Teorias Biolgicas do Envelhecimento

Prof. Marco Antonio Guimares Faculdade de Cincias Mdicas

O envelhecimento biolgico
O Envelhecimento um processo inevitvel que acontece em todas as espcies vivas e que tem incio no nascimento. O Envelhecimento um processo estocstico, de vrias etiologias, que comea aps a maturao reprodutiva e resulta da diminuio da energia disponvel para manter a fidelidade molecular. a inexorvel diminuio e conseqente perda da capacidade funcional das clulas de rgos vitais. O Envelhecimento pode ser considerado como um artefato da civilizao.

Envelhecimento como um artefato da civilizao

Aspectos Gerais
Bblia: o homem tem uma durao mxima de vida que no ultrapassa a pouco mais de 100 anos Se todas as causas principais de morte fossem retiradas a expectativa de vida continuaria fixa. As causas de morte no idoso so: predisposio a doenas ou a acidentes.

Biologia do Envelhecimento
Envelhecimento Normal Envolve alteraes fisiolgicas inexorveis e universais Ex.: Menopausa e funo renal

Envelhecimento Habitual Inclui doenas relacionadas ao envelhecimento Ex.: Doena coronariana

Declnio fisiolgico em funo da idade

Figura 1-37 do Rubin

O que muda em nosso corpo?

Sentidos viso, audio, paladar, etc... Aparncia menor estatura, dimetro do antebrao Sistema cardiovascular freqncia cardaca, msculo cardaco Fisiologia rins, pulmes Fora muscular menor desempenho durante exerccio Mudanas Metablicas aps 40 anos o corpo consume menos 120 calorias por dia Atividade sexual libido, atividade No crebro demora na transmisso de impulsos, dos neurotransmissores, receptores dadopamina

DOENA E ENVELHECIMENTO
Porque as clulas velhas so mais vulnerveis doenas que clulas jovens? As pesquisas em envelhecimento e longevidade so dirigidas para doenas que acometem pessoas envelhecidas. Ex: Doena de Alzheimer Critrios de distino entre processo de envelhecimento e processo de doena:
Ocorre em todos os animais que alcanam um tamanho limite na idade adulta. Acontece em virtualmente todas as espcies. Ocorre em todos os membros de uma espcie somente aps a idade de sucesso reprodutivo. Ocorre em animais tirados da vida selvagem e protegidos por humanos mesmo quando aquela espcie no tenha experimentado envelhecimento por milhes de anos.

Dogma
Durante toda a metade do sculo XX acreditava-se que todas as clulas normais eram imortais O envelhecimento era causado por eventos extracelulares

Era da Citogerontologia
Alteraes morfolgicas nas clulas senescentes Ncleos irregulares Mitocndrias vacuolizadas Retculo endoplasmtico reduzido Aparelho de Golgi distorcido Alteraes funcionais Reduo da fosforilao oxidativa pelas mitocndrias Reduo na sntese de cidos nuclicos Reduo da sntese de protenas Reduo dos receptores nucleares e de fatores de transcrio Conseqncias das alteraes celulares Acmulo constante de lipofuscina Evidncia de leso oxidativa Acmulo de protenas anormalmente dobradas Mutaes, fadiga e morte celular

Modelos experimentais para o estudo do envelhecimento

Drosophila melanogaster: muito utilizada para testar teoria das espcies reativas do
oxignio estudos para avaliar expectativa de vida em diferentes tenses atmosfricas de O2 manipulaes genticas de SOD

Caenorhabditis elegans:

expectativa de vida em torno de 20 dias; habilidade de preservao durante congelamento; manipulaes genticas alterando expectativa de vida.

Roedores (ratos e camundongos): muito utilizado para relacionar restrio calrica e

produo de ROS. Estudos das defesas celulares contra radicais livres, utilizando-se animais knockout para (SOD, catalase, glutationa peroxidase)

Saccharomyces cerevisiae: restrio calrica e stress oxidativo Homem:

Expectativa de vida longa. Influncia, no envelhecimento e longevidade, de eventos ocorridos ainda no tero ou durante desenvolvimento. Doenas da me, como diabetes, hipertenso,etc.. Citocinas inflamatrias influenciando no desenvolvimento do feto.

TEORIAS BIOLGICAS DO ENVELHECIMENTO

TEORIAS ESTOCSTICAS
Teorias Radicais livres Erro catastrfico Mudanas Ps-Traduo em Protenas Mutaes Somticas e reparo do DNA Descrio
O metabolismo celular produz radicais de oxignio altamente reativos que danificam lipdeos, protenas e o DNA. Acmulo de protenas alteradas aleatoriamente decorrentes da incapacidade de ativao dos mecanismos de reparo do DNA. Alteraes qualitativas na traduo de protenas levam a mudanas funcionais e estruturais. Mutaes somticas durante a vida levam a alterao da informao gentica com reduo da eficincia da clula a um nvel incompatvel com a vida.

TEORIAS GENTICAS
Teorias Telomrica/Senescncia celular Descrio
Fentipos de envelhecimento so causados pelo aumento na freq6uncia de clulas senescentes resultado do encurtamento do telmero (senescncia replicativa). O declnio de funo imune com o envelhecimento resulta em infeces e aumento de doenas auto-imunes. Envelhecimento causado por alterao na expresso de genes regulando ambos, desenvolvimento e envelhecimento. Alteraes na produo de hormnios reguladores da homeostasia resultam nas mudanas fisiolgicas do idoso.

Imunolgica

Regulao gnica

Neuroendcrina

ENVELHECIMENTO T e o r i a s

Estocsticas
Reaes aleatrias acumuladas durante a vida

Gentico Desenvolvimentistas
Processo programado a partir do desenvolvimento embrionrio e do crescimento

Teoria do dano oxidativo

O metabolismo celular produz radicais de oxignio altamente reativos que danificam lipdeos, protenas e o DNA

. Harman, 1955 sobrevivncia de camundongos irradiados. . Harman, 1956 prope a Teoria do Radical Livre. . McCord and Fridovich, 1969 deteco da superoxido desmutase (SOD). . Pryor, 1987 reconhece a relao entre desordens homeostticas e a maior liberao de radicais livres.

Figuras 1-24 do Rubin

Figuras 1-28 do Rubin

Figuras 1-29 do Rubin

Teorias Genticas
Caracterizao de doenas genticas humanas associadas com envelhecimento prematuro (Progeria, Sndrome de Werner).

Estudos de senescncia de clulas animais em cultura de tecido.

A identificao de controle gentico da expectativa de vida em organismos invertebrados (C.elegans, Drosophila sp.)

Experincias de Hayflick e Moorehead

Exp. Cellular Res., 1961

 ...a deduo de que a morte das clulas...seja devida a nvel de senescncia celular parece notavelmente precipitado...
Peyton Rous (referee J. Exp. Medicine)

Fuso celular- local do relgio que controla o envelhecimento

(Wright,1975)
YOUNG CELL STRAIN (10 DIVISIONS) OLD CELL STRAIN (30 DIVISIONS)

SURVIVE 40 MORE DIVISIONS

SURVIVE 20 MORE DIVISIONS

Telmeros
regies repetitivas no final dos cromossomos diminuem a cada diviso celular

70- Olovnikov e Watson: telmeros encurtam-se durante a diviso celular 80 e 90: clulas senescentes apresentam telmeros curtos

Encurtamento do telmero a expresso gnica da senescncia celular

Excees ao postulado de Hayflick

Clulas da linhagem germinativa Clulas tronco Clulas cancerosas

IMUNOSENESCNCIA
As alteraes das defesas do corpo no envelhecimento

Involuo Tmica

Diminuio na expresso de receptores TOLL em macrfagos no envelhecimento fisiolgico e aumento desses receptores no envelhecimento habitual, acompanhado de doenas. Existe queda da atividade citotxica por clulas NK e maior no idoso deprimido. A imunosenescncia est intimamente relacionada com sobrecarga emocional (perdas) e aumento dos hormnios do stress. O envelhecimento acompanhado de diminuio de linfcitos T virgens e aumento de clulas de memria.

Envelhecimento
Reduo da reserva funcional

Enfermidade

Diminuio da imunidade

Incapacidades funcionais

Desnutrio Dependncia psicosocial Aumento da susceptibilidade a doenas (degenerativas, tumores, infeces)

Envelhecimento celular: mecanismos gerais

Desencadeamento da resposta imune no jovem e no idoso

A involuo tmica no envelhecimento

Mudanas morfolgicas e funcionais do TIMO no envelhecimento fisiolgico (>50 anos)

Atrofia do rgo, com diminuio do crtex e aumento de tecido adiposo (H, M) Gerao contnua, porm diminuda de linfcitos T virgens (H, M) Reduo na educao tmica de clulas virgens (H, M) Aumento da apoptose em timcitos (H, M) Aumento na expresso de mRNA de IL-6 (H) Reduo na produo de IL-7 (H, M) Diminuio dos nveis de timulina (H, M)

Stress crnico e regulao da apoptose: o envelhecimento programado

1. A desova dos salmes no Chile Fatores geradores de stress presso e temperatura da gua; tenso fsica durante a subida do rio. Consequncias aumento do tamanho e atividade das glndulas supra-renais, produo de glicocorticides e aumento da apoptose de timcitos levando a infeces mltiplas e morte. Experincia retirada de supra-renais antes da desova leva a aumento da sobrevida. 2. O perodo de acasalamento dos camundongos marsupiais da Austrlia Fatores geradores de stress alto ndice de predadores (gato selvagem). Consequncias aumento do tamanho e atividade das glndulas supra-renais, produo de glicocorticides, aparecimento de tumores nos rgos linfides e diminuio da apoptose de clulas tumorais. Experincia retirada de supra-renais antes da migrao para os campos de acasalamento posterga o aparecimento dos tumores.

Imunidade humoral em idosos com depresso: susceptibilidade aumentada a doenas auto-imunes

Alemanha, 2004 (64-78 anos; escala geritrica do grau de severidade da depresso =18)

 Interao da teoria de radicais livres com outras teorias do envelhecimento

Senescncia celular, encurtamento do telmero e stress oxidativo
Dano oxidativo aos telmeros foi responsvel pelo rpido aparecimento de senescncia (von Zglinicki et al. Exp Cell Res. 220:186-193;1995) Preveno de senescncia com crescimento de clulas em meio pobre em oxignio (3%) (Parrinello et al. Nat Cell Biol 5:741-747;2003) Baixa tenso de oxignio (2 a 5%) aumentou a expectativa de vida de clulas de provenientes de feto ou indivduos adultos (Forsyth et al. Aging Cell 2:235-243;2003) Stress oxidativo tem importante papel no encurtamento do telmero e senescncia celular (Forsyth et al. Aging Cell 2:235-243;2003)

Restrio Calrica
Ratos, camundongos, peixes, moscas, nematdios e fungos

Estado hipometablico da gerao de radicais livres de oxignio o dano oxidativo a evidncia de peroxidao lipdica alteraes oxidativas de protenas Reduz a mortalidade Aumenta a expectativa mxima de vida Retarda o envelhecimento

The CALERIE (Comprehensive Assessment of Long-term Effets of Reducing Intake of Energy)

Trabalha com voluntrios no obesos Existe adaptao metablica esperada pela perda de peso Reduzido dano ao DNA dos voluntrios O principal fator determinante da expectativa de vida no a taxa de produo de radicais livres, mas sim a habilidade celular em resistir s variaes, que podem ser conseqentes ao stress ambiental, protegendo estas clulas dos possveis danos.

Oto Yara
A populao vive mais e praticamente no existe, na ilha, as doenas que normalmente acometem os idosos Habitantes da ilha ingerem em torno de 20% menos calorias que o restante do pas. Japoneses ingerem normalmente 20% menos calorias que a mdia dos pases desenvolvidos e a expectativa mdia de vida das mulheres japonesas semelhante.
Centenria da Ilha de Okinawa

A lio dos centenrios

Nmero absoluto de hemcias, moncitos e plaquetas
circulantes dentro da normalidade; Hemoglobina normal; Nveis normais de proliferao de linf. T em resposta a SEB e PHA; Citotoxicidade por linfcitos T CD8+ preservada; Atividade NK normal; Aumento da atividade fagoctica por macrfagos ativados; Aumento da resistncia de leuccitos sanguneos ao stress oxidativo.
Background gentico + Restrio calrica (dieta do Mediterrneo) Baixos nveis de stress (boa qualidade de sono) Calabria, Itlia (n=276; 80-106 anos) Franceschi et al., Immunology Today, 1995

Perspectivas futuras em gerontologia

PESQUISAS CIENTFICAS: A meta da pesquisa deve ser o aumento da longevidade ativa, livre de incapacidades e dependncia funcional.

Principais objetivos especficos MOLECULARES: controle da sntese de protenas. ORGNICOS: validar biomarcadores de envelhecimento. MDICOS: pesquisa dos fatores que sincronizam cada forma de doena e a possvel interveno clnica. ECOLGICOS: biologia comparativa.

Concluses

No existe nenhuma interveno que altere o processo de envelhecimento no homem.

O uso de anti-oxidantes poder interferir no processo de envelhecimento.

Restrio Calrica uma provvel exceo, tem que ser comprovada no homem.

Obrigado!

Hiptese inflamatria para a senescncia + Pro-inflamatrio TNF-, IFN- Anti-inflamatrio IL-10, IL-4, TGF-

taxa mortalidade

susceptibilidade e resistncia doenas no envelhecimento

crianas/adultos

idosos

 Interao da teoria de radicais livres com outras teorias do envelhecimento:

Senescncia celular, encurtamento do telmero e stress oxidativo Stress oxidativo e instabilidade genmica Stress oxidativo e DNA mitocondrial

Such optimism means that the development of drugs aiming to mimic calorie restriction is well advanced, with some compounds already These drugs are designed to slow ageing and possibly extend life by triggering metabolic adaptation without the need for Whether or not calorie restriction increases longevity, it does seem to ward off certain agerelated diseases. For example, epidemiological studies have shown that low-calorie diets are associated with lower incidences of age-related ailments such as cancer and neurodegenerative diseases. Nobody knows how sirtuins might extend lifespan, but David Sinclair, who studies ageing at Harvard Medical School in Boston believes that they stabilize DNA and counteract the reduced fidelity of DNA-copying mechanisms in old cells. The Sir2 protein seems to work with a small molecule called NAD, which is involved in metabolism, so the two together potentially explain the association between calorie restriction and ageing. The way we are thinking about getting drugs approved is not of course for ageing, but instead for beneficial effects on age-related disease, says Kenyon. Could the path to a long and healthy life really be as easy as swallowing a tablet?