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Transfuses induzindo anticorpos e imunogenicidade individual

M L Barjas-Castro

Hemocentro UNICAMP

Por que alguns pacientes aloimunizam aps poucas transfuses e outros no....?

Por que alguns pacientes aloimunizam aps poucas transfuses e outros no....?

Pacientes politransfundidos 1-10% - Corte: 15 transfuses

Fluit et al., 1990; Giblett, 1977 ;Walker et al, 1989 : Seifried ey al, 1990 ;

Hoeltge et al, 1995 : Heddle et al, 1995 ; Redman et al, 1996; Schonewille et al, 1999, 2006, 2008, Bao et al, 2009...

Doena falciforme 2-47%

Sarnaik et al, 1986; Davis et al, 1986; Ambruso et al, 1987; Cox et al., 1988; Luban, 1989; Rosse et al, 1990; Vichinsky, 1991 ; Wayne et al, 1993 ; Hmida et al, 1994; Moreira et al, 1996 ;Andrade et al,1999; Fabron, 2000 ; Olujohungre et al, 2001; Aygun et al, 2002; Murao & Viana , 2005 ...

Infuso EV quantidade Infuso EV quantidade imungenos estranhos imungenos estranhos

Resposta imune varivel Resposta imune varivel Causas?? Causas??

Linhas gerais....
Transfuso induzindo Ac
Resposta imune Imungenos / Antgenos Receptor da transfuso Concluses.....
Propriedades X imunognicidade

Fatores que influenciam a aloimunizao

Caractersticas do Ag
Natureza do Ag Tamanho da molcula / Peso molecular Exposio ao Ag Associao de imungenos

Receptor da transfuso

Natureza do antgeno
Carboidratos Carboidratos Puros podem ser imunognicos Puros podem ser imunognicos Alvos de resposta qdo ligados a Alvos de resposta qdo ligados a protenas imunognicas protenas imunognicas (glicoprotenas) (glicoprotenas) Protenas Protenas Resposta imune dependente: Resposta imune dependente: Protenas Protenas > ria dos imungenos APC e linfcitos T > ria dos imungenos APC e linfcitos T Potentes / principalmente Potentes / principalmente grandes protenas grandes protenas

Ge, Xg, Lw, In, Kn, Sc


(Telelab 2000, MS)

Resposta imune
Resposta imune dependente: APC e linfcitos T aux
Ag proteico
HLA claseII

Linfcitos T Linf Linfcitos T auxiliar (Th) auxiliar (Th) (Th)

Resposta imune primria e secundria IgM - rpida

Estimula Estimula cls B cls B

Tamanho da molcula /peso molecular


Pequenas

peso molecular 1000 Da raramente so imunognicas (Parslow, 2000; Stites et al, 2000) imunogenicidade
Protenas com massa molecular > que 100.000 Da Molculas pequenas <10.000 Da

imunogenicidade

Ag eritrocitrios: 10.000-100.000 Da

Tamanho da molcula /peso molecular molcula


K 79-80kDa K 79-80kDa

Protena que transporta Protena que transporta

Redman et al., 1986 Redman et al., 1986


NH 2 ABO Hh Lewis I

COOH

Glicoforinas: Glicoforinas: A 31kDa e B 20kDa A 31kDa e B 20kDa


Duffy

Rh :28-33kDa Gamberg 1982 Rh :28-33kDa Gamberg 1982 Jk :45kDa Sinor et al., 1987 Jk :45kDa Sinor et al., 1987
Protena que transporta Protena que transporta

NH2

P1 P Pk

NH22

Diego,Rh, Colton Kidd Outside

M Reid,COOH 2004

NH2

COOH

NH2

COOH

(Parslow, 2000; Stites et al, 2000)

Mapeamento dos eptopos


Stot et al, 2000; Blood 96(13):4011
RhD mapeamento dos eptopos da protena RhD Linfcito T

Linfcitos T Linf Linfcitos T auxiliar (Th) auxiliar (Th)

Estimula Estimula cls B cls B

RhD Identificao dos epitopos aloreativos celulas T (Stot et al; Blood 2000)

Resposta imune
Modelo animal: Imuno terapia com peptdeos sintticos / via nasal Rh D 52-66, RhD 97-111, RhD 117-131 e RhD 177-191 Hall et al, 2008 - Blood

Exposio ao antgeno
Volumes crescentes = Resposta imune ascendente

Doses
Tolerncia

ou

Exposio ao antgeno
exponencial da aloimunizao acima de 15 transfuses
Mltiplos Ac em mais de 50% dos aloimunizados Olujohungre et al, 2001

91% aloimunizados at a 35a transfuso


Shonewille et al.,1999; Fruit et al,. 1990

Associao de imungenos
Influncia a resposta imune ?

Vrios imungenos

1a

2a .

...

A resposta a um imungeno pode modificar o estado de ativao de clulas imunolgicas


Favorecer ou no a resposta imune a um outro antgeno

Goodman, 2000; Imunologia Bsica

Receptor da transfuso
Sexo Idade Via de contato c/ Ag HLA TREGS Sinal inflamatrio ? Modelos p/ clculo

Aloimunizao X sexo

1 : 2.7 Winters et al, 2001 1 : 2 Giblett, 1977 ;Walker, 1989; Spielmann & Seidl,
1974; Blumberg et al, 1984, Seyfried & Walewska, 1990; Rosse et al, 1990; Hoeltgl et al, 1995

<

incluindo gestantes

excluindo gestante

Redman et al, 1996; Brantley & Ramsey, 1988; Urbaniak , 2006

Aloimunizao X idade
No influencia

Capacidade de aloimunizao no

com a idade
Dzik, 1986

Crianas <res que 4 meses


Riley, 1992; Floss et al, 1986; Ludvigsen et al, 1987

aloimunizao aps mltiplas transfuses expresso HLA classe II

Aloimunizao X via de contato c/ Ag

>
Transfuso > Gestao
Por que ???

Gestao / hemorragias transplacentrias


volumes

Imunognicidade - clculos
Relao Freq do alo Ac X oportunidade de aloimunizao Ag Fya e K Clculo - Modelo Giblett, 1961; Winters et al, 2001 Encontrado !!

R isco de aloimunizao pelo Ag K 3,5 vezes < que pelo Fya Anti K 2,5 vezes mais freqente que anti- Fya

?????

HLA
Marx, 1987 Science
Resposta imune depende em parte do produto do gene HLA-DR

MHC /HLA claseII

Imunogenicidade de Ag protecos Polimorfismos do HLA-DR influencia no processo de aloimunizao Seleo de peptdios apresentados MHC classe II aos linfcitos T

HLA
Imunognicidade intrinseca relacionado com DRB1* Molculas de restrio capazes de apresenntar o fragmento pepetdio
HLA claseII HLA claseII

Relao com a frequncia na populao!! Relao com a frequncia na populao!!


Noizat-Pirenne et al, 2006 - Transfusion

HLA
Imunognicidade intrinseca relacionado com DRB1* Molculas de restrio capazes de apresenntar o fragmento pepetdio
HLA claseII HLA claseII

Relao com a frequencia na populao!! Relao com a frequencia na populao!!


Noizat-Pirenne et al, 2006 - Transfusion

Pacientes previamente sensibilizados Risco 4X maior de produzir novos aloAc !! Risco 4X maior de

Imunognicidade
Relao Freq do alo Ac X oportunidade de aloimunizao HLA claseII HLA claseII
Noizat-Pirenne et al, 2006 Transfusion HLA classe II - HLA-DRB1* 2 grupos/caucasoides:
anti-Fya e anti-K

Imunognicidade
Noizat-Pirenne et al, 2006 -Transfusion

Aloimunizao anti-Fya e anti-K


Anti Fya : freq do fentipo DRB1*4 100% Anti Fya : freq do fentipo DRB1*4 100% Populao geral DRB1*4 : 19% Populao geral DRB1*4 : 19% Sugere: 19% dos caucasides eram capazes Sugere: 19% dos caucasides eram capazes de apresentar o derivado peptdeo Fya de apresentar o derivado peptdeo Fya

HLA claseII HLA claseII

Anti K: Numerosas molculas DRB1* Anti K: Numerosas molculas DRB1* A oloimunizao contra Ag K no esta A oloimunizao contra Ag K no esta restrita a especificidade DRB1* restrita a especificidade DRB1*

Imunogenicidade relativa
Reviron et al, 2005
HLA claseII HLA claseII

Aloimunizao Jk X HLA-DRB1

Anti- Jka : frequncia de HLA 55% Anti- Jka : frequncia de HLA 55% Populao geral DRB1: 19% Populao geral DRB1: 19% Diferena estatstica significante Diferena estatstica significante Provvel relao DRB1 e antiJka Provvel relao DRB1 e antiJka

Aloimunizao X Tregs
Cls T regulatrias / Tolerncia perifrica
Modelos animais
Yu et al, 2007 Am J Hematol
Tregs participam no mecanismo de aloimunizaco . Como ?
Modulao da resposta imune /efeito mediado por citokinas

Bao et al, 2009, Blood 113:5624


CD4 T cels (expresso Foxp3 e CD25) Reguladoras da resposta imune (amplo espectro) Marcador de aloimunizao

Sinal inflamatrio
Sinal de perigo
Varivel independente que regula imunizao humoral

Modelos animais

Processo inflamatrio virus like (poly I:C) Endotoxina bacteriana

Hendricksonet al, 2006 (Blood ) e 2008 (Transfusion) Zimring & Hendrickson, 2008

Sinal inflamatrio
Sinal de perigo
Infeco sub clnica Infeco sub clnica doador doador Contaminao de hemocomponentes Virus, bact... Presena citokinas no hemocomponente

Leucoreduo !? Leucoreduo !?

Patologia de base do receptor Doena falciforme, infeco

Hendrickson, 2006

Sinal inflamatrio
Leucoreduo
Aloimunizaco
Efeito imune modulatrio (down regulator linf T auxiliar Th1 )
Vanvakas, 1998; Blumberg & Heal , 2000; Blumberg et al, 2003. Hendriksono et al, 2006 (modelo animal)

No altera - Discordantes

Strauss et al, 1999; Singer et al, 2000; Watering et al., 2003,


<1X106 : no altera aloimunizao Schonewille & Brand , 2005

Leucoreduco Buffy coat (< 1X199) X filtro pr armazenamento

???

?...

Imunognicidade - clculos
Tormey & Stack 2009; Blood (outubro)
Equao de Giblett + fator de correo
Considerou ......persistncia do Ac Apenas / eliminou AloAc relacionados c/ gestao Excluiu Ac reativos a TA

Jka: Imunognicidade 2-26X maior sub estimada / ttlo do Ac circulao Lea > P1 > M > Lea

Existe uma populao distinta de bons respondedores ??

N0

13 255pcts transfuses 1 CH

N0

13 255pcts transfuses 1 CH

13 255pcts N0 transfuses 1 CH

relao c/ N0 de transfuses Modelo determinou 2 distintas populaes Diferentes riscos imunolgicos a transfuses

Concluses

Antgeno/imungeno
Transfuso de CH
fenotipados Genotipados Compatibilidade sorolgica e molecular!!!!

Receptor
Definir bons respondedores
Estudo molecular HLA classe II HLA DRB1

Mapeamento eptopos q so reconhecidos pelas cels T Aux

Concluses

Antgeno/imungeno
Transfuso de CH
fenotipados Genotipados Compatibilidade sorolgica e molecular!!!!

Receptor
Definir bons respondedores
Estudo molecular HLA classe II HLA DRB1

Nvel de compatibilidade transfusional relacionado c/ a capacidade de aloimunizao do receptor

Mapeamento eptopos q so reconhecidos pelas cels T Aux

Futuro...

Profilaxia na produo de aloanticorpos


Receptores de transfuso e gestantes
Imunoterapia Induo de tolerncia imunolgica administrando o peptdeo snttico correspondente

Campbell-Lee S

Agradecimentos aos docentes, mdicos e funcionrios do Hemocentro Hunicamp Agradecimentos aos docentes, mdicos e funcionrios do Hemocentro Hunicamp

Obrigado pela ateno !!!!