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Revistadelclimaterio2010;14(79):1-19

Artculo de revisin efectos adversos de los bisfosfonatos*


BoAbrahamsen ReSUmeN
La prescripcin de bisfosfonatos ha crecido de manera constante en la ltima dcada. Esto se debe a la introduccin de regmenes dedosificacinmssimples,aladisponibilidaddegenricosdemenorprecio,yalasinquietudesacercadelaseguridaddelaterapia dereemplazohormonal.Losbisfosfonatostienenunhistorialdeseguridadrelativamentebuenoysontoleradosporlamayoradelos pacientes, aunque en algunos casos se han registrado eventos adversos importantes. En los estudios clnicos slo son observables losefectosadversosmscomunes.Engeneral,losestudiosnotuvieronelpoderdedetectarefectoscuyaincidenciafueramenoralas fracturas.Estarevisindeeventosadversosenpacientestratadosconbisfosfonatossebasenlainformacinpublicadaenreportesde casos,seriesdecasos,basesdedatosdereclamaciones,basesdedatosnacionales,encuestas,basesdedatosdereportesdeeventosadversos,yestudiosclnicosnicosoagrupados.Loseventosadversosagudosmscomunesconbisfosfonatoscomotratamiento contralaosteoporosissonmalestargastrointestinalyenfermedadagudasimilaralainfluenza.Lascomplicacionesrenalessonmuypoco frecuentesconlosbisfosfonatosoralesypocofrecuentesconlosbisfosfonatosintravenososcuandoseadministranapropiadamente. Conbaseennuestroconocimientoactual,loseventosesquelticos,comolaosteonecrosisdelamandbulaylasfracturasatpicaspor fragilidad,sonpocofrecuentesencomparacinconelriesgodefracturasporosteoporosis,almenosenpacientesconelmismoriesgo defracturasqueaquellosenlosestudiosdefaseIII.Esbiolgicamenteplausiblequelasfracturasatpicasporfragilidadpuedanderivarsedelasupresindelaremodelacinsea,peronoexistenestudiosdealtacalidadquedemuestrenlacausalidad.Seaconsejaalos mdicosquereevalencrticamenteladensidadmineralseayelperfilderiesgodespusdetresacincoaosdeterapiaparaevitarel tratamientoenpacientesconbajoriesgo. Palabras clave: bisfosfonato,recambioseo,remodelacin,osteoporosis,cargamecnica,ejercicio.

aBStRact
Useofbisphosphonateshasbeengrowingsteadilyinthelastdecade.Thisfollowstheintroductionofsimplerdosingregimes,theavailabilityoflower-pricedgenerics,andconcernsaboutthesafetyofhormone-replacementtherapy.Bisphosphonateshavearelativelygood safetyrecordandaretoleratedbythemajorityofpatients,butseriousadverseeventshavebeenrecordedinsomecases.Onlythemost commonofadverseeffectsarerobustlyobservableinclinicaltrials.Ingeneral,studieswerenotpoweredtodetecteffectsthatwerelower inincidencethanfractures.Thisreviewofadverseeventsinbisphosphonate-treatedpatientswasbasedonpublishedinformationfrom casereports,caseseries,claimsdatabases,nationaldatabases,surveys,adverseeventreportingdatabases,andsingleorpooledclinical trials.Themostcommonacuteadverseeventswithbisphosphonatesforosteoporosisaregastrointestinaldiscomfortandacuteinfluenzalikeillness.Renalcomplicationsareveryrarewithoralbisphosphonatesandrarewithi.v.bisphosphonateswhenusedappropriately.Basedonourcurrentknowledge,skeletaleventsintheformofosteonecrosisofthejawandatypicalfragilityfracturesarerarecomparedwith theriskofosteoporoticfractures,atleastinpatientswiththesameriskoffracturesasthoseinthephaseIIItrials.Itisbiologicallyplausible thatatypicalfragilityfracturescouldfollowfromsuppressionofboneremodeling,buthigh-qualitystudiesprovingcausalityarelacking. PhysiciansareadvisedtocriticallyreassessBMDandriskprofileafter3-5yearsoftherapytoavoidtreatmentinpatientsatlowrisk. Key words:bisphosphonate,boneturnover,remodeling,osteoporosis,mechanicalloading,exercise.

os bisfosfonatos son el pilar de la terapia contra la osteoporosis. Su eficacia antifractura se demostr hace casi dos dcadas,1-5 y la administracin de bisfosfonatos ha crecido de manera constante con la introduccin de regmenes de dosificacin ms simples, la

* Traducidode:AbrahamsenB.Adverseeffectsofbisphosphonates.CalcifTissueInt2010;86:421-435. www.nietoeditores.com.mx

disponibilidad de genricos de menor precio, y la creciente preocupacin acerca de la seguridad de la terapia de reemplazo hormonal (TRH) a largo plazo. Por ejemplo, donde menos de 2% de mujeres danesas de 60 aos o ms tomaron algn frmaco contra la osteoporosis en 1997,6 ahora 8% de las mujeres danesas dentro de este grupo de edad y 1.3% de la poblacin total recibe bisfosfonatos. Aunque los bisfosfonatos tienen un historial de seguridad relativamente bueno y son bien tolerados por la mayora de los pacien-

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tes, se han asociado eventos adversos importantes con su administracin, incluso cuando se prescriben y utilizan correctamente. Las consideraciones dao-beneficio son de importancia crtica para la prescripcin de frmacos preventivos en beneficio del paciente. Slo es aceptable una tasa muy baja de dao cuando queremos prescribir bisfosfonatos a pacientes con bajo riesgo absoluto de fractura, mientras que tasas mayores de dao pueden ser aceptables para el paciente y para la sociedad si se compensan con grandes beneficios absolutos en la reduccin del riesgo de fractura o la reduccin del riesgo de progresin de metstasis esquelticas. Dentro del campo de la osteoporosis, los bisfosfonatos deben prescribirse slo a pacientes con riesgo elevado de fractura. Waller y col.7 comentaron que para una medicina preventiva slo puede describirse el dao porque no puede identificarse ninguna persona de la que se pueda demostrar que se haya beneficiado. Aunque en la prctica clnica no es posible identificar al paciente que evit un infarto de miocardio mediante la administracin de aspirina, sigue siendo una tarea relativamente fcil identificar a alguien con sangrado gastrointestinal debido al mismo frmaco. Desafortunadamente, slo los efectos adversos ms comunes son slidamente observables en los estudios clnicos en s, los estudios no tienen la capacidad para detectar efectos cuya incidencia es menor que 1:1,000 a 1:10,000, y los pacientes en los estudios constituyen una poblacin altamente seleccionada con patrones de comorbilidad y comedicacin que difieren de los de los pacientes que sern tratados posteriormente. Para una comprensin crtica de los estudios observacionales, los lectores deben mantener en mente que los pacientes con osteoporosis tienen una alta probabilidad de sufrir trastornos pulmonares, cardiovasculares y del colgeno en comparacin con la poblacin de referencia. Desde luego, los pacientes con osteoporosis, incluso quienes reciben los frmacos ms potentes contra la osteoporosis, siguen siendo ms propensos a sufrir fracturas que los sujetos sanos. Los pacientes no tratados con osteoporosis no son una rareza en la poblacin de referencia, pero rara vez estn disponibles como poblacin de referencia identificable porque pocos mdicos asignarn un cdigo de diagnstico de osteoporosis a un paciente a quien no planean prescribir el tratamiento adecuado. Como se discutir a continuacin, algunos resultados adversos ocurren con mayor frecuencia an antes del inicio del tratamiento. La presente revisin pretende proporcionar

una actualizacin acerca de los efectos adversos de los bisfosfonatos con particular insistencia en el paciente tratado por osteoporosis. loS BiSFoSFoNatoS Los bisfosfonatos comparten la misma estructura central, pero pueden ser vistos slo superficialmente como una sola clase de frmacos con un mecanismo de accin compartido. Al igual que los moduladores selectivos de los receptores de estrgeno (SERM, por sus siglas en ingls) y el denosumab, los bisfosfonatos funcionan inhibiendo la reabsorcin sea, lo que produce incrementos en la masa sea mientras es eliminada una cantidad de hueso viejo ms pequea de lo normal. Los bisfosfonatos que no contienen nitrgeno logran esto al llegar a ser incorporados en el ATP, lo cual promueve la apoptosis del osteoclasto, mientras que los bisfosfonatos que contienen nitrgeno funcionan bloqueando la accin de la enzima farnesil pirofosfato sintasa (FPPS). Esto reduce la reabsorcin sea osteoclstica a travs de la acumulacin de pequeas GTPasas no preniladas dentro del osteoclasto.8 De modo interesante, desde una perspectiva de seguridad a largo plazo, la potencia clnica de los bisfosfonatos que contienen nitrgeno depende no slo del grado de inhibicin de la FPPS, sino tambin, en gran medida, de propiedades cinticas.8-10 Una ilustracin til es el tringulo de potencia de los bisfosfonatos,11 donde los bisfosfonatos individuales que contienen nitrgeno se agrupan de acuerdo con su afinidad de fijacin a la hidroxiapatita,10 su carga elctrica (potencial zeta),9 y su inhibicin de la FPPS.8 Las cargas entregadas a la superficie de la hidroxiapatita son fuertemente positivas para alendronato e ibandronato, lo que conduce al reclutamiento de molculas adicionales de bisfosfonato hacia la superficie sea, mientras que las cargas son negativas para risedronato. Para ejemplificar, el zoledronato tiene un potencial zeta relativamente dbil, pero tambin una fijacin muy fuerte a la hidroxiapatita y una inhibicin muy pronunciada de la FPPS. En contraste, el risedronato tambin es un inhibidor muy fuerte de la FPPS. pero es bajo en trminos de rango de fijacin cintica al hueso y coloca una carga negativa en la superficie del hueso. El alendronato es un inhibidor dbil de la FPPS, pero uno que se une fuertemente y le confiere una fuerte carga positiva al hueso. Esto explica la larga vida media esqueltica del alendronato.

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Efectosadversosdelosbisfosfonatos

eVeNtoS adVeRSoS eN el tUBo GaStRoiNteStiNal SUPeRioR Los efectos secundarios en el tubo gastrointestinal superior son comunes con la administracin de bisfosfonatos por va oral y la razn ms importante dada por los pacientes de la suspensin prematura del tratamiento.12 Los bisfosfonatos que no contienen nitrgeno, como el clodronato y el etidronato, producen muy pocos eventos adversos en el tubo gastrointestinal superior, la diarrea es una queja mucho ms comn.13 En contraste, los bisfosfonatos que contienen nitrgeno a menudo provocan malestar gastrointestinal superior y pueden ocasionar esofagitis o erosiones esofgicas. En un estudio retrospectivo de 812 mujeres que estaban recibiendo alendronato diariamente, Ettinger y col.14 observaron aumento del riesgo de eventos gastrointestinales superiores relacionados con el cido, incluso en mujeres que tomaron correctamente su tratamiento. No aument la incidencia de lceras gstricas en los estudios de fase III de alendronato, risedronato o ibandronato. Sin embargo, los sntomas en el tubo gastrointestinal superior comnmente fueron un criterio de exclusin en los estudios, y esto puede haber afectado los hallazgos. Los estudios endoscpicos han demostrado la aparicin de erosiones o lceras gstricas en las primeras semanas tras el inicio de alendronato y risedronato.15-17 Mientras que un extenso estudio ciego de endoscopia en ms de 500 mujeres posmenopusicas sanas encontr una incidencia tres veces mayor de lceras gstricas con alendronato en comparacin con risedronato, no hubo diferencia en la tolerabilidad gastrointestinal clnica en un estudio comparativo directo, con distribucin al azar, de ms de 1,000 pacientes.18 Igualmente, un estudio independiente basado en registros de eventos gastrointestinales en 10,416 ancianos que reciban bisfosfonatos de la base de datos de quejas del Contrato de Asistencia Farmacutica para Ancianos de Pensilvania (PACE, por sus siglas en ingls)19 no encontr diferencia significativa entre risedronato y alendronato en este sentido. Recientemente, una carta procedente de la FDA describi una serie de informes de pacientes con cncer esofgico que haban iniciado bisfosfonatos orales.20 En concreto, 23 pacientes en Estados Unidos haban desarrollado cncer esofgico, con alendronato como el frmaco sospechoso en 21 casos y como frmaco concomitante en dos casos. Los eventos de cncer ocurrieron relativamente

pronto despus del inicio del tratamiento en promedio tres aos, con una mediana de 2.1 aos. Tambin se report que 31 pacientes de Europa y Japn que reciban alendronato, risedronato, etidronato o alguna combinacin, han sido diagnosticados con cncer esofgico. Se registraron seis muertes. El denominador el nmero de personas que reciban alendronato en el mismo periodo se desconoce ya que la FDA no hace pblico el nmero de recetas expedidas de los medicamentos en cuestin. Con el uso de los datos del registro nacional dans, encontramos una incidencia muy baja de cncer esofgico en usuarios de bisfosfonatos orales. Nos sorprendimos al observar que la tasa fue menor que en personas del mismo sexo y edad con antecedente similar de fracturas.21 Por tanto, la razn de riesgo de cncer esofgico fue de 0.35 (IC 95% 0.14-0.85) y para cncer gstrico o esofgico fue de 0.78 (IC 95% 0.49-1.26, resultado combinado). Hay que tener en cuenta que el tiempo de exposicin fue corto, con una mediana de seguimiento de 2.2 aos, por tanto, el estudio no proporciona informacin acerca de los resultados a largo plazo. Los hallazgos son confirmados por Solomon y col.,22 quienes encontraron una tasa de cncer esofgico de 0.27/1,000 en beneficiarios de Medicare que iniciaron bisfosfonatos orales la tasa correspondiente en Dinamarca fue muy similar: 0.25/1,00021 en comparacin con 0.48/1,000 en usuarios ocasionales de otros frmacos anti-osteoporosis y 0.24/1,000 en la poblacin de referencia. La reducida tasa de incidencia de cncer esofgico en comparacin con otros frmacos contra la osteoporosis o en comparacin con controles pareados de poblacin de referencia fue sorprendente debido a que se esperara que el perfil de efectos secundarios del alendronato produjera un mayor nmero de gastroscopias en usuarios de alendronato, y por tanto, una tasa de descubrimiento acelerado de neoplasias gstricas y esofgicas. En aquel momento, los hallazgos parecan ms compatibles con los mdicos que evitaban los bisfosfonatos orales en pacientes con quejas en el tubo gastrointestinal superior, por tanto, la prescripcin de estos frmacos se dirigi a una poblacin de pacientes seleccionados por baja probabilidad de dispepsia o neoplasias gastrointestinales superiores tempranas. Sin embargo, un estudio reciente de registro poblacional demostr un aumento en la incidencia de eventos esofgicos y lceras en pacientes daneses que inician la terapia anti-osteoporosis posteriormente.23 Los pacientes que iniciaron alendronato tuvieron una razn

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de probabilidades de lceras gastroduodenales de 1.12 (IC 95% 1.08-1.16) antes del inicio del tratamiento y de 1.45 (IC 95% 1.31-1.61) despus de haber iniciado el tratamiento. Para los eventos esofgicos, las razones de probabilidades fueron de 1.07 (IC 95% 0.99-1.16) antes del tratamiento y de 1.86 (IC 95% 1.49-2.32) durante el tratamiento. El risedronato ha tenido una prescripcin limitada en Dinamarca, por consiguiente, no fue posible realizar una comparacin entre tasas despus de la prescripcin de alendronato y risedronato. En conjunto, estos resultados sugieren que la reduccin temprana del riesgo de cncer esofgico en pacientes que inician bisfosfonatos orales se observa a pesar del mayor riesgo basal de eventos en el tubo gastrointestinal superior y la mayor probabilidad de endoscopia en estos pacientes, ambos podran sesgar los resultados hacia un riesgo aparente mayor y no menor. La fisiopatologa de las lesiones de la mucosa con bisfosfonatos sigue siendo motivo de controversia, y se han estudiado los mecanismos directos (a travs del contacto luminal) e indirectos (a travs de la circulacin). Para la esofagitis, un modelo canino mostr que la disociacin del alendronato sdico con aparicin de dao en la mucosa requiri una exposicin a un pH por debajo de 3.5.24 Esto sugerira que las lesiones no surgen durante el trnsito inicial de la tableta a travs del esfago, donde el pH es demasiado alto para disociar la sal de sodio, excepto en el reflujo. Sin embargo, a menudo las lesiones son proximales y no distales, lo que parecera argumentar en contra del reflujo como una parte integral de la fisiopatologa. Es posible que la inhibicin de la va del mevalonato un aspecto central de la accin de los bisfosfonatos que contienen nitrgeno pueda afectar la curacin de la mucosa a travs de efectos en los queratinocitos.25 En usuarios de bisfosfonatos orales que contienen nitrgeno, la predileccin de las lceras gstricas es la curvatura mayor del estmago, lo que sugiere que el contacto directo entre el frmaco y la mucosa puede ser necesario para la aparicin de lesiones gstricas. Adems, el dao a la barrera hidrofbica26 en la superficie de la mucosa se ha implicado en la formacin de lesiones gstricas con bisfosfonatos que contienen nitrgeno, con un efecto ms fuerte para pamidronato y alendronato que para risedronato. La adicin de inhibidores de la bomba de protones (u otras terapias supresoras de cido) a los bisfosfonatos orales para controlar los efectos secundarios en el tubo gastrointestinal superior puede no ser de inters del

paciente, ya que estos medicamentos se asocian con aumento del riesgo de fracturas cuando se toman solos o en combinacin con bisfosfonatos.27,28 As, si los pacientes experimentan quejas en el tubo gastrointestinal superior con bisfosfonatos orales, sera apropiado cambiar a otras terapias contra la osteoporosis basadas en evidencia, por ejemplo, bisfosfonatos parenterales. ReaccioNeS de FaSe aGUda La reaccin de fase aguda con bisfosfonatos parenterales se describe mejor como similar a la influenza y consiste en fiebre, mialgia, agotamiento y en muchos casos dolor seo. Los sntomas son de alivio espontneo en horas o algunos das; a menudo es til el tratamiento sintomtico con paracetamol y otros analgsicos o antipirticos. Este tipo de evento adverso generalmente es ms marcado despus de la primera infusin que despus de las dosis subsecuentes. En 1997, Thiebaud y su grupo29 demostraron que el pamidronato, el clodronato y el zoledronato aumentaron la liberacin de citocinas proinflamatorias IL-6 y TNF-alfa en cultivos de sangre total y que los aumentos en protena C reactiva, TNF-alfa e IL-6 se observaron en el plazo de tres das a partir de una dosis nica de pamidronato. Los pacientes que recibieron zoledronato para tratar metstasis seas respondieron con aumentos de IL-6 y TNF-alfa, cuya concentracin ms alta se observ en el subgrupo de pacientes que tuvieron fiebre.30 De manera interesante, hay una correlacin entre la capacidad de los bisfosfonatos que contienen nitrgeno de estimular la proliferacin in vitro de clulas T CD3+ , y su capacidad de inhibir la FPP sintasa. Thompson y Rogers31 demostraron que esta induccin podra evitarse mediante la administracin de mevastatina o lovastatina in vitro. Estas reacciones se consideran muy poco frecuentes con bisfosfonatos orales; sin embargo, en un estudio de 612 pacientes consecutivos, la administracin una vez a la semana de alendronato o risedronato se asoci con sntomas musculoesquelticos de inicio temprano (en el transcurso de 48 horas) en un subgrupo significativo de pacientes alrededor de 1 por cada 5 problema que no se observ con la administracin diaria.32 Los autores recomendaron iniciar el tratamiento con bisfosfonatos orales que contienen nitrgeno diariamente durante algunas semanas antes de cambiar al rgimen semanal. Sin embargo, metodolgicamente, centrndose en las primeras 48 horas

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de tratamiento, los pacientes que reciban alendronato o risedronato diariamente habran estado expuestos a lo sumo a 20 o 10 mg de frmaco activo (dos dosis diarias definidas), mientras que los pacientes que iniciaron con dosis semanales habran recibido 70 o 35 mg (siete dosis diarias definidas) en el mismo periodo. HUeSo, mScUlo Y doloR aRticUlaR En adicin a la mialgia y al dolor seo que pueden ser parte integral de la respuesta de fase aguda a los bisfosfonatos, un informe de la FDA enlist 112 pacientes que sufrieron dolor muscular, seo o articular severo despus de un tiempo medio de 14 das (hasta 52 meses) a partir del inicio del tratamiento con alendronato o risedronato.33 Se desconoce el denominador. En una encuesta en lnea con 367 sujetos encuestados autoseleccionados, de los cuales 301 reportaron haber tenido eventos adversos con bisfosfonatos, la mayora se quej de dolor muscular y seo que se combin con fatiga, mientras que el dolor seo o articular aislado fue relativamente poco frecuente.34 Para el clnico, el mensaje importante es que las mialgias y artralgias o sinovitis moderadas o en algunos casos severas35 pueden observarse en usuarios de bisfosfonatos orales, especialmente durante las primeras semanas del tratamiento. En espera de datos ms slidos, en los casos ms leves es factible una estrategia de pausa y reexposicin. Se requiere ms investigacin ya que ste es un efecto secundario escasamente comprendido, el cual puede ser poco notificado. FRactURaS atPicaS PoR FRaGilidad En los pasados cinco aos, se reportaron varios casos de fracturas femorales inusuales por fragilidad en pacientes que reciban bisfosfonatos orales generalmente alendronato. As, los informes de ms de 800 fracturas por fragilidad se trasmitieron a los registros de eventos adversos de la OMS con un bisfosfonato sealado como el frmaco sospechoso principal.36 Los reportes de caso indican que los pacientes con dichas fracturas tienen marcadores de recambio seo dentro del rango normal bajo, aunque medidos despus de la fractura en s, lo cual puede haber influido en la medicin y enmascarado una depresin ms fuerte del recambio seo. De acuerdo con esto, las biopsias de hueso, donde se disponga, ge-

neralmente (pero no exclusivamente) han mostrado un recambio seo marcadamente reducido (recambio seo severamente suprimido). Las caractersticas clnicas de estas fracturas incluyen la incidencia despus de un traumatismo pequeo o sin haber traumatismo, rasgos radiolgicos a menudo caractersticos (fractura transversa, engrosamiento cortical lateral, fractura por insuficiencia progresando desde la difisis lateral, con o sin espoln medial cortical), cicatrizacin retardada, signos y sntomas a menudo bilaterales, y en algunos pacientes dolor prodrmico en el muslo que precede semanas o meses a la fractura. Se desconoce si la fisiopatologa de estas fracturas se relaciona con el modo de accin de los bisfosfonatos o si representan una manifestacin inusual de una fractura por osteoporosis. Los informes de casos y las series de casos sugieren que, tpicamente, los pacientes con fracturas atpicas de fmur haban recibido terapia con bisfosfonatos durante un promedio de cinco a seis aos, aunque algunas fracturas ocurrieron mucho antes, en el plazo de uno a dos aos despus del inicio de la terapia. Los pacientes en los reportes a menudo recibieron alendronato en combinacin con TRH o con glucocorticoides. Un estudio clnico reciente de casos y controles37 encontr administracin de bisfosfonatos en 15 de 41 casos de fracturas subtrocantricas/de la difisis en comparacin con 9 de 82 fracturas clsicas de cadera (RP= 4.4, 95% IC 1.8-11.4, p = 0.002). Se identific un patrn comn de rayos X en 10 de los 15 casos de fracturas subtrocantricas/de la difisis que reciban un bisfosfonato. Con base en los registros nacionales de salud de Dinamarca pero sin acceso a los registros individuales de rayos X para adjudicacin o subclasificacin los bisfosfonatos se administraron slo a una pequea proporcin de pacientes con fracturas de fmur subtrocantricas o de la difisis.38 As, 6.7% de los pacientes con una fractura subtrocantrica haba recibido alendronato en los 12 meses previos. Para fracturas de la difisis, fue 7.1% y para fracturas clsicas de cadera, 6.7%. En un anlisis longitudinal de dichas fracturas en el mismo informe, el riesgo de fracturas subtrocantricas/de la difisis y clsicas de cadera disminuy en la incidencia con aumento del apego de relleno (relacin medicamento posesin). Se necesitaran grandes estudios de casos y controles con acceso a los registros de rayos X y de medicamentos para aclarar definitivamente este tema. Mientras tanto, en la serie de casos original reportada por Neviaser y col.,39 28% de las fracturas subtrocantricas y de la difisis de

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baja energa fueron atpicas con base en criterios de rayos X. En Dinamarca, los pacientes que recibieron alendronato y lo haban iniciado durante el primer ao posterior a una fractura mostraron una tasa de incidencia para fracturas de fmur subtrocantricas y de la difisis (tpicas o atpicas) de 1.8 por 1,000 pacientes-ao en usuarios a largo plazo (ms de seis aos).38 Debido al bajo nmero de usuarios a largo plazo, esta estimacin es sujeto de incertidumbre. En ausencia de mejor informacin, esto sugiere que la tasa de fracturas de fmur atpicas en usuarios a largo plazo puede ser tan alta como 1 por 1,000 pacientes-ao. Sin embargo, el mismo grupo de pacientes sufri fracturas tpicas de cadera en una tasa de 16 por 1,000 pacientesao; se esperara que el nmero de fracturas evitadas fuera casi de la misma magnitud. Esto se deriva de que el alendronato sea capaz de reducir el riesgo de fractura de cadera en alrededor de 40%.40 De manera interesante, recientemente se confirm una razn dao-beneficio de alrededor de 1:15 por Schilcher y Aspenberg,41 quienes buscaron en el registro de operaciones de los hospitales en dos distritos suecos de salud. En 3,087 mujeres que reciban bisfosfonatos, cinco tuvieron fracturas femorales por estrs. Con base en la duracin de la exposicin, la incidencia en esta poblacin tambin se calcul de 1 por 1,000 pacientes. Sin embargo, la muestra fue pequea y el intervalo de confianza vari entre 0.3 y 2.0 fracturas femorales por estrs por cada 1,000 pacientes-ao. Tiene sentido fisiopatolgico que el recambio seo bajo pudiera conducir a la renovacin inadecuada del tejido seo viejo y daado y a la acumulacin de hueso hipermineralizado con colgeno modificado y reducida dureza.42-45 Las propiedades estructurales del hueso son una funcin de la masa sea, del tamao y geometra del hueso, y de las propiedades materiales del hueso: la hipermineralizacin y la acumulacin de dao incluyendo microgrietas pueden tener repercusin en las propiedades materiales del hueso. Adems, el colgeno seo sufre una serie de modificaciones postraduccionales relacionadas con la edad, segn lo revisado por Leeming y su grupo.45 Brevemente, el colgeno es sujeto de isomerizacin beta y de entrecruzamiento enzimtico. El aumento en la glucosilacin del colgeno seo tambin ocurre con el tiempo, lo que conduce a la formacin de productos finales de glucosilacin avanzada y prdida de la dureza.46 Los modelos animales sugieren que estos cambios estructurales en el colgeno tipo I son ms marcados despus del tratamiento

sostenido con bisfosfonatos.47 Visekruna y col.48 especularon que las fracturas atpicas por fragilidad podran ser el resultado del dao de la funcin osteoclstica debido a osteoclastos fisiolgicamente vulnerables a bisfosfonatos que contienen nitrgeno en algunos pacientes. En teora, estos pacientes podran ser heterocigotos para defectos de canales de cloro o deficiencias de bombas de protones en los osteoclastos. Una alteracin en la funcin osteoblstica tambin podra formar parte de la fisiopatologa de dichas fracturas. As, en una vieta clnica, Whyte49 escribi acerca de las semejanzas entre las caractersticas radiolgicas de las fracturas subtrocantricas atpicas en pacientes en tratamiento con alendronato y en pacientes con hipofosfatasia del adulto. Sin embargo, la histologa de esta afeccin donde los pacientes sufren osteomalacia debido a mutaciones de prdida de funcin en la fosfatasa alcalina no especfica de tejido es muy diferente de las biopsias tomadas de pacientes expuestos a bisfosfonatos con fracturas atpicas por fragilidad. Sus biopsias de hueso no mostraron ningn signo de mineralizacin retardada.36,48,50-53 Whyte tambin observ que las pseudo-fracturas o las fracturas por insuficiencia en la osteomalacia hipofosfatmica ligada a X (XLH, por sus siglas en ingls) en general se forman en la difisis medial y progresan lateralmente. Aunque la distribucin de la fuerza en el fmur proximal es un tema controvertido, el enfoque tradicional es que la cara medial del fmur proximal est expuesta principalmente a un esfuerzo de compresin, donde la cara lateral est expuesta a deformacin por tensin. As, una interpretacin simplista de los hallazgos radiolgicos sera que la difisis femoral se rompe sobre la cara medial (compresin) cuando el hueso cortical es suave y poco mineralizado, tal como sucede en la osteomalacia hipofosfatmica ligada a X. Una rotura en la cara lateral (de tensin) se esperara principalmente en hueso endurecido, no elstico. Hace unos aos, Weinstein44 propuso que una curva invertida en forma de U podra describir la relacin entre el recambio seo y la fuerza, sugiriendo que el aumento o disminucin del recambio seo despus de cierto nivel, al final disminuira la fuerza del hueso. Al tiempo que seala que las fracturas transversales en lneas de gis se observaban en la osteopetrosis y que las fracturas atpicas tambin eran vistas en estados de bajo recambio seo, tal como la osteoporosis inducida por glucocorticoides y la irradiacin sea, Weinstein seal la diversidad de estados

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Efectosadversosdelosbisfosfonatos

de bajo y alto recambio encontrados en biopsias de hueso de pacientes con fracturas atpicas por insuficiencia. El bajo recambio seo, pero el bajo riesgo de fractura en hombres negros, en diabticos tipo 2, y en pacientes con hipoparatiroidismo sugiri que la reduccin del recambio seo puede no ser suficiente para inducir fracturas atpicas, aunque se espera conduzca a la retencin del microdao en el hueso. Las microgrietas son indicadores, y posiblemente causas, de la prdida de fuerza y rigidez del hueso.54,55 La acumulacin de microdaos reflejar la velocidad a la que se crea el microdao menos la velocidad a la cual es eliminado a travs de la remodelacin sea. Desde un punto de vista biomecnico, el microdao puede disminuir la tensin en el hueso mediante la disipacin de energa y permitir mayor deformacin antes del quiebre.56 La reduccin del recambio seo mediante la administracin de bisfosfonatos claramente reducir la velocidad a la que el microdao es eliminado, pero el resultado neto depender de si la velocidad del microdao se reduce del mismo modo a travs de un contenido mineral ms alto y menos bandas de tensin inducidas por remodelacin. La sobrecarga mecnica experimental de hueso trabecular bovino indica que este dao acumulado redujo la resistencia, pero el impacto fue pequeo en comparacin con las variaciones normales de la resistencia causadas por la variacin en la densidad y arquitectura del hueso trabecular.57 Estudios en perros Beagle mostraron que las disminuciones en la resistencia con el tratamiento con bisfosfonatos se acompaan de aumentos, ms que de disminuciones, en la carga de fractura (medida en N), aunque no hubo un aumento significativo en la resistencia (medida en Nmm).58 Con base en las series y reportes de casos publicados hasta este momento, una proporcin sorprendentemente grande de pacientes con fracturas atpicas no ha recibido tratamiento durante periodos inusualmente largos (Cuadro 1), aunque muchos han recibido tratamiento que, de acuerdo con las prcticas actuales, super la duracin de los estudios iniciales de autorizacin. Sin embargo, muchos pacientes haban sido tratados en combinacin con otros frmacos que reducen el recambio seo (TRH, glucocorticoides) o tratados fuera de indicacin contra osteopenia. Las fracturas atpicas son poco frecuentes, en tanto que las fracturas tpicas por osteoporosis son muy comunes: tiene poco sentido evitar fracturas atpicas a costa de fracturas adicionales mayores (Cuadro 2). Es cierto que

algunos pacientes con osteopenia tienen el mismo riesgo de fractura que pacientes con osteoporosis. Tambin, una puntuacin T por debajo de -2.5 no parece ser un requisito para observar la eficacia antifractura de los bisfosfonatos.59 Sin embargo, por el momento, mi recomendacin sera evitar la prescripcin de bisfosfonatos a pacientes sin osteoporosis (densidad mineral sea/fractura de baja energa) con excepcin de los pacientes con osteopenia expuestos a glucocorticoides. Los mdicos deben, por supuesto, utilizar su mejor criterio con base en la magnitud y posible reversibilidad del riesgo de fractura. En espera de mejores datos, tiene sentido evitar la combinacin de bisfosfonatos con otros medicamentos anti-resorcin. Sera apropiado reevaluar crticamente la densidad mineral sea y el perfil de riesgo despus de tres a cinco aos de terapia para evitar una duracin prolongada del tratamiento en pacientes con bajo riesgo. Los estudios actuales son todava demasiado pequeos o carentes de informacin clnica y radiolgica para proporcionar respuestas definitivas. Esto es desafortunado, dada la extensa prescripcin de los bisfosfonatos en todo el mundo y la falta de lineamientos claros en relacin con la duracin del tratamiento. Se necesitaran grandes estudios de casos y controles con cientos de pacientes, informacin radiolgica completa y exposicin acumulativa a bisfosfonatos para responder las preguntas acerca de causalidad y riesgo relativo. Por otra parte, tales estudios podran utilizar informacin de bases de datos epidemiolgicos para obtener estimaciones de riesgo absoluto que los mdicos y los pacientes puedan comparar directamente con el riesgo de una fractura tpica por osteoporosis. oSteoNecRoSiS de la maNdBUla La osteonecrosis de la mandbula inducida por bisfosfonatos vara de casos leves de alivio espontneo a casos severos que requieren ciruga reconstructiva. La osteonecrosis de la mandbula fue definida en 2007 por el grupo de trabajo de la Sociedad Americana de Investigacin sea y Mineral (ASBMR, por sus siglas en ingls) como un rea de hueso expuesto en la regin maxilofacial que no cicatriza dentro de las ocho semanas siguientes a la identificacin realizada por un profesional de la salud en un paciente que estuvo recibiendo o estuvo expuesto a bisfosfonatos y que no ha tenido terapia con radiacin en la regin craneofacial.60 La inclusin de la exposicin a

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Ubicacin Criterio Edad promedio (aos) 60 42 73 1.5,N/A 1 1 6,N/A 1 1 1 5.6(3-8) 5 3 2 2 Promedio de la duracin del tratamiento en aos (lmites) n Osteoporosis Osteopenia Desconocido Fractura Prdromos bilateral Estados Unidos Estados Subtrocantrica Unidos debajaenerga Australia Fractura espontneaa Fracturasfemoralesmltiples debajaenerga porinsuficiencia Singapur Subtrocantrica debajaenerga 66 69 6.2(1-10) 25c 21 4.8(2-8) 17 10 6 1 4 Estados Debajaenerga Unidos enladifisis femoral Estados Debajaenerga Unidos enladifisis Pases Bajos Suiza Suecia Estados Unidos Reino Unido 5.9(1-10) Espontneade ladifisis 60 6 1 65 46 70.8 Espontneade ladifisis 67 16 1 1 13 20.0 6 9.2 Subtrocantrica debajaenerga 94 9(55-78meses) 2 2 1 1 1 14 21.5 Femoraldebaja energa 67.5 4.7(16meses-10aos) 8 6 Espontneade ladifisis 76 8 1 63 8(5-10) 3 2 1 1 2 3 13 2 1 4 1 1 1 20 30.8 2 1

cuadro 1. Informesdefracturasatpicasdelfmurenpacientestratadosconbisfosfonatos AbrahamsenB

Estudio

Odivinaycol.50

Armamento-Villarealycol.124

Leeycol.125

Kwekycol.b,126

Neviaserycol.39

Visekrunaycol.48

Somfordycol.53

Ing-Lorenziniycol.36

Sayer-NoorySjoden.127

Goddardycol.128

Edwardsycol.129

Total

Porcentaje

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Elestadodeladensidadmineralseaindicaelestadodelpacientealmomentoenelqueseinicieltratamiento,siseconoce;sino,eselestadodedesnidadmineral seamstempranoqueseconoce.Silosreportesincluyenpacientesquenoestuvieronexpuestosabisfosfonatos,estospacientesnosemuestranenelcuadro. a ElestudiodeOdivinatambinreportcuatropacientesconfracturasnofemorales. b ElestudiodeGohseincluyenlaseriedecasosdeKwek. c ElestudiodecasosycontrolesdeKenartnoseincluyenelcuadrodebidoaqueestaseriedepacientessetraslapaconlaseriereportadaporNeviaser.

Efectosadversosdelosbisfosfonatos

cuadro 2.Magnitudesestimadasdelefectodedaoybeneficiodelosbisfosfonatosoralesenpacientesconosteoporosis,ejemplificado poralendronato Tamao del efecto dao Osteonecrosisdelamandbula Incidencia20-28/100,000 pacientes-ao Prevalencia10-40/100,000 usuarios Fracturaatpicadefmur Incidencia60-100/100,000 pacientes-ao Encuestaausuariosdebisfosfonatoyadjudicacinclnica73 Encuestavapostalacirujanos maxilofacialesyestadsticasdel frmaco74 Latasadeeventosparafracturas subtrocantricasydeladifisisse basenlaprescripcinnacional ylosdatossobreresultados38y laproporcinentrelasfracturas atpicasytpicassubtrocantricas odeladifisissebasenseries decasos39 Basededatosdequejasenmayoresde65aos,basadaeneventos enlosprimeros120dasposterioresaliniciodeltratamiento19 EstudioclnicofaseIII4 Otrosestudiosnosugieren aumentosobrelatasadereferencia76,77 Fuente de los datos Comentarios

Laslimitacionesdelosestudios incluyenunbajonmerode usuariosalargoplazoconapegoaltratamientoconalendronatoenelregistroyeltamao limitadodeseriesdecasos radiolgicos

Eventosadversosdeltubo gastrointestinalsuperior

Incidenciadediagnsticoo procedimientogastrointestinalsuperior62,000/100,000 pacientes-ao Incidenciadedispepsia comoeventoadverso 5,070/100,000pacientes-ao (vs5,200/100,000pacientesaoenelgrupoplacebo)

Beneficio Fracturasnovertebrales Reduccindelriesgoabsoluto EstudioclnicofaseIII4 1,000/100,000pacientes-ao Reduccindelriesgoabsoluto EstudioclnicofaseIII130 700/100,000pacientes-ao Reduccindelriesgoabsoluto EstudioclnicofaseIII4 2,300/100,000pacientes-ao Reduccindelriesgoabsoluto EstudioclnicofaseIII130 1,000/100,000pacientes-ao Mujeresposmenopusicascon fracturasvertebrales Mujeresposmenopusicascon osinfracturasvertebrales Mujeresposmenopusicascon fracturasvertebrales Mujeresposmenopusicascon osinfracturasvertebrales

Fracturasvertebralesclnicas

bisfosfonatos en la definicin de osteonecrosis de la mandbula en s misma es realmente desafortunada desde un punto de vista epidemiolgico debido a que el estado de exposicin se convierte en un requisito para el estado de resultados. Desde luego, no puede existir una tasa basal de dao cuando en sujetos no expuestos no puede realizarse el diagnstico. La definicin de la Asociacin Americana de Cirujanos Orales y Maxilofaciales (AAOMS, por sus siglas en ingls) plantea el mismo problema. Como se discute ms adelante, las tasas de incidencia pueden ser inexactas debido a la falta de un cdigo ICD-9 especfico y de criterios de codificacin, a problemas con la adjudi-

cacin, y a los obstculos para el reporte de dicha afeccin en sujetos no expuestos. El diagnstico de osteonecrosis de la mandbula es clnico, con un papel muy pequeo de la radiografa simple. Las lesiones pueden parecer esclerticas, lticas o mixtas y pueden extenderse hacia tejidos blandos.61 La gammagrafa, tomografa y resonancia magntica de hueso tienen mejor sensibilidad y pueden utilizarse para determinar la extensin del proceso. La fisiopatologa de la osteonecrosis de la mandbula es poco comprendida. Debido a que la osteonecrosis de la mandbula es ms comn con los bisfosfonatos ms

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potentes, es una posibilidad obvia que la osteonecrosis de la mandbula podra derivarse de una supresin excesiva de la remodelacin sea, dando como resultado la aparicin de microgrietas,62 muerte de los osteocitos y necrosis de la matriz.63 Se cree que la mandbula es un sitio de recambio seo particularmente alto y, en consecuencia, un sitio donde se depositaran grandes cantidades de bisfosfonatos. Sin embargo, un estudio reciente en un modelo en ratas, realizado en Roche Diagnstica, no logr encontrar ninguna evidencia de depsito preferencial de ibandronato en la mandbula; pero se desconoce si lo mismo ocurre en humanos y si aplica para otros bisfosfonatos.64 El hueso alveolar de perros tratados con zoledronato muestra supresin de la remodelacin sea intracortical con acumulacin de osteocitos no viables y aparicin de reas de necrosis de la matriz,65 lo cual podra explicar o por lo menos contribuir el retraso en la cicatrizacin y la susceptibilidad a la infeccin despus de la extraccin dental en pacientes que reciben bisfosfonatos. Otros posibles mecanismos directos e indirectos incluyen efectos en el sistema inmunolgico,30 crecimiento alterado de los queratinocitos25 y alteraciones en la angiognesis.66,67 Adems, Sedghizadeh y colaboradores68 identificaron una pelcula biolgica de bacterias incrustadas sobre el hueso necrtico con evidencia de reabsorcin local en ausencia aparente de osteoclastos u otras clulas eucariotas capaces de llevar a cabo la reabsorcin sea lo que podra estar implicado en la patogenia de las lesiones seas. La osteonecrosis de la mandbula es un evento adverso comn en el tratamiento del mieloma, en el que se administran bisfosfonatos intravenosos en intervalos cortos. As, se report que el riesgo de osteonecrosis de la mandbula en 554 pacientes con mieloma mltiple en una institucin, tratados con bisfosfonatos intravenosos, fue del orden de 6%,69 en tanto que una serie ms pequea de pacientes report un riesgo de osteonecrosis de la mandbula de hasta 28%.70 La osteonecrosis de la mandbula se observa con menos frecuencia cuando los bisfosfonatos se prescriben para tratar otras neoplasias malignas. En un estudio longitudinal reciente de 1,621 pacientes con cncer que haban recibido un total de 29,000 dosis de bisfosfonato intravenoso, se report que 8.5% de los pacientes con mieloma y 3.1% de los pacientes con cncer de mama padecieron osteonecrosis de la mandbula.71 Los factores de riesgo de osteonecrosis de la mandbula fueron la extraccin dental y el uso de dentadura postiza. El riesgo

pareci ms alto en pacientes tratados con zoledronato o pamidronato en comparacin con ibandronato. Sin embargo, el ibandronato se haba administrado exclusivamente a pacientes con cncer de mama. No cabe duda de que las tasas de osteonecrosis de la mandbula en pacientes con osteoporosis tratados con compuestos orales son varias veces menores que las observadas con las infusiones de alta frecuencia utilizadas en oncologa, pero la rareza de la afeccin ha hecho difcil determinar una tasa slida de evento que pueda utilizarse en la toma de decisiones clnicas. Recientemente, un anlisis alemn de 622 casos de osteonecrosis de la mandbula que afectaba a pacientes tratados con bisfosfonatos intravenosos no encontr casos de mujeres que reciban bisfosfonatos intravenosos como tratamiento contra la osteoporosis, a pesar de que esta indicacin representa 18.8% de todas las mujeres tratadas en Alemania, segn los datos de quejas de Gmnder ErsatzKasse, una compaa de seguros de salud que cubre aproximadamente a 1.9% de la poblacin alemana.72 Para los bisfosfonatos orales, segn las estimaciones de eventos publicadas hasta el momento, el grupo de trabajo de la ASBMR consider un caso por 10,000100,000 pacientes-ao como la tasa de eventos ms probable, aunque se admiti la posibilidad de que los nmeros pudieran ser ms altos.60 Un riesgo a este nivel es muy inferior al de una fractura por osteoporosis, desde luego, siempre que los frmacos anti-osteoporosis estn dirigidos a pacientes con un riesgo de fractura similar al de los principales estudios clnicos en el campo. Sin embargo, los riesgos pueden ser mayores que los estimados en el editorial del grupo de trabajo de la ASBMR. En consecuencia, una encuesta aplicada en California a 8,572 participantes que reciban bisfosfonatos orales durante al menos un ao, identific y adjudic nueve casos de osteonecrosis de la mandbula, lo que corrresponde a una tasa promedio de eventos de 28 (IC 95% 14-53) por 100,000 pacientes-ao,73 es decir, una tasa tres a diez veces mayor que la que fue considerada la mejor estimacin al momento del informe del grupo de trabajo de la ASBMR. Es posible, desde luego, que los pacientes con sntomas orales tuvieran mayor probabilidad de responder la encuesta que los pacientes sin dichos sntomas; pero aun cuando se hubiera asumido que quienes no respondieron no tenan osteonecrosis de la mandbula, la tasa del evento sera 20 por 100,000, lo cual es algo mayor que la estimacin de la ASBMR en 2007.60

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Mediante una encuesta va postal de dos pginas para cirujanos maxilofaciales australianos junto con estadsticas acumuladas acerca de la prescripcin de bisfosfonatos en el pas, se calcul una prevalencia de osteonecrosis de la mandbula de 0.01-0.04% para pacientes que reciben bisfosfonatos orales.74 Aunque un estudio reciente report un riesgo mucho ms alto (4%, con base en 23 casos de osteonecrosis de la mandbula entre 208 usuarios de alendronato asistentes a la Escuela de Odontologa de la USC75), no est claro si esta muestra institucional fue representativa de la poblacin de referencia. La administracin de alendronato tambin se autorreport y puede haber sido subregistrada, inflando potencialmente la estimacin del riesgo. De manera interesante, las bases de datos de quejas que utilizan cdigos de procedimientos quirrgicos en combinacin con cdigos de diagnstico no han encontrado que el riesgo de condiciones inflamatorias de la mandbula aumente en usuarios de bisfosfonatos orales,76,77 aunque los riesgos aumentaron significativamente con la administracin de bisfosfonatos intravenosos en la osteoporosis.76 Sin duda, es probable que la osteonecrosis de la mandbula pueda reportarse poco en las bases de datos de salud, no slo por la falta de un cdigo ICD-9 especfico para la condicin, sino tambin porque los casos leves pueden tratarse conservadora y exitosamente por mdicos y dentistas que no lograron identificar o reportar la afeccin. A la inversa, la falta de adjudicacin puede producir registros que sobreestimen la incidencia de la osteonecrosis de la mandbula. Finalmente, los sistemas de reporte de eventos adversos puestos en marcha por la FDA y la Agencia Europea de Medicamentos (EMEA, por sus siglas en ingls) exigen el reporte de eventos adversos sospechosos causados por frmacos, pero los mdicos y los dentistas no podrn informar eventos similares que ocurran en pacientes que no toman medicamentos En su reporte del 2007 acerca de osteonecrosis de la mandbula, el grupo de trabajo bajo auspicio de la ASBMR recomend que los mdicos deben alentar a sus pacientes que estn iniciando o que continen tomando bisfosfonatos orales para tratar la osteoporosis para practicar una buena higiene oral y hacer visitas regulares al dentista durante las cuales puedan recibir cuidado dental apropiado.60 Sin embargo, en pacientes que han tomado bisfosfonatos durante ms de tres aos, se hicieron recomendaciones para usar tratamiento de endodoncia en lugar de extraccin o ciruga periapical cuando sea posible. En estos pacientes

no se rechazaron los implantes dentales siempre que se proporcionara el consentimiento informado adecuado. Este ltimo punto, desde luego, plantea la pregunta de qu informacin sera adecuada, dada la escasez de datos disponibles para guiar al dentista y al paciente en cuanto a la conveniencia de los implantes dentales junto con un tratamiento sostenido de bisfosfonatos orales. Aunque est recomendado por algunos autores con experiencia clnica considerable,78 actualmente no hay evidencia slida de que marcadores bioqumicos, tales como CTX, proporcionen informacin til en estas circunstancias, no slo por la variacin analtica, sino tambin porque las concentraciones de CTX son bajas en pacientes con apego a la terapia con bisfosfonatos, aunque la amplia mayora no padece osteonecrosis de la mandbula u otras lesiones esquelticas.79,80 Tampoco hay evidencia de que los pacientes que reciben bisfosfonatos orales deban hacer una pausa en la terapia antes de un implante dental, el tiempo de retencin en el hueso es de varios aos.81 Es necesario retrasar el inicio de los bisfosfonatos intravenosos para el tratamiento de la osteoporosis si al paciente se le realizar una ciruga de implante dental? Hacer esto al menos asegurar al dentista, al mdico y al paciente que cualquier retraso en la cicatrizacin o cualquier infeccin subsecuente no estn causados por la exposicin concomitante a bisfosfonatos. Sera razonable, en ese caso, esperar algunos meses despus de la ciruga para obtener no slo la cicatrizacin completa, sino tambin el regreso a niveles normales del recambio seo en la mandbula a fin de evitar el depsito preferente de bisfosfonato en la mandbula. Antes de recomendar dosis altas de bisfosfonatos intravenosos para tratar una neoplasia maligna, la eliminacin de los dientes enfermos que no se pueden restaurar y el tratamiento de la enfermedad de las encas aseguran que los pacientes tienen buenas condiciones dentales, siempre que no se retrase excesivamente el tratamiento con bisfosfonatos.11,60 El tratamiento de la osteonecrosis de la mandbula est fuera del alcance de esta revisin, pero se refiere a los lectores al documento actualizado de la posicin de la AAOMS.82 Muchos casos cicatrizan utilizando enjuagues orales y antibiticos. En la opinin de este revisor, la terapia contra la osteoporosis con bisfosfonatos debe interrumpirse hasta que las lesiones hayan sanado. No hay evidencia firme para orientar a los clnicos acerca de

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optar o no por reintroducir el bisfosfonato en un paciente cuya osteonecrosis de la mandbula se ha aliviado, pero tiene que considerarse el nivel de riesgo de fracturas por osteoporosis; y si la indicacin para el tratamiento es slida, reintroducir el tratamiento puede ser en el mejor inters de los pacientes. FiBRilaciN aURicUlaR Los bisfosfonatos se acumulan en la pared arterial, donde pueden o no prevenir la arterioesclerosis.83,84 Tambin pueden reducir la fuerza contrctil de las arterial humanas.85 Se esperara que ambas acciones redujeran potencialmente el riesgo de enfermedad cardiovascular. Sin embargo, en el modelo de aterosclerosis en ratones knockout para apolipoprotena E, los bisfosfonatos promueven la inflamacin arterial,86 abriendo la posibilidad de que los bisfosfonatos puedan ser protrombognicos en arterias aterosclerticas. Los primeros indicios de que los bisfosfonatos pueden causar un aumento en la incidencia de arritmias provienen del estudio HORIZON con zoledronato.87 En este estudio controlado con placebo que incluy 7,805 pacientes con osteoporosis, ms pacientes en el grupo con cido zoledrnico padecieron arritmia (6.9 vs 5.3%, p < 0.003). La incidencia de fibrilacin auricular como un evento adverso grave fue significativamente mayor en los pacientes asignados aleatoriamente al zoledronato. La reevaluacin de los datos de los estudios primarios de autorizacin indic una tendencia hacia una mayor incidencia de fibrilacin auricular como evento adverso grave en el Estudio de Intervencin de Fracturas,88 pero no en los estudios con risedronato.89 De modo sorprendente, dados los resultados del estudio de Black y col.87 y el estado de salud ms frgil de estos pacientes, un estudio reciente de cido zoledrnico en pacientes con fractura de cadera90 no encontr ningn aumento en el riesgo de fibrilacin auricular con el tratamiento activo. Adems, mientras Heckbert y colaboradores91 encontraron que los usuarios de alendronato en alguna ocasin tenan aumento en el riesgo de fibrilacin auricular en el marco de la prctica clnica, un estudio dans de casos y controles y un gran estudio de cohorte basado en registros nacionales no encontraron una relacin directa entre la exposicin a bisfosfonatos y la incidencia de fibrilacin auricular.92,93 La canalizacin de los bisfosfonatos en pacientes con riesgo de fibrilacin auricular posiblemente debido a factores de

riesgo compartidos entre la osteoporosis y la enfermedad cardiovascular se sugiri por la observacin de que los riesgos aumentaban incluso en pacientes que suspendieron la terapia despus de las primeras prescripciones. El riesgo de fibrilacin auricular de tratamiento hospitalario con alendronato fue inversamente proporcional al apego. Sin embargo, mientras que la canalizacin parece influir en las asociaciones, debe tenerse en mente que se observ un riesgo mayor de fibrilacin auricular con alendronato en comparacin con etidronato, aunque uno esperara que los dos frmacos estn dirigidos a pacientes con prevalencia similar de factores de riesgo cardiovascular.93 No se observ aumento del riesgo de accidente isqumico a pesar de la mayor incidencia de fibrilacin auricular en usuarios de bisfosfonatos. Con base en estudios observacionales, sigue sin resolverse si los bisfosfonatos aumentan el riesgo de fibrilacin auricular o si la osteoporosis sirve simplemente como un marcador del aumento del riesgo cardiovascular.94 En contraste, los hallazgos de estudios con distribucin al azar no pueden atribuirse al desequilibrio en el riesgo entre los dos brazos. Sin embargo, la observacin de aumento del riesgo puede representar una asociacin falsa debida al gran nmero de pruebas estadsticas para resultados adversos en estudios de fase III. SeGURidad ReNal Una de las tareas ms desafiantes en la clnica de osteoporosis es cmo tratarla en pacientes con funcin renal disminuida.95,96 En modelos animales97 y series de casos clnicos98-101 se ha establecido que los bisfosfonatos intravenosos pueden causar dao renal en forma de necrosis tubular aguda101 o glomeruloesclerosis segmentaria focal colapsante.99 Es mucho menos claro si esto es una inquietud en pacientes que toman bisfosfonatos orales.102 Las complicaciones renales con bisfosfonatos orales se han reportado con muy poca frecuencia en la bibliografa, a pesar de la administracin creciente y extendida de estos frmacos en los pasados 20 aos. Se han publicado pocos casos clnicos. Una mujer de 54 aos sufri hemlisis intravascular complicada por necrosis tubular aguda el primer da de la terapia con risedronato. La paciente se recuper con terapia intensa con fluidos y la interrupcin del tratamiento y posteriormente recuper la funcin renal normal. No se encontr otra explicacin a pesar de la

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rigurosa evaluacin. Pascual y colaboradores103 reportaron el caso de un hombre de 48 aos que haba recibido un trasplante de hgado debido a cirrosis heptica asociada con virus de la hepatitis C. Seis aos despus del trasplante, al paciente se le prescribi alendronato profilctico para tratar osteopenia inducida por esteroides. Una biopsia de hgado que se realiz debido a la disminucin de la funcin renal y proteinuria siete aos despus del trasplante mostr glomeruloesclerosis segmentaria focal colapsante. Aunque el paciente tena una funcin renal disminuida preexistente y haba recibido tacrolimus, el deterioro en la funcin renal tuvo lugar slo despus de que se inici el alendronato, despus de un periodo de cinco aos con funcin renal estable. Desde luego, los estudios clnicos con distribucin al azar tambin evaluaron la funcin renal entre sus parmetros de seguridad, y algunos de los estudios se prestaron para ser reunidos. Un anlisis conjunto de nueve estudios de fase III de risedronato encontr que la administracin de risedronato oral a pacientes con funcin renal moderada a severamente reducida al inicio del estudio no caus deterioro renal adicional y que el riesgo de fracturas vertebrales fue reducido por el tratamiento incluso en pacientes con CrCl < 30 mL/min,104 calculada utilizando el mtodo de Cockcroft y Gault. El paciente con el mayor deterioro de la funcin renal tuvo una CrCl estimada de 13.2 mL/min y una creatinina srica de 2.67 mg/dL. Sin embargo, debe tenerse en mente que los fabricantes desaconsejan la administracin de risedronato e ibandronato a pacientes con una CrCl < 35 mL/min. La administracin de zoledronato intravenoso para tratar la osteoporosis no est recomendada en pacientes con CrCl < 35 mL/min, aunque se utiliza un enfoque diferenciado para el zolendronato administrado para el tratamiento de neoplasias malignas. A pesar de la aparente seguridad renal de los bisfosfonatos orales en pacientes con funcin renal moderada a severamente reducida, hay preocupaciones acerca de los efectos en el recambio seo. En ausencia de una biopsia de hueso, es casi imposible excluir enfermedad sea adinmica en pacientes con funcin renal severamente reducida. Parece que no hay una justificacin biolgica plausible para la reduccin adicional del recambio seo en este grupo de pacientes. En pacientes con reducciones leves a moderadas de la funcin renal, la enfermedad adinmica del hueso no se considera una preocupacin.105 Adems, no hay datos definitivos que demuestren que la reduccin

de la dosis o la extensin del intervalo de dosificacin de los bisfosfonatos orales seran adecuadas en pacientes con osteoporosis con depuracin de creatinina reducida,106 por tanto, la decisin importante para el clnico es si el paciente tiene una funcin renal suficiente para que el tratamiento sea seguro y benfico. En la clnica de osteoporosis un abordaje sera evitar la prescripcin de bisfosfonatos para el tratamiento de la osteoporosis en pacientes con niveles de depuracin por debajo de los establecidos por los fabricantes a menos que el paciente tenga un riesgo muy alto e inminente de fractura, que la probabilidad de enfermedad sea adinmica sea baja, y que el paciente entienda y acepte que los riesgos y beneficios no se comprenden completamente. No cabe duda de que muchos pacientes reciben bisfosfonatos, a pesar de tener una funcin renal reducida, ya sea porque no se tom nota del nivel de creatinina srica al momento de realizar la primera prescripcin o porque se continu el tratamiento aunque la funcin renal haba disminuido lentamente. En casos raros en los que un paciente completamente informado ha insistido en el tratamiento a pesar de la escasez relativa de beneficio y de datos de seguridad, hemos prescrito bisfosfonatos para el tratamiento de la osteoporosis en pacientes con CrCl < 30 mL/min. En esto, el clnico debe utilizar su mejor criterio, y puede haber aspectos legales y de seguros que varan de pas a pas. En pacientes con funcin renal severamente reducida, la tarea ms importante siempre ser asegurar que la PTH, el calcio, y el metabolismo del fosfato sean ptimos y que el paciente reciba vitamina D hidroxilada y usualmente no hidroxilada de acuerdo con los mejores estndares de atencin. eVeNtoS adVeRSoS ocUlaReS La uvetis, la periescleritis y la escleritis son efectos secundarios inusuales pero indiscutibles de la terapia con bisfosfonatos.107-110 Los eventos adversos oculares se describieron por primera vez con pamidronato, y se observ que los sntomas a menudo ocurrieron despus de una reaccin de fase aguda a la infusin del frmaco.108 Los efectos secundarios oculares, sin embargo, no se limitan a los bisfosfonatos intravenosos y la reaccin puede reaparecer ante la exposicin a un bisfosfonato diferente.111 Generalmente el retiro del frmaco es necesario para que se alivien los sntomas oculares,108 y debe evitarse la reexposicin. Los mdicos deben tener en cuenta este efecto

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secundario relativamente raro de los bisfosfonatos; el curso de accin ms adecuado es la suspensin del frmaco y la referencia a un oftalmlogo. ReaccioNeS cUtNeaS Las reacciones severas, tales como el sndrome de StevensJohnson y la necrlisis epidrmica txica son muy raras (menos de 1 en 10,000 pacientes),112 pero las reacciones cutneas como la urticaria y el prurito no lo son.113,114 La erupcin cutnea est entre las 15 razones ms frecuentes para interrumpir el tratamiento con alendronato.115 Mediante el uso de la tcnica de vigilancia prescripcinevento, Barrera y col.114 recibieron informes de la prctica general acerca de 42 casos de reacciones cutneas, las cuales fueron clasificadas como posibles o probablemente relacionadas con el frmaco, entre 13,180 pacientes que recibieron risedronato, incluyendo un caso de sndrome de Stevens-Johnson. En una revisin reciente de eventos adversos cutneos con bisfosfonatos y otros frmacos para el tratamiento de la osteoporosis, con base en informacin de la Agencia Europea de Medicamentos, bsqueda en la bibliografa y la informacin recuperada del servicio PharmaPendium, Mussete y colaboradores112 concluyeron que las tasas de eventos estn a la par con las observadas con antibiticos y antiepilpticos. HiPocalcemia La hipocalcemia es una complicacin poco frecuente de la administracin de bisfosfonatos orales en pacientes con osteoporosis por lo dems sanos; en un estudio de farmacovigilancia en Reino Unido la incidencia fue tan rara que pareci ser menos comn que la hipercalcemia, un evento adverso que es difcil de conciliar con el mecanismo de accin de los bisfosfonatos.115 Sin embargo, en pacientes con hipoparatiroidismo preexistente leve o no diagnosticado o con osteomalacia severa, los bisfosfonatos orales pueden producir disminuciones pronunciadas del calcio srico acompaadas por convulsiones e insuficiencia cardiaca.116-119 Tambin se ha descrito hipocalcemia con el risedronato en enfermedad de Paget poliosttica en un paciente con funcin paratiroidea normal, pero con recambio seo aumentado.120 La condicin no fue completamente compatible con el sndrome del hueso hambriento ya que el fosfato srico permaneci alto en el rango normal. Estos

ejemplos ilustran que el mecanismo es multifactorial, es ms probable que ocurra hipocalcemia si el paciente tiene un recambio seo basal muy alto que produce el depsito de grandes cantidades de calcio y fosfato en el esqueleto o sufre una afeccin preexistente que lo predisponga a tener hipocalcemia, tal como el hipoparatiroidismo o la osteomalacia severa. En el estudio de prevencin terciaria con zoledronato, donde 1,054 pacientes con fractura de cadera recibieron cido zoledrnico intravenoso (5 mg una vez al ao), se registr hipocalcemia adjudicada en 0.3% de pacientes.90 Este riesgo bajo de hipocalcemia en un grupo de pacientes con alta probabilidad de deficiencia de vitamina D es tranquilizador, pero hay que sealar que los pacientes con concentraciones sricas de 25-hidroxi-vitamina D bajas o no medidas (15 ng/mL o menos) recibieron una dosis de carga de vitamina D (50,000-125,000 UI) dos semanas antes de la infusin de zoledronato. En el marco de la oncologa, donde el tratamiento se repite a intervalos sustancialmente cortos (por ejemplo cada cuatro semanas), parece que la hipocalcemia ocurre con mayor frecuencia. Entre 240 pacientes consecutivos en tratamiento de lesiones seas metastsicas derivadas de tumores slidos, 38.8% sufri hipocalcemia, con un paciente que tuvo hipocalcemia grado 4.121 Es importante asegurar que los pacientes estn repletos de vitamina D y no tengan hallazgos sugestivos de hipoparatiroidismo antes del inicio del tratamiento con bisfosfonatos, y la administracin complementaria con calcio y vitamina D debe formar parte de todos los tratamientos contra la osteoporosis. Algunos mdicos aconsejan a los pacientes duplicar sus complementos normales de calcio y vitamina D durante algunos das alrededor del da de la infusin de zoledronato. No est claro si en la prctica esto reduce el riesgo de hipocalcemia posterior a la infusin, pero es una precaucin razonable y relativamente simple. otRoS eVeNtoS adVeRSoS Y aSPectoS de SeGURidad En casos raros, se ha descrito hepatotoxicidad despus de la administracin de bisfosfonatos, con unos cinco casos publicados en la bibliografa. Una mujer posmenopusica turca de 47 aos tuvo elevacin de las transaminasas despus de dos meses de tratamiento con alendronato.122 No estuvo expuesta a otros medicamentos, infecciones ni a alcohol y su bioqumica srica regres a lo normal

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despus de la interrupcin del alendronato. Una mujer de 71 aos que haba sido tratada con cido ursodesoxiclico debido a la sospecha de cirrosis biliar primaria, con base en una concentracin srica alta de fosfatasa alcalina y una concentracin alta de anticuerpos antimitocondriales, mostr elevacin de las transaminasas despus del inicio del tratamiento con alendronato. Una biopsia de hgado mostr inflamacin lobular, cambios grasos e infiltracin linfocitaria portal, pero no mostr cirrosis biliar. Las transaminasas regresaron lentamente a concentraciones normales ms de tres meses despus de la suspensin del alendronato.123 Ocasionalmente los bisfosfonatos son el frmaco sospechoso primario asociado con el malestar inespecfico, gusto alterado, cefalea y vrtigo.114,115 coNclUSiN Aunque el perfil de seguridad de los bisfosfonatos es bueno, los efectos adversos no son raros y a menudo producen la interrupcin del tratamiento. Los efectos adversos en el tubo gastrointestinal superior son comunes con bisfosfonatos orales que contienen nitrgeno, incluso cuando se toman correctamente; y el tratamiento sintomtico con inhibidores del cido quiz debera desalentarse debido a sus efectos en el riesgo de fractura y en la respuesta a los bisfosfonatos. En contraste, el efecto adverso ms prevalente de los bisfosfonatos intravenosos es una reaccin de fase aguda similar a la gripa causada por la liberacin de citocinas proinflamatorias. Esta reaccin normalmente es de alivio espontneo y su severidad puede disminuir con las infusiones subsecuentes. Los bisfosfonatos pueden inducir hipocalcemia severa en pacientes con hipoparatiroidismo, deficiencia de vitamina D, enfermedad celiaca y metstasis seas. El dolor seo y muscular es un efecto adverso ocasional de los bisfosfonatos, posiblemente mayor con los bisfosfonatos semanales en comparacin con los diarios, aunque existen pocos datos comparativos. El dao renal es una preocupacin con los bisfosfonatos intravenosos, y se ha descrito en pocos casos con bisfosfonatos orales. La hepatotoxicidad es poco frecuente; la mayora de los casos se ha reportado en pacientes con enfermedad heptica preexistente. Existen preocupaciones crecientes acerca de dos aspectos de seguridad a largo plazo con la administracin de bisfosfonatos, a saber, la osteonecrosis de la mandbula y las fracturas atpicas por fragilidad de la difisis del fmur

o subtrocantricas. Es posible, al menos biolgicamente, que los bisfosfonatos puedan indirecta o directamente ser parte de la patogenia de estos trastornos. Actualmente, parte importante de la investigacin est encaminada a la obtencin de una comprensin ms clara de la fisiopatologa de la osteonecrosis de la mandbula y de las fracturas atpicas del fmur. Aunque las tasas de eventos reportadas actualmente son motivo de preocupacin, sugieren que los pacientes que reciben bisfosfonatos para el tratamiento de la osteoporosis tienen un riesgo de dao de osteonecrosis de la mandbula y de fracturas atpicas del fmur muchas veces menor que la reduccin del riesgo absoluto de fracturas por osteoporosis. Los mdicos deben evitar prescribir bisfosfonatos a pacientes que no tienen riesgo elevado de fracturas por osteoporosis, y es mejor evitar la combinacin con otros agentes anti-resorcin. En la opinin de este revisor, los pacientes slo deben recibir una duracin del tratamiento que sea considerablemente mayor que la de los estudios de fase III si se puede demostrar que su riesgo de fractura sigue siendo considerable sobre la reevaluacin de la densidad mineral sea, los antecedentes de fracturas y los factores de riesgo despus de tres a cinco aos de tratamiento. Traduccin: Adriana Jardn A

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