Boletim do CIM

Director: J. A. Aranda da Silva

c e n t r o

d e

i n f o r m a o

d o

m e d i c a m e n t o

O R D E M D O S FA R M A C U T I C O S

Medicamentos e pediatria
A maior parte dos medicamentos prescritos em pediatria no foram testados em crianas. Segundo a Food and Drug Administration (FDA) s 20 a 30 % dos frmacos aprovados por este organismo tm indicao para uso peditrico.1 Na proposta de regulamento do Parlamento Europeu e do Con selho relativo a medicamentos para uso peditrico referi do que mais de 50% dos medicamentos utilizados no trata mento das crianas, na Europa, no foram objecto de ensaios nem de autorizao especfica para uso peditrico.2 camentos. Existem especialidades farmacuticas que con tm na sua formulao excipientes no referidos ou inde sejveis em pediatria. Alguns desses excipientes como, por exemplo, o lcool benzlico, fenol, propilenoglicol, sul fitos, etc. so referidos como causadores de efeitos ad versos em pediatria.5

Experincia num hospital materno-infantil

Nos Servios Farmacuticos de um hospital maternoinfan til em que a rea peditrica representa uma fraco domi nante, os problemas relacionados com a teraputica farmacol gica so uma constante diria da actividade farmacutica. Para tentar solucionar estes problemas recorrese a: Fraccionamento das formas farmacuticas slidas e preparao de papis medicamentosos; Preparao de formulaes lquidas orais a partir de especialidades farmacuticas devidamente suportadas por estudos de estabilidade fsicoqumica e microbiolgica; Diluio das formas lquidas injectveis; Importao directa de medicamentos no comerciali zados em Portugal; Utilizao de medicamentos rfos; Utilizao de medicamentos sem aprovao em pedia tria (uso off label) desde que esteja documentado o seu uso ou no haja alternativas teraputicas.

Ensaios clnicos
A falta de investigao nos diferentes grupos da popula o peditrica devese combinao de diversos factores entre os quais se podem citar o baixo retorno financeiro para a Indstria Farmacutica, dificuldades em realizar ensaios clnicos devido a questes ticas, necessidade de equipamento e tcnicas mdicas apropriados para pedia tria e falta de especialistas em farmacologia peditrica.1 Muitos dos medicamentos usados em pediatria apenas esto aprovados em adultos. No entanto, os dados no podem ser extrapolados para as crianas, pois a biodis ponibilidade, farmacocintica, farmacodinmica, eficcia e efeitos adversos podem diferir significativamente entre os doentes peditricos e adultos, bem como entre os sub grupos da populao peditrica devido s diferenas de idade, maturao de rgos e doena.3,4

Farmacovigilncia peditrica
A identificao e notificao das reaces adversas a medi camentos (RAM) particularmente importante na populao peditrica e requer especial ateno, atendendo a que:6 A aco dos frmacos e a sua farmacocintica nas crian as, diferente da dos adultos; A natureza e curso das doenas e as RAM podem diferir entre adultos e crianas; As doenas crnicas requerem tratamento crnico e a susceptibilidade s RAM pode variar durante a vida da crian a com a idade, crescimento e desenvolvimento; Os dados de segurana na populao peditrica no po dem ser extrapolados dos dados dos adultos, porque certas RAM podem manifestarse apenas nas crianas; As crianas podem no ser capazes de expressar clara mente as RAM, por isso muitas reaces podem no ser detectadas. Estes problemas so mais relevantes quando os frmacos envolvidos no esto autorizados para utilizao em pedia tria como o caso dos no aprovados, os de uso off-label e formulaes extemporneas. Os erros de medicao so uma importante causa de reac es adversas. Em pediatria esto muitas vezes associados com a adaptao para uso peditrico de medicamentos com dosagens e formulaes de adultos. importante que as

Medicamentos
Para alm da falta de medicamentos aprovados com indi cao para uso nos diferentes grupos da populao pedi trica existem outros problemas com a farmacoterapia: Falta de formulaes adequadas. Muitas especialidades farmacuticas s esto disponveis em formas de dosagens slidas formuladas para adultos e que no podem ser fa cilmente reformulveis. O uso de comprimidos ou cpsu las para a preparao de formulaes lquidas adequadas para pediatria um risco na ausncia de informaes so bre a estabilidade fsicoqumica e microbiolgica e a bio disponibilidade.5 Falta de medicamentos com concentraes adequadas. Grande parte dos medicamentos que esto comercializados em formulaes lquidas s existem em concentraes ina dequadas para uma medio rigorosa de pequenos volumes correspondentes dose requerida para pediatria, o que obri ga a diluio dessas preparaes podendo originar graves erros de medicao. Por outro lado, relativamente s con centraes de medicamentos orais e injectveis, tem de se ter em considerao a sua osmolaridade para evitar efeitos adversos relacionados com a hiperosmolaridade a nvel do tracto gastrointestinal e no local da injeco (flebites).5 Excipientes no referidos e/ou indesejveis nos medi-

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RAM suspeitas de ocorrerem neste contexto de erros de medicao sejam notificadas.6 Neste processo de farmacovigilncia peditrica devero es tar envolvidos a populao peditrica e os seus familiares, as autoridades regulamentares, a indstria farmacutica, os profissionais de sade, organizaes de doentes, os sis temas de sade e os meios de comunicao.6

actuando como promotor cientfico dos ensaios clnicos dos medicamentos que pretende estudar e deixando o papel de promotor econmico ao laboratrio fabricante dos mesmos.8

Informao sobre o uso de medicamentos peditricos

importante aumentar a informao sobre o uso de me dicamentos em pediatria, pois uma maior disponibilidade da informao pode contribuir para aumentar o seu uso seguro e eficaz. Neste sentido j foram tomadas algumas iniciativas a nvel europeu:2 EudraCT base de dados de ensaios clnicos criada pela directiva comunitria relativa aos ensaios clnicos, que fonte de referncia para a informao sobre todos os estu dos peditricos em curso ou j concludos, realizados tanto na Comunidade Europeia como em pases terceiros; Iniciativas previstas na proposta de regulamento do Parlamento Europeu e do Conselho relativo a medicamen tos para uso peditrico: ede europeia criao pela EMEA de uma rede euro r peia de redes nacionais e europeias, investigadores e centros com conhecimentos e experincia especficos em matria de realizao de estudos na populao em idade peditrica; nventrio das necessidades teraputicas da populao i em idade peditrica elaborado pelo Comit Peditrico. Embora a indstria farmacutica esteja actualmente sob alguma presso para efectuar ensaios clnicos em pedia tria, muitos dos dados publicados na literatura tm resul tado do esforo individual dos investigadores.

Incentivar a investigao de medicamentos para uso peditrico

Tm sido tomadas algumas iniciativas a nvel internacional Agncia Europeia do Medicamento (EMEA), FDA e orga nizaes profissionais com o objectivo de estimular o de senvolvimento de medicamentos para pediatria, aumentar a disponibilidade de formulaes apropriadas e de medica mentos adequadamente testados para serem usados em pediatria e melhorar a informao disponvel para os pro dutos no autorizados para uso peditrico. A nvel da EMEA foram elaborados vrios documentos (di rectivas comunitrias, regulamentos, normas) que iro dar um contributo importante para o desenvolvimento de me dicamentos seguros, eficazes e adequadamente formulados para pediatria: Proposta de regulamento do Parlamento Europeu e do Conselho relativo a medicamentos para uso peditrico Nesta proposta so apresentados incentivos, medidas re gulamentares e outras medidas de apoio em matria de investigao e desenvolvimento clnicos para que os novos medicamentos peditricos e os j comercializados se pos sam adaptar plenamente s necessidades especficas das crianas.2 Note for Guidance on the Clinical Investigation of Medicinal Products in the Paediatric Population Directiva comunitria relativa a ensaios clnicos que esta belece os requisitos especficos para proteger as crianas que participam em ensaios clnicos. Guideline on Conduct of Pharmacovigilance for Medicines used by Paediatric Population Guia bsico para o planeamento de actividades de farma covigilncia peditrica.6 Regulamento (CE) n. 141/2000 relativo a medicamentos rfos Estabelece um procedimento comunitrio de atribuio do estatuto de medicamento rfo e cria incentivos investi gao, ao desenvolvimento e introduo no mercado de medicamentos com este estatuto. Reflection Paper: Formulations of Choice for Paediatric Population feita uma reflexo sobre formulaes peditricas cujo ob jectivo desenvolver medicamentos que:7 feream formas de dosagem e concentraes adequadas o para a pediatria; ontenham unicamente excipientes seguros para todos c os subgrupos peditricos; ontemplem formas de administrao adaptadas s ne c cessidades das crianas. Nos Estados Unidos da Amrica foi implementada legislao e regulamentos especficos para incentivar a realizao de ensaios clnicos em crianas, que conjuga medidas de incen tivo e obrigaes, e graas qual se conseguiu fomentar a elaborao de medicamentos para uso peditrico Best Pharmaceuticals for Children Act (BCPA); FDA Pediatric Rule; Food and Drug Administration Modernization Act (FDAMA).1 O Grupo Espanhol de Farmcia Peditrica (GEFP) tentou so lucionar o problema de falta de ensaios clnicos em pediatria,

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Concluso
Apesar das medidas legislativas e regulamentares que tm sido implementadas, dos incentivos e das expectativas cria das, as dificuldades relacionadas com a teraputica farma colgica dos doentes peditricos ainda continuam a ser um problema na prtica diria dos farmacuticos hospitalares. Para resoluo destes problemas, uma das actividades im portantes dos farmacuticos consiste em seleccionar e co ligir dados sobre a experincia clnica dos novos medica mentos para pediatria e sobre formulaes extemporneas de medicamentos adaptados populao peditrica.
Maria Lusa Serrano Duarte Rosa Marina Isabel Chumbinho de Albuquerque Maria Filomena Tavares Oliveira
Serv. Farm. Hospital de Dona Estefnia

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Aps a introduo do clorodiazepxido em 1960, e devido sua relativa segurana, as benzodiazepinas (BZ) rapi damente substituram os barbitricos e os hipnticos se dativos.1 As BZ apresentam ampla margem teraputica, no produzindo insuficincia respiratria fatal ou colapso cardiovascular, sempre que no se associem a outros de pressores do sistema nervoso central (SNC).2 Apesar dos aspectos favorveis, as BZ tm causado preocupao pelo facto de poderem causar dependncia fsica e psquica,35 no serem isentas de reaces adversas que podem ser graves como o sndrome de abstinncia, bem como pela possibilidade de utilizao abusiva ou associada ao con sumo de drogas ilcitas.3 As BZ so utilizadas pelas suas propriedades hipnticas, ansiolticas, miorrelaxantes e anticonvulsivantes.68 Com a introduo de BZ de alta potncia com maior efeito te raputico e rpido incio de aco, como alprazolam ou lorazepam, foram descobertos novos usos teraputicos, como em ataques de pnico, na doena bipolar, mania aguda ou agitao aguda.9 As BZ podem causar efeitos adversos, tais como sono lncia, falta de concentrao, ataxia, descoordenao mo tora, fraqueza muscular, diplopia, vertigem, confuso e problemas de memria.1 Podem tornar mais lento o tempo de reaco1,10 e diminuir o discernimento. Num estudo em condutores envolvidos em acidentes de trfico, o uso de BZ foi associado a um maior risco.10 referida a associao entre o uso de BZ e sintomas depressivos, com ideias de suicdio nalguns casos.1 Tm sido descritas reaces para doxais com agravamento da insnia, ansiedade ou da agres sividade.6 As BZ de aco longa so as mais vulgarmente associadas com a diminuio das capacidades cognitivas; as que tm metabolismo oxidativo e semividas mais longas, como clorodiazepxido, diazepam e flurazepam, acumulam se mais facilmente causando sedao prolongada.11 As BZ interagem sinergicamente com outros depressores do SNC (hipnticos, antidepressores sedativos, neurolp ticos, anticonvulsivantes, antihistamnicos e lcool).1 O tratamento prolongado pode provocar tolerncia,2,10 que pode ser atribuda diminuio da sensibilidade dos receptores e no est necessariamente relacionada com o abuso, a dependncia ou um aumento da dose.2 A tole rncia ao efeito hipntico desenvolvese rapidamente,1,6 em poucas semanas de uso regular;12 a tolerncia ao efei to ansioltico surge mais lentamente.1,6 Pode manifestarse por perda de eficcia ou necessidade de aumento da dose para manter o efeito. No entanto, a maioria dos estudos de seguimento no sugere uma perda significativa de efei to ansioltico com o tempo, nem proporciona evidncia notvel de aumento de dose.13 As BZ no so frmacos de abuso, mas o abuso de BZ comum entre pessoas que abusam de lcool, cocana, opiceos ou hipnticos sedativos.4 Deve haver precauo particularmente em doentes com histria de abuso.1 Pode desenvolverse dependncia com umas semanas ou meses de uso regular.12 Como resultado, surgem sintomas de abstinncia aps uma rpida reduo da dose ou supres so abrupta do seu uso.1 So factores potencialmente as sociados com o desenvolvimento de dependncia: uso pro longado, curta durao de aco, altas doses, alta potncia, dependncia de outros medicamentos ou de lcool, altera es de personalidade e uso sem superviso mdica.10

A curto prazo os sintomas de retirada so principalmente de ansiedade.1,10,14 Adicionalmente so comuns: insnia, tremor, sudao,1,14 aumento do ritmo cardaco e da pres so sangunea,1 perda de apetite e peso, zumbidos e pro blemas de percepo.14 Os sintomas agudos mais graves como convulses e delrio, mais comuns em paragens abruptas, so raros.1,6 O incio dos sintomas pode ir des de umas horas at 3 semanas aps a suspenso do tra tamento; a durao e a gravidade dependem de factores como a semivida de eliminao da BZ e a idade do doen te.14 Em 1015% dos casos as manifestaes s desapa recem passados vrios meses, s vezes anos. Os principais sintomas que se prolongam so insnia, depresso, sin tomas sensoriais ou motores, problemas gastrointestinais e de memria.6 Se o doente decide parar o tratamento com BZ hipn ticas deveria ser animado a uma reduo progressiva das doses,6,14 com apoio psicolgico se necessrio.12 O pro grama de reduo da dose deve ser iniciado com consen timento e cooperao do doente, que deve ser alertado dos riscos de dependncia com o uso a longo prazo15 e de que os sintomas que vai ter so pela retirada da medica o e no uma recada. No caso de doentes que tomam doses nicas ao deitar, especialmente se for durante anos, a retirada costuma ser difcil.14 No se podem parar se os doentes tm actualmente uma crise ou uma doena que necessite de este tratamento. Nalguns casos, por exem plo, se os doentes so tambm dependentes de lcool, pode ser necessrio referenciar o doente a equipas espe cializadas.10 A interrupo nunca deve ser brusca, mas sim seguir uma reduo progressiva,7 de um dcimo a um quarto da dose diria em cada uma a duas semanas.6,7 Em doentes selec cionados e motivados obtiveramse altas percentagens de xito, mesmo nos que tomaram durante anos.12 Uma es tratgia consiste em passar a uma dose equivalente de uma BZ de longa durao de aco como o diazepam, antes do incio da reduo da dose,6,12,14,15 sendo tomado de prefe rncia noite.14 Se aparecem sintomas de abstinncia deve se manter a dose da BZ at desaparecerem,14 mas de preferncia no aumentar.6,14 Caso seja necessrio, a redu o quinzenal da dose pode ser ainda menor. prefervel que a retirada seja lenta; o tempo para chegar suspenso completa pode ser de 4 semanas a mais de um ano.14 Com frequncia as BZ so prescritas a idosos, particular mente sensveis aos potenciais efeitos adversos.6,11 A de teriorao cognitiva associada com o envelhecimento e a demncia podem piorar.1 Vrios estudos tm sugerido que as BZ aumentam o risco de quedas e dos acidentes de viao no idoso.1,10,11,12,14 As provas de aumento do risco de fractura da anca com o uso de hipnticos apresentam divergncias e so incompletas; no entanto, quando pres critos nos idosos devese considerar esse risco potencial.10 As BZ, especialmente as de longa semivida, devem ser evitadas neste grupo etrio sempre que possvel.12 Outras alternativas para a insnia so o zolpidem e zopiclone, com aco curta, e o zaleplon de aco muito curta.10 So frmacos com propriedades similares s BZ, no relacionados estruturalmente,10,12,14 mas que actuam nos mesmos locais de aco do SNC.6,12 Se bem que a tolerncia e a insnia de ricochete sejam fenmenos ra ros, existe a possibilidade de dependncia e sintomas de

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Uso racional de benzodiazepinas

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retirada.12 Devem ser usados por perodos curtos (mximo 4 semanas para zolpidem e zopiclone e 2 para o zale plon).10,14 Foram desenvolvidos para tentar evitar algumas das desvantagens das BZ (sedao diurna, dependncia, sintomas de abstinncia),6,16 mas actualmente no existe evidncia de diferenas clinicamente relevantes em efic cia ou segurana.6,12,14,16 At 15% dos adultos referem sintomas de insnia persis tente ou grave (pelo menos 3 noites por semana durante um ms). Acontece especialmente em mulheres, idosos e doentes com problemas psiquitricos ou mdicos. So po tenciais causas de insnia: estmulos externos (luz, rudo), somticos (dor, dispneia), problemas fisiolgicos (jet lag), psicolgicos (ansiedade, depresso) e efeitos no sono de vidos ao consumo de cafena, lcool ou medicamentos.12 Para um correcto tratamento da insnia h que conhecer e considerar a causa.6,14 Podem utilizarse medidas no farmacolgicas como higiene do sono, relaxao ou tera pia comportamental.6 Pode ser til por exemplo realizar um dirio do sono12,14 e avaliar e tratar os factores de sa de que o podem afectar (stress, depresso, apneia do sono, asma, nictria, dor, abuso e dependncia de cafena, lcool ou nicotina).14 Devem realizarse ajustes no estilo de vida para promover o sono (higiene do sono): no se deitar aps uma refeio abundante;12,14 horrio regular, incluindo os finsdesema na;6,12,14 realizar exerccio suave ou moderado durante o dia; evitar o tabaco, a cafena ou o excesso de lcool;14 boas condies ambientais;12 evitar as sestas, o exerccio fsico intenso e actividades estimulantes ao fim da tarde.6,12 As BZ so os frmacos de primeira escolha, devendo a se leco ser individualizada segundo a idade e as patologias associadas, o tipo de insnia e as caractersticas farmaco cinticas do frmaco.14 Na ansiedade preferida a psicoterapia. Nas formas agu das pode ser instaurada simultaneamente uma BZ, de preferncia de longa durao de aco como o diazepam, no mximo durante algumas semanas. O efeito ansioltico deve ser exercido durante o dia, o que coloca problemas na conduo de veculos ou mquinas.6

mtico, o tempo mximo da prescrio duma BZ so 23 noites; se a insnia estiver associada com doena previ sivelmente limitada, razovel um tratamento intermi tente durante 2 a 3 semanas no mximo.12 Quando as BZ se usarem como hipnticas o tratamento no dever ultrapassar as 4 semanas, nem as 8 a 12 se manas quando utilizadas como ansiolticas, incluindo nes tes perodos a reduo gradual da dose. Em certos casos poder ser necessrio prolongar, mas isto no deve ocor rer sem reavaliao do doente. As BZ s esto indicadas em doena grave, incapacitante ou o quando o indivduo est sujeito a ansiedade extrema.18 Na insnia crnica tambm se devem preferir as interven es no farmacolgicas, recomendandose o tratamento farmacolgico s para doentes com formas graves ou in capacitantes.14 Neste caso, o tratamento deve ter em vis ta aliviar causas subjacentes como a depresso.12 O uso crnico deve ser identificado, estimulando quando ade quado, a paragem gradual.10 A evidncia de benefcios com o uso de hipnticos a longo prazo escassa; h evidncia, pelo contrrio, de que pro vocam efeitos prejudiciais, mas a satisfao dos doentes com a sua eficcia alta.14,16 Existe um contraste entre as recomendaes cientficas e a prtica.14 O uso racional destes frmacos optimizar a sua eficcia, diminuindo as complicaes inerentes a um manuseamento negligente; permitir a normalizao do seu uso beneficiando os do entes e tambm eliminar a rejeio irracional que causam num importante sector da populao mdica.7 O seguimento e avaliao da prescrio de BZ pelos pr prios mdicos importante.14 A discusso com o doente dos objectivos e limitaes da teraputica pode ser uma ajuda para minimizar o risco de tratamentos crnicos para problemas agudos; deve existir um plano para a paragem da teraputica, reavaliando a necessidade de tratamento a curto e a longo prazos.4 Para conseguir um uso adequado destes frmacos devem ser reforadas as iniciativas dirigidas aos profissionais de sade e aos doentes.
Aurora Simn Bibliografia
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RECOMENDAES DE USO
O uso de BZ continua a aumentar, sendo dos frmacos mais prescritos em muitos pases.14 De acordo com dados do INCB (International Narcotics Control Board) o consu mo de BZ na Europa muito superior ao de outros conti nentes e tem vindo a aumentar nos ltimos anos.3 A nvel europeu, Portugal apresenta um dos maiores nveis de utilizao de BZ, como foi indicado no relatrio do INCB do ano de 2004, que aconselhou analisar a prtica de prescrio e utilizao das BZ.17 Apesar da publicao de diversas normas sobre uso apro priado das BZ, a prescrio inadequada ainda uma preo cupao.10 Em geral, os hipnticos devem ser utilizados s por pero dos muito curtos (idealmente intermitentemente e no mais do que uns dias) para aliviar insnia grave causada por acontecimentos de curta durao ou por doena, s aps uma cuidadosa avaliao e quando medidas no far macolgicas se tenham mostrado insuficientes.12 Nesse caso usar a menor dose eficaz,4,12,14,15 o menor tempo pos svel,12,14,15 de preferncia intermitentemente (uma noite em cada duas ou trs) 6,12,14 e com interrupo gradual.14 Por exemplo, em insnia provocada por um sucesso trau

16. 17.

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