QUIMIOTERAPIA COMO TRATAMIENTO COMPLEMENTARIO DE NEOPLASIAS MAMARIAS

FACULTAD DE CIENCIAS VETERINARIAS UNIVERSIDAD DEL CENTRO DE LA PROVINCIA DE BUENOS AIRES Silvina Barba*, Bernades Mariano**, Soberano Martn*** *Alumno de residencia **Tutor de residencia

INTRODUCCIN.
El tumor de mamas es la neoplasia ms frecuente en perras. Representan casi la mitad de los tumores en las perras. Primariamente se afectan los animales gerontes con una edad promedio de casi 10 aos. Muchas de las afectadas son hembras enteras o pacientes que experimentaron ovariotoma en el curso avanzado de su vida. (1) Los tumores mamarios son raros en machos y animales jvenes de ambos sexos. La presentacin en machos es casi del 1% de todas las neoplasias mamarias comunicadas y son del tipo agresivo. (1)(2)(3)

Los Cocker Spaniels, Caniches, Terrier Fox y de Boston tienen el riesgo ms alto de enfermedad en comparacin con otras razas. El Chihuahua y el Boxer tienen riesgo reducido. (2)

Los factores que no representan un incremento del riesgo a los tumores en perras incluyen la gestacin, la primera camada, el nmero de cachorros nacidos, y la historia con ciclos anormales y pseudopreez. (3)

Las hormonas sexuales cumplen un rol importante en el desarrollo de los tumores en mamas de las perras. Aproximadamente la mitad de los tumores mamarios en perras son estrgeno receptor positivo, y el 44% son estrgeno y progesterona positivo. Las hembras intactas presentan 7 veces ms riesgo de desarrollo de cncer mamario comparado con las hembras castradas. (3)

La ovariectoma temprana es fuertemente protectora contra el desarrollo de los tumores mamarios. Las perras castradas antes de su primer ciclo estral no tienen mayor riesgo de cncer mamario que los machos. Luego de los 2,5 aos o del segundo ciclo estral la ovariectoma disminuye la proteccin en las perras. Las progestinas utilizadas para suprimir el estro promueven cambios hiperplsicos y neoplsicos en las glndulas mamarias caninas. Los tumores mamarios benignos se encuentran en ms del 70% de las perras tratadas con progestgenos a largo plazo.

Cerca de la mitad de los tumores mamarios de las perras son benignos, mientras que en los felinos son malignos.

SIGNOS CLNICOS.
La examinacin fsica puede confirmar la presencia de masas mamarias con un rango de unos pocos milmetros a varios centmetros por lo usual son discretas, firmes y nodulares. El 50% de las perras con tumores presentan mltiples masas. (1) (3) Algunos estudios

sugieren que los tumores ms comunes son los de las mamas caudales mientras que otros estudios reportan una distribucin uniforme en ellas. (3)

Los carcinomas inflamatorios representan menos del 10% de los tumores mamarios malignos. Los perros con este tipo de tumor usualmente son calientes con glndulas mamarias inflamadas, que tal vez puede llegar a ser diagnosticado como mastitis. Estos animales pueden presentar edema cerca de los miembros, como tambin una extensin microscpica de metstasis. (1)(3) En los cuadros de tumor avanzado puede haber evidencia de caquexia tumoral.

El diagnstico de carcinoma inflamatorio se realiza mediante biopsia conjuntamente a la observacin de la inflamacin de la glndula mamaria. El pronstico es desfavorable. (3)

DIAGNSTICO
El diagnstico de neoplasia de glndula mamaria en perras debe estar basado en la historia, que incluye factores como hembra entera, terapia con progesterona, ciclos irregulares, pseudopreez y presencia de malformaciones dentro de la cadena mamaria. (3)

Los dos lugares ms comunes de metstasis son pulmn y los ndulos linfticos regionales. Para la evaluacin se incluye radiografas de trax, anlisis de sangre completo, perfil bioqumico, anlisis de orina, evaluacin de los ndulos linfticos regionales a travs de la palpacin, citologa con aguja fina y (si est indicado) biopsia. Las radiografas de trax tienen una sensibilidad del 65%, y una especificidad de 97%. El diagnstico exacto es del 87%. Otros sitios comunes de metstasis incluyen hgado, rin, glndulas adrenales, bazo, pncreas, diafragma, ovarios, corazn, hueso y uretra. A pesar que la metstasis en huesos puede ser comn, en los ltimos estadios de la enfermedad un estudio realizado con radionucletidos para imagen sea demostr que la metstasis en hueso es rara. La citologa por aspiracin con aguja fina puede ayudar a realizar el diagnstico definitivo en algunos casos, sin embargo como los resultados citolgicos pueden ser malinterpretados se recomienda tambin una biopsia incisional o excisional. Son raros los falsos positivos en los estudios citolgicos, pero 1/3 de los casos pueden dar falsos negativos, por eso se debe confirmar el diagnstico con una biopsia incisional o excisional. (3)

PRONSTICO
Sorprendentemente el pronstico en caninos con cncer mamario no est influenciado por la localizacin del tumor como tampoco por el nmero de ellos. Los siguientes son factores pronsticos que predicen la sobrevida del animal.

Raza: un estudio sugiere que los ovejeros alemanes con cncer mamario poseen un peor pronstico que los Beagles y Dachshund.

Tamao tumoral: los perros con tumores mamarios mayores a 3 cm se asocian con una tasa de recurrencia del 35% despus de los dos aos, comparado con el 80% de recurrencia para las masas tumorales ms voluminosas.

Grado de invasin y ulceracin: los tumores que se fijan a las estructuras circundantes y tienen lceras en la piel tienen peor pronstico que los que no lo poseen. Duracin de la presencia de un tumor: cuanto menor es la distancia desde la historia y los signos clnicos, mayor ser el perodo de sobrevida. Histopatologa: Un esquema histolgico puede medir en diferentes grados el pronstico del animal. Algunos factores importantes son: Clasificacin histolgica. Grado de diferenciacin nuclear. Presencia de acumulacin linfoidea. En general a mayor diferenciacin mejor es el pronstico. Los tumores pocos diferenciados tienen mayor recurrencia que los no diferenciados. La posibilidad de recurrencia en los tumores mamarios pocos diferenciados es del 90%, moderadamente diferenciados 68% y bien diferenciados 24%.

Los perros que tienen cncer mamario que no evidencian reaccin celular linfoidea al momento de la mastectoma tienen tres veces ms posibilidades de recurrencia dentro de los dos aos, comparados con aquellos animales con dicha afeccin. El 75% de las perras con tumores mamarios malignos no sobrevivieron ms de dos aos. El tipo de ciruga (mastectoma simple vs reseccin en bloque) no hace diferenciacin en la sobrevida del animal. Los sarcomas mamarios tienen un mal pronstico comparado con los tumores mamarios mixtos.

Compromiso de los ndulos linfticos: la metstasis a los ndulos linfticos regionales incrementan el riesgo de la recurrencia tumoral. Actividad hormona-receptor: los perros con tumores que son estrognicos y/o progesterona receptor positivo, tienen un mejor pronstico que aquellos que no tienen receptor a estas hormonas por eso los tumores receptor positivo generalmente son benignos.

TRATAMIENTO
Ciruga:
Estudios realizados sugieren que la nodulectoma o la mastectoma regional de las glndulas afectadas con reseccin de los ndulos linfticos pueden ser la mejor opcin. Tanto el tumor como una porcin de tejido circundante sano deben ser removidos. Como regla general debe haber suficiente tejido sano del tumor extrado como para eliminar la posibilidad de dejar alguna clula cancerosa.

Procedimientos a considerar: Nodulectoma: procedimiento mediante el cual se realiza la incisin de la piel y luego la diseccin roma del tejido mamario que rodea al tumor. Esta tcnica est indicada para tumores con menos cinco mm. Mastectoma: la remocin de una glndula est indicada en tumores mayores de 1 cm. Como la cuarta y quinta glndula confluyen generalmente se recomienda remover las dos. La piel tambin debe removerse. Mastectoma regional o total: cuando varias glndulas contienen tumores tienen peor pronstico que las que no los tienen, puede ser apropiado la remocin del ndulo linftico para obtener informacin pronostica. Ovariohisterectoma: la ovariohisterectoma no altera la sobrevida del animal, sin embargo un estudio ha documentado la ovariohisterectoma junto con la remocin del tumor una sobrevida de 18,5 meses comparado con los 6,1 meses de la mastectoma sola. El control despus de la ciruga inicial depende del estado clnico original y el diagnstico histolgico. Los casos con mayor probabilidad de recurrencia se controlan como mnimo a intervalos de 1 a 3 meses, obtenindose en visitas alternada radiografas torcicas. En las pacientes con carcinoma in situ, los controles deben de ser programados a intervalos de 3 a 6 meses, con evaluacin radiolgica del trax cada 6 meses. Los tumores benignos sugieren un seguimiento posquirrgico menos intensivo, aunque todava puede desarrollar tumores primarios nuevos. (2)

Quimioterapia:
Tamoxifen (0,42 mg/kg 2 veces por da por boca) es una droga antiestrognica parece ser efectiva para el tratamiento del adenocarcinoma mamario. Aunque no ha sido probada an la combinacin de doxorrubicina (30 mg/m2 IV en el da de un ciclo de 21 das) y ciclofosfamida (50 mg/ m2 oral en los das 3 y 6 de un ciclo de 21 das) ha sido recomendado como un tratamiento adjunto, efectivo, en la neoplasia mamaria maligna. Dos animales tratados con doxorrubicina para neoplasias mamarias metastsicas han tenido una remisin parcial de 2 a 5 meses. Anecdticamente el cisplatino puede causar represin de algunas metstasis pulmonares.

Otras drogas que son efectivas en mujeres con cncer mamario y que ests siendo valuadas en perras son: Metotrexate (6 mg/m2 IV cada 21 das) y Taxol (165 mg/m2 IV con el previo tratamiento con dexametasona, benadril y cimetidina cada 21 das) Son esenciales los estudios para documentar la eficacia de la quimioterapia.

Cuando se evala un paciente con enfermedad maligna, se debe tener presente que hoy da, los tumores inoperables o metastsicos pueden tratarse con xito variable, empleando ciruga, terapia radiante, quimioterapia, inmunoterapia (modificadores de la respuesta biolgica)

Adems de los factores relacionados con la neoplasia (tipo tumoral, comportamiento biolgico y estado clnico) otros factores influyen en la seleccin del tratamiento ptimo para el animal con cncer. Estos incluyen los factores relacionados con el paciente, propietario y tratamiento. El factor relacionado con el animal ms importante a tener en cuenta es su salud, estado general o estado de rendimiento.

Los factores relacionados con el propietario son fundamentales en la seleccin del tratamiento implementado en los animales pequeos con cncer. Todo clnico debe conocer la relacin mascota-propietario ya que a menudo determina el tratamiento aplicado en un paciente dado. El clnico debe analizar todas las posibilidades teraputicas con el propietario, destacando los pros y los contras de cada una. Tambin se le debe explicar con claridad lo que suceder (o debera suceder) durante el tratamiento. Otro factor importante con el propietario es el financiero.

Existen varios factores importantes relacionados con el tratamiento que deben tenerse en cuenta cuando se planea la terapia para el cncer.

La ciruga, quimioterapia, radioterapia e hipertermia son modalidades orientadas a erradicar un tumor localmente invasor con reducido potencial metastsico (y con potencial cura del paciente), aunque pueden emplearse como medidas paliativas en los casos de enfermedad extensa (voluminosa) con metstasis.

En la mayora de los casos, las tasas de xito ms elevadas se obtienen combinando dos o ms modalidades teraputicas.

Para comprender los efectos de la quimioterapia sobre los tejidos neoplsicos y normales es necesario contar con un conocimiento mnimo de la biologa celular y cintica tumoral.

Como regla general, las caractersticas biolgicas de las clulas tumorales son similares a las de sus contrapartes normales, con la principal diferencia que aquellas no suelen experimentar

la diferenciacin terminal. El ciclo celular mamfero tiene dos fases aparentes: mitosis y reposo. La fase de reposo est compuesta por cuatro fases. Fase de sntesis (s): se sintetiza el ADN. Fase gap I (G1): se sintetizan el ARN y las enzimas necesarias para la produccin del ADN. Fase gap II (G2): se forma el huso mittico. Fase gap 0 (G0): fase de reposo verdadera. La fase de mitosis se denomina fase M. Deben definirse varios trminos antes de analizar la quimioterapia. El ndice mittico (IM), se refiere a la proporcin de clulas en proceso de mitosis dentro de la neoplasia. La fraccin de crecimiento (FC) refiere a la proporcin de clulas proliferantes dentro del tumor y no puede ser cuantificada en el animal. El tiempo de duplicacin (TD) refiere al tiempo que tarda la neoplasia en duplicar su tamao.

Como regla general la mayor parte de los tejidos no neoplsicos (con la excepcin de la clulas estaminales de la mdula y epitelio de las criptas intestinales) tienen una FC reducida, IM disminuido y TD prolongado, mientras que la mayora de los tejidos neoplsicos presentan un IM alto, FC elevada y TD corto (al menos al inicio) La citorreduccin quirrgica de una neoplasia que alcanz una meseta en su crecimiento reduce el nmero total de clulas, con lo cual incrementan el IM y FC y se acorta el TD. Esto hace que la neoplasia sea ms susceptible a la quimioterapia o terapia radiante.

Los quimioterpicos destruyen a las clulas con divisin rpida. Para observar el efecto tumoricida de los diferentes quimioterpicos, es una prctica habitual combinar tres o ms agentes para el tratamiento de un proceso maligno dado. Los frmacos se seleccionan sobre la base de los siguientes principios: cada uno debe ser activo contra el tipo tumoral; cada uno debe obrar con un mecanismo de accin diferente y ninguno debe tener toxicidades superpuestas. Generalmente se denomina el protocolo siguiendo las primeras letras de cada droga en la combinacin por ej. VAC por vincristina, doxorrubicina (o Adriamycin) y ciclofosfamida.

Las dosis de quimioterpicos se determinan sobre la base del rea de superficie corporal (ASC) Cuando se emplean drogas como la doxorrubicina, las dosis establecidas a partir del ASC por lo usual motivan efectos adversos en perros pequeos. Una dosis determinada sobre la base del peso puede ser ms apropiada en tales circunstancias.

Indicaciones y contraindicaciones para la quimioterapia. Como regla general la quimioterapia nunca debe emplearse como sustituto de la ciruga, terapia radiante; tampoco debera prescribirse en pacientes con disfuncin poliorgnica subyacente grave (o se la administra con prudencia y modificacin posolgica), porque incrementa el riesgo de la toxicidad sistmica.

Mecanismo de accin de las drogas antineoplsicas: Estas drogas destruyen una proporcin constante de clulas ms que un nmero constante de clulas. Por lo tanto la eficacia de una droga o una combinacin de drogas depende del nmero de clulas en un tumor dado.

Diferentes tipos de antineoplsicos matan las clulas tumorales mediante diferentes mecanismos. Las drogas que slo matan clulas tumorales en divisin (no lo hacen con aquellas en la fase Go) actuando sobre diversas fases del ciclo se denominan drogas sin especificidad de fase del ciclo celular. Los alquilantes pertenecen a este grupo. Las que matan en forma selectiva las clulas tumorales en una fase dada del ciclo celular se denominan drogas con especificidad de fase del ciclo celular. La mayor parte de los antimetabolitos y alcaloides vegetales pertenecen a esta categora. Por ltimo las drogas que matan clulas neoplsicas prescindiendo del estado del ciclo (destruyen clulas en divisin y reposo) se denominan drogas inespecficas del ciclo celular. Estos ltimos agentes son mielosupresores en extremo (por Ej. nitrosoureas) y por lo tanto se utilizan en medicina veterinaria bajo ciertas condiciones. Las drogas antineoplsicas se clasifican en las siguientes categoras: Alquilantes: Ciclofosfamida, Clorambucilo, Melfalan, Cisplatino, Carboplatino, entrecruzan el ADN, con lo cual impiden su duplicacin. Estas drogas son activas durante varias fases del ciclo celular (sin especificidad de fase del ciclo celular) y son ms activas cuando se administran en dosis altas intermitentes. Las principales toxicidades de estos frmacos son de naturaleza mielosupresora y gastrointestinal.

Antimetabolitos: Arabinsido de citosina, Metotrexato-5-fluorouracilo, 6-mercaptopurina, ejercen su actividad durante la fase S del ciclo celular (especificidad de fase del ciclo celular) y son ms activos si se administran en forma repetida en bajas dosis o como infusiones EV continuas. Estas drogas son anlogas estructurales de los metabolitos naturales (metabolitos falsos) que sustituyen a las purinas o pirimidinas normales. Las principales toxicidades de esta droga son de naturaleza mielosupresora y gastrointestinal.

Antibiticos antitumorales: Doxorrubicina, Bleomicina, ActinmicinaD, Mitoxantrona, actan mediante varios mecanismos (sin especificidad de ciclo celular), de los cuales el ms importante parece ser el dao al ADN ocasionado por los radicales libres o por un mecanismo dependiente de la topoisomerasa-II. Las principales toxicidades de estas drogas son de naturaleza mielosupresora y gastrointestinal; la doxorrubicina y actinomiosina D son custicas en extremo si se derraman a nivel perivascular y la primera posee efectos cardiotxicos acumulativos.

Alcaloides vegetales (o inhibidores mitticos): Vincristina, Vinblastina, derivan de la pervinca (vinca rosea) y de la manzana de mayo (Podophilum peltatum). Los derivados de la vinca disrumpen el huso mittico y por lo tanto tienen especificidad de fase de ciclo celular (activos

durante la fase M), mientras los derivados del podophylum producen entrecruzamiento del ADN. La principal toxicidad es el encfalo perivascular si hay extravasacin del agente.

Hormonas: con excepcin de los corticosteroides, no se recomiendan como antineoplsicos, porque se asocian con efectos adversos relevantes en los animales. En algunas especies, la terapia hormonal adyuvante ha sido de utilidad para retardar el crecimiento tumoral mamario. Los efectos antitumorales presumiblemente estn mediados por los receptores de hormonas en el tejido neoplsico. A pesar de algunas diferencias, el mecanismo general mediante el cual est modulada la expresin para los estrgenos y progesterona, es similar entre el tejido normal, tejido benigno y adenocarcinoma bien diferenciado. Estos tejidos expresan receptores para estrgenos o progesterona, o ambos. Los tumores mamarios malignos indiferenciados tienen concentraciones de receptores significativamente reducidas y tienden a expresa slo un tipo de receptor. Esto podra explicar por qu algunas masas mamarias benignas y adenocarcinomas son hormonosensibles, mientras que otros no lo son. Miscelneos: consisten en drogas con un mecanismo de accin, que ya sea se desconoce o difiere de aquellos ya descriptos. De uso corriente son: DTIC. L-Asparginasa.

REFERENCIAS BIBLIOGRFICAS
(1) Couto. Medicina interna de pequeos animales. Editorial Intermdica. (2) Ettinger. Tratado de medicina interna veterinaria. 3ra edicin. (3) Mananging. The Veterinary History Cancer Patient. Gregory K. Ogielvi. Antony S. Moore. 1995