FARMACO LEPONEX

Ampollas de solucin inyectable Comprimidos CLOZAPINA

LEPONEX puede producir agranulocitosis y slo debe usarse en pacientes: Con esquizofrenia que no respondan a los antipsicticos clsicos o no los toleren, o con esquizofrenia o trastorno esquizoafectivo que corran el riesgo de presentar conducta suicida recurrente (vase Indicaciones). Con recuentos de leucocitos inicialmente normales: nmero de leucocitos igual o superior a 3500/mm3 (3,5 x 109/l), y nmero absoluto de neutrfilos igual o superior a 2000/mm3 (2,0 x 109/l). Que puedan someterse a recuentos de leucocitos y recuentos absolutos de neutrfilos con la siguiente periodicidad: semanalmente durante las primeras 18 semanas de tratamiento y cada cuatro semanas, como mnimo durante el resto del tratamiento. Estos controles deben continuar durante todo el tratamiento, ms las cuatro semanas siguientes a la retirada completa de LEPONEX. Los mdicos que prescriban el medicamento deben cumplir estrictamente las medidas de seguridad establecidas. A los pacientes tratados con LEPONEX se les recordar en cada consulta que se pongan en contacto con el mdico que los est tratando en cuanto presenten cualquier sntoma o signo de infeccin. Se debe prestar especial atencin a los sntomas pseudogripales, como la fiebre y el dolor de garganta, as como a otros signos de infeccin, pues pueden constituir manifestaciones de neutropenia. LEPONEX debe dispensarse bajo estricta supervisin mdica, en conformidad con las recomendaciones oficiales. COMPOSICIN Y FORMAS FARMACUTICAS: Comprimidos de 25 mg o 100 mg de clozapina. Ampollas de SOLUCIN INYECTABLE con 50 mg de clozapina por 2 ml. Con respecto a los excipientes, ver Excipientes. Algunas dosis farmacuticas y formas farmacuticas pueden no estar disponibles en todos los pases. INDICACIONES Esquizofrenia resistente al tratamiento: LEPONEX est indicado en pacientes con esquizofrenia resistente al tratamiento, es decir, pacientes esquizofrnicos que no respondan a los antipsicticos clsicos o no los toleren. Por ausencia de respuesta se entiende la ausencia de mejora clnica satisfactoria, pese a la administracin durante un tiempo suficiente de dosis adecuadas de al menos dos antipsicticos comer-

cializados. Por intolerancia se entiende la imposibilidad de lograr un beneficio clnico suficiente con los antipsicticos clsicos, debido a la aparicin de reacciones adversas neurolgicas graves e intratables (efectos colaterales extrapiramidales o disquinesia tarda). Riesgo de conducta suicida recurrente: LEPONEX est indicado para reducir el riesgo de conducta suicida recurrente en pacientes con esquizofrenia o trastorno esquizoafectivo cuyos antecedentes y estado clnico reciente lleven a pensar que corren un riesgo crnico de volver a presentar conducta suicida. Por conducta suicida se entienden los actos del paciente que suponen gran riesgo para su vida. Psicosis en el curso de la enfermedad de Parkinson: LEPONEX est indicado en los trastornos psicticos que se manifiestan en el curso de la enfermedad de Parkinson cuando el tratamiento convencional haya fracasado. Por fracaso del tratamiento convencional se entiende la ausencia de control de los sntomas psicticos o la aparicin de un deterioro motor inaceptable desde el punto de vista funcional, despus de que se hayan tomado las siguientes medidas: Retirada de la medicacin anticolinrgica, incluidos los antidepresivos tricclicos. Intento de reducir la dosis de la medicacin antiparkinsoniana con efectos dopaminrgicos. POSOLOGA Y FORMA DE ADMINISTRACIN La dosis deben ser individualizadas, y cada paciente debe recibir la menor dosis eficaz. Slo se debe iniciar el tratamiento con LEPONEX en pacientes con una cifra de leucocitos igual o superior a 3500/mm3 (3,5 x 109/l), y una cifra absoluta de neutrfilos igual o superior a 2000/mm3 (2,0 x 109/l), o con cifras que se encuentren entre los lmites establecidos de normalidad. Estn indicados ajustes de las dosis en los pacientes que tambin estn recibiendo medicamentos que tengan interacciones farmacocinticas con la clozapina, tales como las benzodiazepinas o los inhibidores selectivos de la recaptacin de serotonina (ver Interacciones). Se recomienda la siguiente posologa para la administracin oral: Esquizofrenia resistente al tratamiento: Inicio del tratamiento: Medio comprimido de 25 mg (12,5 mg) una o dos veces al da el primer da, seguido de uno o dos comprimidos de 25 mg el segundo da. Si es bien tolerada, la dosis diaria puede aumentarse poco a poco, en 25 mg a 50 mg de cada vez, con vistas a alcanzar una dosis de hasta 300 mg/da en un plazo de dos a tres semanas. A partir de entonces, si fuera necesario, se puede seguir aumentando la dosis diaria en 50 mg a 100 mg dos veces por semana o, preferiblemente, una vez por semana. Uso en ancianos: Se recomienda iniciar el tratamiento con una dosis particularmente baja (12,5 mg administrados de una vez el primer da), y aumentarla posteriormente a razn de no ms de 25 mg/da. Uso en nios: No se ha establecido la eficacia ni la inocuidad de LEPONEX en los nios.

Intervalo de dosis teraputicas: En la mayora de los pacientes cabe esperar que la actividad antipsictica sea eficaz con una dosis de 300 a 450 mg/da, repartida en varias tomas. Algunos pueden ser tratados con dosis menores, mientras que otros pueden necesitar dosis de hasta 600 mg/da. La dosis diaria total puede repartirse de forma desigual, tomando la mayor fraccin al acostarse. Respecto a la dosis de mantenimiento, vase ms adelante. Dosis mxima: Algunos pacientes pueden necesitar dosis ms elevadas para obtener el mximo beneficio teraputico. En tal caso se pueden permitir incrementos prudentes (esto es, que no superen los 100 mg) hasta alcanzar una dosis de 900 mg/da. Hay que tener presente que las reacciones adversas (sobre todo las convulsiones) pueden aumentar con dosis superiores a 450 mg/da. Dosis de mantenimiento: Una vez que se haya logrado el mximo beneficio teraputico, muchos pacientes pueden ser tratados eficazmente con dosis de mantenimiento menores. Por consiguiente, se recomienda una cautelosa reduccin gradual de la dosis. El tratamiento debe continuar durante seis meses como mnimo. Si la dosis diaria no supera los 200 mg, puede ser suficiente una nica toma diaria, por la noche. Finalizacin del tratamiento: Cuando se tenga previsto suspender el tratamiento con LEPONEX, se recomienda reducir la dosis gradualmente a lo largo de una o dos semanas. Si fuera necesario suspenderlo bruscamente (por ejemplo, en caso de leucopenia), el paciente debe ser observado cuidadosamente, por si se produjera una recurrencia de los sntomas psicticos o aparecieran sntomas relacionados con el rebote colinrgico, tales como sudoracin profusa, cefalea, nuseas, vmitos y diarrea. Reanudacin del tratamiento: Cuando hayan transcurrido ms de dos das de la ltima dosis de LEPONEX, el tratamiento debe reanudarse con 12,5 mg (medio comprimido de 25 mg), administrados una o dos veces el primer da. Si esta dosis es bien tolerada, se puede aumentar hasta el nivel teraputico ms rpidamente que lo aconsejado para el tratamiento inicial. No obstante, este nuevo aumento gradual de la dosis debe hacerse con mucha cautela en todo paciente que haya sufrido antes un paro respiratorio o cardiaco durante la administracin inicial (ver Advertencias y precauciones especiales de empleo), aunque posteriormente haya tolerado bien el aumento paulatino de la dosis hasta el nivel teraputico. Los pacientes que presenten recuentos bajos de leucocitos debido a neutropenia tnica benigna merecen especial atencin, pero pueden ser tratados con LEPONEX si se cuenta con la aprobacin de un hematlogo. Vigilancia del nmero de leucocitos y del nmero absoluto de neutrfilos: En los 10 das anteriores al comienzo del tratamiento con LEPONEX se debe realizar un recuento de leucocitos y una frmula leucocitaria para asegurarse de que el tratamiento slo se administrar a pacientes con cifras normales de leucocitos (> 3500/mm3) y neutrfilos (> 2000/mm3). Tras el inicio del tratamiento con LEPONEX, el nmero de leucocitos y el nmero absoluto de neutrfilos deben determinarse semanalmente durante 18 semanas; posteriormente, estas determinaciones se repetirn al menos una vez cada cuatro semanas a lo largo de todo el tratamiento, y durante las cuatro semanas posteriores a su completa interrupcin.

En cada consulta se le recordar al paciente que debe ponerse en contacto con su mdico en cuanto presente cualquier tipo de infeccin, fiebre, dolor de garganta u otros sntomas pseudogripales. Ante la aparicin de cualquier signo o sntoma de infeccin se debe realizar inmediatamente una frmula leucocitaria. Cifras bajas de leucocitos o neutrfilos: Las evaluaciones hematolgicas deben realizarse al menos dos veces por semana si durante las primeras 18 semanas de tratamiento con LEPONEX el nmero de leucocitos disminuye a 30003500/mm3, o si el nmero absoluto de neutrfilos baja a 1500-2 000/mm3. Las evaluaciones hematolgicas tambin deben realizarse al menos dos veces por semana si despus de las primeras 18 semanas de tratamiento con LEPONEX el nmero de leucocitos disminuye a 2500-3000/mm3, o si el nmero absoluto de neutrfilos baja a 1000-1500/mm3. Adems, el recuento y la frmula leucocitaria deben repetirse si durante el tratamiento con LEPONEX el nmero de leucocitos disminuye de forma sustancial en comparacin con el valor inicial. Se considera substancial una reduccin de 3000 leucocitos/mm3 o ms de una sola vez o una reduccin acumulada de 3000/mm3 o ms lo largo de tres semanas. Es obligatorio suspender inmediatamente la administracin de LEPONEX cuando el nmero de leucocitos sea inferior a 3000/mm3, o el nmero absoluto de neutrfilos inferior a 1500/mm3, durante las primeras 18 semanas de tratamiento, o cuando el nmero de leucocitos sea inferior a 2500/mm3, o el nmero absoluto de neutrfilos inferior a 1000/mm3, tras las primeras 18 semanas de tratamiento. En tales casos, el recuento y la frmula leucocitaria deben repetirse diariamente, y los pacientes deben ser vigilados de cerca por si presentaran sntomas pseudogripales u otros sntomas de infeccin. Tras la suspensin de LEPONEX es necesario seguir realizando anlisis de sangre hasta que se corrijan las alteraciones hematolgicas. Si despus de la retirada de LEPONEX el nmero de leucocitos sigue bajando hasta menos de 2000/mm3, o si el nmero absoluto de neutrfilos sigue bajando hasta menos de 1000 mm3, la conducta clnica a seguir debe ser orientada por un hematlogo con experiencia. A ser posible, el paciente ser remitido a una unidad hematolgica especializada, donde se podr proceder al aislamiento de proteccin y a la administracin de GM-CSF (factor estimulador de las colonias de granulocitos-macrfagos) o G-CSF (factor estimulador de las colonias de granulocitos). Se recomienda suspender el tratamiento con factores estimuladores de las colonias cuando el nmero de neutrfilos haya vuelto a valores superiores a 1000/mm3. Otras precauciones: En caso de eosinofilia se recomienda suspender el tratamiento con LEPONEX si el nmero de eosinfilos supera los 3000/mm3. El tratamiento slo se debe reanudar cuando el nmero de eosinfilos sea inferior a 1000/mm3. En caso de trombocitopenia se recomienda suspender el tratamiento con LEPONEX si el nmero de plaquetas es inferior a 50 000/mm3. Durante el tratamiento con LEPONEX puede aparecer hipotensin ortosttica, con o sin sncope. En ocasiones rara (aproximadamente un caso por cada 3000 pacientes tratados con LEPONEX), el colapso puede ser profundo y

acompaarse de paro cardiaco o respiratorio. Esto es ms probable durante la fase inicial de aumento gradual de la dosis, en relacin con aumentos rpidos de sta; en ocasiones muy raras ha ocurrido incluso tras la primera dosis. Por consiguiente, al inicio del tratamiento los pacientes necesitan una estrecha vigilancia mdica. Raramente durante el primer mes de tratamiento, y muy raramente a partir de entonces, puede producirse taquicardia persistente en reposo, acompaada de arritmias, disnea o sntomas y signos de insuficiencia cardiaca. La aparicin de estos sntomas y signos requiere un estudio diagnstico urgente para descartar una miocarditis, especialmente durante el periodo de aumento gradual de la dosis. Si se confirma el diagnstico de miocarditis hay que suspender la administracin de LEPONEX. Estos signos y sntomas tambin pueden aparecer, aunque muy raramente, en fases ms tardas del tratamiento, y pueden estar relacionado con una miocardiopata. Se debe realizar una investigacin ms detallada, y si se confirma el diagnstico hay que detener el tratamiento, a no ser que los beneficios para el paciente superen claramente los riesgos. En pacientes con enfermedad de Parkinson es necesario vigilar la tensin arterial en bipedestacin y en decbito durante las primeras semanas del tratamiento. En pacientes con antecedentes de convulsiones o con trastornos renales o cardiovasculares (ntese que los trastornos renales o cardiovasculares graves constituyen contraindicaciones), la dosis inicial debe ser de 12,5 mg en una toma el primer da, aumentndola de forma lenta y gradual. Los pacientes con trastornos hepticos estables preexistentes pueden recibir LEPONEX, pero deben someterse peridicamente a pruebas funcionales hepticas. Estas pruebas deben realizarse de inmediato en pacientes con sntomas de posible disfuncin heptica, tales como nuseas, vmitos o anorexia, durante el tratamiento con LEPONEX. Si la elevacin de los valores de estas pruebas es clnicamente importante o si aparecen sntomas de ictericia, se debe interrumpir el tratamiento con LEPONEX, el cual slo se podr reanudar (ver Posologa y forma de administracin, Reanudacin del tratamiento) cuando los resultados de las pruebas funcionales hepticas se hayan normalizado. En estos casos se vigilar de cerca la funcin heptica tras la reanudacin de la administracin de LEPONEX. La clozapina tiene una actividad anticolinrgica que puede producir efectos indeseables sistmicos. Est indicada una cuidadosa vigilancia en caso de hipertrofia prosttica y glaucoma de ngulo estrecho. Probablemente a causa de sus propiedades anticolinrgicas, LEPONEX se ha asociado con grados variables de alteracin del peristaltismo intestinal, desde estreimiento hasta obstruccin intestinal, fecaloma e leo paraltico (ver Reacciones adversas). Ocasionalmente estos casos han sido mortales. Durante el tratamiento con LEPONEX los pacientes pueden sufrir elevaciones transitorias de la temperatura por encima de los 38 C, cuya incidencia mxima se registra durante las tres primeras semanas del tratamiento. Por lo general esta fiebre es benigna. Ocasionalmente puede asociarse a aumentos o disminuciones del nmero de leucocitos. Los pacientes con fiebre deben ser evaluados cuidadosamente para descartar posibles infecciones subyacentes o agranulocitosis. Si la fiebre es alta puede tratarse de un sndrome maligno por

neurolpticos. Ocasionalmente se ha descrito hiperglicemia grave, que a veces ha producido cetoacidosis/coma hiperosmolar en pacientes sin antecedentes de hiperglicemia. Aunque no e ha establecido de forma definitiva una relacin causal con el usos de LEPONEX, las concentraciones de glucosa han vuelto a la normalidad en la mayora de los pacientes tras la suspensin de LEPONEX, y su reanudacin ha llevado a la reaparicin de la hiperglicemia en algunos casos. No se han estudiado los efectos de LEPONEX sobre el metabolismo de la glucosa en pacientes con diabetes. En pacientes sin antecedentes de hiperglicemia se han descrito alteraciones de la tolerancia a la glucosa, hiperglicemia grave, cetoacidosis y coma hiperosmolar. Se deben tener en cuenta posibles exacerbaciones en pacientes tratados con LEPONEX que presenten sntomas de hiperglicemia, tales como polidipsia, poliuria, polifagia o debilidad. En pacientes con hiperglicemia importante aparecida durante el tratamiento se debe considerar la necesidad de suspender la administracin de LEPONEX. Existe un riesgo de alteracin del equilibrio metablico y de que se produzca una ligera alteracin de la homeostasis de la glucosa as como la posibilidad de que se desenmascare un estado prediabtico o se agrave una diabetes preexistente. Dado que LEPONEX puede causar sedacin y aumento de peso, con el consiguiente aumento del riesgo de tromboembolia, se debe evitar la inmovilizacin de los pacientes. Uso en ancianos: Se recomienda iniciar el tratamiento con una dosis particularmente baja (12,5 mg en una toma el primer da) y limitar los incrementos posteriores a 25 mg/da. Los estudios clnicos sobre LEPONEX no han incluido a un nmero suficiente de personas de 65 aos o ms, por lo que no se sabe si responden de modo diferente a las personas ms jvenes. Durante el tratamiento con LEPONEX puede producirse hipotensin ortosttica y ha habido algunos informes de casos de taquicardia, a veces sostenida, en pacientes tratados con este medicamento. Los pacientes de edad avanzada, en especial aquellos con alteraciones de la funcin cardiovascular pueden ser ms sensibles a estos efectos. Los ancianos tambin pueden ser particularmente sensibles a los efectos anticolinrgicos de la clozapina, tales como la retencin urinaria y el estreimiento. INTERACCIONES Interacciones farmacodinmicas: Los medicamentos que conlleven un riesgo importante de producir depresin medular no deben administrarse junto con LEPONEX (ver Advertencias y precauciones especiales de empleo). La clozapina puede potenciar los efectos centrales del alcohol, de los inhibidores de la MAO y de los depresores del sistema nervioso central, como los narcticos, los antihistamnicos y las benzodiazepinas. Se recomienda especial precaucin al iniciar el tratamiento con LEPONEX en pacientes que estn recibiendo (o hayan recibido recientemente) una benzodiazepina o cualquier otro psicotrpico, dado que pueden correr mayor riesgo de colapso circulatorio, que en ocasiones raras puede ser profundo y acompaarse de paro cardiaco o respiratorio.

Dada la posibilidad de que se produzcan efectos aditivos, hay que ser cauto cuando se administren simultneamente sustancias que posean efectos anticolinrgicos, hipotensores o depresores respiratorios. El uso simultneo de litio o de otros agentes con actividad sobre el sistema nervioso central puede aumentar el riesgo de sndrome maligno por neurolpticos. Debido a sus propiedades anti-a-adrenrgicas, la clozapina puede reducir el efecto hipertensor de la norepinefrina y de otros frmacos predominantemente aadrenrgicos, e invertir el efecto vasopresor de la epinefrina. Con la administracin conjunta de LEPONEX y cido valproico se han descrito casos raros, pero graves, de convulsiones, entre ellos la aparicin de convulsiones en pacientes no epilpticos, as como casos aislados de delirio. Es posible que estos efectos se deban a una interaccin farmacodinmica cuyo mecanismo no se ha dilucidado. Interacciones farmacocinticas: La clozapina es sustrato de muchas isoenzimas del citocromo P-450 (CYP-450), en especial de las isoenzimas 1A2 y 3A4. Esto reduce el riesgo de interacciones metablicas causadas por los efectos sobre una determinada isoforma. No obstante, se necesita cautela en pacientes tratados simultneamente con otras sustancias inhibidoras o inductoras de estas enzimas. Hasta ahora no se han observado interacciones clnicamente importantes con los antidepresivos tricclicos, las fenotiazinas ni los antiarrtmicos de tipo 1c, que son frmacos que se unen a la isoenzima 2D6 del CYP-450. La administracin simultnea de sustancias inductoras del CYP-450 puede reducir las concentraciones plasmticas de clozapina. Entre las sustancias inductoras de CYP-450 3A4 con las que se han descrito interacciones con la clozapina se incluyen, por ejemplo, la carbamazepina, la fenitona y la rifampicina. Entre los insuctores conocidos del CYP-450 1A2 figuran, por ejemplo, el omeprazol y la nicotina. La concentracin plasmtica de clozapina puede aumentar en caso de detencin sbita del abuso de nicotina, produciendo un aumento de los efectos adversos. La administracin simultnea de inhibidores de la actividad de las isoenzimas del CYP-450 puede aumentar las concentraciones plasmticas de clozapina. Entre las sustancias que se sabe que inhiben la actividad de las principales isoenzimas implicadas en el metabolismo de la clozapina y con las que se han descrito interacciones se encuentran, por ejemplo, la cimetidina, la eritromicinia (3A4) y la fuvoxamina (1A2).

 Los inhibidores potentes del CYP3A, como los antimicticos azlicos y los inhibidores de la proteasa, tambin podran aumentar las concentraciones plasmticas de clozapina, pero hasta la fecha no se han descrito interacciones. La concentracin plasmtica de clozapina aumenta con la ingestin de cafena (1A2) y disminuye en cerca de un 50% al cabo de 5 das sin tomar cafena. Tambin se ha descrito aumentos de la concentracin plasmtica de clozapina en pacientes tratados simultneamente con inhibidores selectivos de la recaptacin de serotonina, como la paroxetina (1A2), la sertralina, la fluoxetina o el citalopram. EMBARAZO Y LACTANCIA Embarazo: Los estudios sobre la reproduccin realizados en animales no han revelado signos de alteracin de la fertilidad ni de dao fetal causados por la clozapina. No obstante, no se ha demostrado que el uso de LEPONEX sea inocuo en embarazadas. Por consiguiente, LEPONEX no debera usarse durante el embarazo si los beneficios clnicos previstos no superan claramente el posible riesgo. Lactancia: Los estudios realizados en animales indican que la clozapina se excreta en la leche materna; por consiguiente, las mujeres tratadas con LEPONEX no deberan amamantar. Mujeres en edad de procrear: Algunas mujeres tratadas con antipsicticos distintos de LEPONEX pueden volverse amenorreicas. La menstruacin puede normalizarse al cambiar esos antipsicticos por LEPONEX. Por consiguiente, en las mujeres en edad de procrear deben tomarse medidas anticonceptivas adecuadas. EFECTOS SOBRE LA CAPACIDAD DE CONDUCIR Y UTILIZAR MQUINAS: Dado que LEPONEX puede causar sedacin y reducir el umbral de convulsin, deben evitarse actividades tales como la conduccin de vehculos y el manejo de maquinaria, sobre todo durante las primeras semanas del tratamiento. REACCIONES ADVERSAS: Los efectos adversos de la clozapina suelen ser predecibles a partir de sus propiedades farmacolgicas; la excepcin es la agranulocitosis (ver Advertencias y precauciones especiales de empleo).