Dimenso da participao do Papilomavrus humano (HPV) na evoluo do cncer crvico-vaginal* Dimension of the human Papilomavirus (HPV) participation in the

cervixuterine cancer evolution

Mrcia Mayumi Ito1;Simone Maria de Vargas2;Linda Emiko Suzuki3 & Jlio Cezar Merlin4
RESUMO - A infeco pelo Papilomavrus humano (HPV) representa um autntico desafio em termos de sade pblica, pois afeta milhes de indivduos em todo o mundo. Existem mais de 100 tipos diferentes de HPV e podem ser de baixo e de alto risco para o desenvolvimento do cncer. Os HPV tipos 6 e 11, encontrados na maioria das verrugas genitais e papilomas larngeos, parece no oferecer nenhum risco de progresso para malignidade. Entretanto, os tipos virais 16, 18, 31, 33, 45, 58, considerados de alto risco, esto associados a leses pr-cancergenas e tumores genitais. Para o desenvolvimento do cncer crvico-uterino, a infeco cervical pelo HPV considerado o primeiro passo. Duas medidas de preveno podem ser adotadas: o uso de vacinas profilticas contra tipos especficos de HPV, e a realizao do exame colpocitolgico onctico (Papanicoloau) de forma preventiva, que de acordo com o Ministrio da sade traz efetividade no diagnstico precoce das leses cervicais. O presente trabalho tem por objetivo descrever a importncia da participao do HPV na gnese do cncer crvico vaginal, os demais fatores envolvidos, bem como as formas de preveno da infeco por esse vrus. PALAVRAS-CHAVE - Cncer de colo uterino. Papilomavrus humano. HPV. Crvice-uterina. Carcinognese. SUMMARY - The infection by Human Papillomavirus (HPV) represents an authentic challenge when talking about public health

Recebido em 16/07/2008 Aprovado em 30/10/2009 1Farmacutica Bioqumica Ponta Por MS 2Farmacutica Bioqumica Maring Pr 3Professora Associada de Citologia Clnica da Universidade Estadual de Maring Farmacutica Bioqumica, Doutora em Sade Pblica - Maring Pr 4Professor Assistente III, Faculdade de Farmcia e Faculdade de Medicina Pontifcia Universidade Catlica do Paran (PUCPR). Professor Adjunto, Faculdade de Farmcia Universidade Positivo. encontrados em cerca de 50% das leses de baixo grau (LSIL), porm em apenas 20% das de alto grau 6, 7.
INTRODUO

Ocncer de colo do tero o segundo cncer mais comum entre mulheres no mundo sendo responsvel, anualmente, por cerca de 471 mil casos novos e pelo bito de, aproximadamente, 230 mil mulheres por ano. A incidncia por cncer de colo de tero torna-se evidente na faixa etria de 20 a 29 anos e o risco aumenta geralmente na faixa etria de 45 a 49 anos. Quase 80% dos casos novos ocorrem em pases em desenvolvimento onde, em algumas regies, o cncer mais comum entre as mulheres 8, 14. Em pases desenvolvidos, a sobrevida mdia estimada para o cncer de colo do tero, em cinco anos varia de 59 a 69%. Nos pases em desenvolvimento os casos so encontrados em estgios relativamente avanados e, conseqentemente, a sobrevida mdia de cerca de 49% aps cinco anos. A mdia mundial estimada de 49% 8. Estudos epidemiolgicos sugerem que o risco dessa neoplasia est relacionado tambm a outros fatores: idade da iniciao sexual, mltiplos parceiros, fatores scio-econmicos, nmero de gravidez, tabagismo, uso de contraceptivo hormonal oral e histria de doenas sexualmente transmissveis 1, 6, 8. Dentre as viroses que acometem a regio genital, a infeco por Papilomavrus humano (HPV) considerada a mais

frequente. O Brasil ocupa posio de destaque no ranking de contaminao pelo vrus com 34 milhes de brasileiros e brasileiras infectados 9. Estudos comprovam a relao causal entre a infeco persistente por tipos oncognicos do Papilomavrus humano e o desenvolvimento do cncer do colo tero e de suas leses precursoras4. Segundo BOSCH et al., 2002; SASLOW et al., 2007 o cncer cervical no se desenvolve na ausncia do DNA viral. O Papilomavrus humano Existem mais de 100 gentipos do vrus. Est comprovado que alguns tipos so mais agressivos que outros no sentido de promover o cncer. Cada tipo pode tambm causar diferentes manifestaes clnicas. Os tipos 6 e 11 so causadores de condiloma acuminado ou verruga genital, popularmente conhecido como crista de galo, doena considerada benigna. Os HPV de tipos 16 e 18, considerados de alto risco, esto intimamente relacionados com leses intraepiteliais, com possibilidade de evoluo para o cncer em 70% dos casos. O tipo 16 do HPV, detectado em cerca de 60% das Leses Intraepiteliais Escamosas de Alto Grau (HSIL) e na maioria dos cnceres cervicais invasivos, porm em apenas 20% das leses de baixo grau. O Tipo 18 de HPV detectado em apenas 5% das HSILs e em cerca de 20% dos carcinomas escamosos invasivos. O tipo 18 do HPV possui uma afinidade especial pelo epitlio da endocrvice e est presente em carcinomas de pequenas clulas 5, 6, 14. Alm desses dois, outros HPVs mais comuns em leses anogenitais so: 6, 11, 30, 31, 33, 34, 35, 39, 40, 42, 43, 44, 45, 50, 51, 59. Os tipos 31, 33, 35, 39, 45, 51, 56, 58 e 61 so RBAC, vol. 42(2): 127-129, 2010 127 Transmisso do HPV A infeco por HPV considerada a Doena Sexualmente Transmissvel (DST) de origem viral mais incidente na populao mundial, o que representa um grave problema de sade pblica 16. A infeco pode ocorrer em at alguns anos aps o incio do intercurso sexual. Conforme a anlise de SASLOW et al., 2007, 50% das mulheres universitrias estudadas adquiriram infeco por HPV nos 4 anos aps o primeiro intercurso, metade dos homens e 80% de mulheres sexualmente ativas adquirem HPV em alguma fase da vida. O vrus entra na clula pela pele e mucosas, estimulando o crescimento das clulas da camada espinhosa. O crescimento se faz por expanso clonal, levando o epitlio a formaes verrucosas. A replicao viral ocorre no ncleo da clula hospedeira 7. Tanto as verrugas genitais humanas como as neoplasias (os carcinomas epidermides da crvice, vagina e pnis) apresentam o DNA e RNA do HPV, comprovando a associao

do HPV com essas leses 3, 7, 13. Perodo de Incubao O perodo de incubao pode ser de semanas at anos. No entanto, geralmente se manifesta entre duas semanas a oito meses. O vrus pode permanecer no estado latente e os fatores que desencadeiam o aparecimento das leses, no so conhecidos, permanecendo a sua manifestao ainda de forma indefinida7, 12. HPV e Carcinognese Estudos de coorte, realizados por Koutsky et al. (1992), sugerem que as mulheres infectadas pelo Tipo 16 ou 18 do HPV e que apresentavam esfregaos cervicais normais, possuem risco 30 vezes maior de desenvolver leses de alto grau no perodo de 18 meses quando comparadas quelas sem infeco. Aquelas que apresentavam leses de baixo grau e HPV 16, evoluram para leses de alto grau6. Os estudos sugerem que as infeces pelos tipos oncognicos do HPV 16 e 18 desempenham um papel importante na gnese das leses pr-cancerosas, sendo o vrus necessrio, porm, no suficiente para desencadear a carcinognese. Essa correlao entre tipos de HPV de alto risco, cncer cervical e suas leses precursoras ficou comprovada aps os estudos com metodologia molecular, onde se identificou o DNA de HPV de alto risco em 84 a 99,7% dos cnceres cervicais. Essa variao depende da metodologia empregada bem como da populao estudada 15. Em 90% dos casos, a infeco por HPV um fenmeno transitrio, no sendo mais detectado o DNA do vrus aps 36 meses. Entretanto, algumas mulheres, provavelmente por falha dos mecanismos imunolgicos, apresentam persistncia da infeco podendo evoluir para uma transformao maligna. As mulheres que apresentam a infeco persistente por HPV constituem o verdadeiro grupo de risco para o desenvolvimento do cncer cervical, com risco relativo de 100 a 300 vezes em relao quelas cuja infeco no foi persistente 13. O estudo de ZAMPIROLO, 2007, realizado em Santa Catarina, mostra que 58% da populao examinada foi positiva para HPV. Destes, 66,4% apresentaram HPV de alto risco, sendo sua maior freqncia em mulheres acima de 35 anos, enquanto que em mulheres com idade menor que 35 anos, o HPV de baixo risco foi mais freqente. O pesquisador supe que na maioria das mulheres, o contgio acontea no incio da vida sexual, sendo uma infeco transitria, pode no apresentar evidncias clnicas, podendo ser suprimida, alcanando a cura espontaneamente. Porm, mesmo que seja encontrado o DNA do HPV de alto risco nas leses intraepiteliais, a evoluo dessas leses para cncer parece no ocorrer em todos os casos. A regresso espontnea pode ocorrer em torno de 50% dos

casos. Mesmo assim no possvel determinar quem desenvolver a cura espontnea e qual o mecanismo envolvido. Segundo ROTELI-MARTINS et al., 2007, no artigo Associao entre idade ao incio da atividade sexual e subseqente infeco por papilomavrus humano: resultados de um programa de rastreamento brasileiro, h uma associao significativa entre o incio da atividade sexual precoce e a aquisio de infeco de HPV. A associao entre infeco pelo HPV e desenvolvimento de neoplasia intra-epitelial cervical (NIC) tambm evidente, com risco relativo variando entre 20 e 70 por cento. Esse dado consistente com resultados reproduzidos em diferentes populaes uma vez que estudos de coorte demonstram, de forma inquestionvel que a infeco precede o incio das leses intra-epiteliais, contribuindo para o melhor conhecimento a respeito da histria natural da doena13. Mulheres tabagistas e portadoras de outras infeces sexualmente transmissveis como herpes, clamdea ou HIV so mais susceptveis evoluo para leses mais severas. Sugere-se que predisposies genticas possam acelerar o processo de malignizao, porm, necessitam ainda de comprovao 9,15. As evidncias cientficas atuais sugerem que a infeco por HPV possa seguir quatro caminhos: - em indivduos imunologicamente competentes, apresentamse como infeco transitria em aproximadamente 50%, com eliminao completa do vrus; - DNA de HPV de alto risco pode ser detectado em 84 a 99,7% dos cnceres cervicais - leses persistentes e resistentes ao tratamento normalmente so ocasionadas por HPV de alto risco; - em indivduos que apresentam leses pelo HPV, estas podem regredir espontaneamente em 30 a 50% dos casos Preveno A vacinao profiltica tem como meta reduzir a incidncia de doena genital por HPV. Existem no mercado hoje duas vacinas profilticas sendo ambas desenvolvidas na expresso recombinante da protena do capsdio principal, L1, do vrus. A quadrivalente, denominada de Gardasil (Merck & Cia. Inc. ), protege contra HPVs do tipo: 6, 11, 16, e 18 e a outra, que bivalente, denominada de Cervarix (GlaxoSmithKline), protege contra tipos 16 e 18. Desta forma esperada uma reduo na incidncia de verrugas genitais com o uso das vacinas. Porm, a eficcia das vacinas tipo-especfica e deve ser administrada antes de qualquer exposio ao vrus. Contudo no se tem muitas informaes quanto a durao da imunidade oferecida pela vacinao 10, 14.

A estratgia mais bem sucedida para a preveno do cncer cervical foi a execuo de programas que utilizam a citologia cervical esfoliativa, o teste de Papanicolau. A introduo desses programas tem mostrado reduo das taxas de cncer cervical dentro de 3 anos aps implementao. Isso acontece devido a deteco precoce de leses cervicais e o tratamento de leses precursoras do cncer 14. 128 RBAC, vol. 42(2): 127-129, 2010 CONCLUSES Entre os fatores de risco para o surgimento do cncer cervical uterino e de suas leses precursoras, a infeco cervical por tipos oncognicos do papilomavrus humano (HPV) tem sido estabelecida dentro dos critrios de causalidade. Certos tipos de HPV so admitidos como fator causal necessrio, porm, no suficiente na etiopatogenia da leso neoplsica. O desenvolvimento do cncer cervical menos provvel na ausncia da infeco pelo HPV e de fatores coexistentes, que favorecem a persistncia da infeco, entre os quais: tabagismo, uso de contraceptivos orais, antecedente de mltiplos parceiros sexuais, multiparidade, incio precoce das relaes sexuais e dficit nutricional e imunolgico, alm de fatores genticos15. Vale lembrar que cada organismo possui um potencial diferente para responder tanto infeco quanto ao processo de carcinognese. H casos que iro evoluir para cncer e outros que tero cura espontnea, sendo tambm fator que complementa a teoria de causalidade do HPV. AGRADECIMENTOS professora Dra Linda Emiko Suzuki por todo apoio e disposio dispensados a este trabalho.