Le dossier toxicologique

Lorsqu'un industriel dsire utiliser une substance nouvelle pour la fabrication de denres alimentaires, il doit d'abord obtenir son inscription sur la liste positive. Il doit alors dposer trois dossiers dont , lorsque le produit est nouveau, un dossier toxicologique. Ce dernier doit comporter l'tude de la toxicit aigu et de la toxicit terme rassemble en six sections : preuve de toxicit aigu ; preuve de toxicit terme ; tude de mutagense et de cancrogense ; tude des fonctions de reproduction et de tratogense ; recherche des proprits allergisantes et des effets possibles sur les fonctions immunitaires ; renseignements obtenus chez l'homme.

1 Relation entre le mode de toxicit et le temps de contact 1.1 Toxicit aigu

1.1.1 Dfinir la toxicit aigu 1.1.2 Indiquer le mode de dtermination 1.1.3 Rappeler le mode de classification des substances en fonction de leur dangerosit.

1.2 Toxicit doses rptes

1.2.1 Montrer la diffrence entre toxicit subchronique et chronique 1.2.2 Indiquer quel est le rle de ce type d'tudes

2.1.1 Dfinir ces termes 2.1.2 En dduire pourquoi, par principe de prcaution, toute substance mutagne est dite potentiellement cancrogne. 2.2.1 Dfinir la tratogense 2.2.2 Expliquer la diffrence entre "ftus" et "embryon"

2 tude de gnotoxicit 2.1 Mutagense et cancrogense

2.2 Tratogense

3 Les applications chez l'homme 3.1 tablissement d'une DJA

3.1.1 Dfinir la "dose journalire admissible" 3.1.2 Indiquer ses modalits d'obtention La "dose sans effet" calcule partir d'un facteur arbitraire de 1/100 ne satisfait plus les instances toxicologiques internationales. L'OMS l'a remplace par la VTR 3.2.1 Dfinir la VTR 3.2.2 Donner ses caractristiques 3.2.3 Expliquer la notion de seuil de toxicit 3.2.4 Indiquer comment sont labores les VTR

3.2 Valeur toxicologique de rfrence ou VTR

lments de correction
1.1.1 La toxicit aigu est ltude qualitative et quantitative de laltration irrversible des fonctions vitales aprs administration de la substance dans un dlai de quelques minutes quatorze jours. 1.1.2 On value la DL 50 (dose ltale 50) cest--dire la dose unique qui dtermine dans un dlai de 14 jours la mort de 50 % des animaux traits. Cette tude a lieu sur deux trois espces animales. Dans un souci de rduire le nombre danimaux tests on admet maintenant la notion de test limite qui est la suivante : si une dose de 2500 mg/kg de masse corporelle ne provoque pas de mortalit, la dtermination de la DL 50 nest pas utile. 1.1.3 La dtermination de la DL 50 chez le rat permet une classification de la substance suivant sa dangerosit en quatre classes : Ia extrmement dangereux Ib trs dangereux II modrment dangereux III peu dangereux 1.2.1 Pour tudier la toxicit subchronique, la substance est administre de faon rpte, quotidienne ou priodique, pendant une dure qui n'excde pas le dixime de la vie. Lors de l'tude de la toxicit chronique, la priode d'administration de la substance tudie s'tend sur plusieurs annes et peut aller jusqu' la vie entire. 1.2.2 Ces tudes permettent de dterminer un niveau de dose sans effet toxique et, pour les doses avec effets toxiques, le temps d'apparition de ceux-ci et leur rversibilit ventuelle.

1 Relation entre le mode de toxicit et le temps de contact 1.1 Toxicit aigu

1.2 Toxicit doses rptes

2.1.1 Mutagense : processus de transformation du patrimoine gntique transmissible la descendance cellulaire. Cancrogense : processus de mutagense auquel s'ajoute un pouvoir de malignit : Les cellules sont devenues immortelles ; elles n'obissent plus aux facteurs de rgulation tissulaire ; elles sont capables d'aller coloniser d'autres tissus. 2.1.2 Tout processus de cancrogense dbutant obligatoirement par un processus de mutagense et comme on ignore gnralement le processus d'apparition de la malignit, le principe de prcaution oblige considrer toute substance mutagne comme potentiellement cancrogne. 2.2.1 Processus perturbant le dveloppement embryonnaire et aboutissant des malformations du ftus ou de l'embryon. 2.2.2

2 tude de gnotoxicit 2.1 Mutagense et cancrogense

2.2 Tratogense

Chez l'homme, on appelle embryon le produit de la gestation pendant les deux premiers mois de la vie utrine. Le ftus est le produit de la gestation partir du moment o il a acquis les signes distinctifs de son espce.

3 Les applications chez l'homme 3.1 tablissement d'une DJA

4.1.1 C'est la dose susceptible d'tre absorbe en une journe par un individu sans entraner d'effets toxiques, mme si l'absorption a lieu quotidiennement toute la vie. Elle est exprime en unit de masse par kg de masse corporelle. 4.1.2 la DJA est calcule partir du NOAEL (No Observable Adverse Effect Level) obtenu chez l'espce animale la plus sensible que l'on divise par un facteur empirique de 100 : 10 pour tenir compte de la diffrence de sensibilit entre espces et de la synergie ou de l'antagonisme entre produits ; 10 pour tenir compte des variations individuelles : tat physiologique, tat de nutrition, tat sanitaire. 4.2.1 Une valeur toxicologique de rfrence, ou VTR, est un indice toxicologique qui permet de qualifier ou de quantifier un risque pour la sant humaine. Elle tablit le lien entre une exposition une substance toxique et loccurrence dun effet sanitaire indsirable. 4.2.2 Une VTR dpend : - De la dure de l'exposition Celle-ci peut tre aigu, subchronique ou chronique. - De la voie d'administration Elle peut tre digestive, respiratoire ou cutane. - De leur mode d'action biologique On en tiendra compte de la toxicit attendue, notamment de l'apparition de cancers. 4.2.3 Pour une substance gnotoxique, quelle que soit la dose reue, la probabilit de survenue d'un effet est proportionnelle la dose. On parle de VTR sans seuil de toxicit. Si la substance na pas daction directe sur le matriel gntique humain, on admet que l'effet toxique survient partir d'un seuil au-del duquel la gravit de l'effet crot avec la dose perue. On parle de VTR seuil de toxicit.

3.2 Valeur toxicologique de rfrence ou VTR

4.2.4

VTR seuil de toxicit On applique un certain nombre de facteurs dincertitude au NOAEL ou, dfaut au LOAEL (Low Observable Adverse Effect Level) Le rsultat est un niveau dexposition jug de scurit acceptable, cest--dire que si lexposition de lhomme est infrieure cette VTR, on ne doit pas sattendre observer un effet sanitaire indsirable. Dans le cas contraire (lexposition est suprieure la VTR), on ne peut pas quantifier un risque, mais seulement prciser sil est faible (lexposition est peu loigne de la VTR) ou important (lexposition est trs suprieure la VTR). Lunit de cette VTR seuil deffet est une quantit par kilogramme de masse corporelle et par jour pour une exposition orale (et une quantit par mtre cube pour une exposition respiratoire).

VTR sans seuil de toxicit Pour construire une VTR sans seuil de toxicit, on admet l'hypothse qu'il existe une relation linaire entre lexposition et la probabilit dapparition de leffet nocif (gnralement le cancer) et on dtermine la pente de la droite obtenue. Le rsultat est un excs de risque unitaire (ERU), cest--dire la probabilit supplmentaire, par rapport un individu non expos, quun individu dveloppe une pathologie (souvent cancreuse) si il est expos pendant une longue dure (gnralement cela correspond "sa vie entire" une unit de dose de la substance considre. Lunit de cette VTR est linverse dune dose (linverse dune quantit par kilogramme de poids corporel et par jour pour une exposition orale, et linverse dune quantit par mtre cube pour une exposition respiratoire). Dans ce cas, il est possible de quantifier le risque si on connat lexposition de la population. Il est important de comprendre que du fait des nombreuses hypothses et approximations faites pour tablir une VTR, les valeurs numriques produites ne sont, toujours, que des ordres de grandeur, et non des valeurs exactes et prcises.