ENVELHECIMENTO

O efeito da vitamina A
Gislaine Ricci Leonardin

A vitamina A encontra-se amplamente distribuda em tecidos vegetais, e tambm em alimentos de origem animal, como manteiga, gema de ovos e fgado. A vitamina A conhecida como retinol e possui a frmula qumica C20H25O. Se houver a funo aldedo em lugar da de lcool, no grupo polar terminal da molcula da vitamina A, tem-se o retinal, essencial para a viso noturna. Caso haja um grupo carboxila, tem-se o cido retinico, metablito da vitamina A, cuja ao fundamental est associada ao processo de diferenciao das clulas epiteliais. Existem dois ismeros do cido retinico: o cido 11-trans-retinico (tretinona) e o cido 13-cis-retinico (isotretinona). O uso do cido retinico no permitido em produtos cosmticos, limitando-se aos produtos dermatolgicos (CASTRO 1995, LEONARDI & MAIA CAMPOS 1997b).

O termo genrico para a vitamina A e seus derivados retinide. A funo principal dos retinides na pele relaciona-se hiperproliferao da epiderme com aumento de estrato espinhoso e granuloso. Retinides sistmicos tambm produzem estas mudanas mas precisam de maior quantidade para o mesmo efeito (IDSON 1994, STEINER 1998). Os efeitos estimulantes da vitamina A e de seus derivados, na pele, tendem a se opor s mudanas que ocorrem com o envelhecimento. A pele envelhecida mostra epiderme mais fina, a camada de queratina tambm fina e mal formada e, a camada granular reduzida a uma nica camada de clulas contendo grnulos de queratina. Todos estes sinais de atividade reduzida tendem a ser revertidos pela aplicao tpica de doses adequadas de vitamina A. Estudos relatam que a aplicao tpica de 10000 UI/g de vitamina A palmitato melhora a elasticidade da pele (IDSON 1994). A unidade de medida da vitamina A Unidade Internacional (UI), sendo que 1 UI contm 0,55 mg de palmitato de retinol e 0,3 mg de retinol (PARFITT 1999). A vitamina A parece ser necessria para a reproduo de clulas basais. Como todas as clulas epidrmicas surgem de clulas basais, a pele se tor-

na seca quando estas clulas so privadas desta vitamina. A deficincia continuada desta vitamina causa comedes acnicos a medida que os folculos capilares e glndulas sebceas se obstruem. Tal impedimento ao fluxo do sebo produz tambm fragilidade, ausncia de maleabilidade ao cabelo. Em termos gerais, a vitamina A aplicada topicamente pode ser vista como um agente que estimula a pele tanto mitoticamente como metabolicamente. Portanto ela tende a manter a pele com uma aparncia mais jovem (IDSON 1994). A vitamina A essencial no somente para o desenvolvimento normal da pele, mas tambm para o crescimento e manuteno dos ossos, glndulas, dentes, unhas e cabelos. Esta vitamina penetra na pele, contribuindo para que permanea lisa e melhorando suas propriedades de barreira de gua. Esta ltima qualidade faz com que a vitamina A seja til no tratamento de problemas sazonais/ambientais (PAOLA et al 1998). A vitamina A e seus derivados so instveis em presena do oxignio, ou quando expostos luz e a altas temperaturas, sendo que os steres desta vitamina oferecem notveis vantagens no que diz respeito estabilidade na formulao dermocosmtica (IDSON 1993). O palmitato de vitamina A (pal-

Revista Oficial da SBME

43

mitato de retinila) o mais estvel dos steres da vitamina A. Ele pode ser incorporado diretamente em emulses e ainda pode ser colocado em gel quando um tensoativo for acrescentado para promover a uniformidade da disperso. A vitamina A no deve ser exposta temperaturas acima de 45C. Os antioxidantes so benficos na estabilidade qumica da vitamina A, sendo o dl-alfa tocoferol o mais recomendado (MAIA CAMPOS 1994). O produto cosmtico que veicula a vitamina A palmitato deve ter seu pH em torno de 5 a 6, pois isso ajudar na estabilidade da formulao (HONG-KEUN & UONG-HWAN 1997). Segundo HONG-KEUN & YUONGHWAN 1997, mesmo tomando todos esses cuidados, no nada fcil conseguir estabilizar a vitamina A em formulaes dermocosmticas. Os autores sugerem que essa vitamina deva ser encapsulada em lipossomas, com vesculas grandes multilamelares (MLV), a fim de se conseguir melhorar a estabilidade da mesma. LEONARDI et al 2000, verificaram que uma emulso O/A acrescida de 0,5% de palmitato de retinol apresentou baixssimo prazo de validade, ou seja a concentrao da vitamina manteve-se na formulao somente 16 dias. Logo, formulaes magistrais acrescidas desta vitamina, muitas vezes, devem ser acondicionadas em embalagens pequenas e armazenadas na geladeira. MAIA CAMPOS et al (1999) observaram que 5000UI/g de vitamina A palmitato em uma base cosmtica ocasionou um aumento de hidratao intra e extracelular nas camadas profundas da epiderme. Porm, os resultados de LEONARDI et al (2002) no puderam ser comparados com os MAIA CAMPOS et al, porque o mtodo da capacitncia eltrica no permitiu a avaliao de
44
Revista Oficial da SBME

hidratao cutnea ocasionada pela vitamina A palmitato. LEONARDI et al (2002) verificaram tambm que a vitamina A palmitato (5000UI/g) em uma emulso O/A no alterou o pH da pele humana. STTUTGEN em 1962, apud PERSONELLE et al 1998, fez a primeira avaliao clnica da vitamina A associada doena hiperquerattica. Em 1968, KLIGMAN, apud PERSONELLE et al 1998, fez a primeira avaliao da vitamina A em alteraes da pele, principalmente no envelhecimento precoce da pele causado pela radiao solar. Mais recentemente, ELLIS em 1990, apud PERSONELLE et al 1998, demonstrou em estudo clnico e microscpico que o uso tpico de tretinona (vitamina A cida) melhora a pele envelhecida. Esta melhora foi relacionada compactao do estrato crneo, aumento da camada granular com maior espessura da epiderme, aumento do nmero de mitoses nos queratincitos, presena de glicosaminoglicanas. Este estudo observou clinicamente uma diminuio acentuada das rugas e vincos e uma melhora na textura e elasticidade da pele (PERSONELLE et al 1998). PAOLA et al 1998 indicam que a aplicao tpica de vitaminas pode ter efeitos superiores administrao oral das mesmas, pois ocasionam maior concentrao da respectiva substncia ativa na pele, fortalecendo o epitlio e permitindo a ao farmacodinmica. Porm, para que as vitaminas e seus derivados exeram seus efeitos na pele preciso que ocorra penetrao cutnea destas substncias ativas (LEONARDI & MAIA CAMPOS 1997a). LEONARDI & MAIA CAMPOS 1998, verificaram que a penetrao da vitamina A palmitato depende do veculo no qual a mesma incorporada, ou at mesmo de outros compostos ativos acrescentados na formulao.

MAIA CAMPOS et al 1998, comprovaram que o veculo interfere no apenas na absoro da vitamina A pela pele, mas tambm na estabilidade deste ativo na formulao. ORFANOS et al 1997, relatam em um artigo de reviso, que at o momento, so conhecidas trs geraes de vitamina A: no aromticos (steres da vitamina A, tretinona, isotretinona) monoaromticos (etretinato, acitretina, motretinida) poliaromticos (adapaleno, tazarodeno) Os steres de vitamina A tem sido usados como componentes de formulaes cosmticas (ORFANOS et al 1997). Porm o papel dos retinides na regulao do desenvolvimento da pele, parece ser melhor desempenhado pelo cido retinico (tretinona), portanto a atividade da vitamina A palmitato na pele poder depender da sua converso a cido retinico. Esta converso depende da clivagem enzimtica da ligao ster na vitamina A palmitato e da oxidao do retinol em cido retinico (IDSON 1994, STNEINER 1998). A tretinona (forma trans do cido retinico) foi o primeiro retinide a ser sintetizado e tem sido usado em produtos tpicos, para o tratamento da acne e para o tratamento do fotoenvelhecimento (ELSON 1997). A isotretinona (forma cis do cido retinico) tem sido usada por via oral e tem apresentado muita efetividade contra acnes severas (KLIGMAN et al 1969, CHALKER et al 1992, STEINER 1998, DINIZ et al, 2002). O efeito dos retinides para tratamento do envelhecimento amplamente conhecido, sendo o cido retinico a substncia mais utilizada para este fim, na concentrao de 0,01% a 0,1%, em diversos tipos de veculos. Neste caso h melhora da camada espinhosa assim como clarea-

mento das manchas e tambm neoformao de colgeno (STEINER 1998). RACHEL & JAMORA 2003, verificaram que a combinao da tretinona com outras substncias ativas bastante interessante para o tratamento do envelhecimento cutneo. As autoras relatam que a associao de peeling com cido tricloroactico, creme emoliente com 0,05% de tretinona e loo de cido ascrbico foi benfica no tratamento da pele fotoenvelhecida. Segundo CHALKER et al 1992, a tretinona tem sido empregada tambm nas formulaes anti-acne porque possui ao comedoltica. A aplicao tpica de tretinona pode aumentar a sensibilidade luz, por isso recomenda-se o uso de protetores solares durante o tratamento. Aplicao diria de creme com tretinona a 0,1% melhora rugas finas e hiperpigmentao em 16 semanas (ORFANOS et al 1997). Quando o primeiro composto monoaromtico foi desenvolvido, o etretinato, ocorreu uma evoluo no tratamento da psorase e de outras dermatoses. Acitretina um metablito do etretinato e apresenta efeito similar e com menor meia vida, o que lhe d vantagens para o uso teraputico. Porm a reesterificao in vivo pode converter acitretina em etretinato, e por isso tem sido ainda melhor usar o precursor etretinato. Motretinide tambm um composto aromtico que est disponvel em tratamentos tpicos na Europa (ORFANOS et al 1997). Os retinides poliaromticos (tambm chamados de arotinides) tem sido pesquisados, mas s recentemente foram introduzidos no mercado, um para o tratamento tpico da acne (adapaleno) e o outro para o tratamento tpico da psorase (tazarotene) (SHALITA et al 1996). O adapaleno tem ao comedo-

ltica e antiinflamatria possuindo alta estabilidade qumica (VERCHOORE et al 1991, SHALITA et al 1996). O tazarotene pouco absorvido e rapidamente metabolizado para cido tazarotnico. Seu uso foi liberado na Alemanha e tambm nos Estados Unidos e Canad, como agente anti-psorase - usado na concentrao de 0,05 a 0,1 % em gel (ORFANOS et al 1997). BROGDEN & GOA 1997 relataram que o adapaleno tem sido, assim como a tretinona, usado topicamente no tratamento da acne facial. Segundo os autores um gel acrescido de 0,1% de adapaleno apresenta efeitos similares ao gel acrescido de 0,025% de tretinona, com uma grande vantagem, o gel com 0,1% de adapaleno melhor tolerado pela pele do que o gel com 0,025% de tretinona, ocasionando menos eritema, menor queimao e descamao. No Brasil fazem parte da lista C2 da portaria 344 (sujeitas notificao de receita especial), os seguintes retinides: acitretina, adapaleno, isotretinona, tretinona. (Portaria 344/ MS) ORFANOS et al 1997, relatam que os retinides possuem diferentes aplicabilidades. O palmitato de vitamina A, tretinona, isotretinona, motretinida, adapaleno e tazarotene so retinides usados topicamente enquanto que tretinona, isotretinona, etretinato e acitretina so retinides usados por via sistmica. (Tabela 1)

O nvel de vitamina A no plasma humano varia de 0,35 a 0,75 mg/l (SAFAVI 1992). O cido retinico o maior metablito proveniente da oxidao da vitamina A. Os estereoismeros tretinona e isotretinona so componentes encontrados naturalmente no soro humano (ORFANOS et al 1997). Ao contrrio dos steres de vitamina A que so estocados no fgado, o cido retinico no estocado sendo rapidamente excretado. O nvel normal no plasma humano varia de 0,55 a 1,2 mg/l para a tretinona e de 0,8 a 2,4 mg/l para a isotretinona (MATSUOKA et al 1991). Os retinides endgenos no esto envolvidos em doenas comuns da pele, como acne e psorase (MATSUOKA et al 1991). Porm a hipervitaminose A prejudica a pele. Em humanos, 0,8 a 1 mg (ou 2400 a 3000 UI) de vitamina A necessria por dia (1UI=0,3mg). Contudo a intoxicao de vitamina A pode ocorrer quando a dieta diria de vitamina A excede 18000 a 60000 UI/dia, no caso de crianas e 50000 a 100000 UI/dia, no caso de adultos, por alguns meses (ORFANOS et al 1997). Mulheres grvidas e mulheres com idade para engravidar no devem usar vitamina A oralmente na concentrao superior a 10000 UI/dia (VAHLQUIST & ROLLMAN 1990, ORFANOS et al 1997). A aplicao tpica dos retinides evita seus efeitos txicos, sendo assim, eles tm sido extremamente

Revista Oficial da SBME

45

empregados em formulaes dermatolgicas; principalmente a tretinona, como exemplo no caso de acne, queratose actnica, etc (ORFANOS et al 1997).

REFERNCIAS BIBLIOGRFICAS
1. Brogden, R. N.; Goa, K. L. Adapalene : a review. Drugs., v.53, Maro, n.3, p. 51119, 1997. 2. Castro, A.C. Formulatin desarrolo de productos cosmticos de utilidad en el fotoenvejecimiento cutneo. In: CONGRESSO LATINO-AMERICANO E IBRICO DE QUMICOS COSMTICOS, 12, So Paulo, 1995. Anais. So Paulo, Associao Brasileira de Cosmetologia, 1995. p. 150-70. 3. Chalker, D. K.; Lesher, J. L. Jr.; Smith, J. G. Jr.; et al. Efficacy of topical isotretinoin 0,05% gel in acne vulgaris: results of a multicenter, double-blind investigation. J. Am. Acad. Dermatol., v.17, p. 251-4, 1992. 4. Diniz, D. A. G; Lima, E. M.; Antoniosi Filho, N. R. Isotretinona: perfis farmacolgico, farmacocintico e analtico. Rev. bras. Cinc. Farm, v. 38 n.4, p.415-430, 2002. 5. Elson, M. L. Rejuvenescimento tpico da pele. Rev. Cosm. Med. Est., 1 trim., p.25-8, 1997. 6. Hong-Keun, J.; Young-Hwan, J. Study on stability, efficacy and effect of a cream containing 5% of retinyl palmitate. In: CONGRESSO LATINO AMERICANO E IBRICO DE QUMICOS COSMTICOS, 13, Acapulco, 1997. Anais. Acapulco, Sociedade Mexicana de Cincias Cosmticas, 1997. p.47-56. 7. Idson, B. Vitaminas e a pele. Cosmet. Toiletr., v.6, n, 2, p. 64 -6, 1994. 8. Kligman, A. M.; Fulton, J. E.; Plewig, G. Topical vitamin A acid in acne vulgaris. Arch. Dermatol, v.99, April, p.469-476, 1969. 9. Leonardi, G. R.; Maia Campos, P. M. B. G. Penetrao cutnea. Cosmet. Toiletr., v.9, n.4, p.34-35, 1997a.

10. Leonardi, G. R.; Maia Campos, P. M. B. G. Vitamina A e seus derivados. Rev Cosm Med Est., v.5, n.4, p.24-27, 1997b. 11. Leonardi, G. R.; Maia Campos, P. M. B. G. Influence of glycolic acid as a component of different dermocosmetic formulation on skin penetration by vitamin A. J. Cosmet. Sci., v.49, n.1, p.23-32, 1998. 12. Leonardi, G. R.; Gaspar, L.R.; Maia Campos, P. M. B. G. Estudo da variao do pH da pele humana exposta formulao cosmtica acrescida ou no das vitaminas A, E ou de ceramida,por metodologia no invasiva. An. Bras. Dermatol., v.77, n.5, p.563-569, 2002. 13. Leonardi, G. R.; Gaspar, L.R.; Maia Campos, P. M. B. G. Avaliao da estabilidade de formulaes cosmticas contendo ou no vitaminas A, E ou ceramida. Sade rev., v.4, n.7, p.35-47, 2002. 14. Leonardi, G. R.; Gaspar, L.R.; Maia Campos, P. M. B. G. Application of a non-invasive method to study the moisturizig effect of formulations containing vitamins A or E or ceramide on human skin. J. Cosmet. Sci., v.53, n.5, p.263-268, 2002. 15. Maia Campos, P.M.B.G. Estudos da estabilidade qumica e da absoro in vivo da vitamina A em preparaes cosmticas para a pele. So Paulo, 1994. 120p. Tese (Doutorado) Faculdade de Cincias Farmacuticas de So Paulo, Universidade de So Paulo. 16. Maia Campos, P. M. B. G.; Benetton, S.; Eccleston, G. M. Vitamina A: penetrao na pele. Cosmet. Toiletr., v. 10, jul/ago, p.55-9, 1998 17. Maia Campos, P. M. B. G.; Ricci, G.; Semprini, M.; Lopes, R. A. Histopathologicl, morphometric and stereologic studies of dermocosmetic skin formulations containing vitamin A and/or glycolic acid. J. Cosmet. Sci., v. 50, n.3, p. 159-170, 1999. 18. Matsuoka, L. Y.; Wortsman, J.; Tang, G. et al. Are endogenous retinoids involved in the pathogenesis of acne? Arch Dermatol., v. 127, p. 1072-3, 1991.

19. Orfanos,C. E.; Zouboulis, C. C.; Roelester, B. A.; Geilen, C. C. Current use and future potential role of retinoids in dermatology. Drugs., v.53, n.3, maro, p. 358-88, 1997. 20. Paola, M. V. R. V.; Ribeiro, M. E.; Yamamoto, J. K. Multifuncionalidade das vitaminas. Cosmet. Toiletr., v. 10, jul/ago. p44-8, 1998. 21. Parfitt, K. Martindale - The complete drug refernce. 32 ed. PhP pharmaceutical press, 1999. p.1358. 22. Personelle J. G.; Pinho, E. B. S.; Ruiz, R. O. Vitamina A cida, vitamina E e vitamina C injetveis no tratamento de necrose de pele. Rev. Soc. Bras. Cir. Plast., v.13, n.1, p.17-30, 1998. 23. Rachel, J.D.; Jamora, J.J. Skin rejuvenation regimens: a profilometry and histopathologic study. Arch Facial Plast Surg., v.5, .2, p.145-9, 2003 24. Safavi, K. Serum vitamin A levels in psoriasis: results from the first national health and nutrition examination survery. Arch Dermatol, v. 128, p. 1130-1, 1992 25. Steiner, D. Vitamina A e a pele. Cosmet. Toiletr., v. 10., jul/ago, p.26, 1998. 26. Vahlquist, A.; Rollman, O. Etretinate and the risk for teratogenicity: drug monitoring in a pregnant woman for 9 months after stopping treatment. Br. J. Dermatol., v 123., p.123-31, 1990. 27. Verschoore, M.; Langner, A..; Wolska, H.; et al. Efficacy and safety of topical CD 271 alcoholic gels. A new treatment candidate for acne vulgaris. Br. J. Dermatol., v. 124., p. 368-71., 1991.
n Gislaine Ricci Leonardi Farmacutica, Mestre e Doutora pela FCFRP-USP, Professora do Curso de Farmcia e Coordenadora do Curso de Especializao em Cosmetologia e Manipulao Magistral da UNIMEP.

Correspondncia: Rua Floriano Peixoto, 1630 Apto 101 - Bairro Alto - Cep 13400-520 Piracicaba, SP - E-mail: grleonar@unimet.br

46

Revista Oficial da SBME