UNIVERSIDAD DE VALPARASO /FACULTAD DE MEDICINA/ ESCUELA DE MEDICINA

REACCIONES ADVERSAS a los

MEDICAMENTOS
Jueves 6 de Octubre, 2011/ Primer Bloque

Nada es veneno, todo es veneno: la diferencia est en la dosis.

PARACELSO

Puede el efecto de un frmaco variar en un mismo individuo?

S, debido a que el organismo humano est lleno de clulas que expresan diferentes molculas en su superficie, teniendo la capacidad de interactuar con el medio; estos son receptores que permiten a las clulas comunicarse, pudiendo ser tambin el blanco de medicamentos. Pero hay que tener claro que los mecanismos fisiolgicos celulares no se ha adaptado a los medicamentos, ni dichas clulas son especficas a los frmacos, sino al contrario la farmacologa ha diseado molculas lo ms parecida posible a aquellas sustancias que naturalmente interactan con los receptores celulares. La farmacologa se adecua a la evolucin de la estructura celular. Ejemplo: un paciente hipertenso con dao renal, que est siendo tratado con inhibidores de la ECA: ste comienza a envejecer y a consumir ms sal de la que debe. Como disminuye la excrecin renal, aumenta la concentracin de frmaco, el efecto farmacolgico aumenta, puede alcanzar concentraciones txicas. Se tendra que ajustar la dosis.
Con la edad se altera la funcin heptica y renal. La funcin heptica disminuye, por lo tanto el frmaco se va a metabolizar menos. La funcin renal disminuye tambin, esta se compone de filtracin glomerular, reabsorcin y secrecin. Es decir cuando t me dices: disminuye la funcin renal, estamos hablando de todo, del proceso completo, pero no sabemos cul ms, cul menos. En el caso de la NEFROPATA DIABTICA donde se produce una alteracin de la filtracin glomerular porque aumenta la presin de filtracin aumentan las protenas en la orina, porque existe adems una transformacin patolgica de la anatoma de las membranas de filtracin (aumenta tamao de los poros). Aumenta la filtracin, pero no necesariamente eso significa que va a aumentar la excrecin del frmaco, Por qu?

Expone: Dra. Ivanny Marchant/ Transcribe: Sebastin Ramrez Selam/ Transcripcin original: Simone Ponce Domon

Universidad de Valparaso Facultad de Medicina Escuela de Medicina - Valparaso

1. Porque puede eliminarse va secrecin, por lo tanto no ser tan significativo el cambio de la filtracin para su excrecin. 2. Porque ese filtro puede Reabsorberse. 3. Porque para que se elimine es importante que el frmaco sea Hidrosoluble. Con la EDAD la Excrecin del frmaco es uno de los componentes FK que ms se modifican, se produce una disminucin del nmero de nefrones y una disminucin progresiva de la funcin heptica.

En un mismo individuo la respuesta a un frmaco puede variar, no solamente en perodos largos de tiempo, sino durante el Da-Noche por ejemplo, o entre intervalos orales de administracin ms, o menos estrechos. A dosis determinadas de un frmaco, De qu manera afectan los factores genticos?: Un gen, una protena, por lo tanto vamos a tener diferencias en:
PROTENAS TRANSPORTADORAS (Intervienen en procesos de absorcin y excrecin). ENZIMAS (Como el Citocromo por ejemplo). PROTENAS RECEPTORAS (Blanco).

VARIABILIDAD DE LA RESPUESTA Distinguimos 4 grandes mecanismos de variabilidad: Concentracin del frmaco en el sitio de accin. Una dosis no nos dar una misma concentracin entre individuos.
VARIACIN EN EL CICLO FARMACOCINTICO (FK).

Concentracin de un ligando endgeno. - Si existen receptores, es que existe un ligando endgeno que se acopla a stos, y ejerce una determinada accin. - Si hay poco ligando endgeno probablemente habr poco que antagonizar con mi frmaco, por lo tanto su efecto ser dbil. Para que exista una respuesta potente, debe existir una suficiente concentracin de ligando endgeno. Nmero o funcin de receptores. Tiene que ver con una condicin natural del individuo (gentica) que determina que tenga tantos receptores, o con la regulacin de receptores (hipersensibilizacin, desensibilizacin). Componentes de respuestas distales al receptor. Elementos de la fisiologa y fisiopatologa, diferentes entre individuos (grandes determinantes de eficacia del tratamiento).

Expone: Dra. Ivanny Marchant/ Transcribe: Sebastin Ramrez Selam/ Transcripcin original: Simone Ponce Domon

Universidad de Valparaso Facultad de Medicina Escuela de Medicina - Valparaso

Puede un mismo frmaco producir efectos diferentes?

Si hay receptores para el mismo frmaco en distintos sistemas, puede que se acople a mecanismos distintos y genere respuestas diferentes. El frmaco no es especfico, sino que puede slo ser selectivo para algn efecto farmacolgico. Si bien el frmaco tiene mayor afinidad y especificidad por un receptor que por otro, lo ms probable ser que se va a unir a ms de un tipo de receptor, por lo que se obtiene ms de un tipo de respuesta posible. Estos efectos pueden ser indeseados, y estar asociados a toxicidad. En este caso nos enfrentaramos a la aparicin de reacciones adversas a los medicamentos. La selectividad clnica explica que un frmaco tenga efectos benficos y efectos txicos. Entonces al prescribir se debe privilegiar el beneficio por sobre la toxicidad, es decir, optimizar los regmenes de administracin para obtener el mximo beneficio posible con la menor toxicidad posible. En algunos casos implicara disminuir la dosis y tener un efecto menor al ptimo. En otros se debera cambiar el frmaco

i) SELECTIVIDAD CLNICA (beneficio vs toxicidad)

GENERALIDADES DE LA REACCIONES ADVERSAS:
Todos los medicamentos son potencialmente nocivos La deteccin de reacciones adversas en los estudios preclnicos no son suficientes Existen pocos mtodos efectivos para detectarlas Son difciles de clasificar Es difcil valorar su causalidad.

Bsicamente tenemos TRES paradigmas que explican la dicotoma efecto txico/benfico:

a) Efecto benfico/txico es mediado por el MISMO SISTEMA EFECTOR/RECEPTOR b) Efecto benfico/txico es mediado por el mismo receptor, PERO EN DISTINTOS TEJIDOS c) Efecto benfico/txico es mediado por DIFERENTES RECEPTORES a) MEDIADO POR EL MISMO SISTEMA EFECTOR/RECEPTOR Efecto DOSIS DEPENDIENTE. Lo ms habitual. Efecto txico producto de un efecto farmacolgico exagerado. Ejemplo: hipoglicemia producida por frmacos hipoglucemiantes, coma hipoglicmico por insulina, coma por medicamentos hipnticos, hemorragia por el uso de anticoagulantes, etc. Manejo: ajustando la dosis, porque es un efecto dosis dependiente (en el grfico de las curvas de efecto/concentracin del frmaco, poseen un pendiente muy elevada) Con frmacos de estrecho margen teraputico, se debe monitorizar el tratamiento.

Expone: Dra. Ivanny Marchant/ Transcribe: Sebastin Ramrez Selam/ Transcripcin original: Simone Ponce Domon

Universidad de Valparaso Facultad de Medicina Escuela de Medicina - Valparaso

b) MEDIADO POR EL MISMO RECEPTOR, PERO EN DISTINTOS TEJIDOS Pueden activar mecanismos efectores distintos en el mismo receptor /Es importante tambin administrar el medicamento por la va adecuada. Administrar la mnima dosis posible que tenga un efecto teraputico, con la finalidad de reducir la toxicidad Asociar frmacos que acten por distintos mecanismos. Por ejemplo, en el manejo de la HIPERTENSIN ARTERIAL, se usan 2 o ms frmacos, uno que reduzca el volumen extracelular (diurticos), vasodilatadores, inhibidores de la ECA (enzima convertidora de angiotensina) y betabloqueantes. Al asociar frmacos que actan de modo diferente, puedo reducir las dosis y a su vez disminuir el potencial toxignico de los frmacos La tasa de respuesta a un nico frmaco no supera el 50 %, y la consecucin de objetivos teraputicos no ms all del 20-30%. Por eso actualmente los frmacos que ms se utilizan, tienen ms de un compuesto activo, son sinrgicos. Utilizar maniobras farmacocinticas que permitan aumentar la concentracin del frmaco de forma selectiva en el sitio de accin. Ejemplo: Para el manejo de la inflamacin bronquial, usar corticoide en aerosol en lugar de sistmico.

c) MEDIADO POR DIFERENTES RECEPTORES Frmacos que actan de manera poco selectiva (cmo los beta bloqueantes que actan sobre receptores beta 1 y beta2) producen efectos adversos al actuar en ms de un receptor. Lo ideal es lograr fabricar frmacos con mayor selectividad por los receptores. Ejemplo: antihistamnicos (H1 y H2), alfa y betabloqueadores.

ii) Definicin de RAM segn la OMS:

Cualquier efecto perjudicial que ocurre tras la administracin de dosis habituales de un frmaco, utilizado en la especie humana para la profilaxis, el diagnstico o tratamiento de una enfermedad, o para la modificacin de una funcin fisiolgica.
Es decir si yo por error administro una dosis mayor al paciente, NO es una RAM. POR QU ES IMPORTANTE ESTUDIAR LAS RAM? Disminuyen la calidad de vida Aumentan los costos asistenciales Interfieren con los tratamientos farmacolgicos Aumentan los riesgos de hospitalizacin Aumentan la mortalidad Imitan enfermedades Dificultan el diagnstico

Expone: Dra. Ivanny Marchant/ Transcribe: Sebastin Ramrez Selam/ Transcripcin original: Simone Ponce Domon

Universidad de Valparaso Facultad de Medicina Escuela de Medicina - Valparaso

RAM FRECUENTES
Sntomas gastrointestinales: dispepsia (alteracin de la digestin por alguna disfuncin del estmago o del intestino), nausea, vmitos, diarrea. Somnolencia Alergias cutneas

A LARGO PLAZO: Por el contacto prolongado con el frmaco. Cncer Aplasia Medular Teratogenia

iii) CLASIFICACIN ACTUAL DE LAS RAM (segn Rawlins y Thompson)

TIPO A: Augmented TIPO B: Bizarre TIPO C: Chronic TIPO D: Delayed (Retrasado)

TIPO A (Augmented)

LAS MS COMUNES (80%)

Reacciones predecibles. DOSIS DEPENDIENTES (en frecuencia e intensidad) Derivan de una reaccin farmacolgica exagerada. Son leves en importancia clnica. Se identifican en FASE PRECOZ del desarrollo del frmaco. MANEJO: ajustando la dosis y tratamiento de los sntomas.

CAUSAS:
A) FARMACUTICAS: se relacionan con el preparado comercial (son importantes los estudios de Bioequivalencia). Depende de la CANTIDAD DE MEDICAMENTO PRESENTE EN EL PREPARADO, que puede variar por la fabricacin, puede haber ms o menos frmacos del establecido por norma. Ms Frmaco = aparicin de efectos adversos / Menos frmaco = fracaso del tratamiento

Expone: Dra. Ivanny Marchant/ Transcribe: Sebastin Ramrez Selam/ Transcripcin original: Simone Ponce Domon

Universidad de Valparaso Facultad de Medicina Escuela de Medicina - Valparaso

Depende de la velocidad de liberacin del frmaco, por ejemplo: si un frmaco es liberado abruptamente en algn segmento del tracto gastrointestinal podra provocar lesiones ulcerosas, diferencias en la absorcin, que posteriormente podran determinar diferencias en la concentracin que alcance el frmaco.

B) FARMACOCINTICAS: a todo nivel del LADME (Liberacin, absorcin, distribucin, metabolismo y excrecin), podramos encontrar variaciones que produzcan aumento de la concentracin del frmaco. Existe una gran variabilidad relacionada a la edad. La causa ms frecuente es por el efecto de la eliminacin. Ejemplo: falla renal, falla heptica C) FARMACODINMICAS: Regulacin de la funcin de los receptores. Mecanismos homeostticos (de compensacin). Por ejemplo, cuando atropina produce taquicardia severa por desbalance del tono simptico con el tono parasimptico.

TIPO B (Bizarre)

POCO FRECUENTES
NO son predecibles. No derivan de la accin farmacolgica, por lo tanto no tienen relacin con la dosis. Si bien son raras, cuando se producen se asocian a una alta mortalidad. Suelen identificarse al ser comercializados.

CAUSAS: a) FARMACUTICAS: descomposicin del principio activo en el preparado comercial, puede ser inducida por los aditivos, por los excipientes, etc. b) INMUNOLGICAS: frmaco se comporta como antgeno, generando reacciones de hipersensibilidad tipo I, II, III y IV:

Reacciones de tipo I o hipersensibilidad inmediata o anafilctica (Mediadas por IgE): el frmaco o metabolito reacciona con anticuerpos sin daar las clulas, pero provoca la liberacin de sustancias farmacolgicamente activas.
Ejemplo: Reacciones cutneas, hiperreactividad bronquial con sndrome obstructivo, alergias alimentarias.

b. Reacciones de tipo II o citotxicas (IgG e IgM): Activan el complemento, generan un depsito en el endotelio vascular y se produce una vasculitis asociada al uso de frmaco. El frmaco o el metabolito se unen a una protena de una clula o tejido, de forma que el organismo no la reconoce como propia y la trata como un antgeno, provocndose dao celular.

Expone: Dra. Ivanny Marchant/ Transcribe: Sebastin Ramrez Selam/ Transcripcin original: Simone Ponce Domon

Universidad de Valparaso Facultad de Medicina Escuela de Medicina - Valparaso

c. Reacciones de tipo III o por inmunocomplejos: El frmaco o metabolito y el anticuerpo forman complejos que se adhieren a diversos tejidos, donde producen la activacin del sistema de complemento con la consiguiente lesin tisular. d. Reacciones de tipo IV o de hipersensibilidad deferida (mediada por clulas): Los linfocitos T pueden ser activados por un frmaco que acta como un hapteno (que por s sola no induce la formacin de anticuerpos, pero al unirse a una protena transportadora estimula la respuesta inmune). Como resultado se produce liberacin de citocinas y acumulacin de otras clulas. c) FARMACODINMICAS Edad, peso, sexo, tiempo de administracin pueden determinar la aparicin de este tipo de reacciones por modificacin CUANTITATIVA del efecto. Gentica: reaccin IDIOSINCRTICA, respuesta cualitativamente normal, pero cuantitativamente anormal (idiosincrtica porque no se conoca su origen) determinan que un individuo sea hipo o hperreactivo. El efecto es cualitativamente el mismo, pero aumentado o disminuido (cuantitativo).
Ejemplos: Aparicin de anemia hemoltica por el uso de cloranfenicol, anemia aplsica con el uso de primaquinas.

Inmunolgicas: modifican la respuesta de forma CUALITATIVA.

TIPO C Y D FUERON AGREGADAS A LA CLASIFICACIN MS TARDAMENTE, TIENEN EN COMN UN PERFIL TEMPORAL DE TIPO CRNICO.

TIPO C (Chronic)
ASOCIADAS AL USO PROLONGADO DE UNA DROGA (CONSECUENCIA DE INTERACCIN CRNICA). Tolerancia farmacolgica, por desensibilizacin al efecto farmacolgico Aparicin de efectos de rebote (clonidina), tras la suspensin abrupta del frmaco. Ejemplo: clonidina. Toxicidad renal por el uso prolongado de analgsicos Frmaco dependencia: secundarias a la activacin celular. Ejemplo: se observan con el uso de laxantes, analgsicos y anticidos. Adaptacin biolgica: explica la aparicin SNDROME DE ABSTINENCIA O DE RETIRADA (dependencia fsica) al suspender frmacos como benzodiazepinas y corticoides. Frmaco debe ser suspendido de manera gradual.

EFECTO REBOTE: Reaccin inversa producida por un organismo al retirar un estmulo. Al suspender la clonidina aumenta la presin arterial, por ejemplo.

TIPO D (Delayed) de Aparicin tarda.

DEBIDA A UNA EXPOSICIN CRNICA AL FRMACO Mutaciones genticas: aparicin de tumores APARICIN TARDA, se requiere tiempo prolongado de exposicin al frmaco Inmunosupresores: aumenta incidencia de efectos adversos en concomitancia con otro frmaco que produzca efecto carcinognico. Hormonas: aparicin de cncer de mama y de endometrio, al no utilizar estrgenos combinados con progestgenos.

Expone: Dra. Ivanny Marchant/ Transcribe: Sebastin Ramrez Selam/ Transcripcin original: Simone Ponce Domon

Universidad de Valparaso Facultad de Medicina Escuela de Medicina - Valparaso

Teratognesis: malformaciones en el feto TALIDOMIDA, frmaco antiemtico (Que detiene o previene los vmitos y las nuseas) popular en aos 50 y 60, hubo 10.000 nios con malformaciones graves. Su accin es por afectacin directa a nivel de la sntesis proteica del ADN en el feto. Afectacin indirecta (placenta, tero, hormonas maternas) Periodo crtico para la aparicin de teratognesis: 3 a 10 semanas (en la etapa de organognesis, produce focomelia1) Posteriormente, luego de las 10 semanas se produce trastorno de tipo funcional.

iv) DIAGNSTICO DE RAM (de REACCIONES ADVERSAS A MEDICAMENTOS)

Clnica es difcil de interpretar, pues sntomas y signos son semejantes a la enfermedad de base. Suelen pasar inadvertidas (reaccin muy rara) y el frmaco es ampliamente utilizado, por lo que no se sospecha. Reacciones similares a enfermedades comunes Retraso en aparicin de las RAM, con respecto al perfil temporal de administracin del frmaco Simula recada de enfermedad en sujeto susceptible Situacin clnica compleja, uno se centra en la complejidad del cuadro clnico ms que en ir a buscar RAM.

PRUEBAS DIAGNSTICAS:
Pruebas bioqumicas Pruebas histolgicas, por ejemplo, para diagnosticar una glomerulonefritis por el DEPSITO DE
INMUNOCOMPLEJOS.

Pruebas de liberacin de histamina en reacciones de hipersensibilidad. Pruebas cutneas, INESPECFICAS Y RIESGOSAS (registros de muerte en pruebas de penicilina). Relacin temporal de aparicin de la reaccin adversa con administracin. Ejemplo: Acumulacin de frmacos en reacciones Tipo A (5 semividas) y ms tardo en Tipo B (~12 semanas).

En quienes sospechar RAM? En grupos de riesgos:

EDADES EXTREMAS: recin nacidos (inmadurez de sistema metablico) y ancianos (pacientes sobre 6065 aos suelen tener menor capacidad de eliminar frmaco, adems que tienen enfermedades asociadas), por su baja representacin en estudios, as como tambin sus diferencias FK.

1

Embarazo y Lactancia Infancia Edad Avanzada

La focomelia (etimolgicamente del griego -fke- foca y -melos- miembro) enfermedad que se manifiesta por una malformacin de origen teratognico consistente en la ausencia de elementos seos y musculares en el miembro superior o inferior, quedando reducido a un mun o prominencia que se implanta a nivel del hombro o de la cintura y que asemeja las aletas de la foca.

Expone: Dra. Ivanny Marchant/ Transcribe: Sebastin Ramrez Selam/ Transcripcin original: Simone Ponce Domon

Universidad de Valparaso Facultad de Medicina Escuela de Medicina - Valparaso

Insuficiencia renal e insuficiencia heptica. Historia de alergias a medicamentos. Pacientes que reciben tratamientos concomitantes.

TRATAMIENTO
Disminuir la dosis y Monitorizar tratamiento. Administracin de otros medicamentos o medidas teraputicas (cambiar el frmaco). Tratamiento de los sntomas y signos que acompaan a la patologa provocada por el frmaco. Suspensin de la administracin, temporal o definitivamente.

9
Medicamentos ms frecuentemente asociados a RAM Drogas cardiovasculares Antimicrobianos AINES

Tienen relacin tambin a su amplia utilizacin, no necesariamente a su peligrosidad (poblacin ms expuesta).

CENTRO MUNDIAL DE MONITOREO DE MEDICAMENTOS

ENTIDAD DEPENDIENTE DE LA OMS Entrega informacin sobre la seguridad del uso de distintos frmacos Cuando se producen nuevas RAM son notificadas a este centro Slo se pueden comercializar aquellos frmacos aprobados

v) FARMACOVIGILANCIA
Es una herramienta de la farmacologa que consiste en monitorizar y vigilar efectos producidos por los medicamentos para permitir seleccionar aquellos medicamentos que ya estn siendo comercializados y que podran generar reacciones adversas. La farmacovigilancia depende de: De los mdicos De los pacientes De las entidades gubernamentales y no gubernamentales que se dedican a estudiar los medicamentos.

Existe hoy en da un centro mundial de monitoreo de medicamentos donde de todas partes del mundo se enva informacin acerca de RAM. Como mdicos podemos informar sobre una RAM notificndola en una revista cientfica, en un congreso de especialistas o notificando a travs de una carta a los laboratorios.

Expone: Dra. Ivanny Marchant/ Transcribe: Sebastin Ramrez Selam/ Transcripcin original: Simone Ponce Domon

Universidad de Valparaso Facultad de Medicina Escuela de Medicina - Valparaso

CMO SE INFORMAN?
Un caso en particular: a travs de una notificacin espontnea o publicacin Una serie de casos: publicaciones en revistas. Estudios de cohortes: es la recogida sistemtica de informacin prospectiva o retrospectiva sobre tratamientos y efectos adversos ocurridos en individuos con unas caractersticas determinadas (orientadas al paciente) o que reciben un frmaco en particular (orientadas al frmaco). Estudios de casos y controles: estudios que sugieren una relacin causa-efecto entre los frmacos y las reacciones adversas. La estrategia consiste en identificar a los pacientes con una sospecha de reaccin adversa (caso) y comparar la frecuencia al factor de exposicin, que seria en este caso el frmaco sospechoso, con un grupo de individuos de similares caractersticas y que no han desarrollado la reaccin adversa (control)

10

Para evitar errores mdicos: es recomendable seguir 6 pasos

1. Diagnosticar 2. Especificar el objetivo teraputico, lo que se desea conseguir. Si ocupo estatinas, para qu se usan? Para
disminuir el riesgo cardiovascular.

3. Comprobar que el tratamiento que se desea utilizar es adecuado a mi objetivo y averiguar en qu dosis se debe administrar. 4. Empezar el tratamiento. 5. Dar buenas indicaciones al paciente sobre la administracin de medicamento, informar acerca de las molestias que podra presentar en el tratamiento y las medidas a tomar si presenta dichas molestias o si se le olvida tomar el medicamento. 6. Supervisar y detener el tratamiento. (4 y 5 deben realizarse en el mismo momento)

Adems, nunca olvidar dar indicaciones con letra LEGIBLE.

Expone: Dra. Ivanny Marchant/ Transcribe: Sebastin Ramrez Selam/ Transcripcin original: Simone Ponce Domon