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REPUBLIQUE FRANAISE

06 janvier 2011

Foire Aux Questions


La dclaration et le dossier descriptif, l'inspection des tablissements "matires premires usage pharmaceutique" (MPUP), le cot des inspections, la sous-traitance des contrles et le respect des spcifications de la pharmacope.

I. Dclaration et dossier descriptif


1. Mon tablissement effectue des oprations de courtage de matires premires usage pharmaceutique (MPUP) limites aux oprations dachat/vente sans stockage. Doit-on se dclarer ? 2. Mon tablissement localis en France a une activit de reprsentation technico-commerciale dune entreprise de fabrication de MPUP et aucune opration dachat, vente et stockage nest ralise (tout est gr au niveau du fabricant). Doit-on se dclarer ? 3. 4. Mon tablissement localis en Belgique distribue des MPUP vers la France. Doit-on se dclarer ? Je suis fabricant de MPUP en France et je ne travaille qu lexport pour des clients localiss endehors de lUnion europenne. Dois-je me dclarer ? Mon tablissement dveloppe des substances actives (SA) qui sont testes en phase prclinique (tests de scurit raliss chez lanimal). Doit-on se dclarer ?

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6. Notre entreprise possde un tablissement pharmaceutique de fabrication rgulirement autoris sur lequel se trouve un atelier de fabrication de SA. La mention dans ltat des lieux de cette activit vaut-elle dclaration ? 7. Notre entreprise possde un tablissement pharmaceutique de fabrication rgulirement autoris qui procde lachat de MPUP pour le compte de nos sous-traitants eux-mmes tablissements pharmaceutiques fabriquant des mdicaments pour notre compte. Notre tablissement pharmaceutique doit-il se dclarer au titre de distributeur de MPUP ? 8. Est-ce que tout lieu physique o sont stockes des MPUP est soumis lobligation de dclaration ? Est-ce que cela sapplique aux MPUP sous douanes ou en transit ?

9. Jai soumis ma dclaration dactivit et mon dossier descriptif Quelles preuves vais-je recevoir que tout a bien t pris en compte ? 10. Je suis fabricant de MPUP. Dois-je me dclarer au titre de lactivit de distribution dans la mesure o je vends les MPUP fabriques ?

Afssaps -06/01/2011

11. Je suis fabricant de SA en France et je souhaiterais savoir si les SA fabriques dans le cadre de la ralisation dessais cliniques doivent tre intgres dans le dossier descriptif ? 12. Ltablissement pharmaceutique fabricant pour lequel je travaille achte en France et ltranger des MPUP pour un usage propre qui sont en outre stockes sur le site avant leur mise en uvre en production? Doit-on procder une dclaration dactivit au titre dimportateur et de distributeur ? 13. Les prestataires de services de stockage et de livraison doivent-ils faire la dclaration d'activit et le dossier descriptif pour le 29 janvier 2009 s'ils stockent des MPUP pour les distributeurs et organisent la livraison? 14. Pourriez-vous nous prciser ce qu'est une activit "d'importation pure "? Et confirmer que ce type d'activit ncessite galement la dclaration d'activit et le dossier descriptif pour le 29 janvier 2009 ? 15. Est-ce que limportation dchantillons de MPUP est une activit soumise dclaration ? 16. Un tablissement qui dmarre une activit de fabrication, distribution ou importation de MPUP doitil effectuer une dclaration pralablement son dmarrage? Si non, quel est le dlai pour effectuer la dclaration? 17. Mon tablissement ralise des oprations de micronisation de MPUP pour le compte de clients sans que mon tablissement soit propritaire des MPUP confies. Doit-on se dclarer ? 18 Nouveau - Larticle R.5138-2 du CSP mentionne que le dossier descriptif doit tre mis jour annuellement en cas de modification sur lune de ses rubriques. Doit-on envoyer un dossier complet ou seulement les rubriques impactes ?

1 - Mon tablissement effectue des oprations de courtage de matires premires usage pharmaceutique (MPUP) limites aux oprations dachat/vente sans stockage. Doit-on se dclarer ? Oui 2 - Mon tablissement localis en France a une activit de reprsentation technicocommerciale dune entreprise de fabrication de MPUP et aucune opration dachat, vente et stockage nest ralise (tout est gr au niveau du fabricant). Doit-on se dclarer ? Non 3 - Mon tablissement localis en Belgique distribue des MPUP vers la France. Doit-on se dclarer ? Non. Seuls les tablissements implants sur le territoire national ayant des activits de fabrication, dimportation ou de distribution de MPUP doivent se dclarer (cf. Note explicative II.1.a). 4 - Je suis fabricant de MPUP en France et je ne travaille qu lexport pour des clients localiss en dehors de lUnion europenne. Dois-je me dclarer ? Oui 5 - Mon tablissement dveloppe des substances actives (SA) qui sont testes en phase prclinique (tests de scurit raliss chez lanimal). Doit-on se dclarer ? Non 6 - Notre entreprise possde un tablissement pharmaceutique de fabrication rgulirement autoris sur lequel se trouve un atelier de fabrication de SA. La mention dans ltat des lieux de cette activit vaut-elle dclaration ?

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Non, y compris pour les tablissements pharmaceutiques de fabrication produisant des SA pour leur propre usage.

7- Notre entreprise possde un tablissement pharmaceutique de fabrication rgulirement autoris qui procde lachat de MPUP pour le compte de nos sous-traitants eux-mmes tablissements pharmaceutiques fabriquant des mdicaments pour notre compte. Notre tablissement pharmaceutique doit-il se dclarer au titre de distributeur de MPUP ? Oui ds lors que les MPUP sont vendues aux tablissements sous-traitants.

8 - Est-ce que tout lieu physique o sont stockes des MPUP est soumis lobligation de dclaration ? Est-ce que cela sapplique aux MPUP sous douanes ou en transit ? Un tablissement se livrant au stockage rpond la dfinition de distribution et doit donc se dclarer. Les tablissements stockant des MPUP en transit sans mise la consommation et sans opration de fabrication telle que dfinie larticle L.5138-2 IV sont exonrs de cette obligation. La connaissance de lexistence de ces tablissements sera apporte le cas chant par le donneur dordre dans le dossier descriptif (section 2.a 3e alina de la dcision du 8 avril 2008 relative au dossier descriptif). 9 - Jai soumis ma dclaration dactivit et mon dossier descriptif. Quelles preuves vais-je recevoir que tout a bien t pris en compte ? LAgence, aprs vrification du contenu des informations de la dclaration et du dossier descriptif, enverra un courrier officiel accusant rception de ces informations et attestant de la clture de la procdure de dclaration. 10 - Je suis fabricant de MPUP. Dois-je me dclarer au titre de lactivit de distribution dans la mesure o je vends les MPUP fabriques ? Non si les MPUP sont fabriques par votre tablissement. Oui si les MPUP vendues ne sont pas fabriques par votre tablissement.

11 - Je suis fabricant de SA en France et je souhaiterais savoir si les SA fabriques dans le cadre de la ralisation dessais cliniques doivent tre intgres dans le dossier descriptif ? Si la dclaration dactivit (article L.5138-1 du CSP) au titre de fabricant et ventuellement distributeur de SA est obligatoire dans votre cas, il est admis que seules les SA utilises partir de la phase III dun essai clinique doivent tre intgres dans le dossier descriptif (section II.1.a. de la dcision du 8 avril 2008 relative au dossier descriptif).

12 - Ltablissement pharmaceutique fabricant pour lequel je travaille achte en France et ltranger des MPUP pour un usage propre qui sont en outre stockes sur le site avant leur mise en uvre en production ? Doit-on procder une dclaration dactivit au titre dimportateur et de distributeur ? Les tablissements pharmaceutiques de fabrication industrielle, mentionns au 1 de larticle R.51242 et au 1 de larticle R.5142-1 du CSP rgulirement autoriss, et achetant, stockant ou important des matires premires pour leur propre usage, nont pas procder la dclaration. En effet, il est considr que la mention de cette activit dans ltat annuel prvu aux articles R.5124-46 et R.514242 du CSP vaut dclaration au titre de larticle L.5138-1 du mme code.

13 - Les prestataires de services de stockage et de livraison doivent-ils faire la dclaration d'activit et le dossier descriptif pour le 29 janvier 2009 s'ils stockent des MPUP pour les distributeurs et organisent la livraison?

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Les prestataires de service effectuant des oprations de stockage de MPUP doivent se dclarer auprs de l'Agence (article L.5138-1 et L.5138-2) au titre de lactivit de distribution. 14 - Pourriez-vous nous prciser ce qu'est une activit "d'importation pure "? Et confirmer que ce type d'activit ncessite galement la dclaration d'activit et le dossier descriptif pour le 29 janvier 2009 ? L'activit d'importation est dfinie dans la note explicative au I.3.e et ncessite une dclaration. Sauf cas particulier comme par exemple celui des tablissements pharmaceutiques de fabrication et important des MPUP pour leur propre usage et exempts de la dclaration, lactivit d'importation s'accompagne d'une autre activit soit de distribution (vente) soit de fabrication (purification, reconditionnement, etc.). Ainsi, il est attendu que les dclarations effectues au titre de l'activit d'importation soient aussi effectues au titre d'au moins l'une des autres activits mentionnes l'article L.5138-1.

15 - Est-ce que limportation dchantillons de MPUP est une activit soumise dclaration ? Limportation dchantillons nest pas une activit vise priori par la dclaration tant que les quantits et frquence dimportation restent limites.

16 - Un tablissement qui dmarre une activit de fabrication, distribution ou importation de MPUP doit-il effectuer une dclaration pralablement son dmarrage? Si non, quel est le dlai pour effectuer la dclaration? Les tablissements ont jusqu'au 29 janvier 2009 pour effectuer leur dclaration auprs de l'Agence. Aprs ce dlai et pour toute nouvelle activit, il serait souhaitable que la dclaration intervienne au plus tard au dmarrage de l'activit.

17 - Mon tablissement ralise des oprations de micronisation de MPUP pour le compte de clients sans que mon tablissement soit propritaire des MPUP confies. Doit-on se dclarer ? Les oprations de traitements physiques comme la micronisation de MPUP ralises en dehors du primtre pharmaceutique sont considres comme des oprations de fabrication partielles soumises dclaration.
18 - Larticle R.5138-2 du CSP mentionne que le dossier descriptif doit tre mis jour annuellement en cas de modification sur lune de ses rubriques. Doit-on envoyer un dossier complet ou seulement les rubriques impactes ?

L'tat annuel rcapitulatif des modifications du dossier descriptif est communiquer au plus tard le 15 mars de l'anne suivante la direction de l'inspection et des tablissements de l'AFSSAPS. Afin de faciliter les oprations de suivi et dexploitation des informations soumises, il est souhaitable de communiquer les modifications sous la forme d'un dossier complet dat qui spcifie, par un moyen adapt tel que sur-lignage, caractres de police ou de couleur diffrente etc., les modifications intervenues depuis le dernier envoi.

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II. BPF Inspection


1. Y a t-il une frquence dinspection prvue par les textes rglementaires pour ce qui concerne les MPUP ? Lobligation pour les fabricants de mdicaments de nutiliser que des SA fabriques et distribues conformment aux BPF introduite par larticle L.5138-3 sapplique t-elle aussi aux usages vtrinaires ? Les distributeurs de MPUP sont-ils soumis aux mmes obligations de validation des systmes informatiss que les fabricants ? Si non, quelles sont-elles ? L'activit de distribution simple des MPUP hors reconditionnement et rtiquetage semble ne plus tre soumise une obligation d'inspection ? Je suis fabricant dexcipient et souhaite tre inspect en vue dobtenir une attestation dinspection. Comment procder ? Je suis distributeur de MPUP et souhaite tre inspect en vue dobtenir une attestation dinspection. Comment procder ? O peut-on se procurer le formulaire de demande dinspection ? O peut-on se procurer les BPF relatives aux substances actives ?

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1 - Y a t-il une frquence dinspection prvue par les textes rglementaires pour ce qui concerne les MPUP ? Non 2 - Lobligation pour les fabricants de mdicaments de nutiliser que des SA fabriques et distribues conformment aux BPF introduite par larticle L.5138-3 sapplique-t-elle aussi aux usages vtrinaires ? Oui. Cette obligation sapplique aux SA. 3 - Les distributeurs de MPUP sont-ils soumis aux mmes obligations de validation des systmes informatiss que les fabricants ? Si non, quelles sont-elles ? La section 5.4 des BPF s'applique. La validation des systmes informatiss devra couvrir au minimum les activits critiques de l'tablissement pour son activit. 4 - L'activit de distribution simple des MPUP hors reconditionnement et rtiquetage semble ne plus tre soumise une obligation d'inspection ? Le code de la sant publique (articles L.5311-1 et L.5313-1) prvoit que des inspections peuvent tre ralises dans le cadre du contrle de l'application des lois et rglements relatifs aux MPUP (par exemple) ou pour le recueil des informations ncessaires l'exercice des missions de l'Agence (L.5311-2). Par consquent, un tablissement de distribution de MPUP peut tre soumis inspection. 5 - Je suis fabricant dexcipient et souhaite tre inspect en vue dobtenir une attestation dinspection. Comment procder ? Une demande dinspection doit tre adresse lAFSSAPS au directeur de linspection et des tablissements par courrier.

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6 - Je suis distributeur de MPUP et souhaite tre inspect en vue dobtenir une attestation dinspection. Comment procder ? Une demande dinspection doit tre adresse lAFSSAPS au directeur de linspection et des tablissements par courrier. 7 - O peut-on se procurer le formulaire de demande dinspection ? Le formulaire est tlchargeable sur le site de lAgence ladresse http://www.afssaps.fr/content/download/16350/190652/version/3/file/form-demande-insp-mpup.doc 8 - O peut-on se procurer les BPF relatives aux substances actives ? Les BPF SA sont tlchargeables sur le site de lAgence ladresse http://www.afssaps.fr/var/afssaps_site/storage/original/application/84cc3a36a1e919520398c840f9d82 e74.pdf

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III. Cot des inspections


1. 2. Combien cote une inspection ? Je suis fabricant dexcipients usage pharmaceutique et je souhaite tre inspect afin dobtenir une attestation dinspection. Linspection sera-t-elle payante ?

1- Combien cote une inspection ? Rien si linspection na pas t ralise sur demande de lindustriel. En revanche, une inspection ralise par les inspecteurs de lAgence la demande de lindustriel sera facture de la manire suivante : - En France, une somme forfaitaire de 1000 euros majore de 300 euros par journe dinspection entame sera perue par lAgence. Ainsi une inspection Marseille de 5 jours impliquant deux inspecteurs ou une inspection en rgion parisienne de 2,5 jours impliquant un seul inspecteur seront factures respectivement 2500 et 1900 euros ; - A ltranger (pays tiers lUnion europenne ou lEspace Economique Europen), une somme forfaitaire de 1000 euros majore de 3000 euros par journe dinspection entame dans la limite de 10 000 euros, sera perue par lAgence. 2 - Je suis fabricant dexcipients usage pharmaceutique et je souhaite tre inspect afin dobtenir une attestation dinspection. Linspection sera-t-elle payante ? Non

Afssaps -06/01/2011

IV. Sous-traitance des contrles - pharmacope


1. Larticle R.5124-47 du CSP prvoit la possibilit pour les fabricants de mdicaments de soustraiter au fabricant dune MPUP tout ou partie des contrles lexception de lidentification. Cette possibilit de sous-traitance inclut-elle lchantillonnage ? La possibilit de sous-traitance des contrles est-elle applicable aussi si le fabricant de la MPUP ne ralise pas un contrle de tous les paramtres mentionns sur le certificat danalyse pour chaque lot libr? La disposition du CSP selon laquelle toute MPUP doit tre conforme aux spcifications de la pharmacope sapplique t-elle aux fabricants et distributeurs de MPUP ou plutt aux laboratoires pharmaceutiques utilisateurs de la MPUP responsables du niveau de spcifications exiges? En tant que distributeur, doit-on refuser de vendre un client pharmaceutique une MPUP rpertorie la pharmacope mais dont on ne trouve aucun fournisseur s'engageant sur cette conformit? La sous-traitance des contrles est-applicable si le fabricant de MPUP nest pas localis en France ? Nouveau- La sous-traitance des contrles telle que prvue par larticle R.5124-47 du CSP estelle applicable dans le cas dun distributeur reconditionnant des MPUP et ralisant lensemble des contrles analytiques ?

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1 - Larticle R.5124-47 du CSP prvoit la possibilit pour les fabricants de mdicaments de sous-traiter au fabricant dune MPUP tout ou partie des contrles lexception de lidentification. Cette possibilit de sous-traitance inclut-elle lchantillonnage ? Le prlvement / chantillonnage dans le cadre de l'identification individuelle des contenants rception restent une obligation pour le fabricant de mdicament et ne peut pas rentrer dans le cadre de la sous-traitance, telle que prvue par le CSP. Nanmoins, il est admis, titre exceptionnel, comme par exemple dans le cas de MPUP striles ou prsentant une dangerosit particulire (MP explosive ou hautement active,...) que le fabricant de la MPUP procde cet chantillonnage pour le compte du fabricant pharmaceutique. S'agissant d'une opration de contrle confie en soustraitance, elle doit tre conduite et encadre par des dispositions garantissant un niveau de qualit et de scurit quivalent au prlvement sur le site pharmaceutique : un contrat et un cahier des charges technique doivent tre tablis avec le fournisseur (au sens du chapitre 7 des BPF) et le donneur d'ordre doit auditer pralablement puis rgulirement le fournisseur pour cette activit.

2 - La possibilit de sous-traitance des contrles est-elle applicable aussi si le fabricant de la MPUP ne ralise pas un contrle de tous les paramtres mentionns sur le certificat danalyse pour chaque lot libr? La possibilit de sous-traitance prvue par l'article R.5124-47 au fabricant d'une matire premire usage pharmaceutique de tout ou partie des contrles de cette matire premire l'exception de l'identification tels que prvus par le dossier d'autorisation de mise sur le march ou d'enregistrement et les BPF (partie I paragraphes 1.4, 5.28 et chapitre 6 Principe ) n'est envisageable que pour les contrles effectus sur chaque lot par le fabricant de la matire premire.

3 - La disposition du CSP selon laquelle toute MPUP doit tre conforme aux spcifications de la pharmacope sapplique-t-elle aux fabricants et distributeurs de MPUP ou plutt aux laboratoires pharmaceutiques utilisateurs de la MPUP responsables du niveau de spcifications exiges?

Afssaps -06/01/2011

L'obligation de conformit aux spcifications de la pharmacope est introduite dans le CSP aux articles L.5138-3 et R.5112-1. Cette obligation garantit une qualit minimum des matires premires utilises pour la fabrication de mdicaments. Il est nanmoins tout fait possible pour diffrentes raisons que des mdicaments autoriss sur le march par l'Agence soient composs de MPUP dont les spcifications et/ou mthodes de contrle ne correspondent pas celles de la Pharmacope en vigueur. Ainsi, l'obligation mentionne aux articles L.5138-3 et R.5112-1 s'applique bien tous les acteurs et en tout premier lieu aux titulaires des autorisations de mise sur le march et aux fabricants de mdicaments responsables du respect des engagements pris notamment au titre de l'AMM, y compris de ses mises jours (article R.5121-37).

4 - En tant que distributeur, doit-on refuser de vendre un client pharmaceutique une MPUP rpertorie la pharmacope mais dont on ne trouve aucun fournisseur s'engageant sur cette conformit? Ds lors que les documents (certificat d'analyse par exemple) fournis par le fabricant de MPUP et transmis aux clients pharmaceutiques par le distributeur sont conformes notamment aux exigences de la section 11.4 de la partie II des BPF et non ambigus quant la qualit revendique, il n'y a pas de motif priori refuser la vente (cf. rponse prcdente). En tout tat de cause, il est de la responsabilit des fabricants de mdicaments dtablir des spcifications qualit pour les MPUP (BPF Partie I paragraphes 4.10; 4.11) en accord avec le dossier dAMM (BPF Partie I paragraphe 4.2).

5 - La sous-traitance des contrles est-applicable si le fabricant de MPUP nest pas localis en France ? Il ny a pas de restriction lie la localisation gographique du fabricant de MPUP pour la mise en place dune sous-traitance des contrles.

6 - La sous-traitance des contrles telle que prvue par larticle R.5124-47 du CSP est-elle applicable
dans le cas dun distributeur reconditionnant des MPUP et ralisant lensemble des contrles analytiques ?

Dans le cas des laboratoires pharmaceutiques autoriss par lAfssaps, la possibilit de sous-traitance des contrles des matires premires telle que prvue par larticle R.5124-47 du CSP ( lexception de lidentification) au fabricant de la matire premire nest pas applicable aux tablissements de distribution ayant des activits de reconditionnement y compris pour ceux procdant aux contrles analytiques.

Afssaps -06/01/2011