1

INDICE

Etiologa de la isque mia ce rebral aguda ____________________________________ 3 Estenosis arterial intracraneal____________________________________________ 4 Resea histrica ______________________________________________________ 4 Epidemiologa ________________________________________________________ 5 Factores de riesgo _____________________________________________________ 7 Etiologa y Patogenia __________________________________________________ 9 Manifestaciones clnicas _______________________________________________ 11 Evolucin y Pronstico ________________________________________________ 13 Tratamiento _________________________________________________________ 15 Doppler transcraneal en patologa cerebrovascular _________________________ Diagnstico y seguimiento de estenosis u oclusiones arteriales intracraneales _____ Monitorizacin de la situacin vascular durante la fase hiperaguda del __________ ictus isqumico y en pacientes que reciben tratamiento tromboltico cerebral _____ Determinacin de la reserva hemodinmica cerebral y la circulacin ____________ colateral en pacientes con estenosis u oclusiones cervicales ___________________ Deteccin de microembolismos cerebrales ________________________________ Determinacin de la existencia de una comunicacin circulatoria_______________ derecha- izquierda (CDI) _______________________________________________ Diagnstico y seguimiento del vasoespasmo arterial secundario a ______________ hemorragia subaracnoidea _____________________________________________ Monitorizacin de arterias cerebrales durante manipulaciones _________________ endovasculares sobre arterias cervicales o intervenciones cardacas _____________ Complemento diagnstico de muerte enceflica. ____________________________ Otras aplicaciones ____________________________________________________ 16 19 21 21 24 24 27 36 36 36 36 38 38 39 40

Otras tcnicas incruentas de diagnstico de estenosis arterial _________________ 41 HIPTESIS ____________________________________________________________ 44 OBJETIVOS DEL ESTUDIO ______________________________________________ 44 Etapa I ______________________________________________________________ 45 Etapa II _____________________________________________________________ 46 Etapa III ____________________________________________________________ 46 MATERIAL Y METODO _________________________________________________ 47 Etapa I ______________________________________________________________ Diseo _____________________________________________________________ Poblacin y muestra __________________________________________________ Variables del estudio__________________________________________________ Anlisis estadstico ___________________________________________________ 47 47 47 48 53

2 Etapa II _____________________________________________________________ Diseo _____________________________________________________________ Poblacin y muestra __________________________________________________ Variables del estudio__________________________________________________ Anlisis Estadstico___________________________________________________ Etapa III ____________________________________________________________ Diseo _____________________________________________________________ Poblacin y muestra __________________________________________________ Variables del estudio__________________________________________________ Anlisis Estadstico___________________________________________________ 54 54 54 55 65 66 67 67 67 73

RESULTADOS _________________________________________________________ 74 Etapa I ______________________________________________________________ 74 Etapa II _____________________________________________________________ Descripcin del grupo total de pacientes __________________________________ Descripcin del grupo de pacientes con EAI _______________________________ Comparacin entre el grupo de pacientes con EAI y el resto del grupo ___________ Identificacin de factores asociados de manera independiente a la existencia de estenosis arterial intracraneal en los pacientes con isquemia cerebral aguda_______ 78 78 83 88 94

Etapa III ___________________________________________________________ 100 DISCUSIN DE LOS RESULTADOS _____________________________________ 107 Comentarios al mtodo________________________________________________ 107 Caractersticas del grupo de pacientes con isque mia cerebral aguda __________ 108 Prevalencia de la estenosis arterial intracraneal en la poblacin con isquemia cerebral aguda_______________________________________________________ 110 Factores asociados de manera independiente a la existencia de EAI en los pacientes con is que mia ce rebral aguda ___________________________________________ 112 Presencia de MES y evolucin de las estenosis de ACM _____________________ 117 REFERENCIAS _______________________________________________________ 122 ANEXO: LISTADO DE VARIABLES DEL BADISEN ________________________ 144

3 INTRODUCCIN

Etiologa de la isquemia cerebral aguda

La isquemia cerebral aguda, tambin llamada ictus isqumico, es un proceso etiopatognicamente diverso, que mayoritariamente obedece a un mecanismo emblico de origen cardiaco o aterotrombtico, a la oclusin de una arteria perforante cerebral por lipohialinosis, o a una causa hemodinmica 1. Adems, en un 30% de las ocasiones la etiologa de la isquemia es diferente o permanece indeterminada 2. La aterosclerosis es una enfermedad sistmica del rbol arterial que consiste en la inflamacin y degeneracin de la pared del vaso debido a la formacin de placas de ateroma. Sobre estas zonas lesionadas de la pared existe especial facilidad para la produccin de trombos, proceso que se denomina aterotrombosis. La aterotrombosis condiciona isquemia arterial in situ y a distancia, en este ltimo caso por la fragmentacin y desprendimiento de partculas lipdicas desde la placa de ateroma o debido a la formacin de agregados fibrinoplaquetares en esta zona estentica que pueden alcanzar cualquier tejido distal. Por uno u otro mecanismo se considera a la aterotrombosis responsable de la mayor parte de los eventos isqumicos en la circulacin de las extremidades inferiores, coronaria y cerebral 3. Aunque en el caso del corazn y las extremidades la ateromatosis asienta casi siempre directamente sobre los vasos de estos territorios, en la raza blanca se acepta que las arterias cervicales (cartidas o vertebrales) son ms susceptibles que las intracraneales a la formacin de placas de ateroma. Por este motivo en esta raza se considera que la

4 isquemia cerebral aterotrombtica en la mayora de las ocasiones es debida a un fenmeno emblico antes que de trombosis in situ. Sin embargo este conocimiento descansa sobre escasos estudios anatomo-patolgicos o clnicos y existe poca literatura mdica especfica sobre la estenosis arterial intracraneal (EAI) en la raza blanca.

Estenosis arterial intracraneal

Resea histrica

Aunque en la actualidad la isquemia cerebral es considerada una enfermedad fundamentalmente emblica, no siempre ha sido as. Durante aos la mayora de los infartos cerebrales se atribuyeron a trombosis arteriales in situ y no fue hasta la dcada de los 50 del pasado siglo cuando merced a determinadas observaciones histopatolgicas pudo demostrarse que la enfermedad de la pared arterial era rara en los vasos intracraneales. En 1951, Fisher revis los resultados de 200 autopsias de pacientes con enfermedad cerebro vascular sin encontrar un solo caso de oclusin trombtica de la arteria cerebral media
4

. En pacientes que

haban sufrido un infarto cerebral en territorio dependiente de la ACM, Lhermitte y col.

5

slo hallaron arteriosclerosis intracraneal en 2 de 94 casos. Veinte aos

despus de sus primeras publicaciones Fisher describa de nuevo la rareza de las trombosis cerebrales de origen arteriosclertico, encontrndolas slo en el 7% de sus pacientes que haban sufrido ictus mayores de ACM 6 . A partir de estas y otras

5 observaciones anatomo-patolgicas se postul que la mayor parte de las oclusiones arteriales intracraneales que se observaban en las arteriografas de pacientes con isquemia cerebral respondan en realidad a fenmenos emblicos y no de trombosis in situ y que la ateromatosis intracraneal era una situacin excepcional 7. Sin embargo, estudios arteriogrficos realizados a principios de la dcada de los 80 demostraron que las estenosis intracraneales eran ms habituales que las extracraneales en las razas oriental y afro-americana y desde entonces varios trabajos han constatado estas diferencias raciales en la distribucin de la ateromatosis cerebral
8-10

Epidemiologa

El estudio ms extenso sobre la epidemiologa de la estenosis arterial intracraneal (EAI) fue el publicado por Hass y col. en 1968
11

. Estos autores practicaron

arteriografa de troncos supra-articos a 3.788 pacientes, la mayora de raza blanca (84%), detectando lesiones estenticas intracraneales en el 7,6% de arterias cerebrales medias (ACM), 6.4% de arterias cerebrales anteriores, 7.7% de arterias basilares, 8.7% de arterias vertebrales y 5.2% de arterias cerebrales posteriores. Adems, en ms del 13% de las arterias cartidas intracraneales existan tambin zonas de estenosis. Slo en 6% de los pacientes las lesiones estenticas se encontraban en localizacin exclusivamente intracraneal. Este trabajo, que tena como principal virtud el gran nmero de pacientes estudiados, presentaba sin embargo algunas limitaciones, siendo la fundamental el sesgo de

6 seleccin ocasionado por la necesidad de utilizar una tcnica invasiva como es la arteriografa. De hecho, su objetivo principal era la localizacin de lesiones arteriales accesibles a la ciruga, lo que hace suponer que muy probablemente los pacientes con situacin clnica catastrfica tras el ictus o aquellos con otra causa obvia no ateromatosa de infarto cerebral no fueron estudiados. Tampoco se especificaba el tiempo exacto de realizacin de la arteriografa tras la isquemia cerebral, algo que probablemente condiciona en gran medida la deteccin o no de estenosis intracraneales. Previo a la publicacin de este trabajo, varios estudios anatomo-patolgicos y algunos angiogrficos que incluan muy pocos enfermos
14 12-

haban expuesto la baja frecuencia de la ateromatosis intracraneal frente a la

extracraneal en los pacientes con isquemia cerebral aguda. Tras la publicacin del Joint Study no aparecieron en la literatura nuevos trabajos patolgicos o angiogrficos que aportaran un nmero de pacientes comparable, sino slo algunos que incluyeron series cortas de pacientes
15-17

, y que se centraban ms en

las caractersticas clnicas especficas de estos que en su epidemiologa. La explicacin ms probable para la falta de estudios sobre la epidemiologa de las EAI no fue con seguridad la falta de inters cientfico sino la dependencia para el diagnstico de la arteriografa convencional. Esta exploracin complementaria no est exenta de complicaciones mayores y por tanto no es utilizada de forma sistemtica en los pacientes con infarto cerebral. La aparicin de tcnicas neurovasculares incruentas ha permitido mejorar el conocimiento sobre la epidemiologa de la EAI y sobre su historia natural. Los primeros estudios realizados mediante estas exploraciones parecen confirmar los resultados publicados por Hass y col. al menos en la raza blanca. As, los investigadores del Northern Manhattan Stroke

7 Study comunicaron un 7.5% (33/438) de EAI entre su poblacin con ictus

18

y ms

recientemente Thijs y Albers 19 publicaron una frecuencia de EAI del 4% (54/1344) entre los pacientes con ictus o AIT recogidos retrospectivamente en el Stanford Stroke Center. En estos 2 trabajos se utilizaron como pruebas diagnsticas de la EAI tanto la arteriografa convencional como los nuevos tests no cruentos, fundamentalmente el Doppler transcraneal (DTC). La proliferacin de estas pruebas ha permitido adems comprobar como en la poblacin oriental la frecuencia de las EAI es muy superior, de entre 15-46%, incluso entre poblacin sin historia previa de ictus
20-23

. En los pacientes de raza negra se ha encontrado

24

tambin una prevalencia mayor de la enfermedad estentica intracraneal

. Si se

hace referencia exclusiva a la ACM,-la ms accesible a las nuevas pruebas neurovasculares-, las cifras de los estudios clnicos iniciales, basados en la arteriografa, eran muy dispares, pues las series variaban entre el 2-58%. Como ya se ha expuesto, en el Joint Study se encontraron lesiones en ACM en el 7.6% de los pacientes. Recientemente, un trabajo espaol ha comunicado una frecuencia de estenosis de ACM del 5% si se consideran slo las estenosis sintomticas
25

Factores de riesgo

La mayora de los estudios sobre EAI describen la presencia de un alto riesgo vascular en estos pacientes, en los que es habitual la concurrencia de varios factores de riesgo modificables (hipertensin arterial, diabetes, tabaquismo, hipercolesterolemia) o antecedentes de cardiopata isqumica o enfermedad arterial perifrica sintomtica
26,27

. Aunque hay trabajos que no lo confirman

28

, la

8 diabetes mellitus aparece en varias series como el factor de riesgo modificable ms fuertemente asociado con la presencia especfica de EAI tanto en raza blanca como en orientales
29

. Adems, en algunos trabajos se caracteriza a los pacientes

con EAI como enfermos de edad media menos avanzada que la de la poblacin global de ictus
30

y una constante en estos estudios es la comprobacin de la

distinta prevalencia de las estenosis intracraneales entre las diferentes razas humanas. Se ha podido observar que tanto la poblacin negra como la oriental tienen mayor frecuencia de lesiones estenticas intracraneales que caucasianos
31-33

los

, pero no parece tan claro que esta diferencia pueda explicarse

por distinta exposicin a los factores de riesgo vascular modificables que condicionan la ateromatosis. Aunque existe algn trabajo discrepante mayora de los estudios
31-37 18

, la

no encontraron diferencias significativas entre la

presencia de hipertensin arterial, diabetes mellitus, hipercolesterolemia o cardiopata isqumica entre los distintos grupos tnicos aun cuando convivieran en el mismo pas. Es muy probable entonces que existan diferencias raciales en la aparicin de la estenosis arterial intracraneal que no se relacionen con diferencias en la presencia de factores de riesgo ateromatoso. Este hecho provoca de inmediato el razonamiento de que o bien la ateromatosis intracraneal est sujeta a condicionantes genticos muy importantes o bien que la EAI incluye una proporcin significativa de estenosis de etiologa no aterotrombtica y por tanto no influenciable por los factores de riesgo de sta.

9 Etiologa y Patogenia

Cuando se diagnostican estenosis arteriales intracraneales, hasta la fecha casi siempre por arteriografa, no es posible determinar si nos encontramos ante una autntica estenosis ateromatosa o por el contrario se trata de un embolismo cerebral parcialmente recanalizado, una arteriopata no ateroma tosa u otra etiologa an ms infrecuente
38

. Aunque muchos autores

39

asumen que la EAI en

su conjunto es una enfermedad ateromatosa, similar al resto de la enfermedad cardiovascular, este extremo no est en absoluto demostrado. El motivo fundamental de este desconocimiento reside en 2 hechos fundamentales: el primero, la propia dificultad para hacer el diagnstico, hasta hace poco tiempo dependiente de la arteriografa; el segundo, la escasez de estudios

histopatolgicos debido a la baja mortalidad intrahospitalaria del ictus y la falta de muestras quirrgicas en esta zona. Adems, los pocos estudios patolgicos

realizados en la raza blanca no ofrecen argumentos que apoyen el origen ateromatoso de todas las EAI. Adems de las publicaciones clsicas, como las ya comentadas de Lhermitte y Fisher
4,5

, ms recientemente Lammie y col.

40

estudiaban histopatolgicamente 11 oclusiones de la cartida interna intracraneal, sin hallar en ningn caso lesin mural importante de la arteria o trombos adheridos a la pared. Tampoco pudieron encontrar hemorragia, ulceracin, inflamacin o depsito lipdico en la pared del vaso. Por el contrario, Ogata y col.
41

, en un

anlisis histopatolgico detallado de las causas de oclusin arterial intracraneal en 8 pacientes de raza oriental hallaron en todos los casos lesin mural que provocaba estenosis del vaso en el punto de localizacin del trombo, aunque slo

10 en 3 de las 8 arterias exista ruptura o complicacin de placa. Parece difcil por tanto afirmar sin ms reflexin que la EAI es una enfermedad de etiologa aterotrombtica en todos los pacientes y en todas las razas. En cualquier caso la fisiopatologa de la isquemia cerebral producida por la EAI puede atribuirse a varios mecanismos patognicos potenciales. Una de las posibilidades es el embolismo arteria-arteria: cualquiera que fuera la etiologa de la estenosis arterial, en la regin estenosada se formaran agregados fibrinoplaquetares por complicacin de la placa estenosante o simplemente una activacin local de la cascada de la coagulacin motivada por factores hemorreolgicos y moleculares
42

que formara trombos in situ sobre la zona

estentica: estos agregados podran progresar hasta alcanzar territorios distales donde embolizaran causando la isquemia. En general este mecanismo isqumico, el embolismo arterio-arterial, es el aceptado para explicar las lesiones cerebrales cuando la placa de ateroma se sita sobre una arteria extracraneal. Sin embargo en la circulacin intracraneal hay que hacer otras consideraciones adicionales: en primer lugar la que deriva del hecho de que las arterias cerebrales presentan numerosas ramas perforantes en su trayecto proximal. Aunque conceptualmente pueda admitirse que un mbolo llegue a alcanzar alguna de estas arteriolas, es difcil suponer que esto ocurra con frecuencia dado el pequeo tamao y la salida perpendicular al sentido del flujo sanguneo de la mayora de las arterias perforantes. Por este motivo se considera mucho ms plausible que la arteria perforante resulte afectada por oclusin de su ostium de salida cuando una placa ateromatosa de la pared de la arteria madre se complica y crece de manera longitudinal. Sin embargo, no existen evidencias basadas en estudios

11 histopatolgicos que permitan afirmar estas suposiciones. Las pruebas de neuroimagen demuestran, no obstante, que con independencia del mecanismo patognico, las arterias perforantes se encuentran afectadas en porcentajes muy elevados en los pacientes con estenosis de ACM o arteria basilar
39,43

. Otro

mecanismo aceptado en la isquemia cerebral es el de lesin por baja presin de perfusin local: en el cerebro existen algunas reas de irrigacin comprometida, las que se sitan fronterizas al territorio de las grandes arterias piales o en la profundidad de la sustancia blanca cerebral, muy alejadas del inicio del trayecto arterial. En estas zonas se admite que una gran estenosis de la arteria aferente principal puede crear isquemia por disminucin de flujo, y de hecho este es el mecanismo que ha sido propuesto para e xplicar las lesiones cerebrales de algunos pacientes con EAI 16,17,44. Por ltimo, el mecanismo trombtico in situ, por complicacin local de una placa de ateroma intracraneal o por cualquier otra etiologa podra provocar isquemia cerebral de una manera similar a como ocurre en la circulacin coronaria.

Manifestaciones clnicas

No existe literatura especfica relevante acerca de los sndromes clnicos de las estenosis arteriales intracraneales. La ms extensa hace referencia a la estenosis de ACM, la arteria ms estudiada. En estos casos la mayora de las descripciones, aunque constituidas por series de pocos enfermos, muestran una presentacin clnica poco agresiva; cinco de los 9 casos comunicados por Lascelles y

12 Burroughs
13

, 8 de los 13 de la serie de Feldmeyer

16

y todos los de la serie de

Becker y col 45 se comportaron como ictus menores. Asimismo slo tres de los 17 enfermos descritos por Hinton et al. y 6 de los 11 de la serie de Allcock mantuvieron dficits neurolgicos reseables (14,44). En el trabajo ms extenso publicado sobre estenosis de ACM, los investigadores del Grupo de Estudio del Bypass extra-intracraneal
39

describen la alta frecuencia de presentacin de los

pacientes como AIT (67% en las estenosis ms comprometidas) e incluso como AIT recurrentes (hasta 8 episodios de media en los pacientes con estenosis crticas). En el trabajo de Arenillas y col.
25

la mitad de todos los pacientes (20/40)

debutaron con clnica transitoria y de estos 10 (50%) como AITs repetidos.

En cuanto a la sintomatologa concreta, no se describe un patrn caracterstico de la isquemia cerebral en las estenosis intracraneales. Como era de esperar, en cada caso la clnica depender de la arteria afectada y el modo de producirse la isquemia. Los primeros trabajos referidos a la clnica de las EAI hacan especial referencia a la presencia de signos de afectacin cortical en estos pacientes, e incluso se lleg a afirmar en referencia a la estenosis de la ACM que la falta de estos signos haca muy improbable el hallazgo de estenosis en los pacientes
46

Sin embargo, otros trabajos han llamado la atencin sobre el alto porcentaje de pacientes con EAI que debutan con infartos subcorticales puros y sintomatologa exclusivamente lacunar
22,47,48

. El EC/IC Bypass Study Group encontr que el 15%

de todos los ictus del territorio hemisfrico en pacientes con estenosis de ACM cursaban como un sndrome motor puro y en el 30% de todos los pacientes la lesin isqumica se limitaba al territorio lenticulo-estriado
39

, sin afectar por tanto al

13 territorio cortical. Tambin Lyrer y col. describen sintomatologa lacunar en el 45% de su serie de 22 pacientes, siendo la mayora de las veces sndromes motores puros
48

. Probablemente la situacin de la estenosis, proximal o distal a la salida

de las ramas perforantes y la afectacin o no del ostium de estas arteriolas en la arteria madre resulte definitivo para la clnica final de las EAI.

Evolucin y Pronstico

La historia natural de las estenosis arteriales intracraneales no es bien conocida. Como ya se ha expuesto con anterioridad en este desconocimiento tiene un papel preeminente la dificultad para acceder a los vasos intracraneales tanto para el diagnstico de EAI como para el seguimiento de la evolucin de la lesin arterial. Hasta el advenimiento y difusin de las pruebas neuro-vasculares no invasivas slo existan algunas comunicaciones aisladas en estos pacientes. Akins et al.
51 49,50

que referan un mal pronstico

identificaron de manera retrospectiva en

arteriografas seriadas -en su mayora realizadas por sospecha de enfermedad carotdea- 45 EAI en 21 pacientes, observando que slo 40% permanecan estables (20 % de ellas regresaban y 40% progresaban), aunque no se detallaban los tiempos de repeticin de la arteriografa. Este dinamismo de las EAI contrasta con el carcter ms estable de las estenosis ateromatosas extracraneales y ha sido corroborado por los estudios ultrasonogrficos intracraneales
25,52,53

Asimismo se ha publicado que las EAI progresivas tienen peor pronstico por su mayor tasa de recurrencias
25,53

. Adems, el fracaso de la medicacin

14 antitrombtica para prevenir el primer evento parece condicionar una mayor facilidad para las recurrencias posteriores
54

. Pero estos hallazgos son fruto de la

observacin de serie cortas de enfermos en estudios monocntricos. En la actualidad, y a la espera de que se publiquen los resultados de estudios en curso, como WASID o AVASIS multicntrico
57 55,56

, slo se dispone de un trabajo prospectivo

que evale el riesgo de recurrencia en los pacientes con estenosis

intracraneales. El resto de los publicados son retrospectivos o limitados a un solo centro y proporcionan cifras muy variables. Las comunicaciones iniciales, con tamaos muestrales prcticamente testimoniales , reflejaron bajas tasas de recurrencia, de entre 1-5% paciente-ao
16,44

, que sin embargo

50

fueron

cuestionadas por los resultados obtenidos por Cornston y col

en un grupo de 21

pacientes en los que retrospectivamente comprobaron una tasa de recurrencia del 43% (9/21). Tambin de manera retrospectiva, el Grupo de Estudio del By-pass Extra-Intracraneal cuantific el riesgo anual de isquemia cerebral en estenosis de ACM en un 11.6% y de ictus en un 5.8%. Estudios prospectivos ms extensos, la mayora basados en la ultrasonografa DTC, sugieren una tasa anual de recurrencia de entre 3-15% en los pacientes caucasianos con EAI superiores (17-36%) en la poblacin oriental
27,53 25,58

, con cifras

. Recientemente se ha publicado

un estudio retrospectivo que muestra una tasa de recurrencias muy elevada (52%, 15/29) cuando el primer evento haba ocurrido en pacientes que ya estaban recibiendo medicacin antitrombtica 54.

15 Tratamiento

El tratamiento de los pacientes con EAI sigue siendo controvertido. Se ha sugerido que la anticoagulacin oral podra ser superior a la antiagregacin para prevenir nuevos eventos isqumicos cerebrales, pero los datos se obtuvieron de un estudio retrospectivo
55

: en 1995, el Warfarin-Aspirin Symptomatic Intracranial Disease

Study Group public una tasa de recurrencia de 10.4% paciente-ao en 63 enfermos tratados con AAS y 3.6% en los 88 pacientes que haban recibido warfarina. Por otra parte, la ciruga de by-pass extra-intracraneal, ensayada en pacientes con estenosis de alto grado del sifn o de la ACM, no result superior al tratamiento mdico
57

. Tambin se ha utilizado la angioplastia arterial percutnea

intracraneal, pero hasta la fecha en contadas ocasiones por lo que se dispone de poca informacin sistematizada
58

. Aunque las serie iniciales, retrospectivas,

59,60

comunicaron resultados prometedores pacientes aislados multicntrico

63 61,62

, las descripciones de algunos

y sobre todo la comunicacin de un ensayo prospectivo

hacen pensar que en el momento actual existe una tasa de

complicaciones inaceptablemente alta, al menos para que esta terapia pueda ser recomendada a todos los pacientes sin necesidad de hacer otras consideraciones
64,65

. Por tanto, en el momento actual no existe informacin suficiente para

determinar con certeza cual es el mejor tratamiento para las EAI. No hay datos slidos que permitan asegurar la superioridad de los frmacos anticoagulantes sobre los antiagregantes, ni si alguno de stos ltimos es ms efectivo que el resto. Tampoco hay ninguna certeza sobre la seguridad y eficacia de la angioplastia de las arterias intracraneales ni sobre el potencial beneficio de los

16 stents. Esta incertidumbre teraputica ha llevado a algunos expertos a recomendar evitar en todos los casos los tratamientos intervencionistas
66

. Pero sin duda que a

la hora de discutir el mejor tratamiento posible para una estenosis intracraneal el primer paso deseable sera estar seguros del origen de la misma. Como ya se ha mencionado, se postula la superioridad de los anticoagulantes sobre los antiagregantes en la prevencin del ictus recurrente en enfermos con EAI y este es un dato sorprendente si se asume que las EAI son mayoritariamente de origen ateromatoso ya que estudios prospectivos y amplios diseados para comparar la eficacia en prevencin secundaria de la medicacin anticoagulante frente a la antiagregante en el ictus no cardioemblico (por tanto mayoritariamente
67

aterotrombtico) no han logrado encontrar diferencias

. Quiz sea inteligente

especular entonces con la posibilidad de que el efecto beneficioso de los frmacos anticoagulantes orales en las EAI, de demostrarse, pueda responder ms a su accin sobre estenosis emblicas que sobre las ateromatosas.

Doppler transcraneal en patologa cerebrovascular

La ultrasonografa Doppler transcraneal (DTC) fue introducida en medicina en 1982, hace poco ms de dos dcadas. Se trata de una exploracin sencilla y sin riesgos para el paciente que proporciona informacin sobre la circulacin intracraneal determinando la velocidad y direccin del flujo sanguneo cerebral. Esta exploracin esta basada en la teora fsica del efecto Doppler, que relaciona la velocidad de los objetos mviles con la frecuencia de las ondas mecnicas que

17 interaccionan con ellos. La teora fue formulada por el fsico austriaco Christian Doppler en 1842, pero no fue puesta al servicio de la medicina hasta 1960, en Osaka, Japn, cuando Satomura y Kaneko describieron su aplicacin prctica en el diagnstico de la patologa circulatoria extracraneal
68

. Estos autores disearon

transductores que emitan ultrasonidos de alta frecuencia (hasta 20 MHz) y que tras rebotar contra las partculas mviles de la sangre, fundamentalmente los hemates, podan ser recogidos por otros transductores y transformados en una seal catdica. Mediante la ecuacin matemtica formulada por Christian Doppler es posible deducir la velocidad y direccin del fluido, ya que la frmula fsica relaciona el cambio de frecuencia del eco emitido con el movimiento de la partcula con la que interacciona: al acercarse sta al receptor se observa un incremento en la frecuencia percibida y al alejarse, un decremento. Cuanto mayor es la velocidad de la partcula mayor es la variacin de la frecuencia del ultrasonido. Durante ms de 20 aos la barrera fsica del crneo fue un poderoso lmite para la utilizacin del efecto Doppler en la circulacin craneal, ya que las longitudes de onda de los ultrasonidos producidos por los transductores, cristales piezoelctricos, no parecan tener suficiente energa como para penetrar el hueso. Durante ese tiempo se perfeccion la tcnica hasta conseguir que un nico transductor fuera capaz de emitir el pulso ultrasnico y recoger el resultado de la interaccin con el fluido en movimiento. Fue con una ligera modificacin de unos de estos aparatos con lo que el Dr. Rune Aaslid, del departamento de Neurociruga de Berna, Suiza, consigui obtener la seal correspondiente a las arterias intracraneales
69

. En

palabras del propio autor, la aplicacin de los ultrasonidos a la circulacin intracraneal se haba demorado hasta entonces ms por la existencia de una

18 barrera psicolgica que debido a un obstculo fsico o tcnico real. Efectivamente, Aaslid demostr que no era necesario nada ms que una sonda capaz de generar ultrasonidos a una frecuencia baja, de 2 MHz, para acceder a las arterias cerebrales si se utilizaban las ventanas anatmicas craneales oportunas. Estas sondas llevaban ya aos siendo aplicadas para realizar estudios cardacos, y desde 1982 se utilizan tambin en ultrasonografa transcraneal. El Doppler transcraneal es por tanto una tcnica reciente pero esto no ha evitado que desde su introduccin en la prctica clnica sus aplicaciones y por tanto su importancia haya ido creciendo en el estudio de la patologa cerebrovascular. En la actualidad la Sociedad Americana de Neuroimagen considera que la ultrasonografa transcraneal es una prueba de utilidad amplia, aplicable a las siguientes patologas
70

1.- Diagnstico y seguimiento de estenosis u oclusiones arteriales intracraneales 2.- Monitorizacin de la situacin vascular durante la fase hiperaguda del ictus isqumico y en pacientes que van a recibir tratamiento tromboltico cerebral 3.- Determinacin de la reserva hemodinmica cerebral y la circulacin colateral en pacientes con estenosis u oclusiones cervicales 4.- Deteccin de microembolismos cerebrales 5.- Determinacin de la existencia de una comunicacin circulatoria derechaizquierda 6.- Diagnstico y seguimiento del vasoespasmo arterial secundario a hemorragia subaracnoidea 7.- Monitorizacin de arterias cerebrales durante manipulaciones endovasculares sobre arterias cervicales o intervenciones cardacas .

19 8.- Complemento diagnstico de muerte enceflica. 9.- Otras aplicaciones en las que existen mayores limitaciones son: diagnstico de MAV; diagnstico de trombosis venosa cerebral; estudio de pacientes con migraa.

Diagnstico y seguimiento de estenosis u oclusiones arteriales intracraneales

El DTC permite identificar estenosis arteriales intracraneales aunque slo ofrece alta sensibilidad diagnstica cuando la estenosis es superior al 50%. En la circulacin anterior, fundamentalmente en la ACM, los estudios de correlacin frente a la arteriografa convencional muestran una sensibilidad de 80-90%, una especificidad 90-95% un valor predictivo positivo de 85% y un valor predictivo negativo de 98%
70

. En la circulacin posterior existen mayores limitaciones,

fundamentalmente derivadas por la mayor variabilidad anatmica, aceptndose cifras cercanas al 80% en la sensibilidad del diagnstico de EAI
70

. La Sociedad

Americana de Neuroimagen establece con un nivel de confianza B (basado en evidencia clase II) que el DTC es una prueba complementaria vlida para el diagnstico de EAI. Sin embargo, en el diagnstico de la estenosis arterial intracraneal por DTC se han utilizado estrategias distintas segn los autores. La ms habitual es considerar estentica una arteria en la que se detecta un aumento de velocidad en un punto circunscrito de la misma. Pero no existen en la literatura valores universalmente aceptados como punto de corte para el diagnstico de estenosis arterial intracraneal. En algunos trabajos se utiliza la cifra de 80 cm/s

20 mientras que en otros se considera 120 cm/s como valor lmite por encima del cual hay que considerar que la arteria est estenosada. Sin embargo, es probable que no sea vlido utilizar valores homogneos para todos los grupos poblacionales, ya que el sexo y la edad influyen decisivamente sobre la velocidad de flujo arterial
73 71-

, y por ello no existe un patrn velocimtrico nico que pueda ser utilizado para

todos los pacientes. Adems, cada arteria presenta una velocidad de flujo propia, que puede estar a su vez influenciada por situaciones patolgicas o variantes anatmicas, por lo que tampoco parece correcto utilizar una nica velocidad como punto de corte de estenosis para los diferentes vasos intracraneales
74

. Estas

consideraciones han llevado a algunos autores a dar ms valor a la asimetra interhemisfrica en el diagnstico de EAI
18,48

. As, velocidades de flujo arterial

superiores al 20% o a 30 cm/s en relacin con la arteria contralateral reflejaran muy probablemente EAI en el vaso acelerado. Lgicamente, esta estrategia no puede ser utilizada en el caso de la arteria basilar, pero tambin podra resultar influenciada por variaciones anatmicas interhemisfricas, que permitieran un ngulo de incidencia del haz de ultrasonidos ms favorable en un hemisferio que en el contralateral. Por ello otros expertos exigen adems que el vaso estentico muestre alteraciones de flujo tpicas, fundamentalmente la prdida del patrn laminar, que se reflejan como turbulencias y covibraciones no armnicas en el efecto Doppler
75

En cualquier caso, la mayora de los autores utilizan el DTC como prueba de discriminacin para el diagnstico de EAI, que posteriormente comprueban mediante otras pruebas angiogrficas, sea o no la arteriografa convencional. No obstante, en los ltimos trabajos se ha aceptado el DTC como test diagnstico

21 nico de EAI 19,21,22,27,48,76, y sobre todo como prueba nica en el seguimiento de la evolucin de la estenosis, ya que se trata de una prueba rpida, segura y econmica en la evaluacin de las arterias intracraneales y por lo tanto muy accesible para realizar estudios de monitorizacin y seguimiento.

Monitorizacin de la situacin vascular durante la fase hiperaguda del ictus isqumico y en pacientes que reciben tratamiento tromboltico cerebral

El DTC puede ser utilizado para localizar oclusiones arteriales intracraneales

77

, lo

que proporciona al clnico una aproximacin diagnstica vascular rpida, fiable y no invasiva en el paciente con ictus isqumico agudo. Por este motivo se ha convertido en herramienta imprescindible en los enfermos que estn siendo evaluados ante la posibilidad de administrar tratamientos trombolticos, en los que el factor tiempo es fundamental. Adems, esta exploracin, dada su inocuidad y accesibilidad es la ms apropiada para realizar estudios de monitorizacin que permitan observar la potencial recanalizacin de la arteria, tanto en los casos tratados como en los sometidos a los mecanismos trombolticos endgenos. Algunos estudios han permitido determinar que el DTC presenta una sensibilidad y especificidad superiores al 90% comparado con la arteriografa convencional en el diagnstico de la recanalizacin de la ACM, que es el vaso ms frecuentemente afectado en el ictus isqumico territorial
78

. En el resto de las arterias, el DTC

presenta tambin una especificidad muy alta, superior al 90%, lo que permite asegurar que una exploracin Doppler normal es altamente sugestiva de que no

22 habr alteraciones en la angiografa. En el caso de la ACM, la experiencia acumulada en monitorizaciones DTC de esta arteria en la fase aguda del ictus isqumico ha permitido incluso desarrollar una clasificacin de patrn

ultrasonogrfico de arteriografa
79

oclusin/recanalizacin que ha sido validada frente a

. Esta clasificacin, denominada TIBI (del ingls Trombolysis In

Brain Ischemia) divide el patrn DTC de la ACM en 6 grados (figura 1): Grado 0: flujo ausente. Grado I: flujo mnimo.-se detectan picos sistlicos de duracin variable, pero no existe flujo diastlico en todos los ciclos cardacos. Grado II: flujo amortiguado con pendiente sistlica disminuda; el ndice de pulsatilidad debe ser menor a 1,2; por lo general la velocidad media est disminuida. Grado III: flujo disminuido; existe un patrn de aceleracin sistlica y de velocidad diastlica final normales, pero la velocidad media de la arteria est disminuida al menos 30% sobre el valor normal. Grado IV: flujo acelerado; hay un aumento de la VM por encima de 80 cm/s (se acepta tambin si existen signos de flujo turbulento aunque la VM no alcance 80 cm/s) y la velocidad de flujo es superior a la arteria contralateral >30%. Grado V: flujo normal: no existen alteraciones de la onda ni diferencias en la VM apreciables con respecto a la arteria contralateral.

23
Figura 1. Clasificacin TIBI

TIBI 0 TIBI 1 TIBI 2 TIBI 3 TIBI 4 TIBI 5

Numerosos estudios han demostrado que los hallazgos DTC en la fase aguda del ictus isqumico (en las primeras horas) ayudan a predecir el pronstico, de manera que si el estudio DTC es normal es probable que el enfermo tenga un pronstico favorable. La escala TIBI basal se correlaciona con la gravedad del ictus al ingreso, su posibilidad de recuperacin y con la mortalidad, pero adems tambin predice la mejora clnica cuando se repite a las 48 horas. Por este motivo muchos autores postulan que el estudio DTC en fase aguda tiene no slo importancia diagnstica sino tambin pronstica y que su realizacin puede

24 permitir seleccionar pacientes de alto riesgo en los que encontraran justificacin intervenciones ms agresivas desde el inicio.

Determinacin de la reserva hemodinmica cerebral y la circulacin colateral en pacientes con estenosis u oclusiones cervicales

El tejido cerebral es el ms evolucionado del organismo

humano. Su

especializacin e importancia han determinado la existencia de un mecanismo de control propio en el aporte de sangre, que pretende conseguir que la perfusin cerebral no se vea afectada por variaciones de la presin arterial sistmica. Este mecanismo de autorregulacin del flujo sanguneo cerebral (FSC) se denomina Reactividad Vasomotora Cerebral (RVC) y, en esencia, logra su funcin aumentando el volumen de sangre mediante vasodilatacin del lecho arteriolar cerebral si la presin sistmica baja, o mediante el mecanismo contrario (constriccin arteriolar) si la presin sistmica se eleva en exceso. Existen diversos medios de medir la RVC. Todos ellos precisan un estmulo provocador y una tcnica capaz de detectar la variacin del FSC que provoca el estmulo. La capacidad del cerebro sano de aumentar el flujo sanguneo gracias a la reactividad vasomotora cerebral es lo que se conoce como reserva hemodinmica cerebral (RHC). El SPECT, el Aclaramiento de Xenn-133 o el PET son algunas tcnicas capaces de determinar la RHC (80-82). El Doppler transcraneal (DTC) tambin puede hacerlo (83) Aunque esta exploracin no mida flujos sino velocidades de flujo en los grandes vasos intracraneales, la mayora de las veces la arteria

25 utilizada para medir la RHC mediante DTC es la cerebral media, y existen distintos trabajos que demuestran que el dimetro de esta arteria permanece prcticamente invariable durante las fases pre y post estmulo, por lo que velocidad de flujo y flujo mantienen en esta arteria una relacin proporcional y la velocimetra DTC se convierte entonces en una herramienta vlida para evaluar las variaciones del FSC (84). De hecho, los estudios de medicin de RHC que han comparado los resultados obtenidos utilizando DTC frente a otras tcnicas que s pueden medir FSC de modo directo, como el Xenn o PET, han demostrado una buena correlacin (85,86). Adems de su validez, el DTC presenta algunas ventajas que lo convierten en la herramienta ideal para la determinacin de la RHC: por un lado, se trata de un mtodo no radiactivo, rpido, econmico y realizable por el propio clnico, y en segundo lugar, es capaz de presentar una secuencia completa en el tiempo de la variacin del flujo, mientras que las dems tcnicas de manera obligada deben limitarse a obtener una imagen basal de ese flujo y otra en el momento que se considere de mxima dilatacin arteriolar. Y este momento es variable para cada individuo y para cada patologa. Dicho de otro modo, mientras que el DTC permite obtener una secuencia completa de la RHC mediante la monitorizacin continua de la velocidad de flujo en las arterias craneales, y por tanto permite determinar sin error el mximo valor de sta, el resto de las tcnicas tienen que limitarse a lograr simples fotografas obtenidas en un instante determinado, y por tanto pueden obtener una informacin parcial y a veces equivocada. Cuando se determina la RHC mediante DTC los estmulos provocadores ms utilizados son: la administracin intravenosa de acetazolamida, la inhalacin de

26 una mezcla de gas rica en CO2 (carbgeno) y la apnea voluntaria (87). En el organismo sano, los tres estmulos provocan dilatacin del lecho arteriolar cerebral, y probablemente tambin los tres ejercen esta accin por el mismo mecanismo molecular (creacin de acidosis extracelular), provocando aumento de las velocidades de flujo en la ACM, que pueden ser cuantificadas mediante DTC. Existen en la literatura diversos trabajos que establecen los valores de normalidad de la RHC para cada una de estas pruebas. En los pacientes con patologa vascular cerebral, la capacidad de determinar el estado de la RHC proporciona una informacin muy importante sobre todo en aquellos casos en los que exista patologa esteno-oclusiva carotdea grave, donde en cualquiera de los escenarios posibles la RHC tiene una importancia decisiva. En pacientes sintomticos, el conocimiento del estado de la RHC en ambos hemisferios puede ayudar a decidir no ya la opcin quirrgica -definitivamente indicada en la mayor parte de los enfermos
88

-sino los tiempos de la misma e incluso la tcnica ms adecuada (por

ejemplo, la necesidad de colocar shunt transitorio intraoperatorio). Adems, la presencia de RHC disminuida se asocia con un aumento del riesgo de ictus durante los 6 meses posteriores y se ha demostrado que la RHC mejora tras la endarterectoma. En pacientes con estenosis asintomticas, donde las pautas intervencionistas an no parecen claramente establecidas, podra ayudar a delimitar un subgrupo de enfermos de mayor riesgo
89,90

, y por tanto candidatos a

terapias ms agresivas, o a la eleccin del mejor tratamiento mdico (por ejemplo, abandonando los frmacos hipotensores en caso de baja RHC). Por ltimo, incluso en pacientes con oclusin carotdea, la presencia de una RHC exhausta podra plantear el posible beneficio de un by-pass extra-intracraneal (91). Aunque

27 es en el campo de la patologa carotdea donde ms se ha utilizado la RHC, en los ltimos aos su valor como marcador de la fisiopatologa de la isquemia cerebral ha ampliado sus aplicaciones potenciales. As, en el caso del ictus en fase aguda, la determinacin de la RHC permite desde el principio orientar el origen ms probable del evento
92

y predecir el riesgo de progresin del dficit neurolgico

93

En el estudio de los pacientes con demencia, posibilita un diagnstico ms preciso del origen microangioptico de sta la leucoaraiosis
95 94

, ayuda a comprender mejor la patogenia de

, e incluso ha permitido constatar y cuantificar el efecto deletreo

sobre la circulacin cerebral de niveles altos de colesterol o glicemia y del propio envejecimiento 96-98.

Deteccin de microembolismos cerebrales

La distinta impedancia acstica del material emblico con respecto a los hemates de la sangre provoca diferencias apreciables en la intensidad de la seal Doppler recibida. Estas diferencias permiten identificar el paso por las arterias intracraneales de material ajeno a la composicin habitual de la sangre cuando se esta realizando un estudio DTC. Aunque las microembolias ultrasonogrficas se describieron con anterioridad en territorios vasculares extracraneales, este fenmeno adquiere mayor trascendencia en el territorio sanguneo craneal puesto que la mayora de los pacientes con enfermedad isqumica cerebral presentan en realidad un embolismo arterial.

28 Antecedentes histricos En 1965

99

, Austen and Howry demostraron que era posible la deteccin

mediante Doppler de microburbujas de aire introducidas experimentalmente en un circuito artificial. Posteriormente, Spencer et al.
100

las identificaron en el trayecto

extracorpreo de una mquina de bypass cardiopulmonar. Estos autores ya describieron el sonido caracterstico (chirps and snaps) que las seales producan, y que fue reproducido por otros investigadores cuando se sonorizaban circuitos artificiales donde se haban introducido burbujas de hidrgeno, microesferas de plstico o agitados de suero salino o sangre. Mediante estos experimentos in vitro, pudo demostrarse que todos los micrombolos mayores de 200 microm producan una seal Doppler de alta intensidad y breve duracin, con independencia de su composicin slida o gaseosa, y que por tanto no era posible determinar la naturaleza del mbolo pero s su existencia, con una sensibilidad y especificidad muy altas. En 1968, Gillis et al.
101

utilizaron los ultrasonidos para

demostrar la presencia de mbolos gaseosos en el lecho venoso de ani males de experimentacin sometidos a descompresin atmosfrica, mientras que Kelly y col.
102

describieron la deteccin de seales en vena femoral de perros con

fractura de tibia o fmur ipsilateral, pero no contralateral, proponiendo que eran debidas a embolias de partculas de grasa procedentes de la mdula sea. En humanos, Spencer et al.
103

monitorizaron mediante Doppler las arterias cartidas

de tres pacientes sometidos a ciruga cardiopulmonar extracorprea demostrando la existencia de seales de alta intensidad que deban corresponder a microembolias (microembolic signals, MES). En 1987 Padayachee et al.
104

utilizaron por primera vez el Doppler transcraneal para detectar MES, y lo hicieron

29 monitorizando la arteria cerebral media de pacientes sometidos a endarterectoma carotdea. Estos mismos autores detectaron tambin MES en ACM de pacientes sometidos a ciruga cardiopulmonar extracorprea, que interpretaron como turbulencias de flujo o microburbujas de aire introducidas en el torrente sanguneo en el momento de insercin del shunt. Con posterioridad este extremo se vio confirmado por la disminucin en la deteccin de MES si se colocaban filtros intravasculares de poros micromtricos. En cualquier caso, la presencia de estas seales Doppler no pareca relacionarse con ningn deterioro clnico de los pacientes. Spencer y col.
105

estudiaron tambin MES asociadas a la

endarterectoma carotdea, y establecieron diferencias entre las seales debidas a microembolias de aire y aquellas que corresponderan a elementos formes, que ellos asociaron con la presencia de trombos intraluminares plaquetarios o con la existencia de placas carotdeas ulceradas. Estos autores remarcaron nuevamente la ausencia de manifestaciones clnicas en los pacientes en que eran detectadas, pero relacionaron su persistencia durante horas con el riesgo de sufrir un infarto cerebral. Se apunt entonces por primera vez la importancia que esta nueva tcnica tendra en el estudio de los mecanismos fisiopatolgicos del ictus isqumico, as como su posible utilidad en la monitorizacin de teraputicas mdicas y quirrgicas en pacientes con factores de riesgo de enfermedad isqemica cerebral. Sin embargo, en estudios clnicos era extremadamente difcil probar el origen de las seales detectadas mediante ultrasonidos, as como determinar si las seales se deban no solo a partculas de aire sino tambin a la existencia de partculas de material slido, como se propona. En un intento de responder a esta pregunta se

30 desarrollaron modelos animales que podran utilizarse en la deteccin de embolias arteriales compuestas de materiales que estn frecuentemente implicados en el embolismo cerebral. La arteria utilizada fue la aorta de conejo
106

, que es de un

dimetro similar a la arteria cerebral media en el hombre. Los materiales emblicos inyectados en la aorta de conejo estaban constituidos por cogulos de sangre total, plaquetas, material ateromatoso, grasa o aire. El examen ultrasonogrfico se realiz de forma continua durante el estudio, utili zando un equipo de Doppler transcraneal provisto de una sonda de 2 MHz. Se midi la intensidad del espectro Doppler mediante una escala de color dividida en 15 secciones, con 3dB de diferencia entre cada segmento. Fueron claramente detectados todos los mbolos introducidos en el torrente sanguneo ya que provocaron una seal de al menos 15 dB sobre la de fondo del espectro Doppler normal. Un anlisis ms detallado de las seales mostr una correlacin positiva entre la intensidad mxima de la seal Doppler causada por la embolia y el tamao de la misma, hecho que fue comprobado para cada tipo de material emblico estudiado. En este y otros experimentos similares realizados en animales, se detectaron todas las partculas introducidas como mbolos, incluidas las ms pequeas que se consigui aislar, que eran de tan slo 0,24 mm. Adems se comprob que todas provocaban seales de alta intensidad, duracin inferior a 0.1 segundos pero proporcional al tamao de cada partcula, unidireccionales (la seal aparece slo a un lado del eje horizontal del espectro lo que prueba que es un partcula en movimiento) y de una intensidad que depende del tamao del material emblico para cada tipo de material, aunque las partculas gaseosas parecan crear una mayor intensidad de seal. Todas las MES producan un

31 sonido caracterstico (chirps), y determinadas seales podan causar un artefacto que provocaba el ensanchamiento del espectro Doppler. Ms recientemente se ha logrado disear aparatos capaces de discriminar las MES de origen gaseoso de los elementos slidos 107.

Tcnica Como se ha explicado, la rpida experimentacin desarrollada en los ltimos aos parece haber demostrado claramente que mbolos formados por microtrombos, agregados plaquetares, pequeas placas de ateroma o grasa pueden ser detectados mediante el DTC porque provocan seales de alta intensidad, corta duracin y sonido caracterstico. Aunque artefactos creados por el movimiento de las sondas o por interferencias elctricas tambin puedan crear seales de alta intensidad, corta duracin, y sonido agudo, los mbolos son unidireccionales y estn en movimiento (por lo que se detectan en tiempos distintos a dos profundidades diferentes de la misma arteria), mientras los artefactos aparecen a ambos lados del espectro y se sonorizan simultneamente a varias profundidades. Basndose en estas diferencias, se han desarrollado programas informticos que permiten la distincin automtica entre mbolo y artefacto, y que han sido incorporados a los aparatos ms a vanzados de DTC, que deben tener la capacidad de sonorizar varias profundidades a la vez con cada sonda. Estos programas graban todas las seales de alta intensidad que se detectan a diferentes tiempos (con retraso) en cada puerto de la sonda, y permiten adems ampliar y desdoblar el espectro de la seal en su anlisis off-line posterior. El procedimiento de deteccin de MES es ms sencillo con esta nueva tecnologa y

32 consiste bsicamente en sonorizar la arteria intracraneal que se est estudiando, normalmente la ACM, a dos profundidades, y mantener la sonorizacin el tiempo suficiente para poder captar mbolos. Se acepta como tiempo razonable de monitorizacin un mnimo de 30 minutos, por lo que los aparatos actuales vienen provistos de arcos o cascos para la sujecin de las sondas a la calota craneal. Dado que el Comit de Consenso
108

estableci como criterio necesario para

identificar MES la presencia de un sonido caracterstico (clicking) es necesaria la presencia del observador durante la monitorizacin para constatar el click y es conveniente la grabacin en vdeo del registro para poder comprobar

posteriormente el sonido. Cuando se realiza deteccin de MES en ACM, se sita la sonda a una profundidad de insonacin de entre 56-44 mm preferiblemente utilizando sondas capaces de realizar deteccin a dos profundidades

simultneamente. Se utiliza un volumen de insonacin de 5 -10 mm, y una distancia entre las dos profundidades de 7-10 mm. Para evitar la sobreposicin de los dos volmenes nunca se utiliza una distancia inferior al volumen insonado. El registro es grabado simultneamente en magnetoscopio para confirmacin posterior de los criterios acsticos de microembolias por otro observador no presente durante la realizacin de la monitorizacin. Se realiza adems un anlisis informtico off-line en el que el aparato muestra una ampliacin de cada microembolia, incluida en el espectro Doppler y a las dos profundidades, para observar la intensidad sobre el fondo y el retraso entre cada profundidad (figura 2). Las MES se producen generalmente al final de la fase sistlica del flujo (figura 3), y la mayora de los registros detectan las seales microemblicas de manera aleatoria pero homognea a lo largo de la monitorizacin, es decir, con una

33 frecuencia que vara desde una a varios cientos a la hora, pero sin concentrarse en una parte del registro cuando se trata de muchas seales. Sin embargo se ha descrito tambin la presencia de salvas de microembolias 109. Cabe sealar por ltimo que las MES pueden recogerse uni o bilateralmente dependiendo de la presumible fuente emblica: por ejemplo, una prtesis valvular cardaca provocara MES bilaterales, en tanto que una estenosis carotdea lo hara slo en la ACM homolateral.

Figura 2. Se muestra una seal de alta intensidad (26 dB, esquina inferior izquierda) sobre la seal de fondo. La MES aparece en los dos puertos a 42 y 50 mm de profundidad. A la derecha del grfico hay un desdoblamiento en escala de tiempo de cada seal, y se ha medido el retraso que presenta el mbolo a las diferentes profundidades, en este caso 8,5 milisegundos.

34

Figura 3. Registro Doppler de flujo en ACM segn la transformacin de Fourier En este ejemplo la imagen presenta codificacin en color de la intensidad. Puede apreciarse una seal de mayor intensidad que la del fondo del espectro, producida por una microembolia.

Aplicacin clnica Se ha publicado deteccin de MES cerebrales en pacientes con estenosis carotdea, prtesis valvulares cardacas, fibrilacin auricular y otras enfermedades cardioemblicas, ictus agudo y durante la realizacin de endarterectoma o angioplastia carotdea y ciruga extracorprea
110-115

. Existe sin embargo una

experiencia muy limitada en deteccin de MES en pacientes con EAI, fundamentalmente derivada de la baja frecuencia de este tipo de patologa y de las dificultades tcnicas que supone insonar la arteria en su trayecto postestentico 116-118.

35

Significacion de las MES En el momento actual, el significado clnico de las MES permanece incierto. Hasta la fecha, todas las seales detectadas han sido clnicamente silentes, aunque se ha publicado un caso de deteccin de mltiples MES coincidiendo con compresin carotdea y aparicin de hemiparesia contralateral 119. Sin embargo, pese a cursar asintomticamente, la deteccin de microembolias puede tener muchas

aplicaciones prcticas, que probablemente habr que individualizar para cada grupo nosolgico. Es casi seguro que su deteccin carezca de significado en el caso de los recambios valvulares; se postula que las MES obtenidas en este contexto son microburbujas gaseosas formadas por cavitacin en la superficie valvular, sin ningn riesgo emblico. En el otro extremo, se situara la enfermedad carotdea en donde su valor clnico parece mayor: MES son ms frecuentes en el caso de cartidas sintomticas o si existen placas ulceradas, desaparecen o se reducen tras la endarterectoma y a veces cesan con el tratamiento antitrombtico. En el caso de la EAI, la deteccin de MES postestentica pero no prestentica permitira identificar a la propia estenosis intracraneal como fuente embolgena.

36 Determinacin de la existencia de una comunicacin circulatoria derecha-izquierda (CDI)

La presencia de embolismos paradjicos, capaces de alcanzar la circulacin arterial cerebral desde el sistema venoso a travs de una comunicacin circulatoria anmala intracardaca o pulmonar es una causa reconocida de ictus en adultos jvenes. La ms frecuente de estas anomalas es la persistencia de foramen oval permeable en el tabique inter-auricular
120

. La deteccin de CDI

mediante DTC se realiza inyectando en vena un contraste sonogrfico incapaz de atravesar el filtro capilar pulmonar, el ms frecue ntemente utilizado es una composicin de 9 ml de suero salino isotnico estril y 1 ml de aire mezclados hasta provocar una suspensin homognea de microburbujas
121

. La deteccin

mediante DTC del paso de este contraste por una arteria intracraneal se considera prueba de la presencia de una CDI. Cuando se compara esta tcnica con la ecocardiografa con contraste para detectar comunicaciones intracardacas, la sensibilidad del DTC alcanza valores entre 70-100%, con una especificidad del 95%. La realizacin de una maniobra de Valsalva durante la tcnica mejora estos resultados 122 .

Diagnstico y seguimiento del vasoespasmo arterial secundario a hemorragia subaracnoidea

El vasoespasmo de las arterias cerebrales puede ocurrir en diversos procesos patolgicos del sistema nervioso central, ocasionando isquemia cerebral. El

37 escenario clnico en el que sucede con ms frecuencia es en los das posteriores a una hemorragia subaracnoidea espontnea
123

. La angiografa convencional es la

prueba habitual que permite diagnosticar el vasoespasmo, apreciando reduccin del calibre de una o varias de las arterias del polgono de Willis, generalmente en los primeros 14 das tras el sangrado. Sin embargo, esta es una prueba no exenta de morbilidad y por tanto no es posible realizarla sistemticamente en los pacientes durante ese lapso de tiempo. Adems, slo la mitad de los enfermos que muestran vasoespasmo arteriogrfico tienen tambin manifestaciones clnicas de isquemia. Por este motivo el DTC ha adquirido gran importancia como prueba de monitorizacin diaria en los pacientes que han sufrido una HSA. Los estudios realizados por comparacin con la angiografa convencional han hallado sensibilidades del 70-90% y especificidades superiores al 90% en el diagnstico de vasoespasmo en la ACM y del 80% en territorio vertebro-basilar, al tiempo que han puesto de manifiesto la falta de sensibilidad adecuada de esta prueba para medir el vasoespasmo en las arterias cerebrales anteriores
124

. Adems, los

estudios de monitorizacin han probado que el hallazgo de velocidades medias superiores a los 200 cm/s en las arterias del polgono predicen la presencia de vasoespasmo clnicamente elocuente en los siguientes das
125

. En la actualidad la

mayora de las Guas Clnicas de las sociedades cientficas recomiendan la realizacin de DTC diario en los pacientes con HSA para predecir la presencia de vasoepasmo (recomendacin grado B) 70 .

38 Monitorizacin de arterias cerebrales durante manipulaciones endovasculares sobre arterias cervicales o intervenciones cardacas

La isquemia cerebral es una complicacin posible de la endarterectoma carotdea, la angioplastia cervical o la ciruga cardiaca. El DTC ha sido utilizado con frecuencia para intentar prevenir esta complicacin. Las variaciones en la velocidad de las arterias cerebrales medidas por DTC son un buen indicador de la existencia o no de bajo flujo cerebral durante cualquier ciruga. Adems, el DTC permite detectar el paso de microembolias por la circulacin enceflica lo que es una complicacin reconocida de los procedimientos de shunt circulatorio cardiovascular. En el caso de la endarterectoma, se ha relacionado la cada de velocidad en la ACM ipsilateral por debajo del 15% o la deteccin de microembolias con la tasa de ictus peri-operatorios
126,127

. Por ltimo, la aparicin

de MES durante la diseccin quirrgica de la pared arterial se correlaciona bastante bien con el riesgo de deterioro cognitivo tras la endarterectoma y el nmero de microembolismos durante la fase postoperatoria precoz predice el desarrollo de ictus posterior
128

. Consideraciones similares, basadas asimismo en

series prospectivas caso-control pueden hacerse con respecto a la ciruga de bypass coronario. Los estudios indican que tanto la cada de la velocidad de la ACM monitorizada durante el clampaje artico como la aparicin de seales MES condicionan mayor posibilidad de deterioro neurolgico posterior
129

. La

monitorizacin DTC puede ser aplicada para prevenir al mximo estas circunstancias.

39

Complemento diagnstico de muerte enceflica.

La muerte enceflica se define como el cese irreversible de las funciones de todas las estructuras intracraneales, hemisfricas o troncoenceflicas
130

. Esta situacin

equivale legal y biolgicamente a la muerte del individuo, y por tanto es imprescindible que haya seguridad en su diagnstico. En la prctica clnica puede definirse la muerte enceflica exclusivamente mediante la realizacin de una exploracin neurolgica completa y rigurosa que resulte compatible. Sin embargo, existen algunas situaciones que impiden que se pueda realizar una exploracin neurolgica completa o que invalidan los hallazgos de sta. En estas

circunstancias especiales es obligatorio desde el punto de vista legal apoyar el diagnstico de muerte enceflica mediante la realizacin de pruebas

instrumentales que lo confirmen. En nuestro pas, como en la mayora de los de nuestro entorno, el DTC est validado como test de apoyo diagnstico a la ME por su capacidad para detectar el paro circulatorio cerebral
131

. El aumento de la

presin intracraneal comporta a partir de un determinado umbral disminucin de la presin de perfusin cerebral y finalmente, el cese de toda circulacin intracraneal. Mediante DTC es posible seguir la evolucin de este proceso: en primer lugar se produce aumento de los ndices de pulsatilidad, posteriormente disminucin hasta hacerse cero del flujo diastlico, lo que comporta entrada de sangre al cerebro exclusivamente en sstole; aparece luego un flujo oscilante, mnimo flujo resi dual slo en sstole (espigas sistlicas) y finalmente cese de todo flujo. En la actualidad se considera que la aparicin de flujo oscilante (positivo en sstole, negativo en

40 distole) espigas sistlicas o flujo cero en el estudio DTC denota la existencia de paro circulatorio cerebral y se correlaciona de manera completa con el cese de llenado arterial intracraneal en las arteriografas convencionales
132

. En Espaa la

ley exige que esta situacin se mantenga al menos 30 minutos para poder servir de apoyo complementario al diagnstico clnico de ME
131

Otras aplicaciones

El DTC se ha utilizado por algunos autores para estudiar el flujo sanguneo cerebral durante las crisis de migraa, pero son estudios muy escasos y de muchas limitaciones
70

. La mayora de los autores encontraron cadas de

velocidad en las arterias hemisfricas del lado afecto durante las crisis cefaleicas, lo que apoyara un mecanismo vasodilatador como gnesis de las mismas. En cuadros de trombosis venosa cerebral afectando al sistema superficial algunos autores han descrito aumento de flujo en las venas basales, como prueba de colateralidad 70. En las grandes malformaciones arteriovenosas el DTC puede en ocasiones detectar el flujo acelerado de los vasos afrentes, as como su carcter anmalo por su baja resistividad y la prdida de vasorreactividad a este nivel 70.

41

Otras tcnicas incruentas de diagnstico de estenosis arterial

Durante aos la angiografa por cateterismo fue la nica herramienta al alcance del neurlogo. Las dificultades tcnicas, las complicaciones potenciales y tambin la necesidad de evaluar cada da un nmero mayor de pacientes estimularon la bsqueda de mtodos diagnsticos alternativos. En la actualidad se dispone de angiografa por resonancia magntica (ARM), angiografa por tomografa computerizada (ATC) y ultrasonografa Doppler transcraneal (DTC) (Figura 4). Como ya se ha explicado, el DTC fue introducido por Aaslid en 1982. La ATC est basada en el desarrollo de la tecnologa espiral durante la dcada de los 90, que permiti obtener mediante el uso de un soporte tomogrfico en continua rotacin, adquisiciones de volumen importantes en un corto espacio de tiempo. La ATC utiliza la inyeccin de contraste iodado para obtener varios cortes anatmicos casi simultneos que comprendan todo el espacio vascular que se pretende estudiar. Las imgenes resultantes son procesadas de manera multi-planar en los tres ejes del espacio para obtener el dibujo del rbol vascular requerido. Esta tcnica permite visualizar el flujo arterial incluso en regiones donde este es turbulento. Adems los breves tiempos necesarios para la adquisicin de las imgenes minimizan la posibilidad de artefactos de movimiento. Por este motivo la ATC es una tcnica adecuada para visualizar la anatoma vascular de las arterias del polgono de Willis, donde existen flujos de direccin variable y si hay estenosis, turbulentos
133

42 La ARM puede utilizar diversas tcnicas para obtener la imagen del flujo sanguneo en los vasos. A diferencia de la arteriografa convencional y de la ATC, con la ARM no siempre es preciso utilizar contrastes. Existen tres tcnicas capaces de obtener imgenes ARM: TOF (time of flight), PC (phase contrast) y RG (realzada con gadolinio). La tcnica TOF aprovecha que la sangre en movimiento tiene un distinto grado de excitacin que el tejido esttico. La PC utiliza el desfase de los protones en movimiento con respecto a los estticos al aplicar un gradiente de campo magntico. Este desfase depende de la velocidad de la sangre. La ARM realzada con gadolinio aprovecha la capacidad de esta sustancia introducida en la circulacin venosa para acortar el T1, lo que provoca el contraste de la sangre con los tejidos circundantes. La Tcnica TOF no es particularmente sensible a los flujos bajos y por tanto puede falsamente mostrar como una oclusin el trayecto arterial distal a una zona de estenosis crtica. Adems las turbulencias de flujo provocan tanto en la tcnica TOF como en la PC la posible sobrestimacin de una estenosis 134. Aunque todas las exploraciones incruentas de la circulacin intracraneal pueden presentar limitaciones a la hora de establecer con precisin el grado de estenosis u oclusin de una arteria cerebral, tambin la propia arteriografa convencional (AC) ha merecido crticas a la hora de juzgar su capacidad para evaluar posibles estenosis en el territorio distal de la ICA y su bifurcacin en ACM y ACA
135

. En cualquier caso, algunos estudios comparativos establecen unas

sensibilidades y especificidades altas para ARM, ATC y DTC en comparacin con la AC

136-138

, que rozan el 100% cuando se dispone de ms de una de estas

135

pruebas a la vez y se estudia la arteria cerebral media

43

Figura 4. Tres ejemplos de diagnstico de estenosis de ACM mediante pruebas no invasivas. De izquierda a derecha, ATC, ARM y DTC.

44 HIPTESIS

Las estenosis arteriales intracraneales son poco frecuentes en pacientes de raza blanca con isquemia cerebral aguda. La presencia de estenosis arteriales intracraneales en la raza blanca se asocia a la existencia de un riesgo vascular muy alto. Una proporcin de las estenosis intracraneales en los pacientes con isquemia cerebral aguda son de origen emblico

OBJETIVOS DEL ESTUDIO

El objetivo principal de este estudio es determinar la prevalencia de estenosis arterial intracraneal entre los pacientes con isquemia cerebral aguda en nuestro medio.

Los objetivos secundarios son:

- Caracterizar epidemiologicamente a la poblacin que habiendo sufrido isquemia cerebral tiene estenosis arterial intracraneal

- Identificar posibles factores asociados de manera independiente a la existencia de EAI en los enfermos con isquemia cerebral

45 - Determinar el potencial embolgeno de las estenosis halladas en la arteria cerebral media mediante la bsqueda de seales Doppler de alta intensidad en el trayecto postestentico.

- Comprobar la evolucin de las estenosis de ACM 90 das despus del ictus y correlacionar esta evolucin con la presencia de microembolias postestenticas en la fase aguda.

Para conseguir estos objetivos se dise un plan de trabajo que inclua tres etapas:

Etapa I

1.- Determinacin de los valores de normalidad del estudio DTC en nuestro laboratorio y en nuestra poblacin. Para conseguirlo se estudiar mediante DTC una muestra suficiente (>100 individuos) de voluntarios sanos que permita establecer el rango de normalidad de la velocidad sangunea a travs de la ACM y el resto de las arterias intracraneales. Si se confirma la distribucin normal de estos parmetros en la muestra, se considerar arbitrariamente que velocidades por encima del percentil 99, en ausencia de estados hiperdinmicos, definen flujo a travs de una arteria estentica.

46 Etapa II

2.- Evaluacin mediante DTC, de manera prospectiva, de un grupo de pacientes con isquemia cerebral aguda (<24 horas de evolucin). Se elaborar una base de datos que recoja para cada enfermo la presencia de factores de riesgo aterotrombtico y la coexistencia de otras posibles causas potenciales de isquemia cerebral. Para este fin se utiliza la base de datos de ictus de la Sociedad Espaola de Neurologa (BADISEN). La determinacin previa de los valores de normalidad del flujo nos permitir identificar aquellos pacientes con estenosis arteriales intracraneales.

Etapa III

3.- Determinacin del origen potencial y evolucin de las estenosis de ACM mediante la monitorizacin por DTC en fase aguda y tres meses despus de la isquemia.

47

MATERIAL Y METODO

Etapa I

Diseo

Se dise un estudio transversal para definir los valores de normalidad del estudio DTC en nuestro laboratorio y en nuestra poblacin.

Poblacin y muestra

La poblacin fue obtenida entre personal sanitario y familiares de pacientes ingresados en el Hospital Josep Trueta de Girona. El reclutamiento de los controles se hizo mediante consentimiento informado y todas las exploraciones se llevaron a cabo en el laboratorio de ultrasonografa del Servicio de Neurologa. Se utiliz un aparato DWL MultiDop X4 provisto de sondas de 2 y 4 MHz con sistema de sonorizacin multiprofundidad y codificacin de velocidades mediante escala de colores. Se consider que una muestra de ms de 100 controles era suficiente para ser representativa de la poblacin estudiada (caucasianos con residencia en Espaa). Como criterios de inclusin se exigi nicamente ser mayor de 18 aos y firmar el consentimiento informado. Como criterios de exclusin se consideraron:

48 existencia de enfermedad hematolgica o cerebro-vascular previa, situacin de insuficiencia cardaca o hallazgo de alteraciones hemodinmicamente

significativas en el estudio de las arterias cervicales. Adems, en algunas personas existe una hiperostosis de uno o de los dos huesos temporales que impide la obtencin de una seal ultrasonogrfica aceptable. En este trabajo, cuando no fue posible identificar al menos una arteria hemisfrica intracraneal debido a hiperostosis de ambos huesos temporales, el sujeto era excludo del estudio.

Variables del estudio

Se recogieron como variables del estudio la edad, sexo y los valores de velocidad media en las 9 arterias intracraneales: dos cerebrales medias (ACM); dos cerebrales anteriores (ACA), dos cerebrales posteriores (ACP), dos vertebrales (AV) y una arteria basilar (AB). Todas las exploraciones se llevaron a cabo en el laboratorio de ultrasonografa del Servicio de Neurologa del Hospital Josep Trueta de Girona. Se utiliz un aparato DWL MultiDop X4 provisto de sondas de 2 y 4 MHz con sistema de sonorizacin multiprofundidad y codificacin de velocidades mediante escala de colores. En primer lugar se realiz en todos los controles una exploracin cervical con sonda de 4 MHz. Se consider que una velocidad mxima sistlica carotdea superior a 6 KHz en el estudio cervical era sugerente de estenosis mayor del 50% de esta arteria y puesto que este rango de estenosis es hemodinmicamente

49 significativo y puede motivar alteraciones del flujo intracraneal por mecanismos de suplencia vascular, estos controles no fueron considerados para el trabajo. En los sujetos que no presentaban alteraciones de flujo cervical se sonorizaron de manera sistemtica las 9 grandes arterias intracraneales, recogiendo para cada una de ellas los valores de velocidad sistlica mxima (VSM), velocidad diastlica final (VDF) y velocidad media (VM). Este ltimo parmetro es proporcionado automticamente por el aparato tras el anlisis de al menos 5 latidos cardacos o se obtiene mediante un clculo sencillo a partir de los valores de VSM y VDF. El ndice de pulsatilidad de Gosling (IP), un parmetro adimensional que refleja indirectamente el grado de resistencia al flujo, tambin es calculado por el sistema. En la figura 5 se representan las frmulas que permiten obtener tanto la VM como el IP. En ultrasonografa DTC, al contrario que en los estudios Doppler de otras localizaciones, donde es ms utilizada la VSM, se considera a la VM como el parmetro que mejor evala la situacin hemodinmica. Para la sonorizacin de las arterias cerebrales media, anterior y posterior se utiliz la ventana transtemporal, mientras que para la deteccin de las arterias vertebrales y la basilar se utiliz la ventana suboccipital. En la Figura 6 se esquematiza la localizacin de estas ventanas sonogrficas. En todos los casos se comenz el estudio situando la sonda sobre el hueso temporal (rea T en la figura 6), dirigida en ngulo recto sobre la superficie y a una profundidad mltiple simultnea entre 40 y 60 mm, hasta encontrar una seal de flujo dirigido contra la sonda, que es la correspondiente a la ACM. Sistemticamente se grab la seal a la profundidad de 50 mm. Posteriormente se angul la sonda levemente hacia delante aumentando la profundidad de insonacin a intervalos de 1 mm hasta

50 encontrar una seal de flujo dirigido contra la sonda, correspondiente a la ACA. Esta arteria suele hallarse a profundidad entre 58 y 70 mm, y se procur grabar la seal obtenida a 65 mm de profundidad. Desplazando levemente la sonda en posicin postero-superior se alcanza la ventana temporal posterior (marcada como P en la figura 6) que fue la utilizada para detectar la ACP. Se utiliz esta

localizacin porque existen menos posibilidades de confusin con las ramas posteriores silvianas y porque la deteccin de la ACP en este punto es muy constante a la profundidad de 54-60 mm. Se procur grabar la arteria a 58 mm de profundidad, bien en su trayecto precomunal (con el flujo dirigido hacia la sonda) o en el postcomunal (con el flujo alejndose de la sonda). Para la sonorizacin de las arterias del sistema vertebrobasilar se coloc la sonda en la ventana suboccipital, situada por debajo de la prominencia del hueso occipital (como se muestra en la figura 6, donde el agujero magno permite la difusin de los ultrasonidos. En esta situacin, si se dirige el transductor hacia la raz nasal y se selecciona una profundidad entre 74 y 100 mm es posible obtener la seal producida por el flujo en la arteria basilar. Angulando ligeramente la sonda hacia la derecha o hacia la izquierda y variando la profundidad de insonacin hasta los 4072 mm de profundidad se obtiene la seal correspondiente a las arterias vertebrales. A travs de la ventana suboccipital el flujo obtenido siempre se aleja de la sonda cuando corresponde a una de estas 3 arterias. Se sistematiz la grabacin de la AB a la profundidad de 80 mm y la de las AV a 56 mm. En la figura 7 se representa esquemticamente el polgono de Willis y los espectros Doppler correspondientes a cada una de las arterias con la direccin del flujo y las profundidades de insonacin tpicas.

51
Figura 5. Clculo de velocidad media (VM) e ndice de pulsatilidad (IP) de Gosling en un trazado Doppler transcraneal tpico.

VM=

(2. VDF) + VSM 3

VSM VDF

IP (Gosling) =

VSM - VDF VM

Figura 6. Localizacin de las ventanas sonogrficas utilizadas en este trabajo. Las reas sombreadas (T, P, B) representan, respectivamente, las ventanas temporal, temporal posterior y suboccipital

P T

52

Figura 7. Representacin esquemtica de los trazados DTC caractersticos de las arterias del polgono de Willis.

53

Anlisis estadstico

El anlisis estadstico se llev a cabo mediante el paquete estadstico SPSS versin 8.0 para windows. Los valores obtenidos de VM para cada arteria se compararon por sexos, por late ralidad hemisfrica (derecha, izquierda) y por estratos de edad con la intencin de identificar diferencias significativas con respecto a estas variables. La comparacin entre medias se llev a cabo mediante la t de Student, y se utiliz el anlisis de varianzas (ANOVA) para establecer el grado de asociacin entre variables cuantitativas y cualitativas policotmicas, utilizando como contraste post-hoc de comparaciones mltiples el test de Bonferroni. Se consider para todos los estadsticos como nivel de significacin p<0,05. Por ltimo se realiz un agrupamiento de los valores de VM en las arterias

54 bihemisfricas en un slo valor total para cada arteria en cada individuo mediante la realizacin de una media aritmtica. En aquellos casos en los que slo existan datos sobre una lateralidad se utiliz este valor como el total para esa arteria. Se comprob la distribucin normal de las velocidades en las 9 arterias estudiadas mediante el test de Kolmogorov-Smirnov, y se calcul el percentil 99 para la VM de cada arteria, considerando este valor como el indicado para poder determinar la existencia de estenosis arterial en la etapa II del trabajo.

Etapa II

Diseo

Se dise un estudio transversal para caracterizar aquellos pacientes que siendo ingresados por isquemia cerebral aguda tienen estenosis arterial intracraneal.

Poblacin y muestra

Poblacin accesible: la que se sirve como centro de referencia del Hospital Josep Trueta. Este hospital es el de referencia para un rea sanitaria de

aproximadamente 500.000 habitantes y en su Servicio de Neurologa se ingresan de media 250 ictus isqumicos cada ao. Muestra: Casos incidentes recogidos durante un periodo de 18 meses.

55 Criterios de inclusin: pacientes ingresados consecutivamente en el Departamento de Neurologa del Hospital Josep Trueta de Girona por isquemia cerebral aguda (ictus o AIT). Se excluyeron del estudio los pacientes que acudieron al hospital ms tarde de las primeras 24 horas tras el inicio de los sntomas. Definimos ictus isqumico como todo episodio de dficit neurolgico focal de instauracin brusca y duracin superior a 24 horas para el que no existe otra causa que la vascular y en el que las exploraciones de neuroimagen descartan la presencia de sangrado cerebral. Cuando la duracin del episodio es inferior a 24 horas se cataloga como AIT, con independencia de la aparicin o no de rea de infarto en la neuroimagen cerebral.

Variables del estudio

El estudio de los pacientes consisti en la realizacin de una anamnesis y exploracin neuro-vascular completa que permita cumplimentar en todos los casos el cuaderno de recogida de datos del Banco de Datos de Ictus de la Sociedad Espaola de Neurologa (BADISEN) (Listado de variables en el Anexo). Brevemente, el protocolo diagnostico que se cumpliment inclua las siguientes variables:

o Historia mdica, incluyendo existencia de factores de riesgo vascular, antecedentes personales o familiares de enfermedad cardiovascular y tratamientos antitrombticos previos al ictus

56 o Exploracin fsica y neurolgica, con determinacin de la escala canadiense o Clasificacin clnica del ictus segn el mtodo de Oxfordshire o Determinaciones analticas bsicas: hemograma, bioqumica srica y coagulacin o Electrocardiograma de 12 derivaciones o TC craneal sin contraste obtenido en las primeras 24 horas tras el ictus o TC craneal o RM cerebral posterior, obtenido en los primeros 7 das de ingreso, slo si se consideraba necesario segn criterio clnico. o Doppler y/o Eco-Doppler color (Dplex) de troncos supra-articos o Estudio Doppler transcraneal, segn protocolo que se detalla

posteriormente. o Eco-cardiografa en casos seleccionados o Estudio angiogrfico por ATC, ARM (utilizando realce con gadolinio) o AC si se detectaba alguna estenosis arterial intracraneal por DTC, o en casos seleccionados. En los pacientes con EAI se realiz siempre en los primeros 7 das tras el ictus. o Monitorizacin DTC para deteccin de microembolias en los pacientes con estenosis de ACM, segn protocolo que se detalla posteriormente, o en casos seleccionados.

Factores de riesgo vascular considerados en el estudio:

Hipertensin arterial (HTA): Definida como la existencia de cifras superiores a 160 de sistlica o 90 de diastlica en al

57 menos 3 determinaciones previas, o por el uso de frmacos anti-hipertensivos en el momento del ictus Tabaquismo (TAB): Definido como consumo regular de ms de 10 cigarrillos/da en la actualidad o en los 3 aos precedentes. Diabetes mellitus (DM): Se consider como tal si el paciente o su familia detallaban este diagnstico previo durante la anamnesis o si el paciente reciba frmacos hipo-

glucemiantes en el momento del evento isqumico. Hipercolesterolemia (HCOL): Definida por la presencia de cifras altas de colesterol en sangre (>240 mg/dl de colesterol total) en el momento del ingreso Antecedentes de cardiopata isqumica: Definida por la recogida de estos antecedentes durante la anamnesis. No se consideraron alteraciones electrocardiogrficas aisladas. Antecedentes de claudicacin intermitente: Definida por la recogida de este antecedente durante la anamnesis del paciente. Antecedentes de enfermedad cerebrovascular: Si se dispona de estos datos en la historia mdica previa del paciente. No se consideraron las alteraciones de neuroimagen si no exista el antecedente clnico recogido en la anamnesis. Riesgo vascular acumulado: Definimos arbitrariamente este riesgo como presente cuando en el paciente se recogan ms

58 de dos de los factores de riesgo detallados anteriormente. En la definicin de este riesgo no se tuvo en cuenta el antecedente de enfermedad cerebrovascular. Riesgo vascular modificable: Nmero de factores de riesgo vascular modificable, de los 4 recogidos por el BADISEN (HTA, DM, TAB, HCOL) presentes en el mismo paciente.

Entre las escalas neurolgicas especficas para mensurar el dficit en el ictus la mas difundida en nuestro medio es la Escala Neurolgica Canadiense. Esta escala grada el dficit neurolgico desde 1,5 (dficit mximo) a 10 (sin dficit), evaluando las funciones mentales, que desdobla en nivel de conciencia

(alerta, 3 o no alerta 1,5), orientacin (orientado,1 o desorientado o no valorable, 0) y lenguaje (normal,1 dficit de expresin 0,5 y dficit de comprensin, 0) y la funcin motora que desdobla en cara (0,5 normal, 0 alteracin motora facial), brazo proximal, brazo distal y pierna (en cada uno de estos 3 territorios la escala punta como: 1,5 normal, 1 dficit moderado, 0,5 dficit significativo, 0 dficit total). Adems si hay dficit de lenguaje de comprensin slo se valora la funcin motora de extremidades en brazo total y pierna y se desdobla en todo o nada (1,5 normal o 0 cualquier tipo de dficit motor).

El mtodo del Oxfordshire Community Stroke Project proporciona una clasificacin topogrfica para la isquemia cerebral aguda que se basa slo en datos clnicos. Esta clasificacin tiene el valor de que se correlaciona muy bien

59 con la fisiopatologa del ictus y su historia natural

139

y es muy sencilla y rpida

de establecer. Clasifica el ictus isqumico en 4 grupos:

TACI total anterior circulation infarction cuando el dficit neurolgico cumple los siguientes 3 criterios: 1- Existe disfuncin cortical (fundamentalmente trastorno del lenguaje, las praxias o visual-espacial) 2- Existe dficit motor y/o sensitivo en al menos 2 de las 3 reas corporales (cara, brazo, pierna) 3- Hay hemianopsia homnima

LACI lacunar infarction cuando no hay disfuncin cortical y el dficit neurolgico se ajusta a alguno de los 5 sndromes lacunares clsicos: hemi-sndrome motor puro, hemi-sndrome sensitivo puro, hemisndrome sensitivo-motor, disartria mano torpe o ataxia hemipartica. Adems se admite hemicorea o hemibalismo sbito. El dficit motor o sensitivo debe afectar al menos a 2 de las 3 reas corporales (consideradas como tales facial, braquial y crural).

PACI (parcial anterior circulation infarction), cuando el dficit neurolgico cumple al menos uno de los siguientes 3 criterios: 1- slo existe disfuncin cortical, 2- Hay dficit motor o sensitivo ms restringido que el clasificado como LACI

60 3- se cumplen slo 2 de los 3 criterios de TACI

POCI posterior circulation infarction cuando el dficit neurolgico cumple alguno de los siguientes: 1- dficit alterno de tronco 2- dficit motor o sensitivo bilateral 3- patologa oculomotora 4- disfuncin cerebelosa aislada 5- hemianopsia homnima aislada.

En todos los pacientes se realiz una clasificacin fisiopatolgica y etiolgica del ictus de acuerdo con los criterios definidos en la Base de datos de ictus de la SEN, que incluye 4 categoras fisiopatolgicas:

Emblica: Toda isquemia cerebral producida en un territorio arterial que es distal a una estenosis 50 % (diagnosticada mediante Doppler, Dplex o

arteriografa) o si se identifica una fuente cardioemblica mayor en el paciente (segn los criterios del NINCDS Stroke Data Bank
140

).

Hemodinmica: toda isquemia producida en un territorio cerebral de riesgo hemodinmico (fronterizo cortical o fronterizo subcortical adems se identifica una estenosis ipsilateral mediante Doppler o arteriografa)
141

) cuando

90 % (diagnosticada

61 Trombtica: toda isquemia cerebral producida en un territorio arterial si se diagnostica una oclusin in situ de la arteria o si el infarto es de etiologa lacunar Indeterminada: No puede establecerse la fisiopatologa de la isquemia.

y cinco grupos etiolgicos de ictus isqumicos:

Aterotrombticos: Son infartos de etiologa aterotrombtica los derivados de lesin primaria ateromatosa de la pared arterial. Esta etiologa puede producir isquemia arterial por mecanismo emblico (a distancia), trombtico (in situ) o hemodinmico (por baja presin de perfusin).

Cardioemblicos: Si se identifica una fuente cardioemblica mayor. Lacunares: Se acepta la hiptesis lacunar de la etiologa distinta de la oclusin de las arterias perforantes cerebrales (lipohialinosis o

microateromatosis de arteria perforante). Para considerar un ictus como de etiologa lacunar es preciso que exista un sndrome clnico lacunar y que no se identifique lesin alguna en la neuroimagen o una lesin de dimetro mximo 1,5 cm situada en territorio de arterias perforantes. Adems, no deben existir fuentes potenciales de embolismo. Indeterminados: En la clasificacin BADISEN se considera etiologa indeterminada aquella que no es clasificable en alguno de los apartados anteriores o si existe ms de una causa fisiopatolgica potencial. Otras causas poco frecuentes

62 Adems de las variables clnicas del estudio, recogidas en el BADISEN, se realiz un estudio DTC detallado siguiendo el mtodo descrito en la Etapa I para los controles sanos. Sin embargo, en el caso de los pacientes se realizaron algunas variaciones dirigidas principalmente a la mejor deteccin de estenosis

segmentarias.

Protocolo Doppler Transcraneal (etapa II)

En todos los pacientes se realiz un DTC diagnstico en las primeras 24 horas tras el ingreso, utilizando una mquina DWL Multidop X4. El estudio se inici siempre sobre el hemisferio sintomtico y si la ventana acstica era lo suficientemente buena se utilizaban volmenes de insonacin de slo 5 mm. En localizacin temporal, el estudio se iniciaba entre 50 y 55 mm de profundidad, hasta encontrar una seal de flujo dirigido contra la sonda, que es la correspondiente a la ACM. Desde esta localizacin y tal y como se describe en la etapa I se buscaba la seal correspondiente a las arterias ACA y ACP ipsilaterales. En los pacientes, adems, desde la bifurcacin ACA-ACM (en el punto de obtencin de doble seal) se angulaba ligeramente la sonda en direccin caudal para obtener una seal de sonido diferente y velocidad inferior a la de la ACM aunque dirigida en la direccin de sta, es decir hacia la sonda: esta seal corresponde a la cartida interna terminal y es el nico punto del sifn carotdeo que insonamos en este trabajo. Para considerarlo estentico elegimos

arbitrariamente el mismo punto de corte de VM que para la ACA. Volviendo a la bifurcacin ACM-ACA sistemticamente se profundizaba an ms hasta obtener la

63 seal de la ACA contralateral, una arteria cuya direccin de flujo es de nuevo hacia la sonda. Con posterioridad se reduca la profundidad de insonacin con intervalos de 1 mm procurando recoger el flujo arterial en ACM en todo su trayecto proximal (M1) y hasta ms all de la bifurcacin de la ACM (M2) si la calidad de la ventana acstica lo permita. Angulando la sonda hacia territorio posterior desde la ventana temporal se detecta la ACP. Esta arteria tiene dos trayectos claramente diferenciados: el P1 o precomunal (antes de la salida de la arteria comunicante posterior, ACoP), dirigido hacia la sonda (de atrs hacia delante), de longitud reducida y el postcomunal (despus de la salida de la ACoP) o P2, mucho ms extenso y que puede seguirse en la ventana transtemporal desde una profundidad inicial de aproximadamente 55 mm hasta al menos 70 mm de distancia. Para la sonorizacin de las arterias del sistema vertebrobasilar, tal y como se hizo en el estudio de los controles sanos, situamos la sonda en la ventana suboccipital, situada por debajo de la prominencia del hueso occipital, dirigiendo el transductor hacia la raz nasal y seleccionando una profundidad entre 74 y 90 mm, donde se obtiene la seal de la arteria basilar, cuyo flujo se dirige en direccin rostral, alejndose por tanto del transductor. Una vez detectado el flujo basilar se investigaba todo el trayecto arterial accesible desde la unin vertebral hasta la bifurcacin basilar en ambas ACP. La sistemtica habitual utilizada era el seguimiento de la arteria a intervalos de 1 mm y con volmenes de insonacin de 5-10 mm, lo que permita obtener flujo bidireccional tanto en la unin vertebral aproximadamente a 65-80 mm de profundidad en la ventana occipital- como en la bifurcacin basilar, generalmente entre 95-105 mm de profundidad. Desde la unin vertebro-basilar y reduciendo la profundidad de insonacin hasta los 40-45 mm de

64 profundidad se obtena la seal correspondiente a las arterias vertebrales. La diferencia entre la arteria derecha y la izquierda se obtena angulando ligeramente la sonda hacia uno u otro lado. La deteccin y diferenciacin de las arterias vertebrales intracraneales es especialmente problemtica con Doppler ciego habida cuenta de la alta variabilidad anatmica que tienen estos trayectos arteriales. En los casos de ictus hemisfrico en los que la existencia de una mala ventana sea temporal impeda detectar la seal de la ACM se utiliz siempre un eco-contraste de galactosa (SHU 508 A).

Diagnstico de EAI

Mediante DTC consideramos que una arteria era estnotica si se encontraba una aceleracin de flujo segmentaria (en el caso de la ACM, P2 o AB) que superara el percentil 99 de los valores de normalidad de VM obtenidos para nuestra poblacin y definidos en la Etapa I. Exigamos adems que existieran alteraciones de seal consideradas tpicas de la prdida del patrn de flujo laminar. No se consider necesario que existiera asimetra con respecto a la arteria contralateral.

Las estenosis intracraneales fueron clasificadas como sintomticas o asintomticas. Se catalog como sintomtica toda estenosis situada en la arteria responsable de la perfusin de la zona cerebral infartada. Se utilizaron las lminas de Damasio142 para definir los territorios arteriales. Si las pruebas de neuroimagen no mostraban rea de lesin se consider sintomtica a la estenosis slo si los

65 sntomas podan ser claramente atribuidos a isquemia del territorio cerebral que dependa de la arteria estenosada.

Se busc confirmacin mediante una exploracin arteriogrfica (arteriografa convencional, ATC o ARM) en los casos en los que el DTC detectaba EAI. Si adems era la ACM la arteria estenosada se realizaba un estudio de monitorizacin Doppler encaminado a detectar posibles microembolias y se repeta el estudio basal y con monitorizacin de MES tres meses despus (Etapa III).

Anlisis Estadstico

Para todas las pruebas realizadas se consider un nivel de significacin p<0.05 ( =5%).

Anlisis Descriptivo

Para conocer el comportamiento individual de cada variable, las categricas se describieron mediante tablas de frecuencias. Las variables numricas mediante la media y la desviacin estndar.

66 Anlisis Comparativo Bivariante

Se procedi al anlisis bivariado de las distintas variables independientes con la variable dependiente existencia de EAI. La comparacin entre medias se llev a cabo mediante la t de Student. La relacin entre variables cualitativas se valor mediante la Ji al cuadrado de Pearson o la prueba exacta de Fisher. La fuerza de la asociacin entre dos variables cualitativas se realiz mediante el clculo del cociente de odds y su estimacin poblacional a travs del intervalo de confianza del 95% (IC95%). Se utiliz el anlisis de varianzas (ANOVA) para establecer el grado de asociacin entre variables cuantitativas y cualitativas policotmicas.

Multivariante

Se evalu mediante un anlisis de regresin logstica la presencia de factores independientes asociados a la existencia de EAI. Para ello se introdujeron en el anlisis todas las variables que de modo biva riado se relacionaban de manera significativa con la existencia de EAI o con un valor de p menor o igual a 0,2. Asimismo fueron incluidas en el modelo todas las variables que fueron consideradas clnicamente relevantes.

Etapa III

67 Diseo

Estudio de cohortes realizado en aquellos enfermos en los que se haba detectado una estenosis de la ACM en la etapa II del trabajo con un seguimiento a 90 das.

Poblacin y muestra

Criterios de inclusin: pacientes con estenosis de ACM detectadas durante la etapa II del estudio. Como criterios de inclusin para la monitorizacin de MES se exigi la existencia de una ventana sonogrfica transtemporal suficientemente buena como para la realizacin de esta determinacin. Se consider criterio de exclusin la necesidad de utilizar eco-contraste de galactosa para la correcta identificacin de las arterias cerebrales medias.

Variables del estudio

o Presencia/Ausencia de MES en estudio basal y tres meses despus o Localizacin de estas seales (pre y postestenticas o slo postestenosis) al ingreso y tres meses despus. o Velocidad media mxima encontrada en ACM en el estudio basal y en el de seguimiento. En funcin de estos resultados, y como se explica con posterioridad, se consider la estenosis como regresiva, estable o progresiva

68 o Coexistencia de fuentes emblicas potenciales extracraneales

Protocolo de Monitorizacin Doppler Transcraneal

Se realiz durante el periodo del estudio en todos los pacientes con estenosis de la ACM durante las primeras 72 horas tras el ictus . Se utiliz un equipo Multi DOP X4, TCD 8 de DWL. Este aparato dispone de un programa especfico de deteccin de microembolias que le permite individualizar seales de intensidad superior al flujo de la sangre para su grabacin en disco duro y anlisis posterior. Nuestro protocolo de monitorizacin para deteccin de microembolias consiste en la sonorizacin bilateral y simultanea de ambas arterias cerebrales medias a travs de la ventana temporal utilizando dos sondas de 2 MHz de un dimetro de 17 cm. Estas sondas son capaces de monitorizar el flujo sanguneo simultneamente a dos profundidades (que llamamos puertos), de manera que es posible insonar la ACM en dos trayectos diferentes si como es la norma la arteria sigue un curso rectilneo. Habitualmente se coloca uno de los puertos de la sonda en el trayecto ms proximal de la ACM (M1), lo que se corresponde con una profundidad de insonacin de entre 55-60 mm, y el otro puerto sobre el trayecto ms distal posible de la ACM, todava en la M1, generalmente entre 44-50 mm de profundidad. Para evitar sobreposicin de un puerto sobre el otro se utiliza un volumen de insonacin de la sonda de slo de 5 mm. El resto de los detalles tcnicos de la monitorizacin se exponen en la Tabla 1. Las MES se identifican por su apariencia visual tpica sobre el espectro Doppler (figura 3), duracin breve, unidireccionalidad y sonido

69 caracterstico. Es importante resaltar que nuestro protocolo exige para considerar una seal como posible microembolia que la misma supere en al menos 9 dB a la seal de fondo. El documento elaborado 108 por el Comit de Consenso sobre deteccin de micrombolos slo exiga una diferencia de 3 dB, pero nuestra experiencia es que se optimiza la tcnica utilizando 9 dB; de esta manera se aumenta la especificidad de la deteccin aun a costa de disminuir su sensibilidad, pero obviando uno de los problemas observados en estudios previos y que limitan la concordancia entre observadores a la hora de definir MES: la interpretacin de artefactos como mbolos. Recientemente se ha demostrado que el uso de un umbral de 9 dB permite una concordancia inter-centros del 95%, mientras que es de slo el 67% si se utilizan 3 dB como umbral de MES
143

. El registro es grabado

simultneamente en magnetoscopio para confirmacin posterior de los criterios acsticos de microembolias por otro observador no presente durante la realizacin de la monitorizacin. Se realiza adems un anlisis informtico off-line en el que el aparato muestra una ampliacin de cada microembolia, incluida en el espectro Doppler y a las dos profundidades, para observar la intensidad sobre el fondo y el retraso habitual entre cada profundidad (figura 2). Las MES se producen generalmente al final de la fase sistlica del flujo, y la mayora de los registros detectan las seales microemblicas de manera aleatoria pero homognea a lo largo de la monitorizacin, es decir, con una frecuencia que vara desde una a varios cientos a la hora, pero sin concentrarse en una parte del registro cuando se trata de muchas seales. La monitorizacin se prolonga durante al menos 30 minutos en todos los casos. Por este motivo se utiliza un dispositivo de fijacin de las sondas sobre ambas ventanas temporales (manufacturado por DWL), que

70 consiste en un arco metlico ligero que se sujeta mediante anclajes en los meatos auditivos y sobre el puente de la nariz. El arco es ajustable en longitud y en ngulo para obtener en cada caso la mejor seal del flujo en ACM. El descrito previamente es el protocolo general de nuestro Laboratorio de Ultrasonografa para la deteccin de MES. Sin embargo para la realizacin de este trabajo fue necesario practicar algunas modificaciones: la primera referida a la situacin de los puertos de la sonda en la ACM estentica: la nica referencia para situar los mismos fue la propia estenosis arterial; se procur en todos los casos situar el puerto proximal antes de la estenosis y el puerto distal lo ms lejos posible de la misma sin perder la deteccin sobre la ACM. El objetivo de esta tcnica es obtener seal del flujo pre y postestentica para poder determinar el origen de las microembolias. Si la fuente de las mismas se sita antes de la estenosis de la ACM la seal ser obtenida en los 2 puertos con el retraso caracterstico, pero si es la propia estenosis el origen de las MES estas slo sern detectadas en el puerto distal (figura 6). Para conseguir esta deteccin pre y post estentica fue necesario disminuir al mximo el volumen de insonacin ya que en muchas ocasiones la distancia entre los 2 p uertos era muy reducida, inferior a 8 mm. (Tabla 1). En aquellos casos en los que la ventana sonogrfica no era ptima o la estenosis se situaba muy distal en la ACM no fue posible realizar la monitorizacin pre y post-estenosis.

Figura 6. Monitorizacin con dos puertos de una estenosis de ACM. Las flechas sealan la localizacin de cada puerto. Se identifica una MES de aparicin exclusivamente post-estentica

71

Tabla 1 Metodologa diagnstica en la deteccin de MES

Preparacin del paciente El paciente se encontrar en reposo en decbito supino Sonorizacin bilateral de la ACM a dos profundidades diferentes; en la ACM estentica se har una deteccin pre o intra-estentica y otra distal, post-estentica Tiempo de monitorizacin de al menos 30 minutos, con el investigador presente

Parmetros tcnicos de la monitorizacin

72 Longitud de la muestra sonorizada: menor o igual a 5 mm Distancia entre las dos profundidades: al menos 6 mm Filtro: 100 Hz Resolucin (fast Fourrier transformation): 128 puntos

Identificacin de las seales como MES Sonido caracterstico, reconocido por el investigador Aspecto tpico del artefacto en el espectro: unidireccional,

de alta intensidad y distribuido aleatoriamente en el ciclo cardaco Duracin: entre 100 y 300 milisegundos Intensidad de la seal respecto a la del fondo: superior a 9 dB

Seguimiento DTC

Se realiz un estudio DTC de seguimiento en todos los pacientes con estenosis de la ACM 3 meses despus del ictus, que inclua nuevo estudio de monitorizacin para deteccin de MES en todos los pacientes en los que ya se haba realizado previamente. Se consider que haba habido evolucin de la EAI solo si se detectaba un cambio en la VM mxima de la arteria de al menos el 30% con respecto al detectado 3 meses antes. Para determinar la VM mxima se realizaban 3 determinaciones con una diferencia de al menos 30 latidos cardacos y se consideraba slo el valor superior. Si la VM detectada era superior al 30% del

73 valor previo, la estenosis se consideraba progresiva, si era inferior al 30%, regresiva. Se eligi este punto de corte para evitar confusiones provocadas por las variaciones en la medicin de la VM que pueden ser observadas incluso en sujetos sanos en las determinaciones realizadas en das diferentes consider necesario repetir el estudio angiogrfico a los 3 meses.
144

. No se

Anlisis Estadstico

El anlisis estadstico se llev a cabo mediante el paquete estadstico SPSS versin 8.0 para windows. Para todas las pruebas realizadas se consider un nivel de significacin p<0.05 ( =5%).

Anlisis Descriptivo

Se describieron las variables cualitativas mediante tablas de frecuencias y las cuantitativas mediante la media y la desviacin estndar.

Anlisis Comparativo

Bivariante

Se procedi al anlisis bivariado de las distintas variables independientes consideradas relevantes por el investigador con las variables dependientes

74 presencia de MES y evolucin de la estenosis. La comparacin entre medias se llev a cabo mediante la t de Student. La relacin entre variables cualitativas se valor mediante la Ji al cuadrado de Pearson o la prueba exacta de Fisher. Para medir el grado de exposicin de los distintos factores de riesgo vascular con la aparicin de EAI se utiliz la ji-cuadrado de tendencias.

RESULTADOS

Etapa I

Fueron elegibles para el estudio por haber aceptado participar en l, 118 controles. En 3 de ellos (2,5%) se obtuvieron en la prueba Doppler cervical velocidades >6 KHz, por lo que estos controles fueron excluidos. De los 115 restantes, existan 9 (7,8%) en los que no fue posible sonorizar al menos una arteria en el estudio transtemporal, por lo que fueron asimismo excluidos. El tamao final de la muestra estudiada en la Etapa I fue por tanto de 106 pacientes,

75 compuesta por 52 varones y 54 mujeres, con una edad media de 56 aos y un rango de 21-87 aos. Los valores de velocidad media para cada una de las arterias se expresan para la poblacin total del estudio en la Tabla 2. Se presentan como media desviacin estndar (DE) y tambin en forma de percentil 99.

Tabla 2. Valores de VM expresados para toda la serie ACM N=106 Media VM Percentil 99 89 69 62 55 66
ACM: Arteria cerebral media; ACA: art eria cerebral anterior; ACP: arteria cerebral posterior; AV: arteria vertebral; AB: arteria basilar. VM: velocidad media (en cm/s);

ACA n=98

ACP n=95

AV n=86

AB n=84 12

DE 54

15 43

12 34

9 29

10 37

Aunque se recogieron velocidades medias mayores en las arterias de lateralidad izquierda, las diferencias eran pequeas y estadsticamente no significativas (ttest, Tabla 3).

Tabla 3. Valores de VM (media

DE) expresados para toda

la serie segn lateralidad hemisfrica ACM 55 16 ACA 45 14 n=85 42 14 ACP 34 11 n=84 34 11 AV 29 11 n=84 29 11

Izquierda
VM

n=100 53 17

Derecha
p

n=105 0,22

n=89 0,15

n=90 0,9

n=82 0,9

ACM: Arteria cerebral media; ACA: art eria cerebral anterior; ACP: arteria cerebral posterior; AV: arteria vert ebral. VM: velocidad media (en cm/s ).

76

Por el contrario al comparar los valores obtenidos para cada sexo se pudo comprobar la existencia de velocidades medias significativamente mayores en las mujeres (t test, tabla 4)

Tabla 4. Valores de VM (media ACM 57 16 Mujeres VM Hombres n=52 P 0,018 n=54 50 13

DE) expresados para toda la serie segn el sexo ACA 47 11 n=47 40 13 ACP 36 10 n=45 32 8 AV 32 11 n=42 26 7 AB 41 12 n=42 33 12

n=51 0,005

n=50 0,049

n=44 0,002

n=42 0,003

ACM: Arteria cerebral media; ACA: art eria cerebral anterior; ACP: arteria cerebral posterior; AV: arteria vertebral; AB: arteria basilar. VM: velocidad media (en cm/s);

El anlisis bivariante edad/velocidades medias demostr diferencias significativas. La distribucin de las velocidades por edad permiti establecer 3 grupos: 21-49, 50-69 y mayores de 69 aos, en los que existan diferencias significativas para todas las arterias en las velocidades medias (ANOVA, Tabla 5).

Tabla 5. Valores de VM expresados para toda la serie segn grupos de edad VM 21 - 49 aos 50 - 69 aos > 69 aos p n n = 37 n = 36 n= 33 Media DE ACM P 99 N 90 (n=35) 83 (n=33) 72 (n=30) 64 14 52 12 43 11 <0,01

77

Media DE ACA P 99 N Media DE ACP P 99 N Media DE AV P 99 N Media DE AB P 99

50 10 67 n=35 38 9 61 n=33 35 9 56 n=35 44 10 60

42 13 69 n=32 32 10 61 n=24 28 9 55 n=22 38 12 66

37 10 66 n=28 31 9 59 n=29 23 7 44 n=27 27 10 53

<0,01

<0,01

<0,01

<0,01

ACM: Arteria cerebral media; ACA: art eria cerebral anterior; ACP: arteria cerebral posterior; P99: perc entil 99; AV: arteria vertebral; AB: arteria basilar. VM: velocidad media (en cm/s).

Se encontraron diferencias significativas en las VM en la comparacin por sexos y por grupos de edad. Estas diferencias se mantuvieron en las 9 arterias estudiadas. Para determinar si el efecto del sexo y la edad sobre las velocidades medias eran independientes entre s, realizamos un anlisis de la covarianza (ANCOVA), donde la covarianza era la variable edad y el factor a estudiar el sexo. Con este anlisis demostramos que no existan diferencias significativas para las

velocidades segn el sexo. Por este motivo, tras la finalizacin de la Etapa I concluimos que en nuestra poblacin velocidades medias en ACM superiores a 90 cm/s en pacientes menores de 50 aos, 83 cm/s en pacientes entre 50 y 69

78 aos y 73 cm/s en mayores de 69 aos, eran anormales y por tanto sugerentes de estenosis en ausencia de estado hiperdinmico. E n la AB se consideraron marcadores de estenosis arterial intracraneal VM superiores a 66 cm/s para menores de 70 aos y superiores a 53 para mayores de 69 aos. En AV se consideraron representativas de estenosis arterial intracraneal VM superiores a 56 cm/s para menores de 70 aos y superiores a 44 para mayores de 69 aos. En ACP y ACA las diferencias entre los percentiles 99 no eran importantes entre los distintos grupos de edad por lo que para simplificar decidimos escoger como valores definitivos los superiores, lo que mejorara la especificidad de la prueba a la hora de diagnosticar correctamente la estenosis arterial. Por tanto, concluimos que velocidades medias superiores a 69 cm/s en ACA y 61 cm/s en ACP eran anormales y por tanto sugerentes de estenosis arterial en ausencia de estado hiperdinamico.

Etapa II

Descripcin del grupo total de pacientes

Se estudiaron 389 pacientes consecutivamente ingresados durante 18 meses en nuestro departamento con el diagnstico de isquemia cerebral (244 hombres y 146 mujeres, con una edad media de 68,4 11,4 aos y edades comprendidas entre

los 28 y 91 aos). Todos los pacientes eran de raza blanca (caucasianos).

79

En la Tabla 6 se muestran los datos epidemiolgicos y el perfil de riesgo vascular del grupo completo de pacientes.

Tabla 6. Caractersticas epidemiolgicas del grupo total de pacientes Sexo varn (%) Edad media DS, aos 244 (62.7) 68,4 11,4

Hipertensin arterial (%) Diabetes mellitus (%) Tabaquismo (%) Hipercolesterolemia (%) Ictus o AIT previo Cardiopata isqumica (%) Claudicacin intermitente (%) Riesgo vascular acumulado (%)

214 (55) 107 (27,5) 172 (44,2) 94 (24,2) 88 (22,6) 51 (13,1) 39 (10) 122 (31,4)

Parmetros biolgicos al ingreso Se recogieron las cifras de TA sistlica, diastlica, hematocrito, temperatura y glucemia de los pacientes a su llegada al hospital. Estos valores se exponen en la Tabla 7.

Tabla 7. Parmetros biolgicos al ingreso (n= 389) TA sistlica TA diastlica Hematocrito Temperatura (C) 163,4 88,9 42,2 36,2 29,3 16,2 18,6 0,5

80
Glucemia 138,9 60,1

Manifestaciones clnicas En 100 de los pacientes estudiados la clnica neurolgica se mantuvo menos de 24 horas, siendo por tanto clasificados como AIT. Este nmero de pacientes supone el 25,8% del total. La clasificacin OCSP de los sntomas (LACI, PACI, POCI, TACI) se expone en la Tabla 8.

Tabla 8. Modo de presentacin de la clnica segn la clasificacin OCSP (n= 389) PACI TACI LACI POCI 35,5 % 14,7 % 31,3 % 18,4 %

En cuanto al modo de instauracin de los sntomas, el BADISEN recoge cinco posibilidades: brusca, progresiva, fluctuante, en forma de AIT de repeticin o desconocida (cuando la clnica se presentaba durante el sueo o no existan testigos y el enfermo no poda relatar la clnica). La tabla 9 muestra la distribucin de estos modos de presentacin en el grupo total.

Tabla 9. Modo de instauracin de la isquemia (n= 389) Brusco Progresivo Fluctuante 61,6 % 8,2 % 7,2 %

81
AIT recurrentes Desconocido 5,7 % 17,3 %

La gravedad de presentacin de la clnica, medida por escala canadiense, arrojaba una puntuacin media de 7,7. Si se excluan del anlisis los pacientes con clnica transitoria, el resultado era de 7,2

Neuroimagen En todos los casos se realiz una TC o RM cerebral; slo se dispuso de esta ltima exploracin en 71 pacientes (18,2%). Se consider que exista lesin responsable de la clnica en 221 pacientes (57%). En el resto no se identific lesin causal, bien por no existir realmente, por ser de tamao o situacin no accesible a la resolucin de la TC craneal o por no haberse identificado en la neuroimagen inicial y no existir control posterior (ste se realizaba o no segn criterio clnico). De hecho, el 45% de los pacientes slo recibi una TC, hecha en las primeras 24 horas tras el evento. En los pacientes en los que se identific lesin cerebral sintomtica un 44,8% de las veces la isquemia afectaba a corteza cerebral y en el resto era exclusivamente subcortical o cerebelosa. La lesin se situaba en situacin izquierda en el 47% de las ocasiones, era derecha en el 48% y bilateral en el 5%. En 149 (38,3%) haba infartos antiguos y en 52 (13,4%) algn grado de leucoaraiosis.

Existencia de ateromatosis carotdea y en otros troncos supra-articos Todos los enfermos de este estudio fueron investigados mediante Duplex y/o

82 Doppler en el territorio carotdeo. En 55 (14%) pacientes se detect una estenosis significativa (>50%) en el eje carotdeo (cartida comn o interna) ipsilateral al area de la isquemia. En 17 (4.5%) haba estenosis contralateral, en 62 (15,9%) contralateral o ipsilateral, y haba 10 (2,6%) pacientes con estenosis significativa bilateral (Tabla 10). Diez enfermos (2,6%) tenan estenosis significativas en otros troncos externas) supra-articos (subclavias, vertebrales extracraneales o cartidas

Tabla 10. Estenosis carotdea en el grupo total IPSILATERAL CONTRALATERAL IPSIL. O CONTRAL. BILATERAL OTROS TSA 55 (14,1%) 17 (4,5%) 62 (15,9%) 10 (2,6%) 10 (2,6%)

Etiologa y fisiopatologa En el grupo completo de pacientes con ictus, (n=289, ya que el BADISEN no clasifica fisiopatolgicamente los AIT), la distribucin fisiopatolgica y etiolgica del evento fue la que muestran las Tablas 11 y 12.

Tabla 11. Fisiopatologa del ictus Isqumico en la serie total (n= 289) TROMBOSIS EMBOLISMO HEMODINAMICO INDETERMINADO 20 % 44 % 6% 30 %

83

Tabla 12. Etiologa en la serie total (n= 389) ATEROMATOSIS CARDIOEMBOLISMO LACUNAR OTRAS INDETERMINADO 17,5% 28 % 19 % 2,5 % 33 %

Descripcin del grupo de pacientes con EAI

En 36 pacientes con el diagnstico de isquemia cerebral aguda (9,25%) se identific al menos una arteria intracraneal estenosada. En estos enfermos la distribucin por sexos y edad fue: 22 hombres y 14 mujeres, con edad media de 65,6 11,6 aos y edades comprendidas entre los 40 y 84 aos.

El diagnstico fue hecho en todos los pacientes mediante DTC y se confirm en la mayora de los casos (en 32 pacientes) mediante una exploracin angiogrfica adicional. En la tabla se presenta n los datos relativos a las arterias afectadas, la clnica que presentaban los pacientes, la prueba angiogrfica que se realiz y si la estenosis era sintomtica. Se identificaron 52 arterias estenticas en 36 pacientes, distribuidas de la siguiente manera : 33 ACM (63,5%), 4 Basilares (7,7%), 4 ACP (7,7%), 4 ACA (7,7%), 4 vertebrales (7,7%), y 3 cartidas internas terminales (sifn carotdeo, 5,7%). Diez de los pacientes (27,7%) tenan ms de una arteria

84 intracraneal estenosada. En la mayora de los pacientes se consider a una arteria estentica responsable de la clnica del enfermo (26 de los 36 pacientes, 72%) aunque se detectaron en total 26 arterias estenticas silentes. La prueba ms utilizada para la confirmacin de las lesiones arteriales fue la angi ografa por TC (15 pacientes), frente a la angiografa por RM (13 pacientes) y la angiografa convencional (4 pacientes). En 4 pacientes no fue posible realizar estudio angiogrfico en los primeros 7 das tras el ictus. Sin embargo los cuatro haban sido diagnosticados de estenosis de ACM, arteria para la que la especificidad diagnstica del DTC es muy alta
145

. En 2 casos (pacientes 12 y 26) la prueba

angiogrfica no visualiz la estenosis arterial. En ambos casos, por tratarse de ACM se repiti la exploracin DTC 3 meses despus. En el paciente n 26 la nueva exploracin ultrasonogrfica fue normal, lo que permite especular con la posibilidad de que se produjera una repermeabilizacin precoz de la arteria en el periodo de tiempo transcurrido entre la realizacin del DTC y la ARM (en este paciente transcurrieron 5 das). En el paciente n 12 la velocidad de flujo por la ACM se mantena en rango de estenosis 3 meses despus, por lo que hay que considerarlo como un ejemplo de discordancia entre la ultrasonografa y, en este caso, la ATC. En el paciente 18 la arteriografa permiti diagnosticar adems de la estenosis de arteria basilar ya observada por DTC, una estenosis de arteria vertebral izquierda en su trayecto distal. En este enfermo probablemente una nica lesin provocaba estenosis en las dos arterias, en la unin vertebro-basilar.

Los pacientes con EAI debutaron mayoritariamente como ictus. De los 100 pacientes que en el grupo total presentaron AIT, slo 7 tenan EAI. Sin embargo,

85 en 2 de ellos la estenosis no se consider causante de la clnica transitoria. De esta manera 21 pacientes con EAI debutaron con un ictus debido a lesin potencial en el territorio de una arteria estenosada, 5 lo hicieron como AIT y en 10 la clnica, transitoria o ictal, no responda al territorio de ninguna arteria estentica. En la Tabla 13 se muestran las caractersticas epidemiolgicas, ultrasonogrficas, arteriogrficas y clnicas bsicas de los pacientes con EAI.

Tabla 13. Caractersticas clnicas, angiogrficas y de DTC de los pacientes con EAI Paciente Edad / sexo 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 40 / Varn 68 / Mujer 82 / Mujer 60 / Mujer 70 / Varn 73 / Varn 70 / Mujer 70 / Varn 84 / Varn 40 / Mujer 69 / Mujer 75 / Mujer Arteria ACM ACM ACM ACM ACM ACM ACM ACM ACM ACM ACM ACM VM(cm/s) 200 148 202 183 233 134 243 108 184 208 110 153 Otras EAI NO NO NO NO NO NO ACA NO NO NO NO NO Grupo Ictus Ictus Ictus Ictus Ictus Ictus Ictus Ictus Ictus Ictus Ictus Ictus Clnica LACI LACI TACI PACI PACI TACI LACI TACI PACI PACI TACI LACI Angiografa A-RM A-TC A-TC A-RM NO A-RM A-TC A-TC A-TC A-RM NO A-TC

86
13 14 15 16 17 18 19 20 21 22 23 24 25 26 27 28 29 30 31 32 33 34 35 36 72 / Mujer 76 / Mujer 67 / Varn 55 / Varn 75 / Varn 43 / Varn 67 / Mujer 72 / Mujer 68 / Varn 78 / Varn 62 / Varn 64 / Varn 51 / Varn 61 / Varn 71 / Mujer 52 / Varn 46 / Varn 69 / Varn 58 / Varn 72 / Mujer 65 / Mujer 73 / Varn 78 / Varn 69 / Varn ACM ACM ACM ACM ACM Basilar Basilar Basilar SIFON ACM ACM ACM ACM ACM ACM ACM ACM ACM ACM ACM Basilar Vertebral ACP SIFON 224 112 124 117 226 200 80 66 200 186 189 109 195 91 100 123 200 191 120 109 105 60 166 119 SIFON ACM/ACP ACM/ACP NO NO Vertebral ACM/ACP Vertebral NO NO NO NO NO NO NO ACA NO ACA NO NO Vertebr/ACA NO ACM ACM Ictus Ictus Ictus Ictus Ictus Ictus Ictus Ictus Ictus AIT AIT AIT AIT AIT Asintom Asintom . Asintom . Asintom . Asintom . Asintom . Asintom . Asintom . Asintom . Asintom . LACI LACI LACI PACI PACI POCI LACI POCI PACI PACI LACI PACI PACI LACI LACI LACI LACI LACI LACI POCI LACI POCI TACI POCI A-TC A-RM A-TC A-TC A-TC ARTERIOG. A-TC ARTERIOG. A-RM A-TC A-TC A-RM ARTERIOG. A-RM NO A-RM ARTERIOG. A-TC NO A-RM A-RM A-RM A-TC A-RM

Diez de los pacientes tenan ms de una EAI. La comparacin entre los dos grupos de pacientes con EAI (con o sin estenosis mltiples) con respecto a sexo, edad y factores de riesgo vascular (HTA, DM, TAB, HCOL, antecedentes de cardiopata isqumica, ictus o claudicacin intermitente y presencia de riesgo vascular acumulado o existencia de isquemia subcortical) no demostr diferencias entre ellos (t-test o chi-cuadrado, p= NS en todos los casos, Tabla 14).

En 26 de los 36 pacientes se consider a la EAI sintomtica. Efectuamos tambin

87 un estudio comparativo entre el grupo de pacientes con EAI sintomticas (n=26) y el de EAI asintomticas (n=10) en cuanto a las variables epidemiolgicas y clnicas ms relevantes, sin hallar diferencias entre ellos (t-test o chi-cuadrado, p= NS en todos los casos, Tabla 15).

Debido a la homogeneidad en todas las variables entre los subgrupos pacientes con EAI mltiple o pacientes con EAI nica y tambin entre los grupos pacientes con EAI sintomticas y pacientes con EAI no sintomticas, no consideramos oportuno realizar un anlisis comparativo diferencial especfico para cada subgrupo con respecto al de los pacientes que no presentaban EAI.

Tabla 14. Epidemiologa y datos clnicos ms relevantes; comparacin entre los grupos con EAI nica y mltiple. Pacientes con EAI nica (n= 26) Sexo varn (%) Edad media DS, aos 17 (65.5) 64,5 12,4 Pacientes con EAI mltiple (n= 10) 5 (50%) 68,5 7,1 0,5 0,3 0,4 0,4 1 1 0,2 P

Hipertensin arterial (%) Diabetes mellitus (%) Tabaquismo (%) Hipercolesterolemia (%) Ictus o AIT previo (%)

19 (73) 8 (31) 12 (46) 10 (38,5) 5 (19)

6 (60) 5 (50) 4 (40) 4 (40) 4 (40)

88
Cardiopata isqumica (%) Claudicacin intermitente (%) Riesgo vascular acumulado (%) Existe lesin subcortical (%) AIT LACI 3 (11,5) 4 (15) 13 (50) 9 (35) 5 (20) 8 (31) 1 (10) 2 (20) 5 (50) 8 (80) 2 (20) 6 (60) 1 0,5 1 0,06 1 0,1

Tabla 15. Epidemiologa y datos clnicos ms relevantes; comparacin entre los grupos con EAI sintomtica y asintomtica. Pacientes con EAI sintomtica (n= 26) Sexo varn (%) Edad media DS, aos 15 (57,7) 66,4 12,0 Pacientes con EAI asintomtica (n= 10) 7 (70%) 65,3 10,1 0,7 0,8 1 0,4 1 1 0,2 0,5 1 0,7 0,3 0,1 0,7 P

Hipertensin arterial (%) Diabetes mellitus (%) Tabaquismo (%) Hipercolesterolemia (%) Ictus o AIT previo (%) Cardiopata isqumica (%) Claudicacin intermitente (%) Riesgo vascular acumulado (%) Presentacin como LACI (%) Presencia de lesin cortical (%) Existencia fuente emblica (%)

18 (69) 8 (35) 12 (46) 10 (37) 5 (19) 4 (15) 4 (15) 12 (48) 10 (37) 7 (27) 9 (35)

7 (70) 5 (50) 4 (40) 4 (40) 4 (40) 0 2 (20) 6 (60) 6 (60) 0 3 (30)

Comparacin entre el grupo de pacientes con EAI y el resto del grupo

Epidemiologa y perfil de riesgo vascular La comparacin entre ambos grupos, en lo que respecta a las caractersticas

89 epidemiolgicas y de riesgo vascular, se expone en la Tabla 16.

Tabla 16. Caractersticas epidemiolgicas. Comparacin entre grupos. Pacientes con (n= 36) Sexo varn (%) Edad media DS 22 (61.1) 65,6 11,6 Pacientes con (n= 353) 222 (62.9) 68,7 11,4 p 0,7 0,13 0,11 0,24 1 0,04 1 1 0,23 0,01 0,05 3 (8,3) 10 (27,8) 11 (30,6) 12 (33,3) 0 1,89 55 (15,6) 135 (38,2) 114 (32,3) 40 (11,3) 9 (2,5) 1,47 0,01 2,4 1,2-4,8 2,2 1,1-4,4 OR IC95%

isquemia y EAI isquemia sin EAI

Hipertensin arterial (%) Diabetes mellitus (%) Tabaquismo (%) Hipercolesterolemia (%) ECV o A. Fugaz previa Cardiopata isqumica (%) Claudicacin intermitente (%) Riesgo vascular acumulado (%) Riesgo vascular modificable (%) Ningn factor de riesgo Uno Dos Tres Cuatro Media de factores de riesgo

25 (69,4) 13 (36,1) 16 (44,4) 14 (38,9) 9 (25) 4 (11,1) 6 (16,7) 18 (50)

189 (54,6) 94 (26,8) 152 (43,8) 80 (22,7) 86 (24,4) 47 (13,3) 33 (9,3) 104 (29,5)

Como se aprecia, las diferencias entre grupos alcanzaron significacin estad stica en cuanto a la presencia de hipercolesterolemia y de riesgo vascular acumulado (presencia de ms de 2 factores de riesgo vascular en el mismo paciente), y tenan una p de 0,05 con respecto al riesgo vascular modificable.

90 La figura 8 expresa de modo grfico las diferencias entre grupos en cuanto a la presencia acumulada de los diferentes factores de riesgo vascular (modificables o de antecedentes de arteriopata en territorio no craneal).

Figura 8. Nmero de factores de riesgo vascular presentes por paciente

% Pacientes sin EAI

45

40 31 31

36

Pacientes con EAI

30

19 18 14

15

8 3

0
0-1 2 3 4 5

Para medir si la exposicin N de factores dedistintosvascular de riesgo vascular progresiva a los riesgo factores modificable tena una mejor asociacin con la existencia de EAI, realizamos una jicuadrado de tendencias. Este anlisis demostr significacin en la expresin ascendente del riesgo vascular entre los dos grupos (isquemia con EAI, isquemia sin EAI), con una OR de 5,5 e IC95% 1,3-26,4 cuando eran tres el nmero de factores de riesgo presentes (tabla 17)

Tabla 17. Anlisis de tendencias (ji-cuadrado de tendencias) en cuanto a presencia de factores de riesgo vascular modificable entre los dos grupos. Nmero de factores de riesgo N % EAI OR 95% IC p

91

Ninguno Uno Dos Tres Cuatro

58 145 125 52 9

5,2 6,9 8,8 23,1 0

1 1,4 1,8 5,5 * 0,3-6,5 0,4-8,4 1,3-26,4

0,01

*no se puede calcular por falta de pacientes

Parmetros biolgicos al ingreso No aparecieron diferencias significativas entre los grupos con respecto a los valores de TA, hematocrito o temperatura, pero s en los de glucemia al ingreso (Tabla 18).

Tabla 18. Parmetros biolgicos al ingreso. Comparacin entre grupos. Pacientes con isquemia y EAI (n= 36) TA sistlica, mmHg TA diastlica, mmHg Hematocrito, % Temperatura, C Glucemia, mg/dL 169,4 89,9 41,4 36,3 136,6 33,4 18,2 4,1 0,5 58,1 Pacientes con isquemia sin EAI (n= 353) 162,8 88,8 42,3 36,2 161,8 28,9 16,1 19,5 0,5 74,6 0,2 0,7 0,3 0,8 0,02 p

Manifestaciones clnicas y Neuroimagen

92 Las diferencias entre grupos en cuanto a las manifestaciones clnica y de neuroimagen de los pacientes se exponen en la Tabla 19. Como puede apreciarse no existan diferencias significativas entre los grupos. Sin embargo, en los pacientes con EAI haba una tendencia hacia la mayor frecuencia de la presentacin como sndromes lacunares (LACI) y modo de instauracin de la clnica atpica, es decir en forma progresiva, fluctuante o de AIT de repeticin. Por este motivo se decidi hacer dicotmicas a estas variables, transformando la clasificacin OCSP en LACI y no LACI y el modo de presentacin de la clnica en atpico y brusco o desconocido; las diferencias tampoco alcanzaron significacin estadstica en este nuevo anlisis.

Tabla 19. Caractersticas clnicas y de neuroimagen de la serie. Comparacin entre grupos. Pacientes con isquemia y EAI (n= 36) Duracin de los sntomas .................ictus .................AIT Clasificacin OCSP (%) ................PACI ................TACI ................LACI ................POCI Modo de instauracin (%) 10 (27,8) 5 (13,9) 16 (44,4) 5 (13,9) 127 (36) 52 (14,7) 105 (29,7) 67(18,9%) 0,2 0,3 (%) 22 (61.1) 222 (62.9) 0,5 Pacientes con isquemia sin EAI (n= 353) p

93
................Brusco ................Progresivo ................Fluctuante ................AIT repetidos ................Desconocido Instauracin atpica (%) Clnica lacunar (LACI) (%) Existe lesin en TC/RM (%) Infarto subcortical (%) Lesiones antiguas (%) Leucoaraiosis (%) Estenosis carotdea ipsi (%) Estenosis carotdea contral (%) Estenosis carotdea (%) (50) (11) (14) (8) (17) 18 (50) 16 (44,4) 24 (68,6) 17 (70,8) 14 (39) 5 (13,9) 8 (22,2) 2 (5,6) 9 (25) (62,9) (7,9) (6,5) (5,4) (17,3) 131 (37,1) 105 (29,7) 197 (55,8) 105 (53,3) 135 (38) 47 (13,3) 47 (13,3) 15 (4,2) 53 (15) 0,15 0,09 0,15 0,13 1 1 0,2 0,7 0,15

Etiologa y fisiopatologa En el grupo de EAI el porcentaje de los eventos considerados atero-trombticos se eleva considerablemente, pero hay que tener en cuenta que el BADISEN para clasificar el ictus en esta categora slo exige la existencia de una estenosis mayor del 50% en el vaso aferente a la zona de la isquemia sin que haya otra causa evidente para la estenosis
146

; por tanto, los enfermos sintomticos con EAI

siempre sern clasificados como atero -trombtico salvo si coexiste otra causa posible para el ictus ya que entonces se catalogan de indeterminados. En el grupo de enfermos con EAI no se identific ninguna causa infrecuente de ictus (diseccin, arteritis, coagulopata, malformacin congnita, etc). Los resultados comparativos entre los 2 grupos con respecto a la fisiopatologa y etiologa del evento isqumico se muestran en las Tablas 20 y 21.

94

Tabla 20 . Fisiopatologa de la isquemia. Comparacin entre grupos. ICTUS Fisiopatologa Grupo Total (n=289 ) Pacientes con ictus y EAI (n= 29) Pacientes con ictus sin EAI (n= 260) 0,03 p

TROMBOSIS EMBOLISMO HEMODINAMICO INDETERMINADO

20 % 44 % 6% 30 %

8% 48 % 17 % 17 %

21 % 43,5 % 4,5 % 31 %

Tabla 21. Etiologa de la isquemia. Comparacin entre grupos. ICTUS Etiologa Grupo Total (n=289 ) 17,5% 28 % 19 % 2,5 % 33 % Pacientes con ictus y EAI (n= 29) 65,5 % 7% 10,5 % 0% 17 % Pacientes con ictus sin EAI (n= 260) 12 % 30,5 % 19,5 % 3% 35 % <0,01 p

ATEROMATOSIS CARDIOEMBOLISMO LACUNAR OTRAS INDETERMINADO

Identificacin de factores asociados de manera independiente a la existencia de estenosis arterial intracraneal en los pacientes con isquemia cerebral aguda

El anlisis bivariante identific como factores relacionados de forma significativa (p<0,05) con la presencia de EAI en los pacientes con isquemia cerebral aguda a la existencia de hipercolesterolemia en el momento del ictus y la presencia de un riesgo vascular acumulado alto (concurrencia de ms de dos factores de riesgo

95 vascular en el mismo paciente). Adems, la hipertensin arterial, la presentacin atpica de la clnica, la presencia de un sndrome lacunar, la identificacin de estenosis carotdea relevante o de una lesin en la neuroimagen cerebral, as como el que esta lesin fuera subcortical, se asociaban a la existencia de EAI con una p<0,2. Se realizaron dos modelos de regresin logstica: uno incluyendo la hipercolesterolemia y la hipertensin arterial (modelo 1) y, otro que incluyera el riesgo vascular acumulado alto (modelo 2), ya que se consider incorrecto introducirlos en el mismo anlisis puesto que la variable riesgo acumulado alto es resultado de la suma de otras, incluyendo la hipercolesterolemia y la hipertensin arterial (informacin redundante). En los dos modelos se introdujeron tambin, adems de los factores asociados mencionados con anterioridad, la edad y el sexo por criterio del investigador. No se incluy en el modelo la variable hiperglucemia al ingreso por considerarse un reactante en fase aguda sin relacin razonable con la existencia o no de EAI previa. En el modelo 1 el anlisis de regresin identific la presentacin como un sndrome lacunar (LACI) como e l nico factor independientemente asociado a la presencia de EAI (p=0,02, OR 2,7 IC95% 1,12-6,56). En el modelo 2, se mantena la presentacin como un sndrome lacunar como factor asociado (p=0,04, OR 2,5 IC95% 1,0-6,48), pero adems apareca tambin el riesgo acumulado vascular (p=0,03, OR 2,8 IC95% 1,1-7,2), Sin embargo, al ser esta una variable sumatoria de la presencia de 6 antecedentes de riesgo vascular, decidimos hacer un nuevo anlisis desdoblndola en 2 variables categricas: presencia de factores de riesgo vascular modificables -hipertensin arterial (HTA), diabetes mellitus (DM), hipercolesterolemia (HCOL) y tabaquismo

96 (TAB)- y antecedentes de arteriopata en otros territorios (cardiopata isqumica, claudicacin intermitente). En este nuevo anlisis (modelo 2a) desaparece el efecto de la variable LACI, no tiene efecto los antecedentes de arteriopata y persiste el riesgo vascular modificable cuando coexisten 3 de los 4 factores . Con la intencin de poder conocer que combinacin de 3 factores modificables era la de mayor riesgo, estudiamos las diferentes frecuencias de cada uno de ellos en los pacientes que tenan uno, dos o tres factores de riesgo simultneamente. En este anlisis observamos que el tabaquismo era de todos los factores modificables aquel que menos se incrementaba en los pacientes que tenan entre 2 y 3 factores de riesgo (figura 9). Por este motivo decidimos realizar un nuevo anlisis de regresin logstica (modelo 3) con la variable categrica de riesgo vascular modificable excluyendo el tabaquismo. En este nuevo anlisis persiste el efecto del riesgo vascular modificable cuando coexisten 2 de los 3 factores. Se hicieron 3 modelos de regresin diferentes incluyendo en cada uno una nueva variable que fuera categrica definida entre la existencia de 0,1 o 2 factores de riesgo de las 3 posibles combinaciones: HTA-DM, HTA-HCOL, HCOL-DM (modelos 3a, 3b y 3c). Estos anlisis comprobaron que eran estas 2 ltimas combinaciones (es decir, la asociacin de HCOL con cualquiera de las otras dos) las que se relacionaron de manera independiente con la aparicin de EAI.

Figura 9. Se detalla la presencia de cada uno de los 4 factores de riesgo vascular modificable en los pacientes que acumulan uno, dos o tres de ellos

Hipertensin Tabaquismo Diabetes Hipercolesterolemia

97

100
%

92

75
51

73 69 61 60

73

50
31

42

28

25
10 8

0
1 2 3

Nmero de factores de riesgo vascular modificable presentes en un mismo paciente

Modelo 1
Factor Presentacin de la clnica como LACI n 119 OR 2,7 95% IC 1,12-6,56 p 0,02

Modelo 2
Factor Presentacin de la clnica como LACI Riesgo vascular acumulado n 119 122 OR 2,5 2,84 95% IC 1,00-6,12 1,10-7,28 p 0,04 0,03

98

Modelo 2a
Factor Riesgo vascular modificable; nmero de factores presentes en el paciente .............................................ninguno ............................................un factor ......................................dos factores .....................................tres factores .................................cuatro factores
*no computable por falta de casos en el grupo EAI

OR

95% IC

p 0,01

58 145 125 52 9

1 1,4 1,8 4,8 * 0,4-5,5 0,5-7,1 1,17-19,3 0,65 0,40 0,01

Modelo 3
Factor Riesgo vascular dependiente de HTA-DM-HCOL; Factores presentes en el paciente .............................................ninguno ............................................un factor ......................................dos factores .....................................tres factores 101 176 86 23 1 1,5 4,0 2,9 0,5-4,4 1,4-11,6 0,6-13,1 0,43 <0,01 0,17 n OR 95% IC p 0,02

Modelo 3a
Factor n OR 95% IC p

99
Riesgo vascular dependiente de HTA-DM Factores presentes en el paciente .............................................ninguno ............................................un factor ......................................dos factores 127 194 65

0,27

Modelo 3b
Factor Riesgo vascular dependiente de DM-HCOL Factores presentes en el paciente .............................................ninguno ............................................un factor ......................................dos factores 218 140 30 1 2,0 2,9 0,96-4,2 0,97-8,8 0,06 0,05 n OR 95% IC p 0,07

Modelo 3c
Factor Riesgo vascular dependiente de HTA-HCOL Factores presentes en el paciente .............................................ninguno ............................................un factor ......................................dos factores 136 190 60 1 2,0 3,7 0,8-5,0 1,3-10,2 0,11 0,01 N OR 95% IC p 0,04

Por tanto al terminar la Etapa II del trabajo concluimos:

100 o Que la frecuencia de la EAI en la poblacin con isquemia cerebral aguda es del 9,25%. o Que slo en el 6,7% de los enfermos puede considerarse a la EAI como relacionada con la clnica isqumica. o Que en un 28 % de los pacientes la EAI afecta a ms de una arteria o Que el modo de presentacin de la clnica como sndrome lacunar se asocia a la existencia de EAI en los enfermos, con un cociente de odds de 2,7 y un IC95% de 1,12-6,56 o Que la concurrencia en un paciente con isquemia cerebral de tres factores de riesgo vascular modificable se asocia a la existencia de EAI, con un cociente de odds de 4,8 y un IC95% de 1,17-19,3. o Que la asociacin en un paciente de dos de estos tres factores de riesgo: HTA, DM, HCOL se relaciona a la existencia de EAI, con un cociente de odds de 4,0 y un IC95% de 1,4-11,6. o Que con independencia de otras circunstancias, la asociacin en un paciente con isquemia cerebral de hipercolesterolemia e hipertensin arterial se asocia a la existencia de EAI, con un cociente de odds de 3,7 y un IC95% de 1,3-10,2.

Etapa III

101 En la tabla 22 se presentan los datos ms relevantes de las ACM estenticas detectadas en la etapa II. Se monitorizaron 24 de las 33 ACM estenticas que haban sido detectadas (16 de las 22 sintomticas y 8 de las 11 asintomticas). En 9 arterias no pudo realizarse el estudio de monitorizacin por mala calidad de la ventana sonogrfica (7 casos) o por falta de colaboracin del paciente (2 casos). En 5 de las 24 arterias monitorizadas (21%) se detectaron MES en la fase aguda; en todos los casos las seales microemblicas aparecieron en el puerto distal y siempre se trat de arterias potencialmente sintomticas. Por tanto, se detectaron MES en el 31% de las arterias sintomticas que se monitorizaron (5 de 16). No se detectaron MES en arterias asintomticas en la fase aguda, ni tampoco en los estudios de monitorizacin realizados a los 3 meses, tanto en arterias sintomticas como en asintomticas. Todos los estudios de monitorizacin fueron realizados en las primeras 72 horas tras el ictus y por tanto en la mayora de los pacientes no se haba iniciado el tratamiento anti-trombtico o se haba hecho muy recientemente cuando se realiz la deteccin de MES en la fase aguda. Por el contrario en el momento de la monitorizacin 3 meses despus, todos los enfermos llevaban ya semanas recibiendo frmacos antitrombticos, lo que seguramente haya podido influir sobre la ausencia de MES en esta fase.

Se pudo realizar estudio de control a 28 de las 33 ACM estenticas (fue imposible contactar con 2 pacientes y 3 haban fallecido antes del da 90). Cinco de las 28 arterias estenticas (17,9%) tuvieron un curso regresivo de la estenosis y en cuatro de ellas (14,3%), adems, la estenosis haba desaparecido por

102 completo a los 3 meses (estenosis evanescentes). Todas las arterias cuyas estenosis mostraron un comportamiento regresivo se encontraban en el grupo de las sintomticas y en tres de las cuatro (75%) estenosis evanescentes se detectaron MES en la fase aguda.

En 9 de los 33 casos de ACM estenticas exista una fuente embolgena potencial situada proximal a la estenosis (3 pertenecientes a pacientes con fibrilacin auricular, 6 con estenosis carotdeas ipsilaterales mayores del 50%) pero en ningn enfermo se detect paso de microembolias en el puerto que se situaba por delante de la estenosis. La media de las VM en la fase aguda fue de 154 55 encontrados a los 90 das. 47 cm/s frente a los 125

103
Tabla 22. Caractersticas epidemiolgicas y clnicas de los pacientes con estenosis de ACM. Detalles de la monitorizacin y evolucin de las estenosis Pac.* 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14 15 16 17 22 23 24 25 26 14 15 19 27 28 29 30 31 32 35 36 Edad / sexo 40 / Varn 68 / Mujer 82 / Mujer 60 / Mujer 70 / Varn 73 / Varn 70 / Mujer 70 / Varn 84 / Varn 40 / Mujer 69 / Mujer 75 / Mujer 72 / Mujer 76 / Mujer 67 / Varn 55 / Varn 75 / Varn 78 / Varn 62 / Varn 64 / Varn 51 / Varn 61 / Varn 76 / Mujer 67 / Varn 67 / Mujer 71 / Mujer 52 / Varn 46 / Varn 69 / Varn 58 / Varn 72 / Mujer 78 / Varn 69 / Varn Grupo SINT SINT SINT SINT SINT SINT SINT SINT SINT SINT SINT SINT SINT SINT SINT SINT SINT SINT SINT SINT SINT SINT ASINT ASINT ASINT ASINT ASINT ASINT ASINT ASINT ASINT ASINT ASINT VM(cm/s) 200 148 202 183 233 134 243 108 184 208 110 153 224 112 124 117 226 186 189 109 195 91 95 115 102 100 123 200 191 120 109 120 141 MES NO NO NR NO SI NR SI SI NO NO NR NR NO NO NO NO SI NO NR NR NO SI NO NO NO NR NO NO NO NO NR NR NO VM 3 mes MES 3 mes 239 139 157 33 42 DESC 253 50 112 178 84 126 121 183 152 137 89 140 53 90 135 113 101 DESC 177 160 127 105 122 132 NO NO NO NO NO NO NO NO NO NO NO NO NO NO NO NO NO NO NO NO NO NO NO NO NO NO NO NO NO NO NO NO NO Evolucin Estable Estable DESC Estable Regresiva DESC Regresiva DESC DESC Estable Regresiva Estable Estable Estable Estable Estable Estable Estable Estable Estable Regresiva Regresiva Estable Estable Estable Estable DESC Estable Estable Estable Estable Estable Estable Fuente NO NO NO NO FA Carotida NO FA Carotida NO FA NO Carotida NO NO NO NO NO NO NO Carotida NO NO NO NO NO NO NO Carotida NO NO NO Carotida

* se mantiene el nmero de la tabla 13; VM: velocidad media; NR: no realizada SINT: estenosis de ACM sintomticas; ASINT: estenosis de ACM asintomticas. pacientes con estenosis bilateral de la ACM; exitus; DESC: desconocida. FA: fibrilacin auricular; Cartida: estenosis carotdea ipsilateral superior al 50%

104

Para evaluar su posible relacin con la presencia de MES en ACM se realiz un anlisis bivariado con las variables cualitativas fuentes embolgenas, presencia de EAI mltiple, presencia de lesin cortical en la neuroimagen, presentacin atpica de la clnica, presentacin de la clnica como sndrome lac unar y las cuantitativas VM en la ACM y puntuacin de la escala canadiense. En la Tabla 23 se expresan los resultados de este anlisis adems de proporcionar los datos de edad y sexo. No exista relacin estadstica con ninguna de ellas (p= NS)

Tabla 23. Comparacin entre el grupo de estenosis de ACM con MES y sin MES durante la monitorizacin en fase aguda. No deteccin de MES (n= 19) Sexo varn (%) Edad media DS 12 (63,2) 62,9 156 8,7 12,7 42 1,04 Deteccin de MES (n= 5) 4 (80) 69,2 180 5 74 P 0,6 0,3 0,3 0,3 1 0,6 0,3 0,6 0,6

Velocidad media ACM Puntuacin E. Canadiense Existen fuentes embolicas (%) Existen otras EAI (%) Existe lesin cortical (%) Clnica lacunar (LACI) (%) Instauracin atpica (%)
n=12

8,2 1,9 2 (60) 1 (20)

n=3 2 (66,6)

6 (31,6) 8 (42,1) 2 (16,6) 12 (63,2) 12 (63,2)

2 (40) 2 (40)

Se realiz adems un anlisis bivariante para analizar la posible relacin de las variables HTA HCOL DM presencia de fuentes embolgenas, presencia de

105 EAI mltiple, presentacin de la clnica como sndrome lacunar y deteccin de MES en la fase aguda con la evolucin estable o regresiva de las EAI (Tabla 24). Este anlisis puso de manifiesto que el antecedente de diabetes se asocia a la estabilidad de las estenosis de ACM as como que la presencia de MES en fase aguda se relaciona con la regresin a tres meses de las estenosis (OR 6,3; IC95% 1,5-26,4)

Estenosis ACM estables (n= 23) Sexo varn (%) Edad media DS 12 (52.2) 66 11

Estenosis ACM regresivas (n= 5) 4 (80) 61,4 8,6 p 0,35 0,72 1 0,04 0,16 0,6 1 1 0,1 0,6 0,03 6,4 1,5-26,4 1,5 1,0-2,1 OR IC95%

Hipertensin arterial (%) Diabetes mellitus (%) Tabaquismo (%) Hipercolesterolemia (%) Riesgo vascular acumulado (%) Existen otras EAI (%) Existen fuentes embolicas (%) Clnica lacunar (LACI) (%) Deteccin de MES fase aguda

15 (65,2) 13 (56,5) 9 (39,1) 10 (43,5) 12 (52,2) 8 (34,8) 3 (18) 14 (60)

n=16

3 (60) 0 4 (80) 3 (60) 2 (40) 1 (20) 3 (60) 2 (40) 3 (60)

1(6,3)

Por tanto al terminar la Etapa III del trabajo concluimos: o Que se detectan MES en porcentaje elevado (21%) en la fase aguda de la isquemia cerebral en enfermos con estenosis de ACM.

106 o Que todas las microembolias se detectan en situacin post-estentica y en arterias sintomticas. De hecho, si se hace referencia slo a ACM sintomticas la frecuencia de aparicin de MES es del 31%. o No se detectaron MES en fase crnica. o Una de cada cinco estenosis de ACM tiene un curso regresivo en el corto plazo (3 meses) y una de cada siete desaparece por completo en este periodo de tiempo. o El antecedente de diabetes se relaciona con la estabilidad de la estenosis. o La aparicin de MES en fase aguda se relaciona con la regresin de la estenosis de ACM.

107 DISCUSIN DE LOS RESULTADOS

Comentarios al mtodo

El principal objetivo de este trabajo era determinar la frecuencia de EAI entre la poblacin con ictus. Para ello se ha utilizado como prueba de discriminacin en todos los enfermos la ultrasonografa Doppler transcraneal. El DTC presenta ventajas indudables, incluso frente a la ARM o la ATC, ya que se trata de una prueba sin riesgo para los pacientes, econmica y disponible en todo momento, pero tiene el inconveniente fundamental de ser una exploracin con gran dependencia del operador. Por este motivo es necesario establecer protocolos de evaluacin y valores de normalidad particulares de cada laboratorio. Adems, al empezar este proyecto de tesis doctoral no existan publicadas en la literatura mdica cifras que pudieran ser utilizadas como referencia para los estudios realizados en Espaa. Por todo ello definimos en primer lugar los valores de normalidad del estudio DTC en nuestro laboratorio y sobre nuestra poblacin accesible para despus afrontar el estudio de prevalencia de EAI en la poblacin con ictus. Los resultados obtenidos en la etapa I arrojan valores de normalidad similares a los ofrecidos por otras series occidentales
147-149

y permiten constatar la

existencia de mayores velocidades en la poblacin ms joven y diferencias importantes de flujo en las distintas arterias cerebrales. Confirmamos as que no es metodolgicamente correcto, aunque se haya hecho anteriormente, utilizar un

108 nico valor de VM como punto de corte para decidir la existencia de estenosis arteriales en todos los vasos intracraneales. Contando con el DTC como prueba de discriminacin hemos obtenido unos resultados de prevalencia de EAI del 9,25% en los pacientes con isquemia cerebral aguda. Es improbable que esta frecuencia haya sido sobreestimada en nuestro trabajo dado que el DTC tiene una tasa de falsos positivos muy baja en los estudios de comparacin con la arteriografa
138,145

. Adems, se ha postulado que la combinacin de DTC ms una

135,137

tcnica arteriogrfica limita al mximo la existencia de falsos positivos

. De

hecho, en el presente trabajo hay una correlacin muy alta entre los hallazgos DTC y la angiografa: slo en 2 casos la estenosis no fue confirmada y en uno de ellos esto se debi posiblemente a que la EAI detectada por DTC haba desaparecido en el tiempo de la arteriografa, debido a reperfusin precoz del vaso. Por el contrario, no podemos excluir que nuestro estudio haya infraestimado la frecuencia real de la EAI en los pacientes: la sensibilidad del DTC no es ptima en el diagnstico de estenosis del territorio vrtebro-basilar o de la cartida intracraneal, y no puede detectar las estenosis situadas en el trayecto postcomunal de la ACA. Adems, slo las arterias con un grado de estenosis considerable (superior al 50%) presentan alteraciones hemodinmicas que permitan el diagnstico ultrasonogrfico 70.

Caractersticas del grupo de pacientes con isquemia cerebral aguda

109 Los enfermos fueron incluidos de manera prospectiva y tanto sus caractersticas epidemiolgicas como etiolgicas son muy similares a las descritas en las bases de datos de ictus hospitalarias publicadas en la literatura. As, si se compara con el Stroke Data Bank (SDB) americano
150

, se observa que la edad media (68,3

aos en la serie americana, 68,4 aos en la nuestra) es muy similar, y la frecuencia de factores de riesgo tambin: la hipertensin arterial, diabetes mellitus y los antecedentes de cardiopata isqumica o enfermedad cerebrovascular fueron en el SDB de 65%, 25%, 17% y 25% en los ictus isqumicos, cifras similares a las encontradas en nuestra serie (55%, 27,5%, 13% y 24,5% respectivamente). La distribucin por sexos difera entre las dos series, siendo el 63% de los pacientes del presente trabajo varones frente al 47% del SDB. Sin embargo, esta diferencia ms parece una peculiaridad del SDB que de nuestra serie, ya que en la mayora de las publicadas siempre es el sexo masculino el predominante. Por ejemplo, en la de Lausana
151

la distribucin por sexos era similar a la nuestra, con una

afectacin en varones del 61% del total de la serie. En el Registro de Ictus de Barcelona
152

el 57,3% eran varones. En esta ltima base de datos las frecuencias

descritas de factores de riesgo en el grupo isqumico fueron similares a las de la presente serie, salvo en el caso de la hipercolesterolemia: 55% de HTA, 21% de DM, 31% de tabaquismo, 5% de hipercolesterolemia, 11% de claudicacin intermitente, frente a 55%, 27,5%, 44%, 24% y 10% respectivamente de nuestra serie. El registro Barcelona no recoge enfermos con antecedentes de ictus (es un registro de primer evento) y no aporta cifras especficas sobre cardiopata isqumica, por lo que no podemos comparar estos datos con los de nuestros pacientes. Tanto el SDB como los registros de Lausana y Barcelona hacen

110 referencia slo a ictus, sin incluir AIT. Sin embargo la distribucin AIT/ ictus de nuestra serie es muy parecida a la descrita en las bases de datos poblacionales, como el Estudio Framingham (25,7% en nuestra serie). En cuanto a la distribucin etiolgica de los eventos isqumicos, los resultados ofrecidos por las distintas bases de datos dependen mucho del sistema de clasificacin empleado. El del BADISEN, utilizado en nuestra serie, es superponible al de la SDB americana. Los datos de este registro para los ictus isqumicos muestran una proporcin de indeterminados del 40%, cardioemblicos 20%, lacunares 26%, ateromatosis 10%, otros 4%, siendo estas cifras parecidas a las de nuestra serie ( 33%, 28%, 19%, 17,5% y 2,5% respectivamente). Por tanto podemos concluir que la muestra de pacientes con isquemia cerebral aguda en la que se realiz la etapa II de este estudio es similar a la descrita en otras bases de datos, y por ello podemos especular que los resultados obtenidos en cuanto a prevalencia de EAI en nuestros enfermos puedan tambin ser vlidos para otras poblaciones.
153

, donde el 23,3% de todos los pacientes eran AIT

Prevalencia de la estenosis arterial intracraneal en la poblacin con isquemia cerebral aguda

El resultado principal de nuestro estudio es constatar la existencia de una prevalencia de EAI del 9,25% en los pacientes de raza blanca con isquemia

111 cerebral aguda. Antes de la finalizacin de este trabajo la importancia real de esta patologa era desconocida en la poblacin caucasiana. Hace cinco dcadas el Joint Study
11

estudi mediante arteriografa a 3788 pacientes, y encontr una

154

prevalencia global de EAI del 34,9%. Pocos aos antes, Resch y Baker

, haban

descrito ateroesclerosis cerebral en el 38% de 3151 autopsias realizadas en pacientes mayores de 30 aos. Pero los resultados de estos extensos trabajos no pueden considerarse representativos de la poblacin con isquemia cerebral aguda; el Joint Study estudiaba a enfermos seleccionados por su alto riesgo de enfermedad ateromatosa extracraneal (de hecho slo el 6,1% de las lesiones arteriales eran exclusivamente intracraneales) y el trabajo de Resch y Baker no detalla el criterio de seleccin de la muestra y es un estudio histo -patolgico donde la presencia de lesiones en la pared arterial no implica que estas sean relevantes ni hemodinmicamente significativas. Aunque en los ltimos aos han aparecido varias publicaciones referidas a poblacin asitica
22,23,26

no existen en la literatura

estudios prospectivos realizados sobre poblacin no seleccionada que investiguen la prevalencia de EAI en caucasianos. Desde que se dispone de tcnicas vasculares incruentas algunos trabajos han estimado en un 5-10% la tasa de EAI en pacientes blancos con isquemia cerebral, pero siempre se ha tratado de series en las que slo un porcentaje de los pacientes reciban exploraciones especficas intracraneales o se trataba de estudios retrospectivos
18,37,155,156

. Por tanto, esta

memoria representa la primera descripcin prospectiva y no seleccionada de prevalencia de la EAI en la poblacin blanca con isquemia cerebral aguda hasta la fecha. Su resultado demuestra que en efecto la estenosis arterial intracraneal es ms infrecuente que la extracraneal en nuestra poblacin. Haciendo referencia

112 slo a las arterias cervicales, casi un 19% de los enfermos tenan estenosis en esta localizacin extracraneal y un 16% del total presentaban estenosis carotdeas relevantes, siendo la mayora de estas sintomticas (en el 14% de todos los enfermos se diagnostic estenosis carotdea sintomtica). Por el contrario slo encontramos 26 pacientes con EAI sintomticas, un 6,7% del total de la serie. En la publicada por Wong
22

, similar en su metodologa aunque mucho menos

extensa que la nuestra, el 33% de los pacientes chinos con ictus tenan EAI pero slo el 6% padecan estenosis carotdea extracraneal. Nuestro estudio confirma por tanto la rareza de la EAI sintomtica en los enfermos caucasianos con isquemia cerebral aguda y adems constata las diferencias existentes en la distribucin de la enfermedad arterial cervico-craneal entre las distintas razas.

Factores asociados de manera independiente a la existencia de EAI en los pacientes con isquemia cerebral aguda

Este trabajo ha identificado al riesgo vascular modificable acumulado y la presentacin de la clnica como un sndrome lacunar como las nicas variables asociadas de manera independiente a la existencia de EAI en los enfermos con isquemia cerebral aguda. Aunque se haba postulado con anterioridad que la edad avanzada
26

era un factor determinante a la hora de padecer EAI, o tambin todo

lo contrario, que los enfermos con EAI eran ms jvenes que la mayora de los ictus
18

, lo cierto es que en nuestro estudio no hemos hallado diferencias

113 significativas de edad entre uno y otro grupo. Tampoco las encontramos en cuanto a la frecuencia de diabetes. Muchos trabajos haban sealado a este antecedente como condicionante del desarrollo de EAI
18,26,157,158

. Sin embargo, aunque en

nuestra serie eran ms frecuentemente diabticos los pacientes con estenosis intracraneales (36,1% frente a 26,8%) estas diferencias no resultaron significativas ni la diabetes emergi como variable asociada en el anlisis multivariante. Tampoco hallamos diferencias relevantes en el anlisis bivariante en cuanto a la existencia del antecedente de tabaquismo, cardiopata isqumica, claudicacin intermitente o enfermedad cerebro-vascular. S encontramos mayor frecuencia de hipertensin arterial en el grupo con EAI, aunque las diferencias no alcanzaban significacin estadstica en el anlisis bivariante, en el multivariante la HTA aparece como uno de los factores de riesgo modificable que contribuyen al riesgo acumulado, que s se asocia de manera independiente con EAI. En cuanto a la hipercolesterolemia, se lleg a postular que se relacionaba de manera importante con la ateromatosis extracraneal, particularmente la coronaria, pero no la intracraneal
17,159

, pero nuestro trabajo no permite apoyar este supuesto; de

hecho, la hipercolesterolemia fue el nico factor de riesgo vascular asociado de manera significativa en el anlisis bivariante y en el multivariante se mantuvo junto a la HTA y la DM como factor necesario en la combinacin acumulada que se asociaba de manera independiente a la existencia de EAI. Efectivamente, uno de los hallazgos principales de este estudio es constatar que los enfermos con isquemia cerebral aguda que padecen EAI son personas que acumulan un riesgo vascular muy alto. La media de factores de riesgo modificable presentes en los pacientes con EAI alcanzaba casi 2 frente a una media de 1,5 en los enfermos con

114 isquemia cerebral sin EAI, y estas diferencias eran significativas. Adems, es la coincidencia en un mismo paciente de tres de estos cuatro factores de riesgo el hecho que condiciona la mayor posibilidad de encontrar EAI en el enfermo con ictus (OR 4,8, modelo 2a). Nuestros pacientes con EAI presentan un riesgo vascular modificable (o lo que es lo mismo un riesgo aterotrombtico) muy elevado, y sin embargo este mayor riesgo vascular no les ha condicionado mayor presencia de arteriopata a otros niveles, ya que no aparecen en ellos con mayor frecuencia los antecedentes de coronariopata o claudicacin intermitente. Una posible explicacin a este hecho puede encontrarse al observar q ue el tabaquismo, considerado un condicionante poderoso de la ateromatosis

extracraneal, no resulta especialmente frecuente entre los pacientes con EAI. Pero es ms sugerente postular que las diferencias se explican por la diferente susceptibilidad a la lesin vascular de las arterias intracraneales frente a las extracraneales. Nuestro trabajo permite aventurar dos posibilidades: por un lado que la pared arterial intracraneal sea ms resistente que la extracraneal al desarrollo de estenosis, siendo necesaria la presencia de varios factores de riesgo vascular a la vez en el mismo paciente para producir lesiones significativas o bien que quiz la enfermedad arterial intracraneal tenga en la raza blanca un sustrato histopatolgico diferente a la extracraneal, que es ateromatosa, y por tanto tenga tambin condicionantes distintos. De hecho hay evidencias aisladas suficientes para apoyar cualquiera de estas dos hiptesis: muchos estudios histolgicos realizados en pacientes caucasianos han sido incapaces de encontrar ni siquiera una oclusin o estenosis intracraneal con las caractersticas aterotrombticas tpicas
4, 5, 40, 160

y existen importantes diferencias raciales en la prevalencia de la

115 EAI pese a la similitud en factores de riesgo aterotrombtico entre las distintas razas
31-37

. Adems hay caractersticas en la arquitectura y hemodinmica del

rbol arterial intracraneal que lo hacen completamente diferente del resto: las arterias intracraneales carecen de lmina elstica externa y sus capas ntima y media son mucho ms delgadas que las de las arterias extracraneales
161

; por otra

parte, el flujo arterial intracraneal es mucho ms homogneo que el extracraneal debido a la existencia de distintos mecanismos fisiopatolgicos que se encargan de mantenerlo constante
162

. Esta estabilidad hemodinmica podra contribuir a

preservar la indemnidad del endotelio, ya que se cree que las turbulencias de flujo son un factor determinante en la activacin endotelial, primer paso en la produccin de ateromatosis 42. En resumen, nuestros resultados, que muestran que es la acumulacin de varios factores de riesgo vascular el hecho que ms fuertemente se asocia a la presencia de EAI, y que no existe correlato entre la presencia de EAI con otras localizaciones de arteriopata, nos permiten proponer que existen peculiaridades importantes en la produccin de lesin arterial intracraneal en la raza blanca. Estudios posteriores debern determinar si esas diferencias se deben a la mayor resistencia de las arterias intracraneales frente a la ateromatosis o al origen no aterotrombtico de la degeneracin estentica del rbol vascular intracraneal. Si actualmente se acepta que la lesin de las pequeas arterias perforantes cerebrales tiene una etiologa distinta a la ateromatosa, la as llamada enfermedad de pequeo vaso cerebral que sustenta la hiptesis lacunar 163, podemos postular la existencia de una enfermedad similar en el resto del lecho vascular intracraneal? De hecho, aunque sin alcanzar diferencias significativas, en

116 los pacientes con EAI de nuestra serie fue ms frecuente encontrar infartos subcorticales en la neuroimagen, y la presentacin como un sndrome lacunar fue el nico factor asociado a la presencia de EAI en el Modelo 1 de regresin. Este hallazgo estaba ya descrito en la literatura
39,47

. Sin embargo, sorprende

comprobar de nuevo el porcentaje tan importante de pacientes con EAI que sufren isquemia cerebral con las caractersticas tpicas de un infarto lacunar, que en muchas series
22,48

, como tambin en la nuestra, llega a suponer casi el 50% de

todos los sndromes; en una enfermedad de gran arteria, aunque sea intracraneal, quiz lo esperable sera encontrar ms frecuentemente sndromes territoriales, producidos por embolismo distal o trastorno hemodinmico ligado a la estenosis. Hasta ahora se ha pretendido explicar la alta frecuencia de lacunares en las EAI asumiendo que las pequeas arterias perforantes responsables de la clnica lacunar se ocluan en su origen por extensin de una lesin ateromatosa en la arteria intracraneal madre
164,165

an en ausencia de enfermedad propia (en

ausencia de enfermedad de pequeo vaso). Sin embargo otra posibilidad sera la que aqu proponemos, es decir la homogeneidad de la enfermedad arterial intracraneal en la raza blanca, de pequeo o de gran vaso, y posiblemente con caractersticas diferentes a la aterotrombosis extracraneal. De esta manera ms que una hiptesis lacunar habra que considerar una hiptesis intracraneal para la enfermedad degenerativa de las arterias cerebrales.

117 Presencia de MES y evolucin de las estenosis de ACM

Como ya se ha explicado en la Introduccin de esta Memoria, e n la actualidad se acepta que la isquemia cerebral responde mayoritariamente a un fenmeno emblico que de enfermedad arterial in situ. Se sabe tambin que un nmero muy considerable de los mbolos que ocluyen las arterias se destruyen precozmente bajo el efecto de los mecanismos trombolticos endgenos
8-10

y por este motivo es

de suponer que si se realiza una arteriografa en el infarto cerebral los hallazgos dependern de la fase evolutiva del mismo, pudiendo encontrarse segn estas fases una arteria cerebral completamente ocluda, parcialmente estenosada o definitivamente abierta. Slo la sistematizacin y repeticin del estudio arterial en el ictus isqumico evitara confundir embolismos parcialmente recanalizados con estenosis arteriales por lesin de la pared. Este problema ha encontrado solucin con la aparicin de las tcnicas neuro-vasculares no invasivas, sobre todo el DTC, una exploracin rpida, barata y sencilla que facilita la repeticin de los estudios. Adems de permitir constatar la evolucin de las estenosis, la tecnologa basada en la ultrasonografa transcraneal permite tambin localizar fuentes emblicas mediante la deteccin de MES. La monitorizacin mediante DTC para deteccin de seales microemblicas cerebrales ha sido realizada en pacientes con estenosis carotdea desde hace varios aos. Por este motivo se sabe que su presencia se asocia fuertemente a ulceracin de la placa estenosante y presencia de trombos intraluminales
166

. Adems la deteccin de MES distales a estenosis

167

carotdeas predice el riesgo de recurrencias isquemicas sintomticos e incluso en previamente asintomticos

168

en pacientes

. Sin embargo, es escasa

118 la informacin disponible sobre deteccin de MES distales a estenosis de arterias intracraneales. El motivo es la menor frecuencia de las EAI y tambin la mayor dificultad tcnica existente. La deteccin de MES en pacientes diagnosticados de estenosis de cartida se realiza normalmente en la ACM ipsilateral, y en este caso existe un gran trayecto de esta arteria disponible para la sonorizacin. Pero si la estenosada es una arteria intracraneal es mucho ms difcil colocar el puerto de monitorizacin Doppler ms all del trayecto estentico. En la literatura hay muy pocos trabajos publicados en los que se haya hecho monitorizacin MES en estenosis de ACM. El primero es el de Navabi y col.
116

. Estos investigadores estudiaron a 14 pacientes con estenosis de ACM, la

mayora diagnosticadas haca muchos meses. Slo en 2 de los 14 pacientes (14,2%), precisamente los nicos en los que se hizo la monitorizacin en la fase aguda, se detectaron MES distales a la estenosis. El segundo trabajo publicado es el de Sliwka y col.117 Estos autores seleccionaron retrospectivamente 58 pacientes con 78 estenosis de ACM crnicas para realizar la monitorizacin MES. No encontraron seales microemblicas en ninguno de ellos, aunque todos tenan una antigedad diagnstica de ms de un ao y ms de la mitad eran estenosis asintomticas. Wong y col,
169

en un estudio piloto, slo pudieron hallar MES en el

15% (3/20) de los pacientes con estenosis de ACM sintomticas estudiados, pero no encontraron estas seales en ninguno de los pacientes asintomticos con estenosis de ACM que fueron monitorizados. Ms recientemente Diehl y col.
76

hallaron una tasas de MES post-estenticos mucho ms elevada, del 75% (9 de 12) en arterias estenticas estudiadas en la fase aguda (menos de 7 das despus del ictus). En un nuevo trabajo ms extenso, Wong y col.
170

monitorizaron 30

119 pacientes con estenosis de ACM sintomtica en fase muy reciente (menos de 3 das despus de la clnica) y encontraron MES en 10 de ellos (33%) una cifra muy similar a la encontrada en nuestro trabajo. Por ltimo, Droste y col.
171

estudiaron

33 pacientes con EAI, 18 sintomticas y 15 asintomticas. En este trabajo el retraso desde el diagnstico de EAI a la monitorizacin era muy variable, y en algunos pacientes alcanzaba los 3 aos. Los autores slo hallaron MES en 5 pacientes (15% del total, 27% de las sintomticas), todos ellos sintomticos y estudiados en los primeros 8 das tras el inicio de la clnica.

En nuestro trabajo quisimos aadir ms informacin sobre la posible naturaleza de las EAI utilizando la monitorizacin DTC para deteccin de MES tanto en fase aguda como tres meses despus, a la vez que comprobbamos la evolucin de la estenosis. Sin embargo, la dificultad tcnica previamente expuesta nos oblig a limitar este estudio a las estenosis de ACM, que no obstante, son las ms numerosas en nuestra serie. Los hallazgos de esta ltima etapa del trabajo son muy interesantes y permiten confirmar parte de las especulaciones que ya hemos realizado. Por un lado pudimos confirmar que tambin, como ocurre con las estenosis carotdeas, es posible detectar MES distales a la estenosis en el caso de la ACM, y adems, que la tasa de deteccin es muy parecida a la hallada para la enfermedad carotdea
115,172

. En nuestro trabajo detectamos MES en el

31% de las arterias sintomticas. Esta cifra es superponible a la encontrada de la mayora de los trabajos previos
116,169-171

. Comprobamos tambin, como en la

cartida, que es mucho ms probable encontrar MES si la monitorizacin se hace en arterias sintomticas y en la fase aguda. Sin embargo creemos que el

120 significado de las MES que se detectan distalmente a una estenosis intracraneal es distinto a las halladas ms all de una estenosis carotdea. En este ltimo caso, se acepta que las MES son expresin de la complicacin de una placa de ateroma con formacin in situ de trombos que embolizan distalmente 166. En el caso de las EAI no podemos opinar que su gnesis es similar. Por el contrario, pensamos que las MES halladas en estas circunstancias son fruto de la fragmentacin de un mbolo impactado en la arteria y ya parcialmente recanalizado cuando el DTC ha diagnosticado la estenosis. Apoya esta suposicin el hecho de que la mayora de estas ACM estn libres de estenosis 90 das despus, una evolucin impensable en tan corto espacio de tiempo para una arteria estenosada por una placa de ateroma. Adems, aunque en nuestro estudio el tamao muestral slo ha permitido apuntar esta tendencia, en otros trabajos
171

la velocidad del flujo en la

estenosis se relacionaba directamente con la presencia de MES, lo que probablemente tambin apoya la teora de la fragmentacin emblica como fuente de estas MES. Por ltimo, otro dato a favor del origen mayoritariamente emblico de las estenosis de ACM con deteccin distal de MES es el hallazgo de que en la mitad de todas ellas aparecen lesiones en la RM de difusin sugerentes de embolizacin mltiple 170 .

En cuanto a la evolucin de las estenosis, encontramos que casi una de cada cinco tiene un curso regresivo y una de cada siete desaparece por completo en el corto plazo. Esta es una evolucin inesperada para una autntica estenosis ateromatosa. Adems, como ya se ha comentado, la deteccin de MES en fase aguda se relaciona de manera significativa en el anlisis bivariante con la

121 regresin de la estenosis, lo que apoyara la teora de que estas estenosis responden en realidad a una gnesis emblica y se tratara de embolismos o trombosis in situ parcialmente recanalizados en el momento en el que el DTC y la arteriografa diagnostican la estenosis. En su trabajo de monitorizacin MES en EAI Diehl y col.
76

tambin encontraron la repeticin del estudio DTC en 9 casos,

mostraba en 3 de ellos desaparicin de la estenosis, en otros 3 regresin de la misma y en slo 3 (33%) mantenimiento o progresin de la estenosis. Es interesante constatar que estos autores slo atribuyeron a un 33% de las estenosis intracraneales que estudiaron la etiologa ateromatosa.

122 REFERENCIAS

1- Foulkes MA, Wolf PA, Price TR, Mohr JP, Hier DB .The Stroke Data Bank: design, methods, and baseline characteristics. Stroke 1988;19:547-54.

2- Garca JH, Ho KL, Caccamo DV. Pathology of stroke. En Barnett H, Mohr JP, Stein BM, Yatsu FM (eds.) Stroke, Pathophysiology, diagnosis and management. Nueva York: Churchill Livingstone 1992; 125-145.

3- Leys D. Atherothrombosis: a major health burden. Cerebrovasc Dis 2001;11 (S2):1-4.

4- Fisher CM. Occlusion of the internal carotid artery. Arch Neurol Psychiatry 1951; 65:346-77

5- Lhermitte F, Gautier JC, Derouesne C. Nature of occlusions of the middle cerebral artery. Neurology 1970;201:82-8.

6- Fisher CM. Cerebral ischemia--less familiar types. Clin Neurosurg 1971;18:267-336.

7- Blackwood W, Hallpike JF, Kocen RS, Mair WG. Atheromatous disease of the carotid arterial system and embolism from the heart in cerebral infarction: a morbid anatomical study. Brain 1969;92:897-910.

8- Fieschi C, Argentino C, Lenzi GL, Sacchetti ML, Toni D, Bozzao L. Clinical and instrumental evaluation of patients with ischemic stroke in the first six hours. J Neurol Sci 1989; 91:311-322.

9- del Zoppo GJ, Poeck K, Pessin MS et al. Recombinant tissue plasminogen activator in acute thrombotic and embolic stroke. Ann Neurol 1992; 32:78-86.

123

10- Jorgensen HS, Sperling B, Nakayama H, Raaschou HO, Olsen TS. Spontaneous reperfusion of cerebral infarcts in patients with acute stroke: incidence, time course, and clinical outcome in the Copenhagen Stroke Study. Arch Neurol. 1994;51:865873.

11- Hass WK, Fields WS, North RR, Kricheff II, Chase EN, Bauer RB. Joint Study of Extracranial Arterial Occlusion II. Arteriography, techniques, sites, and complications. JAMA 1968;203:961-968.

12- Silverstein A, Hollin S. Internal carotid versus middle cerebral arter y occlusions. Arch Neurol 1965;12:468-471.

13.- Lascelles RG, Burrows EH. Occlusion of the middle cerebral artery. Brain 1965;88:85-96.

14- Allcock JM. Occlusion of the middle cerebral artery: serial angiography as guide to conservative therapy. J Neurosurg 1967; 27:353-363.

15- Russo LS. Carotid system transient ischemic attacks: clinical, racial, and angiographic correlations. Stroke 1981; 12: 470473 16-Feldmayer JJ, Merendaz C, Regli F. Stenoses symptomatiques de lartre crbrale moyenne. Rev Neurol 1983; 139:725-736.

17- Caplan L, Babikian V, Helgason C, Hier DB, DeWitt D, Patel D, Stein R. Occlusive disease of the middle cerebral artery. Neurology 1985; 35:975-982.

18- Sacco RL, Kargman DE, Gu Q, Zamanillo MC. Race-ethnicity and determinants of intracranial atherosclerotic cerebral infarction: The Northern Manhattan Stroke Study. Stroke 1995;26:1420.

124

19- Thijs VN, Albers GW. Symptomatic intracranial atherosclerosis: outcome of patients who fail antithrombotic therapy. Neurology 2000; 55: 490497.

20- Uehara T, Tabuchi M, Mori E. Frequency and clinical correlates of occlusive lesions of cerebral arteries in Japanese patients without stroke. Evaluation by MR angiography. Cerebrovasc Dis 1998; 8:267-72.

21-Wong KS, Li H, Chan YL, Ahuja A, Lam W, Wong A, Kay R. Use of transcranial Doppler ultrasound to predict prognosis in patients with intracranial large artery occlusive disease. Stroke. 2000; 31: 26412647.

22- Wong KS, Huang YN, Gao S, Lam WW, Chan YL, Kay R. Intracranial stenosis in Chinese patients with acute stroke. Neurology 1998;50:812813.

23- Huang YN, Gao S, Li SW, Huang Y, Li JF, Wong KS, Kay R. Vascular lesions in Chinese patients with transient ischemic attacks. Neurology. 1997; 48: 524525.

24- Heyman A, Fields WS, Keating RD. Joint study of extracranial arterial occlusion. VI. Racial differences in hospitalized patients with ischemic stroke. JAMA 1972; 222:285-9.

25- Arenillas JF, Molina CA, Montaner J, Abilleira S, Gonzlez-Snchez MA, lvarez-Sabn J. Progression and Clinical Recurrence of Symptomatic Middle Cerebral Artery Stenosis. A Long-Term Follow-Up Transcranial Doppler Ultrasound Study. Stroke 2001;32:2898-2904.

26- Leung SY, Ng TH, Yuen ST, Lauder IJ, Ho FC. Pattern of cerebral atherosclerosis in Hong Kong Chinese: se verity in intracranial and extracranial vessels. Stroke 1993; 24: 779786.

125 27- Wong KS, Li H. Long-Term Mortality and Recurrent Stroke Risk Among Chinese Stroke Patients With Predominant Intracranial Atherosclerosis. Stroke 2003; 34: 2361 2366.

28- Gertler MM, Leetma HE, Koutrouby RJ, Johnson ED. The assessment of insulin, glucose and lipids in ischemic thrombotic cerebrovascular disease Stroke 1975; 6: 77 84.

29- Mendes I, Baptista P, Soares F, Oliveira V, Ferro JM Diabetes mellitus and intracranial stenosis. Rev Neurol 1999;28:1030-3.

30- Heyden S, Heyman A, Goree JA Nonembolic occlusion of the middle cerebral and carotid arteries--a comparison of predisposing factors. Stroke 1970; 1: 363 369.

31- PB Gorelick, LR Caplan, DB Hier, D Patel, P Langenberg, MS Pessin, J Biller, and D Kornack. Racial differences in the distribution of posterior circulation occlusive disease. Stroke 1985; 16: 785 790.

32- K Nishimaru, LC McHenry, Jr, and JF Toole. Cerebral angiographic and clinical differences in carotid system transient ischemic attacks between American Caucasian and Japanese patients. Stroke 1984; 15: 56-59.

33- Feldmann E, Daneault N, Kwan E, Ho KJ, Pessin MS, Langenberg P, and Caplan LR. Chinese-white differences in the distribution of occlusive cerebrovascular disease. Neurology 1990; 40: 1541 1545.

34-Caplan LR, Gorelick PB, Hier DB. Race, sex and occlusive cerebrovascular disease: a review. Stroke 1986; 17:648-55.

126 35- Nishimaru K, McHenry LK, Toole JF. Cerebral angiographic and clinical differences in carotid system transient ischemic attacks between American Caucasian and Japanese patients. Stroke. 1984;15:5659.

36- Gorelick PB, Caplan LR, Hier DB, Parker SL, Patel D. Racial differences in the distribution of anterior circulation occlusive disease. Neurology 1984; 34:54-9.

37- Wityk RJ, Lehman D, Klag M, Coresh J, Ahn H, Litt B. Race and sex differences in the distribution of cerebral atherosclerosis. Stroke 1996;27:19741980.

38- Mohr JP, Gautier GC, Hier DB. Middle cerebral artery disease. En Barnett H, Mohr JP, Stein BM, Yatsu FM (eds.) Stroke, Pathophysiology, diagnosis and management. Nueva York: Churchill Livingstone 1992; 361-417.

39- Bogousslavsky J, Barnett HJ, Fox AJ, Hachinski VC, Taylor W for the EC/IC Bypass Study Group. Atherosclerotic disease of the middle cerebral artery. Stroke 1986;17:1112-1120.

40- Lammie GA, Sandercock PAG, Dennis MS. Recently occluded intracranial and extracranial carotid arteries: relevance of the unstable atherosclerotic plaque. Stroke 1999; 30: 13191325.

41-Ogata J, Masuda J, Yutani C, Yamaguchi T. Mechanisms of cerebral artery trombosis: a histopathological anlisis on eight necropsy cases. J Neurol Neurosurg Psychiatry 1994;57:17-21.

42- Badimon L, Badimon JJ. Interaction of platelet activation and coagulation. En Fuster V, Ross R, editors. Atherosclerosis and coronary artery disease. Filadelfia: Lippincott Raven Publishers, 1996;639-656.

127 43- Saito I, Segawa H, Shiokawa Y, Taniguchi M, Tsutsumi K. Middle cerebral artery occlusion: correlation of computed tomography and angiography with clinical outcome. Stroke 1987; 18: 863868.

44- Hinton RC, Mohr JP, Ackerman RH, Adair LB, Fisher CM. Symptomatic middle cerebral artery stenosis. Ann Neurol 1979 ;5:152-7.

45- Becker VU, Eckert B, Thie A. Isolated symptomatic stenosis of the middle cerebral artery in younger adults. A clinical and ultrasonic follow-up study of eight patients. Eur Neurol 1996;36:65-70

46- Lutsep HL, Clark WM. Association of intracranial stenosis with cortical symptoms or signs. Neurology 2000 ;55:716-8.

47- Bang OY, Heo JH, Kim JY, Park JH, Huh K. Middle cerebral artery stenosis is a major clinical determinant in striatocapsular small, deep infarction. Arch Neurol 2002; 59:259-63.

48- Lyrer PA, Engelter S, Radu EW, Steck AJ. Cerebral infarcts related to isolated middle cerebral artery stenosis. Stroke 1997;28:1022-7.

49- Craig DR, Meguro K, Watridge C, Robertson JT, Barnett HJ, Fox AJ. Intracranial internal carotid artery stenosis. Stroke. 1982;13:825-8.

50- Corston RN, Kendall BE, Marshall J. Prognosis in middle cerebral artery stenosis. Stroke 1984;15:237-41.

51- Akins PT, Pilgram TK, Cross DT 3rd, Moran CJ. Natural history of stenosis from intracranial atherosclerosis by serial angiography. Stroke 1998; 29:433-8.

128 52- Schwarze JJ, Babikian V, DeWitt LD, Sloan MA, Wechsler LR, Gomez CR, Pochay V, Baker E. Longitudinal monitoring of intracranial arterial stenoses with transcranial Doppler ultrasonography. J Neuroimaging 1994;4:182187.

53- Wong KS, Li H, Lam WW, Chan YL, Kay R. Progression of middle cerebral artery occlusive disease and its relationship with further vascular events after stroke. Stroke 2002; 33:532-6.

54- Thijs VN, Albers GW. Symptomatic intracranial atherosclerosis: outcome of patients who fail antithrombotic therapy. Neurology 2000; 55: 490497.

55- Chimowitz MI, Kokkinos J, Strong J, Brown MB, Levine SR, Silliman S, Pessin MS, Weichel E, Sila CA, Furlan AJ, et al. for the Warfarin-Aspirin Symptomatic Intracranial Disease Group. The Warfarin-Aspirin Symptomatic Intracranial Disease Study. Neurology 1995;45:1488-93.

56- Mart-Fbregas J, Mart-Vilalta JL, Valencia C, Ruscalleda J, Pons GJ, Montserrat I. AVASIS: Aspirin versus anticoagulants in symptomatic intracranial stenosis. 10th European Stroke Conference, Lisboa, mayo de 2001. Cerebrovasc Dis 2001;11(s 4):31.

57- EC/IC Bypass Study Group. Failure of extracranial-intracranial arterial bypass to reduce the risk of ischaemic stroke. Results of an international randomized trial. N Engl J Med 1985; 313:1191-200.

58- Benesch CG, Chimowitz MI for the WASID Investigators. Best treatment for intracranial arterial stenosis? 50 years of uncertainty. Neurology 2000; 55: 465466.

59- Clark WM, Barnwell SL, Nesbit G, et al. Safety and efficacy of percutaneous transluminal angioplasty for intracranial atherosclerotic stenosis.

129 Stroke 1995; 26: 12001204.

60- Connors JJ, Wojak JC. Percutaneous transluminal angioplasty for intracranial atherosclerotic lesions: evolution of technique and short-term results. J Neurosurg 1999; 91: 415423.

61- Takis C, Kwan ES, Pessin MS, Jacobs DH, Caplan LR. Intracranial angioplasty: experience and complications. AJNR Am J Neuroradiol 1997; 18:1661-8.

62- Liu AY, Do HM, Albers GW, Lopez JR, Steinberg GK, Marks MP Hyperperfusion syndrome with hemorrhage after angioplasty for middle cerebral artery stenosis.AJNR Am J Neuroradiol 2001; 22:1597-601.

63- Lutsep HL, Barnwell SL, Mawad M, et al. Stenting of symptomatic atherosclerotic lesions in the vertebral or intracranial arteries (SSYLVIA): study results. Stroke. 2003; 34: 253.

64- Chaturvedi, S., Fessler, R. Angioplasty and stenting for stroke prevention: Good questions that need answers. Neurology 2002; 59: 664-668.

65- Chaturvedi S and Caplan LR. Angioplasty for intracranial atherosclerosis: Is the treatment worse than the disease? Neurology 2003; 61: 1647-1648.

66- Chimowitz MI. Angioplasty or stenting is not appropriate as first-line treatment of intracranial stenosis. Arch Neurol 2001; 58: 16901692.

67- Mohr JP, Thompson JLP, Lazar RM, Levin B, Sacco RL, Furie KL et al, for the WarfarinAspirin Recurrent Stroke Study Group. A Comparison of Warfarin and Aspirin for the Prevention of Recurrent Ischemic Stroke. N Engl J Med 2001; 345:1444-1451

130

68.- Kaneko Z. First steps in the development of the Doppler flowmeter. Ultrasound Med Biol. 1986 ;12:187-95.

69-Aaslid R, Markwalder TM, Nornes H. Noninvasive transcranial Doppler ultrasound recording of flow velocity in basal cerebral arteries. J Neurosurg 1982 ;57:769-74.

70-Babikian VL, Feldmann E, Wechsler LR, Newell DW, Gomez CR, Bogdahn U, Caplan LR, Spencer MP, Tegeler C, Ringelstein EB, Alexandrov AV. Transcranial Doppler ultrasonography: year 2000 update. J Neuroimaging 2000; 10:101-15

71- Vriens EM, Kraaier V, Musbach M, Wieneke GH, van Huffelen AC. Transcranial pulsed Doppler measurements of blood velocity in the middle cerebral artery: reference values at rest and during hyperventilation in healthy volunteers in relation to age and sex. Ultrasound Med Biol 1989; 15:1-8.

72- Brass L, Pavlakis S, De Vivo D, Piomelli S, Mohr J. Transcranial Doppler measurements of the middle cerebral artery. Effect of hematocrit. Stroke 1988; 255-282.

73- Grolimund P, Seiler RW. Age dependence of the flow velocity in the basal cerebral arteries- a trancranial Doppler ultrasound study. Ultrasound Med Biol 1988; 14:191-198.

74- Hennerici M; Rautenberg W; Sitzer G; Schwartz A. Transcranial Doppler ultrasound for the assessment of intracranial arterial flow velocity. Examination technique and normal values. Surg Neurol 1987; 27: 439-48

131 75- de Bray JM, Joseph PA, Maugin D, Jeanvoine H, Emile J. Long-term study of 20 cases of proximal stenosis of the middle cerebral artery. Role of transcranial Doppler ultrasound. Rev Neurol 1989; 145:117-26. 76- Diehl RR, Samii C, Diehl A . Dynamics and embolic activity of symptomatic intra-cranial cerebral artery stenoses. Acta Neurol Scand 2002; 106:173-81

77- Demchuk AM, Christou I, Wein TH, Felberg RA, Malkoff M, Grotta JC, Alexandrov AV. Accuracy and criteria for localizing arterial occlusion with transcranial Doppler. J Neuroimaging 2000; 10:1 -12.

78- Burgin WS, Malkoff M, Felberg RA, Demchuk AM, Christou I, Grotta JC, Alexandrov AV. Transcranial doppler ultrasound criteria for recanalization after thrombolysis for middle cerebral artery stroke. Stroke 2000; 31:1128-32

79- Demchuk AM, Burgin WS, Christou I, Felberg RA, Barber PA, Hill MD, Alexandrov AV. Thrombolysis in brain ischemia (TIBI) transcranial Doppler flow grades predict clinical severity, early recovery, and mortality in patients treated with intravenous tissue plasminogen activator. Stroke 2001; 32:89-93.
99m

80- Knop J, Thie A, Fuchs C, Siepmann G, Zeumer H.

Tc-HMPAO-Spect with

acetazolamide challenge to detect hemodynamic compromise in occlusive cerebrovascular disease. Stroke 1992;23:1733-1742.

81- Kuroda S, Takigawa S, Kamiyama H, Abe H, Sakuragi M, Motomiya M, Nakagawa T, Mitsumori K, Tsuru M. Diagnosis of hemodynamic compromise in patients with chronic cerebral ischemia: The detection of impaired vasodilatory capacity with 133XeSPECT and acetazolamide (Diamox) test. Neurol Surg 1989;18:167-173.

132 82- Powers WJ, Raichle ME. Positron emission tomography and its application to the study of cerebrovascular disease in man. Stroke 1985;16:361-376.

83- Bishop CC, Powell S, Rutt D, Browse NL. Transcranial Doppler measurement of middle cerebral artery blood flow velocity: a validation study. Stroke 1986;17:913915.

84.- Kleiser B, Scholl D, Widder B. Doppler CO2 and diamox test: Decreased reliability by changes of the vessel diameter? Cerebrovasc Dis 1995; 5: 397-402.

85- Ringelstein EB, Otis SM. Physiological testing of vasomotor reserve. En Newell DW and Aaslid R (eds.): Transcranial Doppler. Raven Press Ltd. New York 1992, pp 83-99.

86- Dahl A, Lindegaard K-F, Russell D, Nyberg-Hansen R, Rootwelt K, Sorteberg W, Nornes H. A comparison of transcranial Doppler and cerebral blood flow studies to assess cerebral vasoreactivity. Stroke 1992;23:15-19.

87- Gil Peralta A. Reactividad vasomotora cerebral y autoregulacion. En: Molina C, Serena J, Alvarez-Sabn (eds.) Manual de Doppler Transcraneal. Madrid: Aula Mdica Ediciones 2000: 61-80.

88.- Barnett HJ, Taylor DW, Eliasziw M, Fox AJ, Ferguson GG, Haynes RB, Rankin RN, et al. Benefit of carotid. endarterectomy in patients with symptomatic moderate or severe stenosis. North American Symptomatic Carotid Endarterectomy Trial Collaborators. N Engl J Med 1998; 39:1415-25.

89- Yonas H, Smith HA, Durham SR, Pentheny SL, Johnson DW. Increased stroke risk predicted by compromised cerebral blood flow reactivity. J Neurosurg 1993; 79:483489.

133 90- Kleiser B, Widder B. Course of carotid artery occlusions with impaired cerebrovascular reactivity. Stroke 1992;23:171-174.

91- Widder B. The Doppler CO2 test to exclude patients not in need of extracranial/intracranial bypass surgery. J Neurol Neurosurg Psychiatry 1989; 52:38-42.

92.- Powers WJ. Cerebral hemodynamics in ischemic cerebrovascular disease. Ann Neurol 1991;29:231-240.

93- Segura T, Serena J, Castellanos M, Silva Y, Castillo J, Dvalos A. Cerebrovascular hemodynamics in progressing stroke. Cerebrovasc Dis 2000;10 (suppl 2):100.

94.- Terborg C, Gora F, Weiller C, Rother J. Reduced vasomotor reactivity in cerebral microangiopathy: a study with near-infrared spectroscopy and transcranial Doppler sonography. Stroke.2000; 31:924-9.

95.- Bakker SL, de Leeuw FE, de Groot JC, Hofman A, Koudstaal PJ, Breteler MM. Cerebral vasomotor reactivity and cerebral white matter lesions in the elderly. Neurology 1999; 52: 578-83..

96.- Bakker SL, de Leeuw FE, Koudstaal PJ, Hofman A, Breteler MM. Cerebral CO2 reactivity, cholesterol, and high-density lipoprotein cholesterol in the elderly. Neurology 2000; 54:987-9.

97-Fulesdi B, Limburg M, Bereczki D, Michels RP, Neuwirth G, Legemate D, Valikovics A, Csiba L. Impairment of cerebrovascular reactivity in long-term type 1 diabetes. Diabetes 1997; 46:1840-5.

134 98- Matteis M, Troisi E, Monaldo BC, Caltagirone C, Silvestrini M. Age and sex differences in cerebral hemodynamics: a transcranial Doppler study. Stroke 1998;29:963967

99-Austen WG, Howry DH. Ultrasound as a method to detect bubbles or particulate matter in the arterial line during cardiopulmonary bypass, J Surg Res 1965; 5: 283-284.

100- Spencer MP, Lawrence GH, Thomas GI, Sauvage LR. The use of ultrasonics in the determination of arterial aeroembolism during open heart surgery. Ann Thorac Surg 1969;8:489-497.

101- Gillis MF, Karagianes MT, Perterson PL. Bends: detection of circulating gas emboli with external sensor, Science 1968; 161:579-580.

102- Kelly GL, Dodi G, Eisman B. Ultrasound detection of fat emboli, Surg Forum 1972; 23:459-461.

103- Spencer MP, Campbell SD, Sealey JL, Henry FC, Lindbergh J. Experiments on descompression bubbles in the circulation using ultrasonic and electromagnetic flowmeters. J Occup Med 1969;11:238-244.

104- Padayachee TS, Gosling RG, Bishop CC, Burnand K, Browse NL. Monitoring MCA blood velocity during carotid endarterectomy. Br J Surg 1986;73:98-100.

105- Spencer MP, Thomas GI, Nicholls SC, Sauvage LR. Detection of middle cerebral artery emboli during carotid endarterectomy using transcranial Doppler ultrasonography. Stroke 1990;21:415-423

106- Russell D, Madden KP, Clark WM, Sandset PM, Zivin JA. Detection of arterial emboli using Doppler ultrasound in rabbits. Stroke 1991;22:253-258.

135

107. Russell D, Brucher R. Online Automatic Discrimination Between Solid and Gaseous Cerebral Microemboli With the First Multifrequency Transcranial Doppler Stroke 2002; 33: 197580

108- Consensus Committee of the Ninth International Cerebral Hemodynamic Symposium. Basic identification criteria of Doppler microembolic signals. Stroke 1995;26:1123.

109- Segura T, Serena J, Molns A, Dvalos A. Clusters of Microembolic Signals: A new form of cerebral microembolism presentation in a patient with middle cerebral artery stenosis. Stroke 1998; 29: 722 - 724.

110.- Georgadis D, et al. Intracranial Microembolic Signals in 500 patients with potential cardiac or carotid embolic source and in normal controls. Stroke 1997;28:1203-1207.

111- Pugsley W, Klinger L, Paschalis C, Aspey B, Newman S, Harrison M, Treasure T. Microemboli and cerebral impairment during cardiac surgery. Vasc Surg 1990; 24:34-43.

112- Georgiadis D Grosset DG, Kelman A, Faichney A, Lees KR. Prevalence and characteristics of intracranial microemboli signals in patients with different types of prosthetic cardiac valves. Stroke 1994;25:587-592.

113- Siebler M, Kleinschmidt A, Sitzer M, Steinmetz H, Freund HJ. Cerebral microembolism in symptomatic and asymptomatic high-grade internal carotid artery stenosis. Neurology 1994; 44:615-618.

136 114- Rams JJ, Davis DA, Llley DM, Berger MP, Spencer M. Detection of microemboli in patients with artificial heart valves using transcranial Doppler: preliminary observations. J Heart Valve Dis 1993; 2:37-41.

115- Serena J, Segura T, Castellanos M, Davalos A. Microembolic signal monitoring in hemispheric acute ischaemic stroke: a prospective study. Cerebrovasc Dis 2000; 10:278-82.

116- Nabavi DG, Geogiadis D, Mumme T, Zunker P, Ringelstein EB. Detection of microembolic signals in patients with middle cerebral artery stenosis by means of a bigate probe. A pilot study. Stroke 1996;27:1347-1349.

117- Sliwka U, Klotzsch C, Popescu O, Brandt K, Schmidt P, Berlit P, Noth J. Do chronic middle cerebral artery stenoses represent an embolic focus? A multirange transcranial Doppler study. Stroke. 1997; 28:1324-7

118- Diehl RR, Sliwka U, Rautemberg W, Schwartz A. Evidence for embolization from a posterior cerebral artery thrombus by transcranial Doppler monitoring. Stroke 1993;24:606-608.

119.- Khaffaf N, Karnik R, Winkler WB, Valentin A, Slany J. Embolic stroke by compression maneuver during transcranial Doppler sonography. Stroke 1994; 25:1056-1057.

120- Webster MW, Chancellor AM, Smith HJ, Swift DL, Sharpe DN, Bass NM, Glasgow GL. Patent foramen ovale in young stroke patients. Lancet 1988;2:1112.

121- Serena J, Segura T, Perez-Ayuso MJ, Bassaganyas J, Molins A, Davalos A. The need to quantify right-to-left shunt in acute ischemic stroke: a case-control study. Stroke 1998; 29:1322-1328

137 122- Nemec JJ, Marwick TH, Lorig RJ, Davison MB, Chimowitz MI, Litowitz H, Salcedo EE. Comparison of transcranial Doppler ultrasound and transesophageal contrast echocardiography in the detection of interatrial right-to-left shunts. Am J Cardiol 1991; 68:14981502.

123- Kassell NF, Torner J, Haley EC, Jane JA, Adams HP, Kongable GL. The International Cooperative Study on the Timing of Aneurysm Surgery, I. Overall management results. J Neurosurg 1990; 73: 1836.

124-Lysakowski C, Walder B, Costanza MC, Tramer MR. Transcranial Doppler versus angiography in patients with vasospasm due to a ruptured cerebral aneurysm: a systematic review. Stroke 2001; 32: 22922298.

125- Grosset DG, Straiton J, McDonald I, et al. Use of transcranial Doppler sonography to predict development of a delayed ischemic deficit after subarachnoid hemorrhage. J Neurosurg 1993; 78: 183187.

126-Spencer M, Thomas GI, Moehring MA. Relation between middle cerebral artery blood flow velocity and stump pressure during carotid endarterectomy. Stroke 1992; 23: 14391445. 127-Levi CR, OMalley HM, Fell G, et al. Transcranial Doppler detected cerebral microembolism following carotid endarterectomy. High microembolic signal loads predict postoperative cerebral ischemia. Brain. 1997; 120: 621629.

128- Stork JL, Levi CR, Chambers BR, Abbott AL, Donnan GA. Possible determinants of early microembolism after carotid endarterectomy. Stroke 2002; 33: 20822085.

129- McKhann GM, Goldsborough MA, Borowicz LM, et al. Predictors of stroke risk in coronary artery bypass patients. Ann Thor Surg 1997; 63: 516521.

138

130- A definition of irreversible coma: report of the Ad Hoc Committee of the Harvard Medical School to Examine the definition of Brain Death. JAMA 1968; 205:337-340.

131- Protocolos de diagnstico y certificacin de la muerte para la extraccin de donantes fallecidos. Anexo I del Decreto 2079/99. BOE 4-1-2000.

132- Report of the Quality Standards Subcommittee of the American Academy of Neurology. Practice parameters for determining brain death in adults. Neurology 1995; 45:10121014

133- Katz DA, Marks MP, Napel SA, Bracci PM, Roberts SLCircle of Willis: evaluation with spiral CT angiography, MR angiography, and conventional angiography. Radiology 1995;195:445-9.

134- Crooks LE, Haacke EM. Historical overview of MR angiography. En: Potchen EJ, Haacke EM, Siebert JE, Gottschalk A, eds. Magnetic resonance angiography concepts and applications. St Louis, Mo: Mosby-Year Book, 1993:3-8.

135- Rther J, Schwartz A, Wentz KU, Rautenberg W, Hennerici M. Middle cerebral artery stenoses: assessment by magnetic resonance angiography and transcranial Doppler ultrasound. Cerebrovasc Dis 1994; 4:273-279.

136- Stock KW, Radue EW, Jacob AL, Bao XS, Steinbrich W. Intracranial arteries: prospective blinded comparative study of MR angiography and DSA in 50 patients. Radiology 1995; 195: 451-456.

137- Wong KS, Liang EY, Lam WWM, Huang YN, Kay R. Spiral computed tomography angiography in the assessment of middle cerebral artery occlusive disease. J Neurol Neurosurg Psychiatry 1995; 59:537-539.

139

138- Rorick MB, Nichols FT, Adams RJ. Transcranial Doppler correlation with angiography in detection of intracranial stenosis. Stroke 1994;25:1931-1934.

139- Bamford J, Sandercock P, Dennis M, Burn J, Warlo w C. Classification and natural history of clinically identifiable subtypes of cerebral infarction. Lancet 1991; 337:1521-6.

140- Kittner SJ, Sharkness CM, Price TR, et al. Infarcts with a cardiac source of embolism in the NINCDS Stroke Data Bank: Historical features. Neurology 1990; 40:281-284.

141- Graeber MC, Jordan JE, Mishra SK, Nadeau SE. Watershed infarction on computed tomographic scan. An unreliable sign of hemodynamic stroke. Arch Neurol 1992; 49:311-3

142- Damasio H. A CT-guide to the identification of cerebral vascular territories. Arch Neurol 1983; 40:138-142.

143- Markus HS, Ackerstaff R, Babikian V, Bladin C, Droste D, Grosset D, Levi C, Russell D, Siebler M, Tegeler C. Intercenter agreement in reading Doppler embolic signals. A multicenter international study. Stroke 1997; 28:1307-10

144-Sorteberg W, Langmoen IA, Lindegaard KF, Nornes H. Side-to side differences and day-to-day variations of transcranial Doppler parameters in normal subjects. J Ultrasound Med 1990; 9:403-409.

145- Felberg RA, Christou I, Demchuk AM, Malkoff M, Alexandrov AV. Screening for intracranial stenosis with transcranial Doppler: the accuracy of mean flow velocity thresholds. J Neuroimaging 2002; 12:9-14.

140 146- lvarez-Sabin J, Dvalos A, Martnez-Vila E. En: BADISEN. Banco de Datos de Ictus de la Sociedad Espaola de Neurologa (Grupo de Estudio de las Enfermedades Vasculares Cerebrales). Girona, Spain: Grafis & Sant, SA; 1996.

147- Arnolds BJ, von Reutern GM. Transcranial Doppler sonography. Examination technique and normal reference values. Ultrasound Med Biol 1986. 12:115-123.

148- Hennerici M, Rautenberg W, Sitzer G, Schwartz A. Transcranial Doppler ultrasound for the assessment of intracranial arterial flow velocity. Examination technique and normal values. Surg Neurol 1987; 27: 439-48.

149- Ringelstein EB, Kahlscheuer B, Niggemeyer E, Otis SM. Transcranial Doppler sonography: anatomical landmarks and normal velocity values. Ultrasound Med Biol 1990; 16:745-761.

150- Foulkes MA, Wolf PA, Price TR, Mohr JP, and Hier DB. The Stroke Data Bank: design, methods, and baseline characteristics. Stroke 1988; 19: 547-554. 151- Bogousslavsky J, Van Melle G, and Regli F. The Lausanne Stroke Registry: analysis of 1,000 consecutive patients with first stroke. Stroke 1988; 19:1083 1092.

152- Marti-Vilalta JL, Arboix A. The Barcelona Stroke Registry. Eur Neurol 1999; 41:135-42.

153- Wolf, PA. Cerebrovascular diseases risk. In: Izzo JL, Black HR, eds. Hypertension primer, the essentials of high blood pressure. Dallas : American Heart Association, 1993:180-192.

154- Resch JA, Baker AB. Etiologic mechanisms in cerebral atherosclerosis. preliminary study of 3,839 cases. Arch Neurol 1964;10:617-28.

141

155- Naylor AR, Sandercock PA, Sellar RJ, Warlow CP. Patterns of vascular pathology in acute, first-ever cerebral infarction. Scott Med J 1993; 38:41 -4.

156- Passero S, Rossi G, Nardini M, Bonelli G, D'Ettorre M, Martini A, Battistini N, Albanese V, Bono G, Brambilla GL, et al. Italian multicenter study of reversible cerebral ischemic attacks. Part 5. Risk factors and cerebral atherosclerosis. Atherosclerosis 1987; 63:211-24 157- Yasaka M, Yamaguchi T, Shichiri M Distribution of atherosclerosis and risk factors in atherothrombotic occlusion. Stroke 1993; 24:206-11

158- Lukovits TG, Mazzone TM, Gorelick TM Diabetes mellitus and cerebrovascular disease. Neuroepidemiology 1999; 18:1-14.

159- Kuller L, Reisler DM. An explanation for variations in distribution of stroke and arteriosclerotic heart disease among populations and racial groups. Am J Epidemiol 1971; 93:1-9.

160- Fisher CM, Gore I, Okabe N, White PD. Atherosclerosis of the carotid and vertebral arteries, extracranial and intracranial. J Neuropathol Exp Neurol 1965; 24: 455-465

161- Moossy J. Morphology, sites and epidemiology of cerebral atherosclerosis. Res Publ Assoc Res Nerv Ment Dis 1966; 41:1-22.

162- Mchedlishvili G. Physiological mechanisms controlling cerebral blood flow. Stroke 1980; 11:240-8.

163- Bamford JM, Warlow CP. Evolution and testing of the lacunar hypothesis. Stroke 1988; 19:1074-82.

142

164- Bogousslavsky J, Regli F, Maeder P. Intracranial large-artery disease and lacunar infarction. Cerebrovasc Dis 1991; 1:154-159.

165- Bang OY, Joo SY, Lee PH, Joo US, Lee JH, Joo IS, Huh K. The course of patients with lacunar infarcts and a parent arterial lesion: similarities to large artery vs small artery disease. Arch Neurol 2004; 61:514-9

166- Sitzer M, Muller W, Siebler M, Hort W, Kniemeyer HW, Jancke L, Steinmetz H Plaque ulceration and lumen thrombus are the main sources of cerebral microemboli in high-grade internal carotid artery stenosis. Stroke 1995; 26:1231-3

167- Valton L, Larrue V, le Traon AP, Massabuau P, Geraud G. Microembolic signals and risk of early recurrence in patients with stroke or transient ischemic attack. Stroke 1998; 29:2125-8

168- Molloy J and Markus HS. Asymptomatic embolization predicts stroke and TIA risk in patients with carotid artery stenosis. Stroke 1999; 30:1440-3

169- Wong KS, Gao S, Lam WW, Chan YL, Kay R. A pilot study of microembolic signals in patients with middle cerebral artery stenosis. J Neuroimaging 2001; 11: 137-40

170- Wong KS, Gao S, Chan YL, Hansberg T, Lam WW, Droste DW, Kay R, Ringelstein EB. Mechanisms of acute cerebral infarctions in patients with middle cerebral artery stenosis: a diffusion-weighted imaging and microemboli monitoring study. Ann Neurol 2002; 52:74-81

171- Droste DW, Junker K, Hansberg T, Dittrich R, Ritter M, Ringelstein EB. Circulating microemboli in 33 patients with intracranial arterial stenosis. Cerebrovasc Dis 2002;13: 26-30

143

172- Siebler M, Sitzer M, Rose G, Bendfeldt D, Steinmetz H. Silent cerebral embolism caused by neurologically symptomatic high-grade carotid stenosis. Brain 1993; 116:1005-15

144 ANEXO: LISTADO DE VARIABLES DEL BADISEN

DATOS DE IDENTIFICACION NOMB PRIMAPEL SEGOAPEL AMPLIADO CODIHOSP NUMEHIST DOMI CODIPOST POBL TELE Nombre del Paciente Primer Apellido Segundo Apellido Ampliado Cdigo Hospital Nmero Historia Clnica Domicilio Cdigo Postal Poblacin Telfono

DATOS GENERALES FECHINCL HORAINCL FECHNACI EDAD SEXO ENTOFAMI PROCE GRUPESTU Fecha de ingreso hospitalario Hora de inclusin Fecha de Nacimiento Edad Sexo Entorno familiar Procedencia Grupo de estudio

145

ANTECEDENTES Y ENFERMEDADES CONCOMITANTES Antecedentes familiares ANTEFAMI ANTEFAM1 ANTEFAM2 ANTEFAM3 ANTEFAM4 ANTEFAM5 CONSALCO TABA CONSDROG HIPERARTE DIABMELL CARD CARDARRI CARDCARD CARDVALV OTRAENF1 EMBOSIST CLAUINTE INSUCARD CIRUTSA Ictus Otras enfermedades cardiovasculares Hipertensin arterial Diabetes Dislipemia Desconocidos Consumo de alcohol Tabaquismo Consumo de drogas Hipertensin arterial Diabetes Mellitus Cardiopata Arritmia cardiaca Cardiopata isqumica Valvulopata Otras enfermedades cardiovasculares Embolismo sistmico Claudicacin intermitente Insuficiencia cardiaca congestiva Ciruga de TSA

146

RADICERV TROMVENO VASC

Radioterapia cervical Trombosis venosas Vasculitis

OTRAENFE ABOR/ ENFEHEMA CUAG HEPA LUES HIV NEFR NEOP ENFENEUR AIT/ AMAUFUGA/ INFACERE HEMOCERE AVC MIGR DEME EPIL

Otras enfermedades Abortos Enfermedades hematolgicas Coagulopatas Hepatopata Les VIH Nefropata Neoplasia Enfermedades neurolgicas AIT Amaurosis fugax Infarto cerebral Hemorragia cerebral AVC no especificado Migraa Demencia Epilepsia

147 TRATPREV Tratamiento antiagregante previo

OTROS TRATAMIENTOS TRATPREV1 TRATPREV2 TRATPREV3 TRATPRE 4 TRATPRE5 TRATPRE6 TRATPRE7 TRATPRE8 Anticoagulantes Tratamiento hormonal sustitutivo Simpaticomimticos Anticonceptivos orales Desconocido Antagonistas del calcio Otros antiagregantes Hipotensores

D.DATOS SOBRE EL ICTUS ACTUAL FECHA INIC HORAINCL INTEATEN DURASINT FACTDESE FORMINST MOMEINIC MANIACOM MANIACO1 MANIACO2 MANIACO3 MANIACO4 Fecha de inicio Hora de inicio Hora inicio-atencin neurolgica Duracin de los sntomas Factores desencadenantes Forma de instauracin Momento de inicio manifestaciones acompaantes Prdida de conciencia al inicio Cefalea Naseas o vmitos Crisis epilpticas en las primeras 48 horas

148

MANIACO5 MANIACO6 CLASIOCS INDIBART EXPOREAL EXPOREA1 EXPOREA2 EXPOREA3 EXPOREA4 EXPOREA5 EXPOREA6 INTEICTU control)

Dolor laterocervical Vrtigo Clasificacin del OCSP Indice de Barthel previo TC craneal RM craneal Angiografa Dplex carotdeo Doppler continuo de TSA Doppler Transcraneal Ecocardiografa Intervalo Ictus-TC o RM definitivo (inicial o de

149

DATOS DEL EXAMEN FSICO NEUROLOGICO AL INGRESO NIVECONC RESPMOTO ALTEPUPI SIGNMENI DEFICIT MOTOR DEFIMOTO DEFIMOT1 DEFIMOT2 DEFIMOT3 DEFIMOT4 Dficit motor Intensidad Distribucin Lateralidad Tono muscular Nivel de conciencia Respuestas motoras anormales Alteraciones pupilares Signos menngeos

DEFICIT SENSITIVO DEFISENS DEFISEN1 DEFISEN2 DEFISEN3 DEFISEN4 * No label * Tipo Cualidad Distribucin Lateralidad

REFLEJOS OCULOCEFALICOS REFLOCUL Reflejos oculocefalicos

ALTERACIONES VISUALES ALTEVISU Alteraciones visuales

ALTERACIONES OCULOMOTORAS SUPRANUCLEARES ALTEOCUL Alteraciones oculomotoras supranucleares

150 ALEOCULS Alteracin de la mirada horizontal

AFECTACION NUCLEAR/INFRANUCLEAR DE PARES CRANEALES AFECNUCL craneales AFECNUC1 AFECNUC2 AFECNUC3 AFECNUC4 AFECNUC5 AFECNUC6 AFECNUC7 AFECNUC8 AFECNUC9 AFECNU10 AFECNU11 Afectacin nuclear/infranuclear de pares I III IV V VI VII VIII IX X XI XII

ALTERACIONES DEL LENGUAJE ALTELENG ALTELEN1 Alteraciones del lenguaje Alteracin del lenguaje (S)

OTRAS ALTERACIONES DE LAS FUNCIONES SUPERIORES OTRAALTE OTRAALT1 OTRAALT2 OTRAALT3 OTRAALT4 Otras alteraciones de funciones superiores Apraxia ideomotriz Apraxia orofacial Apraxia ideatoria Apraxia constructiva

151 OTRAALT5 OTRAALT6 OTRAALT7 OTRAALT8 OTRAALT9 OTRAAL10 OTRAAL11 OTRAAL12 OTRAAL13 OTRAAL14 OTRAAL15 OTRAAL16 OTRAAL17 OTRAAL18 OTRAAL19 Agnosia visual Agnosia colores Agnosia auditiva Anosognosia de la hemipleja Astereognosia Asomatognosia Prosopagnosia Acalculia Desorientacin D-I Negligencia espacial Impersistencia motora Amnesia global Amnesia remota Amnesia reciente Desorientacin

OTRAS ALTERACIONES NEUROLOGICAS OTRAAL20 OTRAAL21 OTRAAL22 OTRAAL23 OTRAAL24 OTRAAL25 OTRAAL26 Otras alteraciones neurolgicas Sndrome cerebeloso Sndrome vestibular central S. extrapiramidal rgido-acintico S. extrapiramidal discintico Disfagia Sndrome pseudobulbar

ESCALA CANADIENSE AL INGRESO

152

ESCALACA

Escala Canadiense al ingreso

EXPLORACION CARDIOVASCULAR Y DATOS DE LABORATORIO SOPLOS CAROTIDEOS SOPLCARO Soplos carotdeos

EXAMEN FONDO DE OJO EXAMFOND TAINGRSI TAINGRDI GLUCINGR HEMAINGR TEMPAXIL RXTORA ECG ECG ANORMAL ECGFIBRA ECGOTRAA ECGBLOQC ECGHIPEV ECGINSQ ECOCARDIOGRAMA ECOCTIPO ECOCDILA ECOCHIPE Ecocardiograma: Tipo Dilatacin auricular Hipertrofia VI Fibrilacin auricular Otras arritmias Bloqueo de conduccin Hipertrofia VI Isquemia/necrosis miocrdica Examen fondo de ojo TA sistlica al ingreso TA diastlica al ingreso Glucemia al ingreso Hematocrito al ingreso Temperatura al ingreso Rx TraX ECG

153 ECOCMIOC ECOCTROM ECOCACIN ECOCANEU ECOCSHUN ECOCTUMO ECOCVALV ECOCVAL1 ECOCPROL ECOCESTE ECOCOTRA ECOCOTR1 Miocardiopata Trombos intracavitarios Acinesia ventricular Aneurisma ventricular Shunt derecha-izquierda Tumor o vegetaciones Valvulopata mitral Valvulopata artica Prolapsos valvulares Estenosis subartica Otras anomalas embolgenas Otras anomalas no embolgenas

OTRAS ALTERACIONES EN T/A Y PRUEBAS DE LABORATORIO: OTRAAL27 OTRAAL28 OTRAAL29 OTRAAL30 OTRAAL31 OTRAAL32 OTRAAL33 OTRAAL34 OTRAAL35 OTRAAL36 OTRAAL37 De TA y pruebas de laboratorio Hipertensin arterial Hiperglicemia Hipercolesterolemia Disminucin HDL Aumento LDL Poliglobulia Anemia Hiperuricemia Coagulopatas Hipoxemia

154

OTRAAL38 OTRAAL39 OTRAAL40 OTRAAL41 OTRAAL42 OTRAAL43 OTRAAL44 ICTUS2

Deshidratacin Serologa lutica positiva Serologa borrelia positiva Serologa HIV positiva Serologa brucella positiva Trombocitosis Homocisteinemia * No label *

G. TC O RM CRANEAL TC < 24: TC24HORA TC24HOR1 TC24HOR2 TC24HOR3 TC24HOR4 TC24HOR5 TC24HOR6 TC24HOR7 TC24HOR8 TC < 24 horas desde el inicio Hipodensidad Efecto de masa Hiperdensidad de ACM Prdida del contorno insular Borramiento de crtex Borramiento lenticular Borramiento del caudado Borramiento del tlamo

TIPO DE EXAMEN DEFINITIVO (INICIAL O DE CONTROL) TIPOEXA1 Tipo de examen definitivo (inicial o de control)

HALLAZGOS NO RELACIONADOS CON EL ICTUS ACTUAL HALLNOAT Atrofia cortical difusa

155

HALLNOA1 HALLNODI HALLNOLE HALLNOL1 HALLNOL2 HALLNOL3 HALLNOL4 HALLNOL5 HALLNOL6 HALLNOOT

Atrofia cortical parcelar Dilatacin ventricular "ex-vacuo" Lesiones cerebrovasculares antiguas Lesiones antiguas: Corticales Lesiones antiguas: Lacunares Lesiones antiguas: Tronco/cerebelo Lesiones antiguas: Mltiples Leucoaraiosis Leucoaraiosis: Grado Otros

HALLAZGOS RELACIONADOS CON EL ICTUS ACTUAL HALLRELA Hallazgos relacionados con el ictus actual

OTROS HALLAZGOS RELACIONADOS CON EL ICTUS ACTUAL OTROHALL OTROHAL1 OTROHAL2 OTROHAL3 OTROHAL4 OTROHAL5 OTROHAL6 OTROHAL7 OTROHAL8 Otros hallazgos relacionados con el ictus actual Aneurisma sacular Aneurisma mictico Angioma arteriovenoso Angioma cavernoso Signo del delta vaco Otros signos de trombosis de los senos venosos Efecto de masa Desaparicin de cisternas basales

156

OTROHAL9 OTROHA10 OTROHA11

Contaminacin hemorrgica intraventricular Contaminacin hemorrgica subaracnoidea Hidrocefalia, excluida ex-vacuo

LATERALIDAD DE LA LESION ACTUAL LATELESI Lateralidad de la lesin actual (TC o RM)

TOPOGRAFIA PARENQUIMATOSA TOPOPARE Topografa parenquimatosa

LOCALIZACION DE LA HEMORRAGIA CEREBRAL LOCALESI Localizacin de la hemorragia cerebral

TOPOGRAFIA VASCULAR EN LA TC/RM (EN INFARTOS CEREBRALES ) TOPOVASC Topografa vascular en la TC/RM (en infartos cerebrales) LOCALIZACION DE LA HEMORRAGIA SUBARACNOIDEA LOCAHEMO Localizacin de la hemorragia subaracnoidea

ULTRASONOGRAFIA ALTERACIONES DEL DPLEX CAROTIDEO ULTRADUP ULTRADU1 ULTRADU2 Dplex: Cartida homolateral Dplex: Cartida contralateral Dplex: Lesiones en otros TSA

ALTERACIONES DEL DOPPLER CONTINUO CAROTIDEO ULTRADOP ULTRADO1 estenosis significativa u oclusin homolateral estenosis significativa u oclusin contral

ALTERACIONES DEL DOPPLER TRANSCRANEAL

157

ULTRADO2 ULTRADO3

estenosis significativa u oclusin hom estenosis significativa u oclusin con

I.ANGIOGRAFIA: TIPO DE EXAMEN TIPOEXAM Angiografa: Tipo de examen

TIPO DE LESION RESUANGI RESUANG1 RESUANG2 RESUANG3 RESUANG4 RESUANG5 RESUANG6 RESUANG7 RESUANG 8 Lesin 1: Tipo de Lesin (Ver cdigos en anexo) Lesin 1: Localizacin (Ver cdigos en anexo) Lesin 1: Lateralidad (Ver cdigos en anexo) Lesin 2: Tipo de lesin (Ver cdigos en anexo) Lesin 2: Localizacin (Ver cdigos en anexo) Lesin 2: Lateralidad (Ver cdigos en anexo) Lesin 3: Tipo de lesin (Ver cdigos en anexo) Lesin 3: Localizacin (Ver cdigos en anexo) Lesin 3: Lateralidad (Ver cdigos en anexo)

COMPLICACIONES DE LA ANGIOGRAFIA COMP COMPDEFT COMPDEFP COMPCEFA COMPHEMA COMPISQU COMPANGO Complicaciones Dficit neurolgico transitorio Dficit neurolgico permanente Cefalea Hematoma local Isquemia distal en extremidad Angor

158

COMPDISN COMPREAC COMPINSU COMPIRRI COMPEXIT

Disnea Reaccin vasovagal Insuficiencia renal Irritacin nervio perifrico Exitus

J.COMPLICACIONES INTRAHOSPITALARIAS COMPINTR COMPINT1 COMPINT2 COMPINT3 COMPINT4 COMPINT5 COMPINT6 COMPINT7 COMPINT8 COMPINT9 COMPIN10 COMPIN11 COMPIN12 COMPIN13 COMPIN14 COMPIN15 COMPIN16 Complicaciones intrahospitalarias Arritmia cardiaca Tipo de arritmia cardiaca Paro cardiaco Hipotensin Infarto de miocardio Embolismo sistmico Insuficiencia cardiaca congestiva Otras complic. Cardiovasculares Neumona por aspiracin Acmulo de secreciones bronquiales Embolia pulmonar Hemorragia gastrointestinal Ulcus gstrico Reacciones alrgicas Sepsis Infeccin urinaria

159 COMPIN17 COMPIN18 COMPIN19 COMPIN20 COMPIN21 COMPIN22 COMPIN23 COMPIN24 COMPIN25 COMPIN26 COMPIN27 COMPIN28 COMPIN29 COMPIN30 COMPIN31 COMPIN32 COMPIN33 EVOLDIAS CANADIAN BARTHELA RANKINMO DESTALTA Escara de decbito Hemorragia sistmica Secrecin inapropiada de ADH Descompensacin hiperglicmica Otras complicaciones metablicas Fiebre Trombosis venosa profunda Complicaciones quirrgicas Hemorragia cerebral Hematoma subdural Hidrocefalia Crisis epilpticas Tipo de crisis epilpticas Herniacin cerebral Otras complicaciones neurolgicas Ictus en evolucin Ictus en evolucin: mecanismo Das de hospitalizacin Escala Canadiense al alta hospitalaria Indice de Barthel al alta hospitalaria Escala de Rankin al alta hospitalaria Destino al alta

J.1.EVOLUCIN INTRAHOSPITALARIAS

160

RECURRENCIAS EVOLRECU EVOLREC1 EVOLREC2 EVOLREC3 EVOLREC4 Recurrencias Fecha de Recurrencia 1 Diagnstico clnico de Recurrencia 1 Fecha de Recurrencia 2 Diagnstico clnico de Recurrencia 2

MUERTA Y DATOS NECROPSICOS MUERTE MUERTE FECHAMUE CAUSAMUE NECROPSIA NECROPSI TRATENSA TRATQUIR Necropsia Ensayo clnico (Tratamiento) Tratamiento quirrgico Muerte Fecha de fallecimiento Causa de la muerte

L.TRATAMIENTO: EVOLUCION INTRAHOSPITALARIA FARMACOLOGICO TRATFARM TRATFAR1 TRATFAR2 TRATFAR3 TRATFAR4 TRATFAR5 Tratamiento farmacolgico Nimodipina IV Calcioantagonistas orales AAS dosis altas, >300 mg/d AAS dosis bajas, <= 300 mg/d Ticlopidina

161

TRATFAR6 TRATFAR7 TRATFAR8 TRATFAR9 TRATFA10 TRATFA11 TRATFA12 TRATFA13 TRATFA14 TRATFA15 TRATFA16

Dipiridamol AAS+Dipiridamol Triflusal Heparinizacin profilctica Heparinizacin anticoagulante Dicumarnicos Fibrinolticos Corticoides Manitol o glicerol Tratamiento hemorreologico: Restriccin de carbohidratos

M1.DIAGNOSTICO CLINICO DISFERCE DISFATAC DISFICTU DISFICT1 DISFICT2 DISFICT3 DISFICT4 Diagnstico Clnico Ataque isqumico transitorio Ictus establecido Infarto cerebral: Tipo Infarto cerebral: Mecanismo Infarto cerebral: Categora clnica Infarto cerebral: Distribucin vascular

DIAGNOSTICO PATOLOGICO PATOLOGI Diagnstico Patolgico