Transporte de Glicose atravs da Barreira Hematoenceflica

Biofsica Celular
Mrio Pereira Rodrigo Santos

Barreira Hematoenceflica

H mais de 100 anos, Paul Ehrlich verificou que se injectasse um corante na corrente sangunea de um animal, todos os tecidos do corpo, excepto o Sistema Nervoso Central, ficavam corados.
O seu aluno Edwin Goldmann injectou corante directamente no encfalo e verificou que deste modo o encfalo ficava corado enquanto que o resto do corpo no. Pressups-se a existncia de uma barreira entre os dois, qual veio a ser chamada Barreira Hematoenceflica.
Paul Ehrlich (1854-1915)

Barreira Hematoenceflica

As clulas endoteliais dos capilares cerebrais encontram-se bastante unidas, ligadas por tight junctions. No interior destas clulas encontra-se a barreira, que impede a passagem de molculas de grandes dimenses para o encfalo.

Esta previne a passagem para de muitas molculas que iriam provocar injria, como toxinas.
Um grande nmero de agentes teraputicos que poderiam ser benficos, so barrados de entrar no encfalo, pelo que a investigao tenta criar camuflagens que permitam a sua entrada.

Barreira Hematoenceflica

Molculas lposoluveis (como etanol, oxignio, dixido de carbono) podem atravessar a membrana das clulas endotliais. Outras molculas (como aucares e alguns aminocidos) que so necessrios no encfalo atravessam a barreira utilizando transportadores especficos.

Astrcitos

Os end-feets dos astrcitos rodeiam cerca de 99 % das clulas endotliais com barreiras hematoenceflica. Isto permite uma ptima comunicao entre os astrcitos e as clulas endotliais, premitindo uma melhor difuso de molculas para o encfalo.

Importncia da Glicose

O crebro Humano metaboliza glicose, utilizando-a como sua principal fonte de energia (cerca de 110 g/dia). Alteraes no transporte de glicose para este podem ser fatais. Torna-se ento essencial ter conhecimento de como o crebro tem acesso a glicose, sendo esta uma molcula que no consegue atravessar directamente a barreira Hematoenceflica.

Transportadores de Glicose

A glicose tem de transpe a barreira hematoenceflica atravs de protenas transportadoras.

Esses transportadores permitem a entrada de glicose por difuso facilitada. Existem inmeros transportadores de glicose no crebro.
O mais encontrado na Berreira Hematoenceflica o Glut 1.

Glut 1: 45 e 55 kDa

Glut 1: 45 e 55 kDa

Distribuio do Glut 1 55 kDa

No se sabe ao certo qual a distribuio dos Glut 1 pela membrana luminal (lado do lumen do capilar) ou abluminal (lado cerebral) na barreira hematoencaflica.
Em alguns locais simtrica; noutros 1:3-4. A densidade dependente do estado metablico do organismo.

Estrutura proposta para o Glut 1

Apresenta um modelo conformacional de 12 hlices alfa transmembranares, com os terminais amina e carboxlico citoslicos.
9 das 12 hlices contm 3 ou mais aminocidos polares ou carregados, separados por vrios resduos hidrofbicos.

Estrutura proposta para o Glut 1

5 ou 6 hlices anfipticas associam-se lado a lado, orientando a face polar para uma vaidade central, criando um canal transmenbranar polar, que cria a possibilidade de criao de pontes de hidrognio com a glicose, medida que ela se move no interior da cavidade.

A estrutura tridimensional do Glut1 ainda no foi obtida, mas pensa-se este transportador tem igual funcionamento que outros canais transmenbranares hidroflicos j caracterizados.

Modelo de translocao

O modelo de transporte de glicose na Glut-1 pode ser equiparado ao funcionamento de uma enzima, onde o substrato a glucose no sangue e o produto a glucose no encfalo. Este transportador possui duas conformaes. A conformao antes de a glucose se ligar a este (T1)e a conformao depois de a glicose se ligar a este (T2).

Entrada no encfalo
Aps entrada da glicose nas clulas endotliais (pelos receptores da membrana luminal), a glicose fosforilada (hexocinase).
Esta depois atravessa a membrana abluminal (pelo Glut 1) e a glucose passa para os astrcitos.

Co-transporte de glicose

Existe tambm outros transportadores de glicose, principalmente na mambrana luminal, denominados SGLT.

Estes so protenas co-transportadoras de glicose e sdio, permitindo a entrada de glicose nas clulas endotliais, pela entrada de Na+ (gradiente mantido pela Na+/K+ ATPase).
Este transportador importe principalmente em condies de hipoglicmia, pois um aumento de glucose no interior da clula endotelial, estimula o transporte desta pelo Glut1 da membrana abluminal.

Regulao

O transporte de glicose na barreira hematoencaflica no regulado directamente, mas

a expresso do transportadores de glicose est superregulada por uma variedade de agentes e condies.

Factores de crescimento

Desenvolvimento da expresso do Glut 1 no encfalo de rato ao longo do primeiro ms de vida.

Isto deve-se a um maior requisito de glucose pelo encfalo.

Hipogligmia crnica e isqumia

Em condies de hipoglicmia crnica e expresso de Glut 1 maior.

Em condies de isqumia (fluxo sanguneo baixo), a barreira comprometida, passando glicose pelas tight junctions. Pensa-se tambm que a expresso do Glut 1 diminui.

Referncias

Maher, F., Vannucci, S. J., Simpson, I. A. Glucose transporter proteins in brain. FASEBJ. 8: 1003-1011; 1994.
Qutub, A. A., Hunt, C. A., Glucose transport to the brain: A systems model. Elsevier Brain Research Review 49: 595 617; 2005.

Abbott, N. J., Astrocyteendothelial interactions and bloodbrain barrier permeability. J. Anat. 200: 629638; 2002.

Nelson, D. L., Cox, M. M. Lehninger Principles of Biochemistry, 4 edition. Freeman. 2005. 393-394.