1.

Introduccin: Preparaciones parenterales

1.1. Definiciones y clasificacin (Ph. E.): Preparaciones estriles destinadas a su administracin por inyeccin, perfusin o implantacin en el cuerpo humano o animal. Pueden requerir el empleo de excipientes, pero no afectan a la accin medicinal deseada ni provocan fenmenos de toxicidad o excesiva irritacin local a las concentraciones utilizadas. Los envases destinados a las preparaciones parenterales estn fabricados, en la medida de lo posible, con materiales suficientemente transparentes para permitir la comprobacin visual del aspecto del contenido, excepto en los implantes y en otros casos justificados y autorizados. Se suministran en envases de vidrio o en otros envases, como envases de plstico y jeringas precargadas. Los cierres aseguran la hermeticidad, impiden la penetracin de microorganismos y de otros agentes contaminantes y permiten habitualmente, sin necesidad de ser retirados, la extraccin de todo el contenido o una parte del mismo. Los materiales plsticos o elastmeros que constituyen este cierre presentan resistencia y elasticidad adaptadas a la penetracin de una aguja, de modo que se produzca el menor nmero posible de fragmentos. Los cierres de los envases multidosis son suficientemente elsticos para garantizar de nuevo su obturacin cuando se retira la aguja. Pueden distinguirse varios tipos de preparaciones parenterales: preparaciones inyectables, preparaciones para perfusin, preparaciones concentradas para inyectables o para perfusin, polvos para inyectables o para perfusin, implantes. ENSAYOS: Partculas subvisibles y esterilidad
Farmacia y Tecnologa Farmacutica Universidad de Navarra II. Va Parenteral: Preparaciones parenterales Farmacia y Tecnologa Farmacutica Universidad de Navarra II. Va Parenteral: Preparaciones parenterales

Va Parenteral: Preparaciones parenterales

Juan M. Irache

Las exigencias no se aplican necesariamente a productos derivados de la sangre humana, a preparaciones inmunolgicas o a preparaciones radiofarmacuticas. 1.1.1. Preparaciones inyectables: Son disoluciones, emulsiones o suspensiones estriles. Las

1.1. Definiciones y clasificacin

1.1.2. Preparaciones para perfusin

disoluciones inyectables son lmpidas y estn prcticamente exentas de partculas. Las emulsiones inyectables no presentan indicios de separacin de fases. Las suspensiones inyectables pueden presentar un sedimento que se dispersa fcilmente por agitacin. a. Preparaciones multidosis: Contienen un conservante antimicrobiano a la concentracin conveniente, excepto cuando preparacin posea propiedades antimicrobianas suficientes. Conservantes antimicrobianos. Las preparaciones acuosas que se preparan en condiciones aspticas y que no pueden someterse a esterilizacin final, pueden contener un conservante apropiado a la concentracin conveniente. No se aaden conservantes antimicrobianos cuando: el volumen que se inyecta de una vez sea mayor que 15 ml, salvo excepcin justificada, preparaciones destinadas a su inyeccin por vas intracisternal, epidural, intratecal o cualquier otra va de acceso al lquido cefalorraqudeo, o la va intra- o retro-ocular. Estas preparaciones en monodosis.

Disoluciones o emulsiones acuosas y estriles cuya fase continua es agua; generalmente son isotnicas con la sangre. Estn destinadas, principalmente, a su administracin en grandes volmenes. Las preparaciones para perfusin no contienen conservantes antimicrobianos. Las disoluciones para perfusin son lmpidas. Las emulsiones no presentan separacin de fases. ENSAYOS: Endotoxinas bacterianas pirgenos diluir para uso parenteral): Son disoluciones estriles, destinadas a su inyeccin o perfusin despus de su dilucin. Antes de su administracin se diluyen hasta el volumen indicado en un lquido especificado. ENSAYOS: Endotoxinas bacterianas - pirgenos

1.1.3. Concentrados para preparaciones inyectables o para perfusin (Preparaciones a

1.1.4. Polvos para preparaciones inyectables o para perfusin (Polvos de uso parenteral)

b. Preparaciones unidosis: El volumen es suficiente para permitir la extraccin y la administracin de la dosis nominal mediante el uso de una tcnica normal. ENSAYOS: Uniformidad de contenido; Endotoxinas bacterianas pirgeno
Farmacia y Tecnologa Farmacutica Universidad de Navarra II. Va Parenteral: Preparaciones parenterales

Sustancias slidas y estriles, distribuidas en sus envases definitivos; despus de su agitacin con el volumen prescrito de un lquido estril especificado, producen rpidamente disoluciones lmpidas o suspensiones uniformes. Tras su disolucin o suspensin, la preparacin satisface las exigencias prescritas para las preparaciones inyectables o las preparaciones para perfusin. ENSAYOS: Uniformidad contenido, Uniformidad de masa, Endotoxinas bacterianas - pirgenos. ETIQUETADO: indica las instrucciones para elaboracin de las preparaciones y perfusiones.

1.1.5. Implantes

Preparaciones slidas y estriles, de tamao y forma apropiados para su implantacin parenteral, que liberan sus principios activos durante un perodo de tiempo prolongado. Cada dosis en envase estril.
Farmacia y Tecnologa Farmacutica Universidad de Navarra II. Va Parenteral: Preparaciones parenterales

1.2. Ventajas e inconvenientes de inyectables 1.1. Definiciones y clasificacin

a. Inconvenientes
- material y equipos muy especficos - personal manipulador competente - efectos dolorosos - riesgos infeccin

Los dos grupos mas importantes son: - inyectables formas de pequeo volumen destinadas a la administracin de p.a.(s) - preparaciones para perfusin intravenosa preparados de gran volumen terapia con electrolitos nutricin parenteral regulacin del balance hdrico

b. Ventajas

- efecto inmediato o instantneo (casos de urgencia) - evita destruccin o inactivacin del principio activo en las mucosas - cuando frmaco no se absorbe por mucosas - cuando frmaco sufre efecto de primer paso importante - minimizar efectos secundarios sobre TGI - si va oral imposibilitada por vmitos u obstruccin - asegurar absorcin ntegra de dosis - cuando no pueden ser utilizadas otras vas - conseguir accin teraputica localizada - obtener niveles plasmticos predeterminados constantes en el tiempo perodos prolongados - controlar algn parmetro farmacocintico

Farmacia y Tecnologa Farmacutica Universidad de Navarra

II. Va Parenteral: Preparaciones parenterales

Farmacia y Tecnologa Farmacutica Universidad de Navarra

II. Va Parenteral: Preparaciones parenterales

2. Vas de administracin
Va Intravenosa Intramuscular Subcutnea Intradrmica Intraarticular Intratecal Peridural Intravitrea Intraocular Intracardiaca Intravtrea Intraocular Retroocular Intraarterial Lugar vena msculo tejido dermis piel saco sinovial articulacin espacio subaracnoideo extremo caudal medula espinal espacio peridural mdula espinal Vtreo del ojo msculo cardiaco Vtreo arteria Volumen variable 0,1-5 mL 1-1,5 mL 0,1-0,5 mL pequeo variable Bajo pequeo Pequeo variable Ejemplo de utilizacin administracin frmacos nutricin parenteral administracin vacunas administracin insulina administracin vacunas diagnstico administracin vacunas patologas articulacin tratamiento meningitis diagnstico anestesia Tratamiento retinitis ataque cardiaco Tratamiento retinitis contraste radioopaco infusin neoplsicos
II. Va Parenteral: Preparaciones parenterales

3. Requisitos de los inyectables

3.1. Limpidez
ausencia de partculas en suspensin detectables por control ptico 3.1.1. Orgenes e inconvenientes de las partculas - vidrio, residuos de carbonizacin, polvo - origen diverso: caucho, plstico, aceite, celulosa - microorganismos, precipitados Riesgos - va s.c. o i.m.: partculas son digeridas o enquistadas - va i.v. (animal): flebotoma, granuloma pulmonar... - va i.v. (hombre): no reaccin si administracin muy lenta - Actualmente, "partculas invisibles" 3.1.2. Mtodos de control Examen visual: examen 100% fabricacin: aspecto (color), limpidez

Farmacia y Tecnologa Farmacutica Universidad de Navarra

Farmacia y Tecnologa Farmacutica Universidad de Navarra

II. Va Parenteral: Preparaciones parenterales

pH condiciona tolerancia biolgica preparado, estabilidad y actividad del principio activo - pH sangre, linfa, lquido cefaloraqudeo: 7,35-7,40 - p.a. no estable en pH prximos a neutralidad: insulina, vitamina C Ajuste de pH - adicin cido o base (preparacin no tamponada), - empleo de sol. reguladora pH (preparacin tamponada) 3.2.1. Soluciones reguladoras para ajuste pH preparados de gran volumen evitar, en lo posible, el uso de soluciones reguladoras de pH Soluciones reguladoras ms utilizadas - mezclas de fosfatos monosdico y disdico: tamponar entre 5,4-8, poder mximo a pH 6,8 - mezclas cido ctrico / citrato trisdico (pH 3-6) - mezclas cido actico / acetato sdico (pH 3,6-5,6) - mezclas NaHCO3 / Na2CO3 (pH 9,2-10,7) 3.2.2. Control del pH Importante: pH de solucin puede modificarse durante filtracin o esterilizacin por calor Determinacin del pH Determinacin del poder regulador del sistema
Farmacia y Tecnologa Farmacutica Universidad de Navarra II. Va Parenteral: Preparaciones parenterales

3.2. Neutralidad

3.3. Isotona
Inyectables deben poseer la misma que fluidos tisulares. Importante para las soluciones i.v. Isotona / Isoosmtico

NaCl 1,2%

Hiperosmtica
Plasmolisis

NaCl 0,9%

Isoosmtica Hipoosmtica

NaCl 0,2%

Hemolisis

Slo deberan administrarse sol. isotnicas. En la prctica, isoosmticas con NaCl, glucosa 3.3.1. Medida de la presin osmtica La presin osmtica de una solucin ideal: P = m i R T ; Dt = -K (C/M) = -K i m unidades de concentracin: osmol y miliosmol 3.3.2. Ajuste isotona de preparados inyectables 3.3.3. Control de la isotona a) Mtodo del estudio hemoltico: Permite deducir si el preparado inyectable es o no compatible con la sangre humana b) Mtodo del hematocrito: Determinar el volumen globular de los eritrocitos V > control = hipotnica; V < control = hipertnica
Farmacia y Tecnologa Farmacutica Universidad de Navarra II. Va Parenteral: Preparaciones parenterales

3.4. Esterilizacin
Procedimiento asegure su esterilidad y que evite, en lo posible, presencia de agentes contaminantes y pirgenos, as como el crecimiento de microorganismos - Esterilizar en recipiente definitivo - Esterilizar cada componente por separado + elaboracin en condiciones aspticas - No existe procedimiento universal principios activos, excipientes, disolventes materiales plsticos, vidrio, caucho - Eleccin de mtodo esterilizacin funcin: cantidad y tipo contaminacin, estabilidad a agentes esterilizantes (T, radiacin) En la prctica, mtodos de esterilizacin posibles: a. Mtodos destructivos m.c. esterilizacin por calor (hmedo y seco) esterilizacin por gas esterilizacin por radiaciones b. Mtodos no destructivos filtracin esterilizante
Farmacia y Tecnologa Farmacutica Universidad de Navarra II. Va Parenteral: Preparaciones parenterales

3.4.1. Procesos de esterilizacin por calor

La sensibilidad de microorganismos al tratamiento trmico funcin de: - especie microbiana y estado vegetativo o esporulado - duracin del tratamiento - nmero inicial de grmenes presentes - relacin temperatura/ tiempo - medio en el que se encuentran los grmenes - Otros factores: p.a.(s), pH
log (Nt/No) 4 3 2 1 0 -1 -2 -3 D 1 2 3 4 tiempo pendiente = k/ 2,303

Tiempo de reduccin decimal: D Resistencia Trmica de un determinado m.c.: Z Letalidad de un proceso: F

Farmacia y Tecnologa Farmacutica Universidad de Navarra

II. Va Parenteral: Preparaciones parenterales

A. Esterilizacin por calor seco Mecanismo de destruccin: oxidacin componentes celulares Menos eficaz que calor hmedo: Pares de T / tiempo ms utilizados: 140C > 3 h; 150C > 2,5 h 160C > 2 h (Ph.E.) 170C> 1h; 180C > 30 min 220C > 30 min 250C > 30 min (USP) Muchas preparaciones no aguantan y hay que disear condiciones de temperatura ms bajas durante ms tiempo quimioterpicos polvos de bajo PF ciertos lquidos en aceite (dimercaprol) Aplicable a: derivados del petrleo aceites minerales grasa, ceras, polvos de talco materiales textiles impregnados tiles de acero material de vidrio: ampollas, viales Aparatos: Estufas aire circulante (discontinuo) Tneles aire circulante (continuo)
Farmacia y Tecnologa Farmacutica Universidad de Navarra II. Va Parenteral: Preparaciones parenterales

B. Esterilizacin por calor hmedo Acta por coagulacin de protenas El calor hmedo es ms eficaz que calor seco: T 120C + vapor =170C atmsfera seca AUTOCLAVE: funcionan con vapor sobresaturado o agua sobrecalentada a presin - Autoclaves: 115C= 30; 120C= 20; 135C= 3 Ph.E.: 121C durante 15 min
Tiempo de esterilizacin

T (C)
125

Tiempo de calentamiento

Tiempo equilibrio

Tiempo actuacin

Tiempo de enfriamiento

100

75

50

cierre de las vlvulas de escape apertura de las vlvulas de escape

25 10 20 30 40 50

Tiempo (min)

Farmacia y Tecnologa Farmacutica Universidad de Navarra

II. Va Parenteral: Preparaciones parenterales

3.4.2. Esterilizacin por xido de etileno Oxido de etileno reacciona con proteinas (grupos -SH, -OH, -NH2) bloqueando metabolismo celular normal temperatura (actividad aumenta con T) concentracin gas esterilizante (400-1000 mg/cm3) humedad relativa de la atmsfera (40-60%) tiempo de actuacin (naturaleza producto: 4-12 h ) 3.4.3. Esterilizacin por radiaciones ionizantes Excitan las molculas (DNA): interacciones qumicas y formacin radicales libres, efectos mutgenos y letales a. Radiaciones electromagnticas b. Radiaciones corpusculares Esterilizacin por rayos gamma: Aragogamma - polvos, pomadas oftlmicas - plasma normal humano, protenas plasmticas - antibiticos, vitaminas, hormonas - Sueros, vacunas - soluciones fisiolgicas y salinas - suturas quirrgicas
Farmacia y Tecnologa Farmacutica Universidad de Navarra II. Va Parenteral: Preparaciones parenterales

3.4.4. Filtracin esterilizante se aplica a inyectables no toleran accin del calor - Filtros en profundidad Filtros Profundidad - Filtros membrana

Filtros Pantalla

Material fibrosos o granular Son filtros membrana de Estructura donde las partculas son retencin absoluta: ninguna atrapadas en la trama o red partcula de tamao fibrosa superior al tamao de los poros, para los cuales est definido, puede pasar a su travs Caractersticas Adsorcin o atraccin Tamiz electrosttica Membrana fina: no Esterilizables fenmenos de Capaces de adsorber adsorcin Filtracin esterilizante si pirgenos Fenmenos de tamao poro< 0,22 m retencin dependen de Se puede colmatar si viscosidad, naturaleza, solucin est flujo lquido contaminada Ceden fibras o/y Utilizar filtro profundidad partculas (necesitan 2 como prefiltro filtro)

Capacidad de retencin grande Eficacia Media

Capacidad de Retencin baja Eficacia Absoluta

Farmacia y Tecnologa Farmacutica Universidad de Navarra

II. Va Parenteral: Preparaciones parenterales

Filtracin esterilizante: FDA Filtro o sistema filtrante que produce un efluyente estril a partir de una solucin de Pseudomonas diminuta a una concentracin de 107 grmenes/cm2 de superficie filtrante. Esos filtros tienen dimetro de poro de 0.22 m y es posible (aunque no deseable) utilizar, cuando la viscosidad o las propiedades coloidales de la solucin no lo permitan usar un filtro de 0,22 m, utilizar 2 ms filtros de 0,45 m en serie Control de filtros esterilizantes Para asegurar que filtro instalado cumple su funcin Test de Integridad: antes / despus uso - PUNTO DE BURBUJA: no destructivo ni contaminante Eficacia de Filtracin: Cepa de Pseudomonas diminuta (0,3 mm) Compatibilidad solucin con componentes filtro Caudal (Ley de Poiseulle) Otras recomendaciones - material filtracin esterilizado antes uso - partir de solucin pobre en grmenes - asegurar flujo regular y evitar sobrepresiones - no prolongar filtracin - controlar filtros membrana reutilizables
Farmacia y Tecnologa Farmacutica Universidad de Navarra II. Va Parenteral: Preparaciones parenterales

3.4.4. Manipulacin asptica Para preparados que no soportaran la esterilizacin o que no pueden esterilizarse en el envase definitivo
A
Entrada aire

Flujo laminar

Distribucin turbulenta

Salida aire

Salas con circulacin de aire vertical en rgimen laminar (A) y flujo mixto o turbulento en todas direcciones (B)
Farmacia y Tecnologa Farmacutica Universidad de Navarra II. Va Parenteral: Preparaciones parenterales

Tipos de filtros en salas lmpias - filtros de aire para polvo grueso - filtros de aire para polvo fino - filtros HEPA o ULPA

Trabajo en campana de flujo laminar

dentro de zona = sala estril clase 100 (A) o superior circulacin aire vertical, horizontal o mixto
A
Filtro HEPA

Posibles fuentes generacin de partculas Partculas dimetro > 0,3 m cedidas por el personal
Actividad Inmvil Movimiento manos o cabeza Movimiento brazos y cuerpo Levantarse y sentarse Andar lentamente Andar rpidamente Apresurarse Brincar

Partculas cedidas/min 100 000 500 000 1 000 000 2 500 000 5 000 000 7 500 000 10 000 000 15 000 000 - 30 000 000

Ventilador

Farmacia y Tecnologa Farmacutica Universidad de Navarra

II. Va Parenteral: Preparaciones parenterales

Farmacia y Tecnologa Farmacutica Universidad de Navarra

II. Va Parenteral: Preparaciones parenterales

3.4.6. Control de esterilidad

Bacillus stearothermophilus (calor hmedo) Bacillus subtilis (calor seco) - caso de esterilizacin por radiaciones ionizantes esporas Bacillus pumilus (2,5 Mrad); Bacillus cereus, B. sphaericus (>2,5 Mrad) - caso de esterilizacin por xido de etileno Bacillus subtilis , B. stearothermophilus b. Controles o indicadores qumicos - benzonaftol (110C), antipirina (114C) - cido benzoico (121C), fenacetina (135C) no detectar si T se ha mantenido el tiempo - Prueba de Bowie-Dick: verifica la correcta penetracin del vapor en el centro del material (indicador de color sensible a vapor saturado) - Indicadores Steam-Crox: vitran del morado al verde en 4 fases progresivas (121C / 30 min) - Indicadores Thermolog-S: tiras de color blanco con depsito de compuesto azul que avanza por lnea blanca en una escala graduada en unidades de F (letalidad del proceso) rango utilizacin: 115-132C B. Ensayos de esterilidad en producto final
Farmacia y Tecnologa Farmacutica Universidad de Navarra II. Va Parenteral: Preparaciones parenterales

3.5. Pirgenos
3.5.1. Origen y naturaleza de los pirgenos a. Sustancias pirgenas endgenas: hormonas tiroideas, citoquinas, adrenalina p.a. (anfotericina B, atropina, vancomicina) b. Sustancias pirgenas exgenas: adyuvantes (EDTA), partculas de slice procedentes m.c.: endotoxinas Gram-negativas 3.5.2. Precauciones para evitar los pirgenos 3.5.3. Procedimientos para eliminar los pirgenos a) Adsorcin sobre carbn activo b) Tratamiento con agentes oxidantes c) Filtracin: filtros de profundidad, membranas de ultrafiltracin, LPMNE d) Calentamiento en medio cido o alcalino e) Calor seco f) Otros : destilacin, smosis inversa, cromatogrfia No aplicables a preparaciones ya dosificadas en recipientes definitivos. Un lote declarado pirgeno no es recuperable. Coagulacin del lisado de amebocitos (Mtodo LAL): radiofrmacos, vacunas biotecnologa, preparaciones de gran volumen, inyectables (vas i.v. e intraraqudea) > 15 mL
Farmacia y Tecnologa Farmacutica Universidad de Navarra II. Va Parenteral: Preparaciones parenterales

A. Control del proceso de esterilizacin a. Controles o indicadores biolgicos - caso de esterilizacin por calor

Preparaciones inyectables solucin

4. Inyectables de pequeo volumen

5. Formulacin inyectables pequeo volumen

5.1. Vehculos o disolventes 5.1.1. Agua Agua: agua potable obtenida directamente del suministro pblico y ptima para bebida no aplicable en la fabricacin de medicamentos usos higinicos, bebida, materia aguas de mayor pureza Agua dura: agua que contiene niveles de carbonato clcico comprendidos 120-180 mg/L. Agua blanda: agua con contenido en carbonato clcico inferior a 60 mg/L. Agua purificada: vehculo y disolvente para la fabricacin de medicamentos y preparaciones farmacuticas no destinadas a la va parenteral. Tambin llamada agua desionizada: resinas intercambiadoras iones - eliminan iones disueltos y gases - pueden ser contaminadas por microorganismos y ser fuente de generacin de pirgenos (contenido materia orgnica puede ser alto) - excipiente formas slidas y lquidas (soluciones y dispersiones orales), cremas, colirios - lavado de equipos: el ltimo enjuague de equipos debe realizarse con agua de la misma calidad que la empleada en la preparacin - base para obtencin de otros tipos de agua de mayor calidad - preparacin de productos qumicos de utilizacin en Industria Farmacutica
Farmacia y Tecnologa Farmacutica Universidad de Navarra II. Va Parenteral: Preparaciones parenterales

Preparaciones inyectables suspensin

principio activo, vehculo(s) o disolvente(s) sustancias auxiliares o excipientes (si necesario) Se pueden incluir preparaciones concentradas para perfusin y soluciones concentradas

Preparaciones inyectables emulsin: gotculas estables tg < 1 m: prevenir embolias

empleo tensioactivos muy limitado y esterilizacin problemtica emulsiones L/H nutrientes (nutricin parenteral) emulsiones H/L extractos alergnicos (s.c.) emulsiones L/H de liberacin sostenida (i.m.)

p.a. (< 5 % p/v): insoluble en el vehculo para evitar fenmenos crecimiento cristalino soluciones reguladoras (que estabilicen el pH) agentes de suspensin o viscosizantes clsicos, tensioactivos, floculantes ... cuando: p.a. insoluble en solucin acuosa vehculo no acuoso presenta inconvenientes se desea efecto prolongado del frmaco

Polvos de uso parenteral: Necesidad por inestabilidad principio activo Implantes: Depsito bajo la piel (muslo o abdomen)
con inyector especial o incisin quirrgica disolucin lenta bajo la piel y liberando frmaco formulacin: excipientes biodegradables atxicos

Polvos finos para fcil solucin/ dispersin: obtenidos por liofilizacin (crioprotector)

Farmacia y Tecnologa Farmacutica Universidad de Navarra

II. Va Parenteral: Preparaciones parenterales

Agua libre CO2: agua purificada calentada a ebullicin 5 minutos y enfriada, protegiendo el contenido para evitar la absorcin de CO2. Agua para inyectables (Ph.E): agua destinada a la administracin de medicamentos administrados por va parenteral donde el vehculo es acuoso. Tambin es el vehculo que se utiliza en la disolucin o dilucin de sustancias o preparaciones para administracin parenteral extempornea. Obtenida desde agua purificada por destilacin: Agua p.i. (Ph.E), smosis inversa o ultrafiltracin: agua estril p.i. (USP, J) - sin conservadores antimicrobianos - vehculo o diluyente productos parenterales, para extemporneas - almacenada en contenedores unidosis no >1 L Agua para irrigacin (Ph.E.), agua estril para irrigacin (USP) - irrigacin interna, grandes volmenes Agua estril para inhalacin (USP): agua estril usada en inhaladores y en la preparacin de soluciones para inhalacin Agua estril bacteriosttica para inyectables (USP) - almacenada en unidosis o multidosis de tamao < 30 mL - diluyente en la preparacin de productos parenterales - vehculo inyectables multidosis y productos oftlmicos
Farmacia y Tecnologa Farmacutica Universidad de Navarra II. Va Parenteral: Preparaciones parenterales

5.1.2. Vehculos no acuosos miscibilidad con el agua = rapidez accin p.a. viscosidad = dolor y accin prolongada pureza, inocuidad Vehculos no acuosos miscibles con el agua: generalmente usados en asociacin
Alcoholes Amidas Esteres de glicol Eteres Alcohol benclico Alcohol etlico 95% v/v N,N dimetilacetamida Glicrido poliglicosado (Labrafil) Glicrido saturado poliglicosado (Labrasol) 2,2-dimetil-1,3-dioxolano-4-metanol (Solketal) Eter monoetlico de dietilen glicol (Transcutol) Etoxi-etanol Glicerol formal (Sericosol) Glicofurol (Tetraglicol) Polietilenglicol (PEG 300, PEG 400) 2,3-butanodiol Glicerol Propilenglicol Dimetilsulfxido
II. Va Parenteral: Preparaciones parenterales

Polioles Otros

Farmacia y Tecnologa Farmacutica Universidad de Navarra

Sustancias auxiliares o excipientes

Agentes solubilizantes - disolventes no acuosos miscibles con agua: etanol, propilenglicol, polioxietilenglicol - tensioactivos: polisorbato 80, sales biliares Reguladores del pH y agentes isotonizantes - soluciones diluidas de cidos o bases inorgnicas - soluciones reguladoras fosfatos (C = 0,8-2,0%), citratos (C = 1-5%), acetatos (C = 1-2%), aminocidos (caso: ampicilina) - agentes isotonizantes: NaCl, glucosa, sulfato sdico (1,6 %p/v) Conservadores antimicrobianos - NO AADIR: dosis > 15 mL, vas lquido cefaloraqudeo - Factores afectan eficacia: C, T, Cr, pH del medio - Efectos sinrgicos EDTA + Cloruro benzalconio, fenol, parabenes antibiticos, alcoholes, azcares y antioxidantes Efecto inhibidor actividad: polisorbatos
Farmacia y Tecnologa Farmacutica Universidad de Navarra II. Va Parenteral: Preparaciones parenterales

Caractersticas de conservadores utilizados

Cl benzalconio Alcohol benclico Clorobutanol Clorocresol Cresol Etanol Fenol <9 Feniletanol <7 <4 Sulfitos (6) Tiomersal 7-8 Parabenes 3-9,5

pH1 4-10 <5 <4 <8,5 <9

Cr 2 < 1,0 1,3 117-190

7,5-280

G+3 +++ +++ +++ +++ ++ +++ ++ ++ + +++ ++

G-4 ++ + +++ ++ + +++ + +++ + ++ +

Hongos5 C (%p/v) ++ 0,01-0,25 + 1 ++ 0,3-0,5 + 0,1 + 0,3 ++ 15-20 + 0,25-0,5 + 0,3-0,5 ++ 0,1 ++ 0,002-0,01 ++ 0,01-0,4

(1)pH ptimo actividad; (2)Cr aceite vegetal/agua; (3)actividad contra bacterias gram-positivas, (4)gramnegativas y (5)hongos; (6)sulfitos= sulfito sdico, metabisulfito sdico, pirosulfitos. +++= activo; ++= moderadamente activo; +, poco activo

Farmacia y Tecnologa Farmacutica Universidad de Navarra

II. Va Parenteral: Preparaciones parenterales

Conservadores antioxidantes Antioxidantes primarios: ceden electrones tocoferoles (C recomendada: 0,05-0,075%): vitaminas, aceites fenlicos BHA (C mxima: 0,02%, BHT (C mxima: 0,01%): aceites galatos (C mxima: 0,01%): vitaminas Antioxidantes secundarios: reducen velocidad iniciacin autooxidacin quelacin iones (agentes quelantes) EDTA y der. (C: 0,01-0,05%): sulfamidas, Vit C cido fosfrico, ctrico y sales lecitinas (concentracin: 0,5-2%) cido ascrbico y sales (C: 0,01-0,5%): tetraciclinas proceso secuestro oxgeno palmitato ascorbilo (C recomend.: 0,01-0,02%) sulfitos inorgnicos (Cmax.: 0,2%): metabisulfito Na monotioglicerol (C recomendada: 0,1-1,0%) cistena (C recomendada: 0,1-0,5%) Otras sustancias auxiliares Viscosizantes: estabilizar y preparaciones de accin prolongada celulosas (MC, CMC), alcoholes polivinlicos, polioxietilenglicoles Tensioactivos: polisorbato 80, Span 80, dioctilsulsosuccinato Na, Pluronic F-68 Anestsicos locales: alcohol benclico, lidocaina, clorhidrato procaina (C < 2%) Vasoconstrictores: epinefrina Crioprotectores: polioles: glucosa, lactosa, manosa, trehalosa protenas y aminocidos: prolina, glicina, albmina electrolitos: NaCl, KCl, CaCl2 disolventes no acuosos: glicerol, DMSO
Farmacia y Tecnologa Farmacutica Universidad de Navarra II. Va Parenteral: Preparaciones parenterales

6. Fabricacin inyectables de pequeo volumen

Seguir procedimientos de aspsia permitan cumplir requerimientos de esterilidad y ausencia de pirogenos en el preparado final

medidas excepcionales control y entrenamiento del personal vestuario empleado trfico de materias primas e instrumental esterilizacin produccin: seguir PNTs

Farmacia y Tecnologa Farmacutica Universidad de Navarra

II. Va Parenteral: Preparaciones parenterales

6.1. Tratamiento de envases y accesorios

Envases de unidosis: una dosis de principio activo estril una vez abierto, no se podr cerrar con garanta Envases multidosis permite retirada de dosis sucesivas (10 dosis), volumen total recomendado no >30 mL; conservadores aseguren la estabilidad Envases ms utilizados ampollas (1 2 puntas): volumen = 1 y 20 mL viales (> 5 mL): envasar lquidos y slidos frascos (> 5 mL): envasar lquidos y slidos jeringas "pre-llenadas" o autoinyectables Cierres ampollas vidrio: cerradas por fusin viales y frascos: plstico, caucho o elastmero recubiertos con cpsula aluminio envases multidosis: cierres de plstico o caucho

Tratamiento envases - Lavado - Esterilizacin vidrio: calor seco 120C/3 h; 180C/2 h; 350C /10 cierres elastomricos: calor hmedo (autoclave) plsticos (polietilenos de baja densidad): Oxido Etileno viales destinados a polvos liofilizados: silicona

Lavadora lineal Lavadora rotativa

Farmacia y Tecnologa Farmacutica Universidad de Navarra II. Va Parenteral: Preparaciones parenterales

Farmacia y Tecnologa Farmacutica Universidad de Navarra

II. Va Parenteral: Preparaciones parenterales

6.2. Preparacin de la mezcla medicamentosa

6.2.1. Preparaciones inyectables solucin
AMPOLLAS Zona no estril Lavado Disolucin PRINCIPIO ACTIVO VEHICULO EXCIPIENTES

6.3. Dosificacin
- colectiva a vaco (ampollas de doble punta) - unitaria (ampollas cuello ancho, viales y frascos) Ampollas cuello ancho inyeccin volumen determinado mquinas con jeringas precisin posibilidad desplazar el aire de la ampolla Viales y frascos cierre con plstico, caucho o elastmero sellado con cpsula de aluminio

Esterilizacin Zona estril

Filtracin esterilizante 0,22 m

Dosificacin

Zona no estril

Esterilizacin 121C - 30 min

Acondicionamiento

Si formulacin no se puede esterilizar por calor: solucin se filtrar necesariamente por filtros esterilizantes y la dosificacin y el envasado se harn en zona estril
Farmacia y Tecnologa Farmacutica Universidad de Navarra II. Va Parenteral: Preparaciones parenterales Farmacia y Tecnologa Farmacutica Universidad de Navarra II. Va Parenteral: Preparaciones parenterales

Exceso volumen recomendado en dosificacin inyectables

Contenido (mL) 0,5 1,0 2,0 5,0 10,0 20,0 30,0 50,0 o mayor Exceso volumen Exceso volumen lquidos lquidos fluidos (mL) viscosos (mL) 0,10 0,12 0,10 0,15 0,15 0,25 0,30 0,50 0,50 0,75 0,60 0,90 0,80 1,20 2% 3%

- esterilizacin en autoclave, 121C /30' - calor seco (150-180C / 1-1,5 h) - filtracin esterilizante anterior a la dosificacin - Control del proceso colocar ampollas en autoclave boca abajo colocar ampollas templadas en bao fro color

6.4. Esterilizacin

Una vez producto envasado y estril - lavado envases con detergentes - aclarado y secado soluciones: control de limpidez - etiquetado - acondicionamiento en estuches papel/ cartn

6.5. Acondicionamiento final

Farmacia y Tecnologa Farmacutica Universidad de Navarra

II. Va Parenteral: Preparaciones parenterales

Farmacia y Tecnologa Farmacutica Universidad de Navarra

II. Va Parenteral: Preparaciones parenterales

6.2.2. Preparaciones inyectables suspensin: tamao partcula entre 0,10 m y 10 m tcnicas molienda en medio hmedo: molinos de bolas tcnicas molienda en medio seco: micronizadores aire comprimido suspensin en vehculo en el que resulte insoluble 6.2.3. Preparaciones inyectables emulsin tcnicas permiten obtencin quilomicrones: vehculos esfricos (0,5-1 m) con ncleo TG y capa exterior de fosfolpidos, agentes isotonizantes: glucosa y glicerol y tocoferoles
AMPOLLAS PRINCIPIO ACTIVO VEHICULO EXCIPIENTES

Lavado Zona no estril Esterilizacin Zona estril Esterilizacin Esterilizacin Esterilizacin

6.2.4. Polvos para uso parenteral a) Cristalizacin estril - disolucin principio activo en disolvente apropiado - esterilizacin por filtracin - adicin de un no solvente a solucin estril TAPONES - cristalizacin principio activo - secado, (molienda) y dosificacin Zona no estril b) Secado por atomizacin Lavado - solucin del principio activo - atomizacin en corriente gas estril Esterilizacin 121C-45 min disolvente se evapora rpidamente Zona estril polvo esfrico, uniforme y hueco c) Liofilizacin

AMPOLLAS

PRINCIPIO ACTIVO

VEHICULO

EXCIPIENTES

Lavado

Disolucin

Esterilizacin

Filtracin esterilizante 0,22 m

Dosificacin

Disolucin, dispersin, mezcla

Liofilizacin

Dosificacin Zona no estril

Zona no estril

Cierre tapones

Acondicionamiento

Acondicionamiento

Farmacia y Tecnologa Farmacutica Universidad de Navarra

II. Va Parenteral: Preparaciones parenterales

Farmacia y Tecnologa Farmacutica Universidad de Navarra

II. Va Parenteral: Preparaciones parenterales

Fabricacin de viales
- Preparacin de la solucin en rea limpia (Clase A sobre fondo C) - Lavado de los viales: Clase D. - Esterilizacin y despirogenizacin de viales: limpieza previa en bao ultrasonidos, secado mediante soplado y siliconizacin pared interna. - Llenado asptico (filtracin de seguridad) en rea limpia (Clase A). - Inspeccin individual de los viales: ausencia de fibras, partculas y volumen de llenado. - Etiquetado. Blisteado y acondicionamiento final.

Fabricacin de jeringas pre-cargadas

- Preparacin de la solucin en rea limpia (Clase A sobre fondo C). - Introduccin de las jeringas en rea de llenado bajo flujo laminar (Clase D). - Llenado asptico (filtracin de seguridad) en rea limpia (Clase A) . - Inspeccin individual de las jeringas: ausencia de fibras, partculas y otros defectos aspecto - Etiquetado. Blisteado y acondicionamiento final.

Farmacia y Tecnologa Farmacutica Universidad de Navarra

II. Va Parenteral: Preparaciones parenterales

Farmacia y Tecnologa Farmacutica Universidad de Navarra

II. Va Parenteral: Preparaciones parenterales

Mayora de controles figuran en las farmacopeas Ensayo A uniformidad contenido (suspensiones y polvos) - Preparacin (n=10) cumple: contenido individual est entre 85-115% media - Preparacin no cumple: + de 1 fuera 85-115% o si 1 fuera 75-125% contenido medio - Preparacin dudosa, aadir 20 unidades ms: cumple si no ms de uno (n=30) fuera lmite 85-115% y ninguno fuera 75-125% 7.1. Inyectables - Esterilidad en inyectables con vehculos no acuosos: filtracin de la preparacin por un filtro estril y/o colocacin filtro en medio de cultivo - Inyectables suspensin: dispersin sea fcil y dure lo suficiente, control cristalizacin, control distribucin de tamaos partculas suspensiones bajo contenido en p.a. <2 mg o cuando representa <2% masa total 7.2. Polvos de uso parenteral - Control de uniformidad de masa (dosis nicas): pesar individualmente 20 unidades al azar y determinar masa media, lmite desviacin: media +10%. Lote cumplir requisito uniformidad de masa si: slo dos unidades rebasan lmite, sin exceder +20% - control de velocidad de reconstitucin - si polvos liofilizados: control humedad residual
Farmacia y Tecnologa Farmacutica Universidad de Navarra II. Va Parenteral: Preparaciones parenterales Farmacia y Tecnologa Farmacutica Universidad de Navarra II. Va Parenteral: Preparaciones parenterales

7. Control de inyectables de pequeo volumen