CLASSIFICATION DES ANTIBIOTIQUES

La classification des antibiotiques est base sur leur mode d'action.

1e CIBLE : LA PAROI I - BETALACTAMINES

1 - LES PNAMS (pnicillines)
a/ groupe G : de la pnicilline G
Spectre : cocci Gram + et -, bacilles Gram +. Chef de file :

Benzylpnicilline : Pnicilline G 1944

formes dites "retard" :

Benzylpnicilline procane : Bipnicilline (semi-retard : 12 heures) Benzathine benzylpnicilline : Extencilline (long-retard : 15 jours)

formes orales :

Phnoxypnicilline (Pnicilline V) : Oracilline , Ospen 1958

b/ groupe M : des pnicillines antistaphylococciques

Spectre : celui de la pnicilline G ; moins actifs, ces produits ne sont pas inactivs par la pnicillinase staphylococcique. d'o leur indication: les infections staphylocoques producteurs de pnicillinase.

Oxacilline : Bristopen 1963 Cloxaciline : Orbnine 1976

c/ groupe A : de l'amino-benzylpnicilline (Ampicilline)

Spectre : largi certains bacilles Gram ngatif ; inactives par les pnicillinases, y compris celle du staphylocoque. inactives sur le groupe KES et Pseudomonas aeruginosa.

Ampicilline : Totapen 1965 Amoxicilline : Agram, Bristamox, Clamoxyl, Flmoxine, Gramidil, Hiconcil Bacampicilline : Bacampicine, Penglobe Mtampicilline : Suvipen Pivampicilline : ProAmpi

d/ groupe des acyl-urido-pnicillines

Spectre : largi certains bacilles Gram ngatif ; inactives par les pnicillinases, y compris celle du staphylocoque. actives sur Pseudomonas aeruginosa et sur certaines souches productrices de cphalosporinases (en particulier Proteus). urido-pnicillines :
o o o

Azlocilline : Scuropen Mezlocilline : Baypen 1980 Pipracilline : Piprilline 1980

carboxy-pnicilline :
o

Ticarcilline : Ticarpen (H) 1981

e/ Groupe des amidino-pnicillines

Spectre : limit aux bacilles Gram ngatif (Entrobactries)

Pivmcillinam : Slexid 1982

f/ Groupe des Pnams, inhibiteurs des btalactamases

activit antibactrienne faible. Inhibe la majorit des pnicillinases (et les btalactamases spectre largi). N'inhibe par contre qu'un faible nombre de cphalosporinases. - Oxapnam Acide clavulanique

associ l'amoxicilline : Augmentin, Ciblor 1984 associ la ticarcilline : Claventin 1988

- Pnicilline-sulfones Sulbactam : Btamase (H) 1991

associ l'ampicilline : Unacim 1992

Tazobactam

associ la pipracilline : Tazocilline (H) 1992

2 - LES PNEMS : CARBAPNEMS

Spectre : spectre large. Grande stabilit vis vis de diverses btalactamases.

Imipnme: Tinam (H) 1993

3 - LES CPHEMS
Ce sont tous des produits large spectre, mais dont l'intrt rside surtout dans leur activit sur les bacilles Gram ngatif. Les cphalosporines sont classes en trois catgories, selon l'histoire (Trois "gnrations"), leur spectre et surtout leur comportement vis vis des cphalosporinases.

a/ Cphalosporines de 1 gnration (C1G)

Spectre : relativement rsistantes aux pnicillinases ; dtruites par les cphalosporinases inactives sur Pseudomonas aeruginosa. actives par voie orale:

Cfalexine : Cporexine, Kforal, Cfacet 1970 Cfadroxil : Oracfal 1976 Cfaclor : Alfatil 1981 Cfatrizine : Cfaperos 1983

inactives par voie orale

Cfalotine : Kflin (H) 1968 Cfapyrine : Cfaloject 1974 Cfazoline : Cfacidal 1976

b/ Cphalosporines de 2 gnration (C2G)

Spectre : relative rsistance certaines cphalosporinases ; lger gain d'activit sur les souches sensibles. inactives sur Pseudomonas aeruginosa.

Cfoxitine : Mfoxin (H) 1978 Cfamandole : Kfandol (H) 1979 Cfottan: Apacef (H) 1985 Cfuroxime : Cpazine (VO), Zinatt (VO) 1988

c/ Cphalosporines de 3 gnration (C3G)

Spectre : accentuent les avantages des prcdentes : rsistance accrue l'inactivation par les cphalosporinases ; gain d'activit sur les souches sensibles. certaines (*) sont actives sur Pseudomonas aeruginosa. Cphems :

Cfotaxime : Claforan (H) 1980 Cefsulodine (*): Pyocfal (uniquement antipyocyanique) (H) 1981 Cfoprazone (*): Cfobis (H) 1982 Cfotiam : Pansporine (H) ; Taketiam, Texodil (VO) 1983 Ceftazidime (*): Fortum (H) 1986 Ceftriaxone : Rocphine 1985 Cfixime : Oroken (VO) 1988 Cefpodoxime : Cefodox (VO), Orelox (VO) 1991 Cfpime (*): Axpim (H) 1993

Oxacphems :

Latamoxef : Moxalactam (H) 1981

4 - MONOBACTAMS
Spectre : actif uniquement sur les bacilles Gram ngatif y compris Pseudomonas aeruginosa.

Aztronam : Azactam (H) 1988

II - FOSFOMYCINE
Spectre large : cocci Gram + et -, bacilles Gram + et -. La fosfomycine est toujours utilise en association pour viter l'apparition de mutants

Fosfocine (H) 1980

On utilise, par voie orale, dans le traitement monodose de la cystite aige chez la femme jeune :

Uridoz

Monuril (VO) 1990

III - GLYCOPEPTIDES
Spectre troit : les bactries Gram + et principalement : staphylocoques et entrocoques (voie IV). traitement de la colite pseudo-membraneuse (VO)

Vancomycine : Vancocine (H) 1985 Teicoplanine : Targocid (H) 1988

2e CIBLE : LA MEMBRANE
Ce sont des antibiotiques de nature polypeptidique.

I - POLYMYXINES
spectre : actifs sur les bacilles Gram ngatif

Colistine : Colimycine 1959

II - GRAMICIDINES ET TYROCIDINE
spectre troit : bactries Gram positif

Bacitracine : usage local Tyrothricine : usage local

3e CIBLE : LE RIBOSOME I - AMINOSIDES

Spectre large : cocci et bacilles Gram positif (sauf les streptocoques) ; cocci et bacilles Gram ngatif, mycobactries. Toutes les bactries anarobies sont rsistantes.

Streptomycine : Streptomycine Diamant 1949 Kanamycine 1959 Tobramycine : Nebcine, Tobrex 1974 Amikacine : Amiklin (H) 1976 Sisomicine : Sisolline 1980 Dibkacine : Dbkacyl, Icacine 1981 Ntilmicine : Ntromycine 1982

AMINOCYCLITOL Structure apparente aux aminosides. Son usage est limit au traitement de la blenorragie gonococcique.

Spectinomycine :Trobicine 1974

II - GROUPE DES "M L S"

Spectre assez comparable celui de la pnicilline G : cocci Gram + et -, bacilles Gram +. Totalement inactifs sur les entrobactries et sur Pseudomonas.

MACROLIDES

Spiramycine : Rovamycine 1972 Erythromycine : Ery, Erythrocine, Erycocci 1979 Josamycine : Josacine 1980 Roxithromycine : Rulid 1987 Clarithromycine : Zclar 1994 Azithromycine : Zithromax 1994

LINCOSAMIDES

Lincomycine :Lincocine 1966 Clindamycine : Dalacine 1972

SYNERGISTINES
1/ utiliss comme antistaphylococciques

Virginiamycine : Staphylomycine 1963 Pristinamycine : Pyostacine 1973

2/ ou en cas d'infections bactries Gram + rsistantes aux autres antibiotiques dans les indications suivantes :
o o o

pneumonies nosocomiales infections de la peau et des tissus mous infections cliniquement significatives Enterococcus faecium rsistant la vancomycine

Dalfopristine-Quinupristine : Synercid 2000

III - PHNICOLS
Spectre large y compris rickettsies et chlamydiales

Chloramphnicol : Tifomycine 1950 Thiamphnicol : Thiophnicol, Fluimucyl antibiotic 1962

IV - TTRACYCLINES
Spectre large mais rsistances frquentes. Actives sur les germes dveloppement intracellulaire y compris rickettsies, chlamydiales et mycoplasmes.

Ttracycline : Hexacycline 1966 Doxycycline : Vibramycine, Vibraveineuse, Monocline 1970 Minocycline : Minocine, Mestacine 1974

V - ACIDE FUSIDIQUE
Spectre limit : surtout utilis comme antistaphylococcique

Acide fusidique : Fucidine 1965

VI - OXAZOLIDINONES
Spectre : antibiotiques bactriostatiques rservs aux traitements des infections Gram + rsistants aux traitements habituels.

Linzolide : Zyvoxid 2001

4e CIBLE : BLOCAGE DE L'ARNPOLYMRASE RIFAMYCINES

Spectre large : mycobactries (M. tuberculosis, M.leprae), cocci Gram + et -, Bactries Gram +, divers bacilles Gram ngatif (dont Brucella). Les rifamycines sont actives sur les germes dveloppement intracellulaire.

Rifamycine SV : Rifocine 1966 Rifampicine : Rifadine 1969

5e CIBLE : L'ADN I - QUINOLONES

Spectre limit aux bactries Gram ngatif l'exception de Pseudomonas aeruginosa

Acide nalidixique : Ngram 1968 Acide oxolinique : Urotrate 1974 Acide pipmidique : Pipram 1975

II - FLUOROQUINOLONES
Spectre largi au Pseudomonas et aux bactries Gram positif, notamment les staphylocoques.

Flumquine : Apurone 1978 Pfloxacine : Pflacine 1985 Norfloxacine : Noroxine 1986 Ofloxacine : Oflocet 1987 Ciprofloxacine : Ciflox 1988 Enoxacine : Enoxor 1993 Sparfloxacine 1994 Levofloxacine : Tavanic 1998 Moxifloxacine : Izilox 2000

III - PRODUITS NITRS

Prodrogues dont certaines bactries peuvent rduire le radical (-NO2) ce qui fait apparatre un driv toxique pour l'ADN par substitutions de bases ou cassures.

- OXYQUINOLINES
Spectre large, utiliss dans le traitement des infections urinaires ou intestinales :

Nitroxoline : Nibiol 1969 Tilboquinol : Inttrix 1969

- NITROFURANES
Spectre large, utiliss dans le traitement des infections urinaires ou intestinales :

Nitrofurantone : Microdone, Furadantine 1971 Nifuroxazide : Ercfuryl 1972

- NITRO-IMIDAZOLS
Spectre limit aux bactries anarobies, surtout les bacilles Gram - et les bacilles Gram + sporuls

Mtronidazole : Flagyl 1971

associ la spiramycine : Rodogyl 1972 Ornidazole : Tibral (H) 1984

6e CIBLE : LA SYNTHESE DE L'ACIDE FOLIQUE I - SULFAMIDES

Spectre thoriquement large, mais rsistances frquentes

Sulfadiazine : Adiazine 1945 Sulfamthisol : Rufol 1949

II - TRIMTHOPRIME
Spectre large, rsistances beaucoup moins frquentes utilis seul :

Trimthoprime : Wellcoprim 1982

ou associ un sulfamide :

Bactrim, Eusaprim, Bactkod 1971

voir aussi http://www.med.univ-rennes1.fr/antibio ou http://www.areclin.asso.fr/ et http://www.microbes-edu.org ou encore le document trs complet de l'ASSFAPS :

http://www.agmed.sante.gouv.fr/sgt/pdf/ft04.pdf

Pour qu'un antibiotique soit actif, il faut : 1. qu'il pntre 2. qu'il ne soit ni modifi ni dtruit 3. qu'il se fixe une cible

1 qu'il pntre
a/ au niveau du foyer infectieux
Un antibiotique ne diffuse pas galement dans tous les tissus de l'organisme. Les taux tissulaires sont le plus souvent inconnus parce que difficilement mesurables.

bonne diffusion : phnicoles, cyclines, macrolides, fluoroquinolones. diffusion mdiocre : aminosides, polymyxines, vancomycine. diffusion moyenne : beta-lactamines. Dans les poumons, les antibiotiques diffusent assez bien. Dans le LCR, la diffusion est limite puisque l'on retrouve en moyenne le 1/10 des taux sanguins. Pnicilline G, ampicilline et quelques C3G diffusent un peu mieux.

b/ dans la bactrie
La paroi des bactries Gram positif est relativement permable la plupart des antibiotiques. La paroi des bactries Gram ngatif est en rgle gnrale beaucoup moins permable cause de la membrane extrieure. La structure de cette membrane varie selon les espces expliquant la permabilit relative des cocci Gram ngatif. La traverse de la membrane extrieure dpend des caractristiques de la molcule telles que la taille, la solubilit et sa charge lectrique. Ainsi les aminosides sont hydrosolubles et pntrent par la voie des porines mais ils sont aussi chargs positivement ce qui leur permet de s'introduire en dsorganisant la double couche lipidique. La traverse de la membrane cytoplasmique peut se faire par simple diffusion passive ou "emprunter" un systme de transport bactrien consommant de l'nergie. Les aminosides utilisent cette dernire technique en se fixant une protine associe une chane transporteur d'lectron naturellement absente chez les bactries anarobies, qui sont toutes rsistantes aux aminosides. C'est sans doute par un mcanisme comparable que l'on peut expliquer la rsistance des streptocoques - donc du pneumocoque - aux aminosides.

2 - Qu'il ne soit ni modifi ni dtruit

a/ dans l'organisme
La plupart des antibiotiques ne sont pas modifis dans l'organisme. Certaines transformations aboutissent d'ailleurs des formes encore actives.

b/ dans la bactrie
De nombreuses enzymes codes par le chromosome bactrien ou par des plasmides sont capables de dtruire ou de modifier la molcule de faon telle que la fixation la cible est rendue impossible. Une fois de plus, les bactries Gram ngatif sont avantages car la membrane extrieure dlimite un espace priplasmique o pourront s'accumuler certaines de ces enzymes.

3- Qu'il se fixe une cible

Cibles principales que peuvent atteindre les antibiotiques : les membranes : extrieure et cytoplasmique la voie de synthse du mucopeptide de la paroi la voie de synthse des protines la voie de synthse des acides nucliques Souvent, l'effet des antibiotiques ne dpend pas que de la fixation une cible unique. Les beta-lactamines sont des antibiotiques bactriostatiques : l'effet bactricide que l'on observe tient l'activation excessive d'un systme autolytique normal.

RESISTANCE AUX ANTIBIOTIQUES

Si l'antibiotique doit :

La bactrie peut :

pntrer

devenir impermable ou s'opposer son transport synthtiser des enzymes qui le modifient ou l'hydrolysent

ne pas tre modifi ni dtruit

se fixer une cible

protger la cible

1- L'impermabilisation
concerne la membrane extrieure (pour les bactries Gram ngatif) ou la membrane cytoplasmique (pour toutes les bactries). C'est le mcanisme le plus souvent responsable de la rsistance naturelle (qui est un caractre propre l'espce). Il peut concerner:

les beta-lactamines les cyclines les phnicoles les macrolides

On peut rencontrer ce mcanisme dans la rsistance mutationnelle (beta-lactamines, quinolones, aminosides, phnicoles) ou dans la rsistance plasmidique (ttracycline).

2- L'inactivation
C'est le mcanisme le plus souvent responsable de la rsistance plasmidique. Il concerne particulirement :

les beta-lactamines : pnicillinases, cphalosporinases hydrolysant la molcule les aminosides : transfrases qui phosphorylent, actylent ou adnylent certains sites de la molcule les phnicoles : transfrase qui actyle la molcule

On peut rencontrer ce mcanisme dans la rsistance mutationnelle : certaines bactries synthtisent des faibles quantits de beta-lactamases (ce qui suggre une fonction physiologique de ces enzymes dans la vie de la cellule). Une mutation altre le gne de rgulation et provoque une synthse accrue (beta-lactamase "drprime).

3 - Modification de la cible
C'est le mcanisme le plus souvent responsable de la rsistance mutationnelle. La cible est lgrement modifie par la substitution d'un acide amin dans la protine (s'il s'agit d'une enzyme ou d'une protine ribosomale) ou la substitution d'un nuclotide (s'il s'agit de l'ARN ribosomal) Il peut concerner :

les beta-lactamines les aminosides les macrolides les quinolones

On peut rencontrer ce mcanisme dans la rsistance plasmidique : dans le cas des macrolides, une mthylase modifie deux nuclotides du ribosome qui perd son affinit pour l'antibiotique. Dans le cas des sulfamides ou du trimthoprime, le plasmide code pour des iso-enzymes qui ne fixent pas ces molcules.

LE SUPPORT GENETIQUE DE LA RESISTANCE AUX ANTIBIOTIQUES

La rsistance aux antibiotiques est un caractre de la bactrie qui, en tant que tel, s'exprime par la synthse de protines.

dans la rsistance naturelle, les protines codes par le chromosome ont une structure telle qu'elles empchent la pntration de l'antibiotique (les membranes sont impermables, un systme de transport est absent) ou l'inactivent (les beta-lactamases chromosomiques). dans la rsistance mutationnelle, une altration du chromosome se traduit par la synthse de protines modifies : les membranes deviennent

impermables, un systme de transport n'accepte plus l'antibiotique, la cible (enzyme ou ribosome) ne fixe plus l'antibiotique, un rpresseur ne contrle plus certains gnes (drpression des beta-lactamases) dans la rsistance plasmidique, l'acquisition d'une information gntique supplmentaire permet la synthse de protines additionnelles dont la prsence modifie les membranes ou dont l'activit enzymatique se rvle capable de modifier la cible ou d'inactiver l'antibiotique.

Cette classification traditionnelle ainsi propose montre qu'en fait les mcanismes de rsistance sont identiques. Le plasmide, lment gntique autonome peut aussi, comme le chromosome, subir des mutations. Ainsi sont apparues des betalactamases modifies qui ne sont plus inactives par certaines beta-lactamines. Quel peut tre le dnominateur commun ? C'est la transposition. Il existe des gnes dont l'unique vocation est le dplacement : ils ne codent que pour une enzyme qui leur est spcifique, la transposase, qui assure leur migration. Certains lments transposables sont dupliqus lorsqu'ils se dplacent. Le dplacement peut se faire sur le chromosome, entre chromosome et plasmide, entre plasmides. Un gne de rsistance encadr par deux lments transposables devient un "module" capable de dplacement et de multiplication. La frontire entre rsistance chromosomique et rsistance plasmidique devient ds lors plutt floue ... Retour