Académique Documents
Professionnel Documents
Culture Documents
REFERNCIAS BIBLIOGRFICAS
SEO 13
CAPTULO 224
1. BAEKER, A. F.; BARDANA, E. J. Bronchiectasis: update of an orphan disease. Am. Rev. Dis., v. 137, p. 969-978, 1998. 2. NICOTRA, M. B. Bronchiectasis. Semin. Respir. Infect., v. 9, p. 31-40, 1994. 3. SWARTZ, M. N. Bronchiectasis. In: FISHMAN, A. P. Pulmonary Disease and Disorders. New York: McGraw-Hill, 1998. p. 1553-1581. 4. GOMES, M.; HONDA, A.; BARBOSA, A. G.; FERRAZZI, M. A. T. Bronquiectasias: correlao entre exacerbao e sazonalidade. J. Pneumol., v. 28, supl. 2, p. S112, 2002. 5. WILSON, C. B.; JONES, P. W.; OLEAREY, C. J.; HANSELL, D. M.; COLE, P. J.; WILSON, R. Effect of sputum bacteriology on the quality of life of patients with bronchiectasis. Eur. Respir. J., v. 10, p. 1754-1760, 1997. 6. NICOTRA, M. B.; RIVERA, A. M.; DALE, R. S.; CARTER, R. Clinical, pathophysiologic and microbiologic characterization of bronchiectasis in an aging cohort. Chest, v. 108, p. 955-9561, 1995. 7. LIN, H. C.; CHENG, H. F.; WANG, C. H.; LIU, C. Y.; YU, C. T.; KUO, H. P. Inhaled Gentamicin Reduces Airway Neutrophil Activity and Mucus Secretion in Bronchiectasis. Am. J. Respir. Crit. Care Med., v. 155, p. 2024-2029, 1999. 8. ILOWITE, J. S.; NIEDERMAN, M. S.; FEIN, A. M. Delivery of topical antibiotics: pharmacokinetics and clinical problems. Semin. Respir. Infect., v. 6, p. 158-167, 1991. 9. BARKER, A. F.; COUCH, L.; FIEL, S. B.; GOTFRIED, M. H.; ILOWITE, J.; MEYER, K. C. et al. Tobramycin solution for inhalation reduces sputum Pseudomonas aeruginosa density in bronchiectasis. Am. J. Respir. Crit. Care Med., v. 162, p. 481-485, 2000. 10. KOLBE, J.; WELLS, A.; RAM, F. S. F. Inhaled steroids for bronchiectasis (Cochrane Review). In: The Cochrane Library. Oxford: Update Software, 2002. issue 4. 11. LASSERSON, T.; HOLT, K.; GREENSTONE, M. Oral steroids for bronchiectasis (stable and acute exacerbations) (Cochrane Review). In: The Cochrane Library. Oxford: Update Software, 2002. issue 4. 12. OLIVIERI, D.; CIACCIA, A.; MARANGIO, E.; MARISCO, S.; TODISCO, T.; DEL VITA, M. Role of bromhexine in exacerbations of bronchiectasis. Respiration, v. 58, p. 117-121, 1991. 13. CROCKETT, A. J.; CRANSTON, J. M.; LATIMER, K. M.; ALPERS, J. H. Mucolytics for bronchiectasis (Cochrane review). In: The Cochrane Library. Oxford: Update Software, 2002. issue 4. 14. ODONNEL, A. E.; BARKER, A. F.; ILOWITE, J. S.; FICK, R. B. Treatment of idiopathic bronchiectasis with aerosolized recombinant human DNase I. Chest, v. 113, p. 1329-1934, 1998. 15. WILLS, P.; GREENSTONE, M. Inhaled hyperosmolar agents for bronchiectasis (Cochrane review). In: The Cochrane Library. Oxford: Update Software, 2002. issue 4. 16. DAVISKAS, E.; ANDERSON, S. D.; EBERL, S.; CHAN, H. K.; BAUTOVICH, G. Inhalation of dry powder mannitol improves clearence of mucus in patients with bronchiectasis. Am. J. Respir. Crit. Care Med., v. 159, p. 1843-1848, 1999. 17. SHEIKH, A.; NOLAN, D.; GREENSTONE, M. Long-acting beta-2-agonists for bronchiectasis (Cochrane review). In: The Cochrane Library. Oxford: Update Software, 2002. issue 4. 18. LASSERSON, T.; HOLT, K.; EVANS, D.; GREENSTONE, M. Anticholinergic therapy for bronchiectasis (Cochrane review). In: The Cochrane Library. Oxford: Update Software, 2002. issue 4. 19. STEELE, K.; LASSERSON, J. A.; GREENSTONE, M. Oral methyl-xanthines for bronchiectasis (Cochrane review). In: The Cochrane Library. Oxford: Update Software, 2002. issue 4. 20. MIRAVITLES, M.; DE GRACIA, J.; RODRIGO, M. J.; CRUZ, M. J.; VENDRELL, M.; VIDAL, R.; MORELL, F. Specific antibody response against the 23-valent pneumococcal vaccine in patients with alpha (1)-antitrypsin deficiency with and without bronchiectasis. Chest, v. 116, n. 4, p. 946-952, 1999. 21. JONES, A. P.; ROWE, B. H. Bronchopulmonary hygiene physical therapy for chronic obstructive pulmonary disease and bronchiectasis (Cochrane review). In: The Cochrane Library. Oxford: Update Software, 2002. issue 4. 22. BRADLEY, J.; MORAN, F.; GREENSTONE, M. Physical training for bronchiectasis (Cochrane review). In: The Cochrane Library. Oxford: Update Software, 2002. issue 4.
Fibrose Cstica
Antnio Fernando Ribeiro Jos Dirceu Ribeiro Maria ngela Gonalves de Oliveira Ribeiro
INTRODUO
A fibrose cstica uma doena hereditria cuja maior prevalncia ocorre em indivduos de etnia caucaside. Embora seja uma doena gentica, em que o defeito bsico acomete clulas de vrios rgos, nem todos os indivduos expressam respostas clnicas na mesma intensidade. As principais manifestaes clnicas so pulmonares e digestivas e podem ocorrer durante a vida dos pacientes fibrocsticos. Apesar de no existir, at o momento, cura para essa doena, conhecimentos novos, sobre a etiologia e a fisiopatologia, adquiridos nas duas ltimas dcadas, propiciaram nova abordagem para o tratamento da fibrose cstica e constituram-se na chave para o aumento da sobrevida e certamente sero de importncia no caminho da cura da fibrose cstica. Nas ltimas duas dcadas do sculo XX muitos estudos com biologia molecular, principalmente nos campos da gentica, transporte inico e da imunologia, culminaram com identificao, clonagem e seqenciamento do gene da fibrose cstica, alm do conhecimento dos mecanismos bioqumicos bsicos responsveis pela fisiopatogenia da doena, o que vem abrindo novos horizontes para o melhor seguimento clnico dos pacientes, aconselhamento gentico e tratamento de suas complicaes1. Quando as primeiras fibroses csticas foram reconhecidas, a quase totalidade falecia ainda no primeiro ano de vida. Atualmente com o diagnstico precoce, o manejo multiprofissional em centros especializados e o acesso a uma teraputica adequada, cerca da metade dos pacientes sobrevivem terceira dcada de vida e, perspectivas promissoras, apontam para um futuro ainda mais promissor2 (Figs. 224.1 e 224.2). Nos ltimos 30 anos nenhuma outra doena mobilizou os familiares de forma to organizada, a ponto de constiturem numerosas associaes de pais, em toda Europa, Amricas e inclusive no Brasil, desempenhando importante papel na melhoria do tratamento dos pacientes2,4.
85-7241-599-8
100 98
1995-2001
Sobrevida (%)
96 94 92 90 88 86 1 2 3 4 5 6 7
1990-1994
1985-1989
Figura 224.1 Sobrevida dos pacientes americanos com fibrose cstica a partir do nascimento3
Pneumologia
2587
32,5
29
SEO 13
1990
2000
85-7241-599-8
2005: Ministrio da Sade. O Ministrio da Sade cria a Portaria n. 338 de 29 de Julho para acoplar o atendimento ao paciente fibrocstico no Sistema nico de Sade (SUS). 2006: primeiro Congresso Brasileiro sobre fibrose cstica em So Paulo.
INCIDNCIA
A incidncia da fibrose cstica varivel de acordo com as etnias, oscilando de 1 fibriocstico para cada 2.000 a 5.000 caucasianos nascidos vivos na Europa, Estados unidos e Canad, 1 para cada 15.000 negros americanos, e 1 para 40.000 na Finlndia7-11. No Brasil, a incidncia12 estimada para a regio sul mais prxima da populao caucasiana centro-europia, ao passo que para outras as regies diminui para 1 em cada 10.000.
GENTICA
A fibrose cstica uma doena hereditria autossmica recessiva. O gene da fibrose cstica localiza-se no brao longo do cromossomo 7, no lcus q31, formado por 250kb de cido desoxirribonuclico (DNA), com 27 xons e tem a propriedade de codificar um cido ribonuclico mensageiro (RNAm) de 6,5kb, que transcreve uma protena transmembrana, reguladora de transporte inico, composta de 1.480 aminocidos, conhecida como cystic fibrosis transmembrane conductance regulator (CFTR). Tambm chamada de canal de cloro, sintetizada no ncleo, sofre maturao em organelas citoplasmticas (fosforizao e glicosilao), localizando-se na membrana apical das clulas. A CFTR essencial para o transporte de ons pela membrana celular, estando envolvida na regulao do fluxo de cloro, sdio e gua (Figs. 224.3 e 224.4).
Membrana celular
Poro
Domnio regulatrio
Cloro
Figura 224.3 Estrutura da CFTR (canal de cloro) que pode estar ausente, deficiente ou em menor quantidade nas clulas de vrios rgos do corpo humano. CFTR = protena transmembrana reguladora de transporte inico (cystic fibrosis transmembrane conductance regulator)
2588
MANIFESTAES RESPIRATRIAS
Os mtodos e as tcnicas desenvolvidos aplicados, para coleta de lavado broncoalveolar (LBA), nas ltimas dcadas, tm permitido o entendimento do processo inflamatrio e infeccioso nas vias areas dos pacientes com fibrose cstica. As alteraes no lquido de superfcie das vias areas e as alteraes no clearance mucociliar propiciam que substncias quimioatraentes oriundas do hospedeiro interleucina-8 (IL8) e de bactrias (produtos bacterianos solveis) nas vias areas, provoquem migrao intensa de neutrfilos aos pulmes. A migrao e a presena de neutrfilos em nmero elevado, nas vias areas, causam liberao de elastase neutroflica e grande quantidade de DNA no muco, bem como o aparecimento de substncias pr-inflamatorias, incluindo citocinas, IL-1, IL6, IL-8, fator de necrose tumoral, que tm sido identificados no escarro dos pacientes com fibrose cstica. As representaes da interao entre a atividade inflamatria de neutrfilos e bactrias nas vias areas dos fibrocsticos podem ser vistas na Tabela 224.1 e na Figura 224.6. A Tabela 224.1 mostra os dados comparativos de LBA de em grupos de indivduos com e sem infeco respiratria: saudveis sem infeco, saudveis com infeco, fibrocsticos sem infeco e fibrocsticos com infeco. Pode-se notar a grande diferena entre os achados nos quatro grupos estudados e evidenciar a inflamao neutroflica acentuada nos fibrocsticos. Na fibrose cstica, a inflamao ocorre precocemente e precede infeco, mesmo em condies clnicas estveis, e predispe colonizao e infeco das vias areas criando um crculo vicioso e causando dano pulmonar irreversvel. A Figura 224.6 mostra um resumo dos principais eventos que ocorrem nos pulmes decorrentes da fibrose cstica. Subseqentemente colonizao bacteriana ocorre uma metaplasia do epitlio brnquico, impactao mucide das vias areas perifricas e desorganizao da estrutura ciliar.
SEO 13
Normal
Figura 224.4 Apresentao das mutaes envolvendo o canal de cloro (CFTR) na superfcie das clulas epiteliais das vias areas
Mais de mil mutaes j foram descritas no gene da fibrose cstica, porm a mais freqente delas, ocorre por uma deleo de trs pares de bases, acarretando a perda de um aminocido (fenilalanina), na posio 508 (F508) da protena CFTR, o que impedir seu funcionamento adequado. Aproximadamente 70% dos cromossomos de fibrose cstica, no norte da Europa, tm a mutao F508, cuja incidncia diminui para o centro e sul da Europa. No Brasil, Martins et al.13 encontraram 33% em So Paulo, e Raskin et al.12 encontraram 49% no Rio Grande do Sul, 27% em Santa Catarina e 52% em So Paulo 13-17.
FISIOPATOGENIA
As mutaes no gene da fibrose cstica, causadas pela presena de dois alelos, provocam ausncia de atividade, ou funcionamento parcial da CFTR, provocando reduo na excreo do cloro, com aumento da eletronegatividade intracelular, resultando em maior fluxo de sdio para preservar o equilbrio eletroqumico e secundariamente de gua para a clula por ao osmtica. As mutaes I, II e III conferem formas clnicas mais graves e as mutaes IV e V conferem manifestaes clnicas mais leves. Nas vias areas ocorrem alteraes no lquido de superfcie com desidratao das secrees mucosas e aumento da viscosidade, favorecendo a obstruo ductular, que se acompanha de reao inflamatria e posterior processo de fibrose18 (Fig. 224.5).
QUADRO CLNICO
Embora o defeito bsico esteja presente em clulas de vrios rgos, nem todos os indivduos expressam respostas clnicas nas mesmas intensidades e formas. Elas podem ser muito variadas, multissistmicas e ocorrer desde o perodo intra-uterino. A falncia respiratria a causa de morte em mais de 90% dos pacientes.
TABELA 224.1 Nmero total de clulas, porcentagem de polimorfonucleares (PMN), nmero total de polimorfonucleares e nvel mdio de interleucina-8 (IL-8) em lavado broncoalveolar de indivduos saudveis e fibrocsticos com e sem infeco pulmonar segundo dados de Mulhebach et al.19
SAUDVEIS NO INFECTADOS (N = 23) Clulas/mL 263 53 % PMN 12 3 Total de 50 32 PMN IL-8 pg/mL 471 107 SAUDVEIS INFECTADOS (N = 27) 842 210 34 6 427 16 2.114 421 FIBROCSTICOS NO FIBROCSTICOS INFECTADOS INFECTADOS (N = 23) (N = 28) 893 94 38 6 388 76 4.619 792 72 4 3.457 598
85-7241-599-8
Pneumologia
2589
QUADRO 224.1 Hipteses para explicar o fato de que o defeito, a deficincia ou a ausncia do canal de cloro (CFTR) causa o aparecimento da doena pulmonar na fibrose cstica
Hiptese composicional do LSVA Hiptese do baixo volume do LSVA Alteraes no clearance mucociliar Receptor especfico P. aeruginosa CFTR como receptor da P. aeruginosa Diminuio do xido ntrico do epitlio das vias areas
SEO 13
CFTR = protena transmembrana reguladora de transporte inico (cystic fibrosis transmembrane conductance regulator); LSVA = lquido de superfcie das vias areas
Tubulopatia obstrutiva
existe o fato observado na discinesia ciliar, que apresenta alterao mucociliar muito mais grave que na fibrose cstica, mas a infeco por P. aeruginosa muito menos freqente e s ocorre tardiamente. A segunda hiptese sugere que a falta ou defeito da CFTR resulta em elevada concentrao de sais nas vias areas inibindo a ao de defensinas (incluindo peptdeos antibacterianos e as defensinas humanas beta 1 e 2) que destroem as pseudomonas. Esse o mecanismo justificado para no se usar, por longos perodos, solues hipertnicas pela via inalatria na fibrose cstica20. Outra hiptese que a CFTR atuaria como prprio receptor para a ligao da P. aeruginosa: a clula normalmente utiliza o receptor CFTR para fagocitar e internalizar a bactria. Depois, a clula sofre apoptose e eliminada pelo clearance mucociliar. O defeito na CFTR impede que a bactria seja destruda, favorecendo a instalao da infeco. Outra suposio diz exatamente o contrrio: que as clulas epiteliais dos fibrocsticos, expressariam asialoglicolipdeos (asialo GM1) que seriam receptores para S. aureus e P. aeruginosa, permitindo a colonizao e a infeco por essas bactrias nas vias areas. A hiptese das alteraes fisiopatolgicas que ocorrem nas vias areas na fibrose cstica est muito bem esquematizada no artigo de Worlitzsch et al.21 e pode ser vistas na Figura 224.8. A seqncia de eventos que acontece nas vias areas dos pacientes com fibrose cstica pode ser entendida com os esquemas da Figura 224.9. O xido ntrico (NO) uma molcula com atividade antibacteriana (defesas inespecficas das vias areas). Existe diminuio da atividade da enzima xido ntrico-sintetase (NOS-2) na fibrose cstica. A diminuio do NO compromete a habilidade de eliminar pequenos inculos de bactrias, favorecendo o incio das infeces. Inicialmente, os pulmes so quase normais na vida intrauterina e nos primeiros meses de vida, exceto por pequenas dilataes e hipertrofia das glndulas submucosas da traquia secretoras de muco e as alteraes se iniciam nas pequenas vias areas. O tempo entre a produo excessiva de muco e o aparecimento de bronquiectasia e falncia respiratria varia de paciente a paciente e depende do tipo de mutao acometida22. O curso clnico do acometimento pulmonar determinado pela combinao de muco viscoso, clearance mucociliar diminudo e infeco das secrees retidas. As doenas pulmonares e sinusal so crnicas, com perodos de reagudizaes ou exacerbaes: sinusites, bronquites, pneumonias e bronquiectasias. Nas formas mais graves de fibrose cstica formam-se rolhas mucopurulentas nos brnquios e bronquolos e h infiltrao linfocitria aguda e crnica23. O envolvimento parenquimatoso menos comum, ocorre nos estgios finais da doena, mas podem aparecer pneumonias de repetio, principalmente em pacientes mais jovens24. Com a evoluo formam-se as bronquiectasias, em geral aps o segundo ano de vida, de preferncia nos lobos superiores, decorrentes da incapacidade do
Pulmes
Pncreas
Intestinos
Fgado
Testculos
paciente fibrocstico esterilizar o trato respiratrio e suprimir o processo inflamatrio endobrnquico25. As bronquiectasias resultam em colapsos das vias areas, aprisionamento de ar e reas focais de pneumonia hemorrgica. A hipxia resultante provoca alteraes da vasculatura pulmonar, ocorrendo dilatao das artrias brnquicas e neoformao vascular prximo s reas de bronquiectasias26. Essas reas representam um local para a ocorrncia de shunt pulmonar e a ruptura desses vasos pode acarretar hemorragia importante. A tosse crnica a manifestao respiratria mais comum e pode ocorrer desde as primeiras semanas de vida, perturbando o sono e a alimentao do lactente. O excesso de produo de catarro mucoso, espesso e, s vezes, francamente purulento tambm comum. Bronquiolite viral aguda grave com sibilncia persistente e de repetio, sndrome do lactente chiador, infeces recorrentes do trato respiratrio ou pneumonias recidivantes devem fazer parte da investigao de fibrose cstica. Intolerncia a exerccios, emagrecimento e dependncia de oxignio ocorrem com evoluo da doena. Alguns pacientes ficam oligossintomticos por vrios anos, o que no impede a progresso silenciosa para bronquiectasias. Outros evoluem com freqentes reagudizaes de bronquite purulenta crnica, broncopneumonias, bronquiectasias, abscesso, enfisema, supurao e fibrose (Quadro 224.2). A grande maioria dos fibrocsticos com doena pulmonar grave evolui para cor pulmonale. Nas fases terminais e avanadas da doena, os pacientes apresentam-se com trax enfisematoso, broncorria purulenta, principalmente matinal, freqncia respiratria aumentada, dificuldade expiratria, cianose periungueal e baqueteamento digital acentuado. Nessa fase, queixam-se de falta de ar durante exerccios e fisioterapia, e posteriormente em repouso.
LTB4/IL-8 IL-8 epitelial Clivagem de CR1, C3bi
85-7241-599-8
PMN
Elastase
DNA
Secreo
Clivagem de IgC
O 2/H2O2
Degradao de elastina
Figura 224.6 Mecanismos inflamatrios que acometem vias areas nos pacientes com fibrose cstica. CR1 = complement receptor-1; DNA = cido desoxirribonuclico; IgC = imunoglobulina C; IL-8 = interleucina-8; LTB4 = leucotrieno 4; PMN = porcentagem de polimorfonucleares
2590
100 90 80 70 60 50 40 30 20 10 0 01
SEO 13
P. aeruginosa 57,8% S. maltophilia 9,4% S. aureus 49,7% B. cepacia 3,1% H. influenzae 16,3% A. xylosoxidans 5,2%
25
610
1117
1824
2534
3544
45+
As complicaes incluem: hemoptises recorrentes, impactaes mucides brnquicas, atelectasias, empiema, enfisema progressivo, pneumotrax, fibrose pulmonar, osteopatia hipertrfica e cor pulmonale. As Figuras 224.10 a 224.12 mostram alteraes tomogrficas e anatomopatolgicas de pacientes que faleceram com insuficincia respiratria crnica agudizada por fibrose cstica, no Hospital de Clnicas da Unicamp em Campinas. As vias areas superiores so comprometidas na totalidade dos pacientes na forma de pan-sinusite crnica com reagudizaes, otite mdia crnica ou recorrente, anosmia, defeitos de audio e rouquido transitria. A polipose nasal recidivante ocorre em aproximadamente 20% dos pacientes e pode ser a primeira manifestao da doena. A colonizao pulmonar por Pseudomonas aeruginosa ocorre entre o 5 e o 6 ano de vida, em mdia. O curso varivel e alguns pacientes toleram esse patgeno por 15 a 20 anos, com pequeno declnio da funo pulmonar, em outros fibrocsticos a funo pulmonar piora rapidamente. Colonizao e infeco pulmonar precoce, por P. aeruginosa indica pior prognstico. Hoiby comparou grupos colonizados antes e aps os 5 anos de idade. A sobrevida aos 16 anos foi de 20 e 95%, respectivamente. Infelizmente, at o momento, o diagnstico precoce no diminui as chances de colonizao. O uso da vacinao antipseudomonas poder mudar essa informao (Fig. 224.7).
SaO2 = saturao arterial de oxignio; VEF1 = volume expiratrio forado no primeiro segundo
MANIFESTAES DIGESTIVAS
As manifestaes digestivas so, na maioria das vezes, as primeiras manifestaes clnicas da fibrose cstica, podendo ocorrer ainda
na vida intra-uterina e com mais freqncia so secundrias a insuficincia pancretica ou a distrbios da motilidade gastroentrica. A obstruo dos canalculos pancreticos, por tampes mucosos secundrios ao defeito bsico da fibrose cstica, impede a liberao das enzimas para o duodeno, determinando m digesto e m absoro de macro e micronutrientes. Fezes volumosas, gordurosas, plidas, de odor caracterstico tambm so conseqentes da m digesto e, por fim, desnutrio calrico protica mais ou menos acentuada por perdas de nutrientes pelas fezes, alm de outros fatores inerentes fibrose cstica27. A insuficincia pancretica se manifesta em cerca de 75% dos fibrocsticos, j ao nascimento, em 80 a 85% at o final do primeiro ano e em torno de 90% na idade adulta. Os pacientes que no desenvolvem insuficincia pancretica, tm melhor prognstico, pois conseguem manter melhor seu estado nutricional28. O leo meconial (obstruo do leo terminal por um mecnio espesso constitudo de muco anormal, secretado pelas clulas caliciformes e glndulas de Brnner) aparece em 15 a 20% dos pacientes com fibrose cstica. A maioria dos diagnsticos de leo meconial (90%), entretanto, relativa fibrose cstica, reforando a importncia da orientao de tratar todo paciente com leo meconial como fibrose cstica at prova em contrrio. Outra manifestao importante que pode ocorrer ainda no perodo neonatal, em cerca de 5% dos fibrocsticos, edema hipoproteinmico secundrio insuficincia pancretica. As Figuras 224.13 a 224.15 mostram alteraes e situaes intestinais apresentadas por pacientes com leo meconial por fibrose cstica, do Hospital de Clnicas da Universidade Estadual de Campinas. As Figuras 224.16, A e B e 224.17 mostram alteraes pancreticas apresentadas por pacientes com fibrose cstica do Hospital de Clnicas da Universidade Estadual de Campinas.
MANIFESTAES HEPATOBILIARES
85-7241-599-8
Neutrfilos
pO2
Figura 224.8 Alteraes fisiopatolgicas que ocorrem nas vias areas na fibrose cstica. (A) Epitlio com clearance normal. Batimento ciliar e muco logo acima dos clios. (B) Epitlio de paciente com fibrose cstica. A falta de CFTR reduz o lquido de superfcie das vias areas e causa empacotamento dos clios sobre as clulas ciliadas. O batimento ciliar nulo ou muito pouco eficiente. O clearance de muco prejudicado. (C) Como a produo de muco continua, h excesso deste, ausncia de batimento ciliar e diminuio do gradiente de oxignio. (D) Muco intenso, diminuio da atividade ciliar e aparecimento de Pseudomonas aeruginosa. (E) As bactrias formam macrocolnias. (F) Aparecimento de neutrfilos em grande quantidade. CFTR = protena transmembrana reguladora de transporte inico (cystic fibrosis transmembrane conductance regulator); pO2 = gradiente de oxignio
As manifestaes hepatobiliares da fibrose cstica so reconhecidas desde sua primeira descrio por Dorothy Andersen, em 1938; est presente em mais de 50% das necropsias, em estudos prospectivos 25% dos pacientes apresentam alteraes laboratoriais, cerca de 5% so sintomticos e 2% dos fibrocsticos morrem por doena hepatobiliar. A secreo anormal de ons pelo epitlio das vias biliares secundaria ao defeito bsico provoca aumento da viscosidade e diminuio do fluxo biliar, o que predispe obstruo dos canaliculares biliar e reao inflamatria, culminando com fibrose biliar caracterstica29,30 (Fig. 224.18). As complicaes digestivas podem ser vistas no Quadro 224.3 e as manifestaes hepatobiliares no Quadro 224.4.
MANIFESTAES NUTRICIONAIS/METABLICAS
As manifestaes nutricionais e metablicas tambm so importantes e freqentes na fibrose cstica, e esto representadas na Tabela 224.2. M digesto, catabolismo aumentado secundrio inflamao crnica e s infeces repetidas, hipoxemia e inapetncia so determinantes da desnutrio e
Pneumologia
2591
SEO 13
CFTR defeituosa/deficiente/ausente Anormalidades no lquido de superfcie das VA Obstrues das VA Inflamao Infeco Bronquiectasias
Figura 224.9 Mecanismo fisiopatolgico da doena pulmonar na fibrose cstica. VA = vias areas
85-7241-599-8
possivelmente outros fatores, como o prprio defeito bsico da fibrose cstica, ainda no cientificamente estabelecidos. Outras manifestaes clnicas relacionadas a alteraes metablicas e nutricionais, que com o aumento da sobrevida dos fibrocsticos passaram a ter grande importncia incluem: atraso puberal, azoospermia, diabetes e alteraes de densitometria ssea.
Antibiticos
Os antibiticos fazem parte da rotina do tratamento dos pacientes com fibrose cstica. Podem ser administrados por via
Figura 224.10 Corte tomogrfico de pulmo de fibrose cstica com extensas reas de bronquiectasias. Forma avanada da doena
2592
SEO 13
Figura 224.11 Corte histolgico de pulmo de paciente falecido por complicaes da fibrose cstica. Verifica-se brnquio repleto de material mucopurulento e inflamao intra e extrabrnquica
oral, intravenosa ou inalatria. Seu uso direcionado sob a forma de demanda, profilaxia ou de manuteno. Baseia-se nas definies de colonizao e infeco (Quadro 224.7) ou quando existirem exacerbaes das manifestaes pulmonares (ver Quadro 224.2). Antibioticoterapia de demanda: uso de antibitico somente quando houver sinais de exacerbaes agudas da doena pulmonar. Antibioticoterapia profiltica: emprego de antibiticos antes que P. aeruginosa seja detectada para prevenir colonizao e infeco. Antibioticoterapia de manuteno: utilizao de antibiticos por tempo prolongado, contnuo ou intermitente, administrados mesmo se os sintomas forem discretos e mesmo se os sinais de exacerbao pulmonar aguda no estiverem ausentes33. A maioria dos estudos avalia tratamentos entre 6 e 12 meses. Atualmente somente Colistim e tobromicina inalatria (TOBI) so licenciados para uso na Inglaterra (Quadro 224.8).
reas dos fibrocsticos, foi elegantemente definida por um consenso europeu que pode ser visto no Quadro 224.733. Uma vez estabelecida nas vias areas, a infeco por Pseudomonas no pode ser erradicada pelo uso de antibiticos que apenas reduzem o numero de colnias dessas bactrias. A utilizao oral de quinolonas e inalatria de aminoglicosdeos tem sido amplamente utilizada. Os principais antibiticos, utilizados para combater os microrganismos que colonizam e infectam as vias respiratrias dos fibrocsticos, com suas doses e vias de administrao, podem ser vistos na Tabela 224.3. Nos pacientes com colonizao ou infeco crnicas por Staphylococcus aureus e Psedomonas aeruginosa, o nosso servio tem seguido a orientao de realizar descolonizao ou desinfeco dos pacientes com a internao programada35, durante 15 dias, a cada 4 ou 6 meses, utilizando 3 drogas por via intravenosa: amicacina e ceftazidima nas dosagens da Tabela 224.3 e oxacilina (200mg/kg/4/dia). Em contrapartida, um trabalho da British Thoracic Society no mostrou benefcios, a longo prazo, quando foram comparados os usos de antibioticoterapia para os pacientes com internao programada com aqueles com internaes quando sintomticos36. Apesar dessa controvrsia, na maioria dos centros que tratam fibrose cstica consenso que aqueles pacientes que apresentam colonizao ou infeco crnica por Pseudomonas e deteriorao da funo pulmonar ou sinais e sintomas vistos no quadro devem ser internados para antibioticoterapia intravenosa. Para P. aeruginosa e S. aureus resistentes tm-se utilizado o imipenem e a vancomicina, respectivamente. A administrao de antibiticos inalatrios tem sido muito utilizada na colonizao e na infeco por Pseudomonas e, atualmente, dois grandes estudos37,38 evidenciaram que a utilizao de antibiticos inalatrios melhora a funo pulmonar e sobrevida dos pacientes com fibrose cstica. Uma opo de tratamento a utilizao de ciprofloxacino por via oral juntamente com tobramicina inalatria (TOBI) em ciclos de 28 dias sim, 28 dias no. Quando os pacientes apresentarem funo pulmonar estvel e no exibirem sinais
QUADRO 224.5 Objetivos gerais do tratamento2,5
Educao continuada do paciente e familiares em relao doena Profilaxia das infeces com um programa vacinal completo Deteco precoce e controle da infeco pulmonar Fisioterapia respiratria e melhora da obstruo brnquica Correo da insuficincia pancretica Apoio nutricional, com orientaes em relao a dieta e suplementao de vitaminas Monitorao da progresso da doena Monitorao de complicaes Aconselhamento gentico familiar Apoio psicolgico para o paciente e familiares Acesso irrestrito s medicaes Informao aos pacientes e familiares sobre os avanos nos conhecimentos sobre a fibrose cstica, mantendo atitude otimista em relao doena
85-7241-599-8
Figura 224.12 Comprometimento de pequenas vias areas com tomografia evidenciando sinais clssicos de atenuao em mosaico
Pneumologia
2593
SEO 13
Figura 224.13 Mecnio espesso em paciente com fibrose cstica do Hospital de Clnicas da Universidade Estadual de Campinas
e sintomas de exacerbaes pulmonares esses medicamentos so suspensos. A pior coisa que pode acontecer com um mdico que trabalha num centro de fibrose cstica se confrontar com a notcia do microbiologista identificando Burkholderia cepacia pela primeira vez no escarro de um paciente fibrocstico 39, evidenciando que a presena dessa bactria est, na maioria das vezes, relacionada rpida deteriorao da funo pulmonar e gravidade da doena. Existe alguma evidncia de que a combinao de tobramicina inalatria e amilorida, ambos por via inalatria, pode ter ao sinrgica contra 50% das Burkholderia cepacia 40 (Quadros 224.9 a 224.11).
Enquanto no existe um consenso sobre o assunto aconselhvel que: as sesses de fisioterapia e de treinamento fsico devam ser realizadas em salas separadas. No hospital, pacientes com fibrose cstica no devem dividir o mesmo quarto, o mesmo nebulizador e os mesmos utenslios de mesa. Em contrapartida, no correto proibir o contato social fora do hospital. Recomenda-se, com veemncia, que todos os mdicos lavem as mos e limpem as macas e os estetoscpios com gua corrente, sabo e depois com lcool a 70%.
Antiinflamatrios
Como pode ser visto na Figura 224.20 os medicamentos antiinflamatrios na fibrose cstica tm sofrido modificaes nas suas indicaes com o passar do tempo.
Infeco Cruzada
Existe muita preocupao nos centros de fibrose cstica sobre a possibilidade da transmisso pessoa-pessoa, de microrganismos como P. aeruginosa mucosa, B. cepacia e S. malthophilia.
TABELA 224.3 Doses recomendadas para antibiticos no manejo da infeco pulmonar por P. aeruginosa em pacientes com fibrose cstica33
VIA DE ADMINISTRAO DOSE (mg/kg/dia) 30 150 100 100 150 100 250 100 150 30 80 160 160 50 100 60 120 60 10 500 750 10 150 300 DOSES POR DIA (N) 2 4 Contnuo 23 34 Contnuo 23 12 3 34 3 Contnuo 2 4 2 12 DOSE MXIMA POR DIA (g) 8 8 6 12 12 1,5 2,25 0,32 0,48 4 6 3 30 0,6
ANTIBITICO
Amicacina IV Aztreonam IV Aztreonam IV Cefepima IV Ceftazidima IV Ceftazidima IV Ciprofloxacina Oral Colistim Inalatria Sulfometate IV Imipenem/ IV Cilastatina Meropenem IV Meropenem IV Netilmicina IV Ticarcilina IV Tobramicina IV Tobramicina Inalatria
IV = intravenosa
85-7241-599-8
Figura 224.14 leo meconial por fibrose cstica em paciente do Hospital de Clnicas da Universidade Estadual de Campinas
2594
Mucolticos
SEO 13
Salina Hipertnica
O uso de salina hipertnica a curto prazo tem mostrado ser eficaz na melhora da funo pulmonar de pacientes com fibrose cstica49. Em contrapartida, o uso a longo prazo pode ser perigoso, pois o aumento da concentrao de sal pode reduzir a eficcia das defensinas do fluido das vias areas e propiciar o crescimento de colnias de Pseudomonas. Sem dvida, um assunto que merece mais estudos 50. No uso a curto prazo, a comparao entre salina hipertnica e rhDNase na melhora da obstruo brnquica, provocada pela inflamao na fibrose cstica, tem sido estudada por alguns autores. As duas substncias tm se mostrado equivalentes na melhora da obstruo brnquica e sinergismo, quando utilizadas conjuntamente51. Apesar desses estudos, uma reviso sistematizada e recente mostrou que, no momento atual, no existem evidncias suficientes que suportem o uso rotineiro e a longo prazo, na fibrose cstica, da salina hipertnica52.
QUADRO 224.7 Colonizao e infeco pulmonar por Pseudomonas aeruginosa nos pulmes dos pacientes com fibrose cstica segundo Doring et al.33
Colonizao pulmonar aguda: presena de P. aeruginosa na rvore brnquica sem evidncia direta (inflamao, febre, etc.) ou indireta (resposta de anticorpos especficos) de infeco e dano tissular Colonizao pulmonar crnica: presena de P. aeruginosa na rvore brnquica por, pelo menos, 6 meses, com base em pelo menos 3 culturas positivas, com pelo menos 1 ms de diferena entre elas, sem sinais diretos (inflamao, febre, etc.) e indiretos (resposta de anticorpos especficos) de infeco e dano tissular Infeco pulmonar aguda: presena de P. aeruginosa na rvore brnquica, com sinais diretos (inflamao, febre) e indiretos (resposta de anticorpos especficos) de infeco e dano tissular. A infeco crnica tambm pode ser diagnosticada com base na resposta positiva de anticorpos nos ltimos dois exames para pacientes que no expectoram e que apresentam culturas negativas Infeco pulmonar crnica: presena de P. aeruginosa na rvore brnquica por, pelo menos, 6 meses, baseando-se em pelo menos 3 culturas positivas, com pelo menos 1 ms de diferena entre elas, com sinais diretos (inflamao, febre) e indiretos (resposta de anticorpos especficos) de infeco e dano tissular. A infeco crnica tambm pode ser diagnosticada fundamentando-se na resposta positiva de anticorpos nos ltimos dois exames para pacientes que no expectoram e que apresentam culturas negativas
85-7241-599-8
Broncodilatadores
Os broncodilatadores podem melhorar o clearance mucociliar e a resistncia das vias areas. No momento atual, eles devem ser utilizados tendo-se em conta as mesmas indicaes dos CEI. Broncoconstrio paradoxal tem sido descrita e, dessa forma, a espirometria deve ser utilizada de rotina para checar se os resultados obtidos com o broncodilatador so eficazes ou no. Com ou sem o uso de medicamentos, a relao custo/ benefcio da espirometria muito favorvel e ela deve ser indicada em todas as consultas mdicas, aps o sexto ano de vida45.
Pneumologia
QUADRO 224.8 Tobramicina inalatria
Dose de 80 a 600mg, 2 a 3 vezes ao dia 300mg/kg, 2 vezes ao dia com ciclos de 28 dias sim, 28 dias no Melhora a funo pulmonar Diminui o nmero de UFC/mL de Pseudomonas no escarro Sem ototoxicidade e nefrotoxicidade Maiores de 2 anos Risco de resistncia a longo prazo
2595
SEO 13
Outros Mucolticos
Manitol, sob a forma de p seco, tem mostrado melhorar o clearance mucociliar na asma, nas bronquiectasias e na fibrose cstica, mas ainda no est disponvel para uso clnico53.
Fisioterapia
As tcnicas de fisioterapia respiratria, individualizadas e ajustadas, constituem recursos para retardar a progresso doena pulmonar em pacientes com fibrose cstica. A indicao de fisioterapia pulmonar na fibrose cstica est bem estabelecida nas literaturas mdicas nacional e internacional. O incio deve ser imediatamente aps o diagnstico. Apesar de uma metanlise da Cochrane54, em 2000, sinalizar que no existem evidncias de eficcia da fisioterapia na fibrose cstica, estudos mais recentes tm contestado essa afirmao e comprovado a eficcia e a eficincia das tcnicas de fisioterapia respiratria na fibrose cstica. Desmond et al.55 demonstraram que quando a fisioterapia respiratria descontinuada por trs semanas o volume expiratrio no primeiro segundo (VEF1) declinou significativamente, retornando a valores basais aps a retomada da fisioterapia. Em outro estudo retrospectivo de 3 anos de acompanhamento de crianas e adolescentes, os autores observaram que a associao de duas tcnicas (drenagem postural e Huffing) foi mais efetiva na manuteno da funo pulmonar do que o grupo que utilizou o Huffing como nico recurso de desobstruo brnquica.
Figura 224.16 (A e B) Alteraes pancreticas em fibrose cstica. Hospital de Clnicas da Universidade Estadual de Campinas
Esses dois estudos mostram que a fisioterapia ajuda a retardar a progresso da doena respiratria dos pacientes com fibrose cstica e o suporte principal do bem-estar clnico do paciente. Recentemente, Lannefors et al.56 abordam a evoluo da fisioterapia respiratria na fibrose cstica, comparando o antigo conceito da fisioterapia ser somente empregada no clareamento das secrees e reduo dos sintomas, ao amplo termo de fisioterapia moderna na fibrose cstica, de forma mais abrangente composta pela adequada combinao de: Terapia inalatria. Tcnicas desobstrutivas brnquicas. Educao fsica/exerccios. Educao continuada a respeito da doena e seus tratamentos. Novas tcnicas de fisioterapia respiratria tm sido desenvolvidas e estudos comparando-as mostram apenas pequenas diferenas em seus efeitos. O roteiro fisioteraputico, que tem sido sugerido para as crianas e os adolescentes com fibrose cstica, pode ser verificado na Tabela 224.4 2,5. O sucesso e a adeso do paciente fisioterapia dependem da capacidade do fisioterapeuta de ajustar as tcnicas necessidade dos pacientes. Tem-se de ter em conta as condies clnicas, o crescimento e desenvolvimento, bem como as condies sociais da criana e do adolescente. No se deve eleger uma tcnica fisioteraputica como sendo a melhor de todas, pois o sucesso do tratamento est na associao de tcnicas e na monitorao freqente.
85-7241-599-8
QUADRO 224.9 Recomendaes para o uso de antibiticos pela via inalatria para pacientes cronicamente infectados com Pseudomonas aeruginosa
Todos devem receber antibiticos inalatrios Colistim a droga de primeira escolha para iniciar Se no tolerar, usar TOBI Evitar, se possvel, aminoglicosdeos utilizados para administrao intravenosa como medicao inalatria (amicacina, gentamicina) No incio do uso no suspender o uso do antibitico inalatrio se necessitar de internao hospitalar No existem evidncias para o uso de antibitico inalatrio em fibrose cstica com B. cepacia B. cepacia resistente ao colistim Quais os antibiticos inalatrios mais estudados? Gentamicina I 80mg, 2 vezes ao dia no primeiro ano de vida I 120mg, 2 vezes ao dia para maiores de 1 ano Colistim: I 1 megaunidade para menores de 2 anos I 2 megaunidades para maiores de 2 anos TOBI I 300mg, 2 vezes ao dia com ciclos de 28 dias
2596
SEO 13
CFTR
Leso no epitlio da VB
Outros efeitos
Citocinas
Fibrose biliar
Leso heptica
Peroxidao de lipdeos
Figura 224.18 Patognese da disfuno hepatobiliar na fibrose cstica. CFTR = protena transmembrana reguladora de transporte inico (cystic fibrosis transmembrane conductance regulator); VB = via biliar
Transplante Pulmonar
O transplante pulmonar uma opo teraputica extrema para os pacientes com fibrose cstica, cuja funo pulmonar est se deteriorando. Os principais obstculos ao transplante pulmonar so: disponibilidade de rgos, equipes especializadas e, ainda, complicaes decorrentes do transplante. Resultados de um estudo longitudinal da funo pulmonar e do estado nutricional em 673 pacientes sugerem que pacientes com fibrose cstica e que apresentam FEV1 superior a 30% do predito tm probabilidade acima de 50% de morte em 2 anos57. Em estudo recente, a sobrevida de pacientes transplantados foi de 85% no primeiro ano e de 67% no segundo ano58. Indicaes para transplante pulmonar na fibrose cstica: FEV1 inferior a 30% do predito. Queda rpida ou progressiva com FEV1 superior a 30% do predito. Deteriorao rpida e progressiva com aumento das hospitalizaes, hemoptises repetidas e graves, caquexia. pCO2 acima de 50mmHg (6,7kPa), pO2 abaixo de 55mmHg (7,3kPa). Contra-indicaes absolutas para transplante pulmonar em fibrose cstica: Neoplasia. Disfuno grave de outros rgos. Infeco por vrus imunodeficncia humana (HIV, human immunodeficiency virus) hepatite viral ativa. Methicillin-resistant Staphylococcus aureus (MRSA). Burkholderia cepacia multirresistente: contra-indicao relativa em alguns centros (EUA e Europa) (Genomovar III).
Tabagismo ativo, alcoolismo ou drogadio. Doenas psiquitricas. Contra-indicaes relativas para transplante pulmonar em fibrose cstica: Osteoporose, doena muscular ou esqueltica. Terapia prolongada com corticide. Infeco por Mycobacteria. Doena coronariana ou arterial perifrica. Insuficincia cardaca congestiva (ICC) ou insuficincia cardaca esquerda. Insuficincia renal. Obesidade ou caquexia. Deformidade torcica grave. Instabilidade psicolgica. Idade limite: por volta de 65 anos.
85-7241-599-8
Pneumologia
2597
QUADRO 224.12 Consideraes sobre a Dornase alfa (protena glicosilada recombinante humana de desoxirribonuclease)
Armazenar entre 2 e 8 1 ampola = 2.500U ou 2,5mg, 1 vez ao dia No misturar com outros medicamentos No existem registros de interao medicamentosa Mucoltico seguro e ativo em crianas maiores de 5 anos de idade Custo elevado
SEO 13
Teste do suor
Cloro 40-60mmol/L
Repetir dosagem
Repetir dosagem
enzimas em todas as refeies, imediatamente antes de inicilas; (4) ajustar a dose em funo da quantidade e qualidade dos alimentos ingeridos; (5) observar mudana no padro das evacuaes; (6) observar ganho de peso. Alguns fatores podem contribuir para resposta inadequada terapia de reposio enzimtica: (1) medicamentos vencidos; (2) armazenamento inadequado; (3) no utilizao de enzimas nos lanches; (4) pH intestinal baixo; (5) doenas intestinais concomitantes. Para que a terapia de reposio enzimtica evolua bem preciso ser periodicamente reavaliada60-62.
Cloro 40-60mmol/L
Diagnstico confirmado
2 mutaes CFTR
1 mutao CFTR
Repetir dosagem
Diagnstico confirmado
Testes clnicos adicionais (enzimas pancreticas fecais, raio X de seios da face, swab de orofaringe ou de escarro, espermograma
SUPORTE NUTRICIONAL
85-7241-599-8
A importncia da nutrio no bem-estar e na sobrevida dos fibrocsticos est bem estabelecida, assim como a associao entre desnutrio e deteriorao da funo pulmonar. Existem mltiplos fatores inter-relacionados que afetam a nutrio, alguns ainda no plenamente entendidos: gentica, insuficincia pancretica, resseco intestinal, perda de sais e cidos biliares, refluxo gastroesofgico, inflamao e infeces, diabetes e condies emocionais. essencial monitorar a nutrio de todos os pacientes em cada visita clnica, para garantir a deteco precoce de qualquer deteriorao e prontamente promover interveno nutricional adequada. Os pacientes devem ser vistos em seguimento de rotina a cada 3 a 4 meses. A meta da interveno nutricional antecipar e tratar os dficits nutricionais e as complicaes, otimizando o crescimento e a nutrio dos pacientes. O manejo nutricional do fibrocstico requer trabalho colaborativo de equipe, bem como efetiva participao do paciente e seus pais para: Fazer um recordatrio alimentar no mnimo anual (mais freqente na condio de perda de peso ou ganho inadequado). Fazer uma terapia diettica individualizada de acordo coma idade, estado clnico do paciente e outros fatores. Integrar o manejo nutricional com outros aspectos do cuidado geral do paciente. Fornecer informaes ao paciente sobre suas necessidades nutricionais. Prestar assessoria econmica para eventual suporte nutricional.
A avaliao nutricional deve constar das medidas antropomtricas (peso, altura, permetro ceflico, pregas cutneas e circunferncia do brao), testes de laboratrio, exame fsico e avaliao da consistncia das fezes, sinais e sintomas abdominais associados e terapia de reposio enzimtica. A interveno nutricional deve se iniciar no momento do diagnstico e inclui: (1) educao nutricional; (2) orientao diettica; (3) suplementao de vitaminas; (4) terapia de reposio enzimtica. Orientar o paciente que o alimento to importante quanto um remdio. A orientao deve ser continuada porque os ajustes na terapia enzimtica so freqentes, em razo das alteraes da dieta, dos requerimentos nutricionais com o crescimento e idade ou com o aparecimento de complicaes como diabetes. Os pacientes devem ser incentivados a comerem uma dieta normal com nfase na ingesto de gorduras. Suplementarem os sais principalmente no vero e as vitaminas A, D, E e K em apresentao hidrossolvel. Se os problemas nutricionais se tornam mais graves (exacerbaes infecciosos, perodos de crescimento rpido), os cuidados deveriam ser tomados na seguinte ordem: aumentar a oferta de calorias na dieta, suplementaes oral e enteral, gastrostomia e nutrio parenteral 32,61.
TAPOTAGEM ++ ++ ++
2598
SEO 13
TABELA 224.5 Algumas preparaes enzimticas disponveis para terapia de reposio enzimtica
LIPASE Cotazim Creon 10.000 Creon 25.000 Pancrease Pancrease MT10 Ultrase Ultrase MT12 8.000 10.000 25.000 4.000 10.000 4.500 12.000 PROTEASE 30.000 37.500 62.500 25.000 30.000 25.000 390.000 AMILASE 30.000 33.200 74.700 20.000 30.000 20.000 39.000
Concentraes enzimticas em USP, unidades por cpsula/comprimido USP = unidade definida e adotada pela Farmacopia dos Estados Unidos (United States Pharmacopeia)
Segundo a Cystic Fibrosis Foundation, No h razo para aceitar a desnutrio e o atraso no crescimento em qualquer fibrocstico. A meta de cada centro de fibrose cstica deve ser propiciar nutrio e crescimento adequados para os pacientes de todas as idades.
subdiagnstico; expectativa de vida reduzida em comparao com os pases desenvolvidos; pouca disponibilidade de drogas necessrias; falta de centros multidisciplinares e centros de pesquisa bsica em fibrose cstica66,67.
Prognstico
O prognstico da fibrose cstica relaciona-se com a herana gentica, presena de insuficincia pancretica, sexo, idade de incio e gravidade das manifestaes clnicas respiratrias. A presena da mutao F508, na forma homozigtica, relaciona-se com insuficincia pancretica, doena pulmonar mais grave e colonizao precoce com Pseudomonas aeruginosa68. Um fator que tem contribudo para melhor prognstico o atendimento dos pacientes em centros especializados69. Com conhecimento maior sobre a doena e o avano nos recursos teraputicos, o prognstico tem melhorado de forma continuada, apesar de 15 a 20% dos pacientes com fibrose cstica falecerem antes dos 10 anos nos Estados Unidos e no Canad70. Na dcada de 1980 havia grande diferena entre a sobrevida mdia de fibrose cstica nos Estados Unidos e Canad, que era de 27 e 30 anos, respectivamente e Amrica Latina, em que a sobrevida mdia era de 6 anos71. Na dcada de 1990, a sobrevida mdia dos fibrocsticos, segundo Camargos et al. 72, era de 12,6 anos, sugerindo que se tem de melhorar as condies diagnsticas e teraputicas em nosso meio. Este captulo foi escrito pelos autores com base na experincia pessoal e do Centro de Referncia em Fibrose Cstica do Hospital de Clnicas da Universidade Estadual de Campinas. Os trabalhos de Ribeiro et al.2 e Alvarez et al.5, dos quais se colocaram muitos pargrafos ipsis litteris, foram realizados no Centro de Atendimento ao Fibrocstico da Unicamp. SITES INDICADOS
http://www.abram.com.br http://www.apam.com.br http://www.cff.org http://www.cftrust.org http://www.fibrocis.com.br http://www.gbefc.org.br
TERAPIA GNICA
Consiste no conjunto de mtodos e tcnicas com objetivo de modificar a informao gentica anmala. O mtodo da transferncia de DNA normal para o interior de clulas fibrocsticas j foi testado com duas tcnicas: uma utilizando vetores virais (adenovrus), outra fazendo uso de partculas inertes de gordura (lipossomos). A correo foi transitria e ocorreram efeitos indesejveis. Apesar de resultados iniciais no terem sido os desejados, a terapia gnica para a fibrose cstica e outras doenas hereditrias ainda uma grande esperana65.
85-7241-599-8
Corticosterides inalatrios
REFERNCIAS BIBLIOGRFICAS
1. LYCZAK, J. B.; CANNON, C. L.; PER, G. B. Lung infections associated with cystic fibrosis. Clinical Microbiology Reviews, v. 15, n. 2, p. 194-222, 2002. 2. RIBEIRO, J. D.; RIBEIRO, M. A. G. O.; RIBEIRO, A. F. Controvrsias na fibrose cstica: do Pediatra ao especialista. Jornal de Pediatria, v. 78, suppl. 2, p. S171S185, 2002. 3. CYSTIC FIBROSIS FOUNDATION. Patient Registry 2002: Annual Report. Bethesda, MD: Cystic Fibrosis Foundation, 2003. 4. DOULL, I. J. Recent advances in cystic fibrosis. Arch. Dis. Child, v. 85, n. 1, p. 6266, 2001. 5. ALVAREZ, A. E.; RIBEIRO, A. F.; HESSEL, G.; BERTUZZO, C. S.; RIBEIRO, J. D. Fibrose cstica em um centro de referncia no Brasil: caractersticas clnicas e laboratoriais de 104 pacientes e sua associao com o gentipo e a gravidade da doena. J. Pediatr. (Rio J.), v. 80, n. 5, p. 371-379, 2004.
Pacientes (%)
Estabilizadores de mastcitos Corticosterides orais AINE (todos I) Ibuprofeno 1995 1996 1997 1998 Ano 1999 2000 2001
Pneumologia
6. SUPER, M. Milestones in cystic fibrosis. British Medical Bulletin, v. 48, n. 4, p. 713-737, 1992. 7. TEMKATE, L. P. Cystic fibrosis in the Netherlands. Int. J. Epidemiol., v. 6, p. 2334, 1977. 8. BRUNECHY, Z. The incidence and genetics of cystic fibrosis. J. Med. Genet., v. 9, p. 33-37, 1972. 9. DODGE, J. A.; MORISON, S.; LEWIS, P. A. Cystic fibrosis in the United Kingdom, 1968-1988: incidence, population and survival. Pediatr. Perinat. Epidemiol., v. 7, p. 157-166, 1993. 10. NEVANLINNA, H. R. The finish population structure, a genetic and genealogical study. Hereditas, v. 71, p. 195, 1972. 11. NIELSEN, E. L. Cystic fibrosis: incidence in Denmark. Acta Paediatr. Scand., v. 61, p. 377, 1972. 12. RASKIN, S.; PHILIPS, J. A.; KRISHNAMANI, M. R. S.; JONES, C.; PARKER, R. A.; ROZOV, T. DNA analysis of cystic fibrosis in Brazil by direct PCR amplification from guthrie cards. Am. J. Med. Gen., v. 46, p. 665-669, 1993. 13. MARTINS, C. S. B.; RIBEIRO, A. F.; COSTA, F. F. Frequency of the cystic fibrosis DF508 mutation in a population from So Paulo State, Brazil. Brazilian J. Med. Biol. Res., v. 26, p. 1037-1040, 1993. 14. TSUI, L. C.; ROMMENS, J.; KEREM, B. S.; ZIELENSKI, J.; CHOU, J.; BOZON, D. Molecular genetics of cystic fibrosis. Pediatr. Pulmonol., suppl. 5, p. 58-59, 1990. 15. COLLINS, F. S. Cystic fibrosis: molecular biology and therapeutic implications. Science, v. 256, p. 774-779, 1992. 16. SANTIS, G. Basic molecular genetics. In: HODSON, M.; GUEDDES, D. Cystic Fibrosis. London: Chapman and Hall Medical, 1995. 17. MORRAL, N.; BERTRANPETIT, J.; ESTIVILL, X.; NUNES, V.; CASALS, T.; GIMNEZ, J. The origin of the major cystic fibrosis mutation (DF508) in European populations. Nature. Genet., v. 7, p. 169-175, 1994. 18. KNOWLES, M. R.; STUTTS, M. J.; YANKASKAS, J. R. Abnormal respiratory epithelial ion transport in cystic fibrosis. Clin. Chest. Med., v. 7, p. 285, 1986. 19. MUHLEBACH, M. S.; STEWART, P. W.; LEIGH, M. W.; NOAH, T. L. Quantification of inflammatory responses to bacteria in young cystic fibrosis and control patients. Am. J. Respir. Crit. Care Med., v. 160, p. 186-191, 1999. 20. ROSE, V. Mechanisms and markers of airway inflammation in cystic fibrosis. Eur. Respir. J., v. 19, n. 2, p. 333-340, 2002. 21. WORLITZSCH, D.; TARRAN, R.; ULRICH, M. et al. Effects of reduced mucus oxygen concentration in airway Pseudomonas infections of cystic fibrosis patients. J. Clin. Invest, v. 109, p. 317-325, 2002. 22. STURGESS, J. M. Morphological characteristics of the bronchial mucosa in cystic fibrosis. In: QUINTON, P. M.; MARTINEZ, J. R.; HOPFER, U. Fluid and Eletrolyte Abnormalities in Exocrine Glands in Cystic Fibrosis. San Francisco: San Francisco, 1982. 23. OPPENHEIMER, E. R.; ESTERLY, J. R. Pathology of cystic fibrosis: review of the literature and comparison with 146 autopsied cases. Perspect. Pediatr. Pathol., v. 2, p. 241, 1975. 24. BEDROSSIAN, C. W. M.; GREENBERG, S. D.; SINGER, D. B. The lung in cystic fibrosis: a quantitative study including prevalence of pathological finding among different age groups. Hum. Pathol., v. 7, p. 196, 1976. 25. TOMASHEFSKI, J. R.; BRUCE, M.; GOLDBERG, H. I. Regional distribution of macroscopic lung disease in cystic fibrosis. Am. Rev. Respir. Dis., v. 133, p. 535, 1986. 26. MACK, J. F.; MOSS, A. T.; HARPER, W. W. The bronchial arteries in cystic fibrosis. Br. J. Radiol., v. 38, p. 422, 1965. 27. PARK, R. W; GRAND, R. J. Gastrointestinal manifestations of cystic fibrosis: a review. Gastroenterology, v. 81, p. 1143, 1981. 28. EVANS, A. K.; FITZGERALD, D. A.; MCKAY, K. O. The impact of meconium ileus on the clinical course of children with cystic fibrosis. Eur. Respir. J., v. 18, n. 5, p. 784-789, 2001. 29. COLOMBO, C.; APOSTOLO, M. G.; FERRARI, M. Analysis of risk factors for the development of liver disease associated with cystic fibrosis. J. Pediatrics, v. 124, p. 393-399, 1994. 30. FRIEDMAN, S. L. The celular basis of hepatic fibrosis. Mechanisms and treatment strategies. New England Journal of Medicine, v. 328, p. 1828-1835, 1993. 31. CYSTIC FIBROSIS FOUNDATION. Patient Registry 1996: Annual Data Report. Bethesda, MD: Cystic Fibrosis Foundation, 1997. 32. CYSTIC FIBROSIS FOUNDATION. Clinical Practice Guidelines for Cystic Fibrosis. Bethesda, MD: Cystic Fibrosis Foundation, 1997. p. 1-54. 33. DORING, G.; CONWAY, S. P.; HEIJENNAN, H. G. M.; HODSON, M. E.; HOIBY, N.; SMYTH, A. et al. Antibiotic therapy against Pseudomonas aeruginosa in cystic fibrosis: a European consensus. Eur. Respir. J., v. 16, n. 4, p. 749-767, 2000. 34. MCCAFFERY, K.; OLVER, R. E.; FRANKLIN, M.; MUKHOPADHYAY, S. Systematic review of antistaphilococcal antibiotic therapy in cystic fibrosis. Thorax, v. 54, p. 380-383, 1999. 35. FREDERIKSEN, B.; KOCH, C.; HOIBY, N. Changing epidemiology of Pseudomonas aeruginosa infection in Danish cystic fibrosis patients (1974-1995). Pediatr. Pulmonol., v. 28, p. 159-166, 1999. 36. ELBORN, S.; PRESCOTT, R. J.; STACK, B. R. et al. Elective versus symptomatic antibiotic treatment in cystic fibrosis patients with chronic Pseudomonas infection of the lungs. Thorax, v. 55, p. 355-358, 2000. 37. MUKHOPADHYAY, S.; SINGH, M.; CARTER, J. I.; OGSTON, S.; FRANKLIN, M.; OLVER, R. E. Nebulised anti-pseudomonal antibiotic therapy in cystic fibrosis: a meta-analysis of benefits and risks. Thorax, v. 51, p. 364-368, 1996. 38. RAMSEY, B. W.; PEPE, M. S.; QUAN, J. M. et al. Intermittent administration of inhaled tobramycin in patients with cystic fibrosis. N. Engl. J. Med., v. 340, p. 2330, 1999.
2599
39. JONES, A. M.; DODD, M. E.; WEBB, A. K. Burkholderia cepacia: current clinical issues, environmental controversies and ethical dilemmas. Eur. Respir. J., v. 17, n. 2, p. 295-301, 2001. 40. COHN, R. C.; RUDZIENSKY, L. Further observations on amiloride-tobramycin synergy in cystic fibrosis. Pediatric Pulmonology, suppl. 6, p. 279, 1991. 41. BUSH, A.; GEDDS, D. Cystic fibrosis in adolescence. European Respiratory Monograph, v. 7, n. 19, p. 225-253, 2002. 42. DEZATEUX, C.; WALTERS, S.; BALFOUR-LYNN, I. Inhaled corticosteroids for cystic fibrosis. Cochrane Database Syst. Rev., n. 2, 2000. (CD 001915). 43. WOLTER, J.; SEENEY, S.; BELL, S.; BOWLER, S.; MASEL, P.; MCCORMACK, J. Effect of long term treatment with azithromycin on disease parameters in cystic fibrosis: a randomised trial. Thorax, v. 57, n. 3, p. 212-216, Mar. 2002. 44. JAFFE, A.; BUSH, A. Anti-inflamatory effects of macrolides in lung disease. Sate of the art. Pediatric Pulmonology, v. 31, p. 464-473, 2001. 45. WALL, M. A.; LAGESSE, P. C.; ISTVAN, J. A. The worth of routine spirometry in a Cystic Fibrosis Clinic. Pediatric Pulmonology, v. 25, p. 231-237, 1998. 46. FUCHS, H. J.; BOROWITZ, D. S.; CHRISTIANSEN, D. H. et al. Effect of aerosolized recombinant Dnase on exacerbations of respiratory symptoms and on pulmonary function in patients with cystic fibrosis. N. Engl. J. Med., v. 331, p. 637-642, 1994. 47. SHAH, P. I.; BUSH, A.; CANNY, G. J. et al. Recombinant human DNase 1 in cystic fibrosis patients with severe pulmonary disease: a short-term, double-blind study followed by six months of open label treatment. Eur. Resp. J., v. 8, p. 954-958, 1995. 48. MCCOY, C.; HAMILTON, S.; JOHSON, C. Effects of 12 week adminstration of dornasealfa in patients with advanced cystic fibrosis lung disease. Chest, v. 110, p. 889-895, 1996. 49. ENG, P. A.; MORTON, J.; DOUGLAS, J. A. et al. Short term efficacy of ultrasonically nebulised hypertonic saline in cystic fibrosis. Ped. Pulmonology, v. 21, p. 77-83, 1996. 50. BORSJE, P.; JONGSTE, J. C.; MOUTON, J. W.; TIDDENS, H. A. W. M. Aerosol therapy in cystic fibrosis: a survey of 54 CF centers. Ped. Pulmonology, v. 30, p. 368376, 2000. 51. KING, M.; DASGUPTA, B.; TOMKIEWICZ, R. P.; BROWN, N. E. Rheology of cystic fibrosis sputum after in vitro treatment with hypertonic saline alone and in combination with recombinant human deoxyribonuclease I. Am. J. Respir. Crit. Care Med., v. 156, n. 1, p. 173-177, Jul. 1997. 52. WARK, P. A.; MCDONALD, V. Nebulised hypertonic saline for cystic fibrosis. Cochrane Database Syst. Rev., n. 2, 2000. (CD001506. Review. PMID10796798). 53. WILLS, P.; GREENSTONE, M. Cochrane Inhaled hyperosmolar agents for bronchiectasis. Cochrane Review Database Syst. Rev., n. 1, 2002. (CD002996). 54. VAN DER SCHANS, C.; PRASAD, A.; MAIN, E. Chest physiotherapy compared to no chest physiotherapy for cystic fibrosis. Cochrane Review. In: The Cochrane Library, Issue 4. Oxford: Update Software. Cochrane Database Syst. Rev., n. 2, 2000. (CD001401). 55. DESMOND, K. J. et al. Immediate and long-term effects of chest physiotherapy in patients with cystic fibrosis. J. Pediatr., v. 103, p. 538-542, 1983. 56. LANNEFORS, L. et al. Physiotherapy in infants and young children with cystic fibrosis: current practice and future developments. J. R. Soc. Med., v. 97, suppl. 44, p. 8-25, 2004. 57. KEREM, E.; REISMAN, J.; COREY, M. et al. Prediction of mortality in patients with cystic fibrosis. N. Engl. J. Med., v. 326, p. 1187-1191, 1992. 58. SWEET, S. C.; SPRAY, T. L.; HUDDLESTON, C. B. et al. Pediatric Lung transplantation at St. Louis Childrens Hospital, 1990-1995. Am. J. Repir. Crit. Care Med., v. 155, p. 1027-1035, 1997. 59. MOSS, R. B. Passive immunotheraphy for treatment of endobronchitis in cystic fibrosis. Infusther Transfumed., v. 20, suppl., p. 42- 46, 1993. 60. KRAISINGER, M.; BOWSER, E.; HENDELES, L. Clinical pharmacology of pancreatic enzymes in patients with Cystic Fibrosis and in vitro performance of microencapsulated formulations. J. Clin. Pharmacol., v. 34, p. 158-166, 1994. 61. LEBENTHAL, E.; DAVID, D. K.; HOLCLAW, D. J. Enzyme therapy for pancreatic insufficiency. Present status and future needs. Pancreas, v. 9, n. 1, p. 1-12, 1994. 62. CYSTIC FIBROSIS FOUNDATION. Consensus Conference, appendix IX, v. VI, sect. I, Mar. 1995. 63. RAMSEY, B. W.; FARRELL, P. M.; PENCHARG, P. Nutritional assessment and management in cystic fibrosis: a Consensus Conference Statement. Chest, v. 55, p. 108-116, 1998. 64. GEISS, S. K.; HOBBS, S. A.; HAMMERS, L. Y.; MAERCKLEIN, G. et al. Psychosocial factors related to perceived compliance with cystic fibrosis treatment. J. Clin. Psychol., v. 48, p. 99-103, 1992. 65. ALTON, E. W. F. W.; GUEDDS, D. M. Gene therapy for cystic fibrosios: a clinical prospective. Gene Ther., v. 2, p. 88-95, 1995. 66. WORLD HEALTH ORGANIZATION. Implementation of cystic fibrosis services in developing countries: memorandum from a joint WHO/ICF (M)A meeting. (World Health Organization/International Cystic Fibrosis Association). Bulletin of the World Health Organization, v. 75, n. 1, p. 1-10, Jan.-Feb. 1997. 67. KEREM, E.; REISMAN, J.; COREY, M. et al. Prediction of mortality in patients with cystic fibrosis. N. Engl. J. Med., v. 326, p. 1187-1191, 1992. 68. MICKLE, J. E.; CUTTING, G. R. Genotype-phenotype relationships in cystic fibrosis. Med. Clin. North Am., v. 84, n. 3, p. 597-607, 2000. 69. COLLINS, C. E.; MACDONALD-WICKS, L.; ROWE, S.; OLOUGHLIN, E. V.; HENRY, R. L. Normal growth in cystic fibrosis associated with a specialised center. Arch. Dis. Child, v. 81, n. 3, p. 241-246, 1999. 70. COREY, M.; FAREWELL, V. Determinants of mortality from cystic fibrosis in Canada, 1970-1989. Am. J. Epidemiol., v. 143, p. 1007-1017, 1996. 71. MACRI, C. N.; GENTILLE, A. S.; MANTEROLA, A. et al. Epidemiology of Cystic Fibrosis in Latin America. Preliminary communication. Ped. Pulmonology, v. 10, p. 249-253, 1991. 72. CAMARGOS, P. A. M.; GUIMARES, M. D. C.; REIS, F. C. Prognostic aspects of cystic fibrosis in Brazil. Ann. Trop. Pediatr., v. 20, n. 4, p. 287-291, 2000.
SEO 13
85-7241-599-8