado la estructura, el mecanismo de accin y el poder oncognico de los diferentes tipos de VPH. Evidentemente, la influencia de un solo factor no transforma a una clula normal en una que prolifera sin restriccin. Muchas evidencias indican que es necesario que sobre una clula sucedan de 3 a 7 eventos mutacionales independientes para que ocurra la transformacin maligna.1 La infeccin por VPH parece ser la "causa fundamental" en la gnesis del cncer de cervix, sin embargo la contribucin de otros factores de riesgos asociados a la etiologa de los tumores en esta localizacin no ha recibido la debida atencin, teniendo en cuenta que slo pocas mujeres infectadas con VPH desarrollan lesiones intraepiteliales de alto grado y carcinoma in situ. El cncer de crvix contina siendo, a nivel mundial la segunda causa de muerte por enfermedades malignas2 por lo que el conocimiento exacto de las bases moleculares de los factores de riesgos constituye un elemento esencial para lograr mayor entendimeinto de la enfermedad. Anticonceptivos orales Ha sido reportado que el uso de anticonceptivos orales por ms de 5 aos es un cofactor que incrementa 4 veces el riesgo de padecer cncer de crvix en mujeres portadoras de VPH2,3. Otro hallazgo de las investigaciones epidemiolgicas expone que tras un diagnstico de displasia, en aquellas mujeres que consumen anticonceptivos orales, la progresin a carcinoma in situ es ms rpida. 4 As mismo, al comparar el uso de anticonceptivos contra los mtodos de barreras, se ha observado que este ltimo brinda cierta proteccin contra el cncer de crvix por reducir la exposicin a agentes infecciosos, especificamente la combinacin de diafragma y crema espermicida, esta ltima constituida por agentes con accin antiviral.5

Existen varios mecanismos por los cuales las hormonas sexuales (estrgeno y progesterona) pueden catalogarse como factores que favorecen los efectos celulares de la persistente infeccin por el VPH. Uno de ellos es que en ausencia de hormonas, el receptor para estas es inactivo y se localiza en el ncleo de la clula blanco como un gran complejo molecular asociado a muchas protenas de shock trmico. Cuando la hormona se une a su receptor, se produce un cambio conformacional que provoca la dimerizacin del receptor, adquiriendo capacidad de unin a secuencias especficas de ADN.6 Existen regiones de regulacin de la transcripcin del ADN viral que contienen elementos de reconocimiento a hormonas7 y que aumentan el nivel de expresin de 2 genes virales el E6 y el E7.2,7 Otro mecanismo descrito es su accin sobre determinados genes asociados a la regulacin del ciclo celular y al programa de muerte celular. Estas hormonas inhiben la transactivacin transcripcional mediada por p53 de genes involucrados en el arresto del ciclo celular y la apoptosis.6,7 Tambin los esteroides inhiben la efectiva respuesta inmunolgica contra las lesiones inducidas por VPH, particularmente a travs de la inhibicin de la expresin del MHC I y II, molculas encargadas del reconocimiento y presentacin de pptidos virales.7 Plasma seminal El diagnstico de neoplasia cervical no es sinnimo de promiscuidad femenina porque muchas mujeres que slo han tenido una pareja sexual desarrollan la enfermedad, por lo que es interesante considerar la influencia del hombre en la gnesis del cncer uterino. La probabilidad de que las mujeres sean portadoras del VPH y el riesgo de padecer de cncer de crvix se ha relacionado con la presencia de ADN viral en el pene o la uretra de su pareja sexual 2 Adems las mujeres tienen un riesgo 3 veces superior de padecer la enfermedad si su compaero ha tenido previas esposas que han desarrollado la enfermedad.8 Seguido al contacto sexual, los espermatozoides penetran rpidamente a travs del canal endocervical. Gran nmero de ellos se depositan en los pliegues mucosales de las criptas cervicales, y es alta la concentracin de stos cerca de la unin escamocolumnar, donde precisamente se desarrollan el mayor nmero de neoplasias. En este sentido, se han realizado estudios sobre la constitucin del plasma seminal. El plasma seminal constituye el 90 % del lquido eyaculable y contiene, dentro de sus componentes inmunosupresores que afectan las funciones de diferentes clulas del sistema inmune (SI), y que incluyen linfocitos T, linfocitos B, clulas asesinas naturales (NK), macrfagos, anticuerpos del sistema de complemento. Experimentalmente se ha comprobado que existe una fraccin de alto peso molecular responsable de la inhibicin de linfocitos T entre las que se encuentran la protena plasmtica asociada a la gestacin y la protena placentaria 5, ambas con propiedades inmunosupresoras, an a bajas concentraciones segn informa Turner MJ.

Entonces, vale cuestionarse, por qu pocas mujeres que son sexualmente activas desarrollan cncer cervical? Como ya se ha analizado, el plasma seminal desempea un importante papel fisiolgico inmunosupresor que es determinante para la fertilizacin. el tracto crvico-uterino normalmente produce leucocitosis en respuesta a los espermatozoides pero el plasma seminal los protege de la destruccin poscoital por parte de las clulas del SI. Sin embargo, slo en presencia de carcingenos este efecto puede constituir un cofactos que acelera o contribuye al desarrollo de neoplasias. Es por ello que se considera importante en la gnesis del cncer de cuello.6 Tabaco El tabaquismo se ha asociado con la presencia de carcinomas de clula escamosas, predominantes en el cncer crvico uterino, el de plmn y el de laringe. Se ha propuesto la hiptesis de que los carcingenos procedentes del consumo del tabaco (nicotina y cotina)6, al ser trasportados por el sistema circulatorio y llegar al epitelio cervical, puedan iniciar o actuar como cocarcingenos en las clulas ya afectadas por agentes transformantes posiblemente por transmisin venrea como el VPH y el herpes virus tipo II. Otro mecanismo atribuido a este factor para explicar su efecto en el cncer de crvix, es la induccin indirecta de inmunosupresin y la reduccin de antioxidantes provenientes de la dieta. Sin embargo, actualmente se le da una importancia moderada a este factor pero se acepta que, junto a otros, aumenta 3 veces el riesgo de padecer la enfermedad comparado con las mujeres no fumadoras 9 y se ha reportado que existe una fuerte relacin dosis-respuesta.10 Dieta y factores nutricionales El estado nutricional puede influir en la progresin de la infeccin por VPH. El patrn de metilacin del ADN VPH in vitro se ha asociado con la actividad transcripcional viral pues la RNA polimerasa, enzima encargada de la transcripcin, se une con menos afinidad al ADN metilado segn ha informado Rawn DJ. Se conoce que los genes metilados ("imprimiting" genmico) son inactivos, mientras que los metilados o hipometilados pueden ser transcritos para generar un producto proteco. La prdida del "impriminting" en los fenmenos de carcinognesis podran vincularse con factores fisiolgicos, ambientales y dietticos, que poseen la capacidad de metilar al ADN,11 as el folato, la vitamina B6, la vitamina B12 y la metionina pueden tener su mecanismo de accin en la prevencin del cncer de cuello uterino a travs de su papel en la metilacin.12,13 Se ha comprobado que durante el embarazo ocurre una cierta depresin de los niveles de folato lo cual se ha relacionado con el aumento de riesgo de aparicin de la enfermedad en multparas.6 La ingestin de comidas ricas en vitamina A y, particularmente, en retinol fue asociado con la reduccin del riesgo de padecer traumas de desgarro del epitelio que pueden producirse durante el parto, y por sus propiedades antioxidantes est asociado con la afeccin en anlisis.6

Factor gentico Aunque el VPH es el principal factor de riesgo para el desarrollo de cncer de crvix, slo pocas mujeres infectadas desarrollan la enfermedad. La susceptibilidad gentica a la infeccin por el VPH parece ser importante en determinar el riesgo individual de desarrollo viral del cncer.14 La habilidad de ciertos haplotipos de HLA son predisponentes a aumentar la susceptibilidad a la iniciacin y persistencia de la infeccin por VPH y, por consiguiente, al desarrollo de tumores malignos en el cuello uterino.15 Inmunosupresin La respuesta inmune est considerada como un potente mecanismo de resistencia al desarrollo de tumores, desde la fase de iniciacin hasta el crecimiento y progresin de los mismos.15 La infeccin viral es comn en pacientes con supresin/defecto en el SI demostrado por linfopenia, con la relacin linfocitos B/ linfocitos T, migracin espontnea y quimiotaxis de neutrofilos 16 disminuida. Un ejemplo evidente ha sido demostrado en pacientes infectadas con el virus de la inmunodeficiencia humana las cuales muestran un incremento en la incidencia de lesiones intraepiteliales escamosas, debido al deterioro de las clulas y de los mecanismos de la respuesta inmune contra la progresin de la enfermedad. 17 Adems, el compoetamiento de los mecanismos efectores de la respuesta inmune en enfermedad.17 Adems, el comportamiento de los mecanismos efectores de la respuesta inmune en pacientes con lesiones del cuello uterino, varan segn el estadio y el tipo de VPH que infecta. La regresin de las lesiones inducidas por VPH estn acompaadas de una reaccin caracterstica de hipersensibilidad retardada dependiente de linfocitos T auxiliares (Th) de acuerdo con lo publicado por la Agencia Internacional para investigaciones sobre el cncer, 1997. Se ha informado la existencia de un desbalance en el patrn de interleucinas producidas por las clulas T donde se afecta el patrn Th1 y se detecta disminucin en los niveles de interfern gamma y un aumento de la interleucina 10 (IL-10), que se corresponde con el patrn Th2. Estas alteraciones inducen trastornos en la secuencia de eventos necesarios para que la respuesta inmune, tanto humoral como celular, sea efectiva.18 Perspectivas La asociacin entre el VPH y el cncer de cuello uterino ha constituido el punto de partida tanto, para implementar los programas de pesquisaje como para el desarrollo de vacunas.2 La ciencia de las vacunas se nutre de la inmunologa y la microbiologa, en estrecha relacin con la biologa molecular.5 Actualmente las vacunas basan su principio en el uso de antgenos estructurales del VPH, en las oncoprotenas E6 y E7, la transferencia de linfocitos T citotxicos, de clulas dendrticas y de ADN. Muchos de estos estudios se encuentran en investigaciones preclnicas en animales y no est lejos la creacin de una vacuna con accin preventiva y teraputica.19

Finalmente se puede concluir que la biologa del cncer de cuello uterino, en su relacin con el VPH, se ha convertido en un paradigma de la oncognesis mediada por virus. Esencialmente todos los tipos de infeccin por VPH producen verrugas, pero slo los de alto riesgo promueven el desarrollo de lesiones, malignas y pre-malignas. Si se confirma la influencia de otros factores en la gnesis de esta afeccin, esta conclusin implicara que multpara, fumadoras y mujeres que han utilizado anticonceptivos orales por largo tiempo podran considerarse como un grupo de riesgo aumentado, susceptible de necesitar una conducta de seguimiento ms estricta y una estrategia personalizada de terapia.19 Summary The persistent infection caused by some types of human papilloma virus (HPV) is considered as a sexually transmitted disease and as the main risk factor in the pathogenesis of the uterine cervix cancer. The cervix cancer is still the second cause of death due to malignant diseases among women, although theoretically, it is a preventable disease. However, the epidemiological studies have proved that a few women infected with HPV eventually progress to high risk intraepithelial lesions and in situ carcinoma. That's why it is discussed the influence of other factors associated with HPV infection cellular effects. The knowledge of the molecular bases of the action of these cofactors could prevent the development of malignant lesions in the uterine cervix. Key words: Cervix,cofactors, mechanisms. Referencias bibliogrficas 1. Alberts B, Bray D, Lewis J, Raff M, Roberts K, Watson JD. Cancer. In: Molecular Biology of the Cells.3ed.NY and London: Garland Publishing;1994.p.1255. 2. Bosch FX, Lorincz A, Muoz NC, Meijer JLM, Shah KV. The causal relation between human papillomavirus and cervical cancer. J Clin Pathol. 2002; 55:24465. 3. Skegg DC. Oral contraceptives, parity and cervical cancer. Lancet. 2002;359:1080-1. 4. Moreno V, Bosch FX, Munoz N, Meijer CJ, Shah KV, Walboomers JM, Herrero R, Franceschi M. Effect or oral contraceptives on risk of cervical cancer in women with human papillomavirus infection: the LARC multicentric casecontrol study. Lancet. 2002;359:1085-92. 5. Hilleman MR. Overview of vaccinology with special reference to papilloma vaccines. J Clin Virol. 2000;19(1-2):79-90. 6. Edward SP, Pondichery G, Satyaswaroop and Rodique M. Hormonal interaction in gynecologic malignancies. In: Hoskins WJ, Prez, CA. Young RC. Principles and Practice of Ginecologic Oncology. 3era ed.Lippincott: Williams and Wilkins; 3ed. 2000.p.199-224. 7. Von Knebel DM, Spitkovsky D, Ridder R. Interactions between steroid hormones and viral oncogenes in the pathogenesis of cervical cancer. Verh Dtsch Ges Pathol. 1997;81:233-9.

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