Mitocndria e doena de Parkinson: contribuies da gentica no conhecimento do processo patognico

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REVEndo cincias bsicas

Mitocndria e doena de Parkinson: contribuies da gentica no conhecimento do processo patognico

Mitochondria and Parkinsons Disease: genetic contributions to understanding the pathogenic process
Clcio de Oliveira Godeiro Jnior1, Patrcia Maria de Carvalho Aguiar2, Andr Carvalho Felcio3, Henrique Ballalai Ferraz4

REsUMo
A doena de Parkinson a segunda doena neurodegenerativa mais comum. A disfuno mitocondrial exerce um papel importante na patognese desta enfermidade. Os estudos das formas monognicas de parkinsonismo contriburam de forma significativa para uma melhor compreenso deste processo. Revisamos como estes genes se adequam no entendimento do papel da disfuno mitocondrial na doena de Parkinson. descritores: Doena de Parkinson/gentica; Doena de Parkinson/ etiologia; Genes mitocondriais

absTRacT
Parkinsons disease is the second most common neurodegenerative disease. Mitochondrial dysfunction plays a major role in the pathogenic process. Studies on monogenic forms of parkinsonism highlights new insights for the understanding of the pathogenesis. We review how these genes fit into our understanding of the role of mitochondrial dysfunction in Parkinsons disease. Keywords: Parkinson disease/genetics; Parkinson disease/etiology; Genes, mitochondrial

Lewy, acometendo ncleos motores dorsais e ncleos e bulbos olfatrios, seguindo-se do locus ceruleus e a pars compacta da substncia negra(3). Embora a causa da DP no seja conhecida, os fatores ambientais e genticos sempre foram considerados importantes. Modelos experimentais de parkinsonismo com toxinas que inibem a funo mitocondrial foram a primeira observao de que existiria uma disfuno mitocondrial na DP. Os genes mutantes ligados a parkinsonismo promovem alterao na estrutura ou funo de protenas que esto direta ou indiretamente relacionadas funo mitocondrial ou estresse oxidativo.

A doena de Parkinson (DP) a segunda doena neurodegenerativa mais comum aps a doena de Alzheimer, afetando cerca de 1% da populao com idade acima de 60 anos (1-2). O diagnstico feito com avaliao clnica e identificao de bradicinesia associada a um destes outros sintomas: tremor de repouso, rigidez e/ou instabilidade postural(1-2). um processo degenerativo em mltiplas reas do sistema nervoso central, cursando com aparecimento de alteraes morfolgicas, particularmente corpos de
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a MiTocndRia A mitocndria uma organela citoplasmtica relacionada ao metabolismo energtico, uma vez que h diferentes reaes bioqumicas que nela transcorrem. Apresenta duas membranas, uma interna e outra externa, envolvendo uma matriz. Na MMI, est localizada a cadeia transportadora de eltrons (CTE), havendo produo de energia a partir do fluxo de eltrons e conseqente fosforilao oxidativa(4). A CTE consiste em quatro complexos e, juntamente com o canal de prton da sintase F1-F0-ATP (tambm conhecido com complexo V), constitui o sistema de fosforilao oxidativa, no qual ocorre produo de ATP. O complexo I (NADH-ubiquinona redutase) oxida NADH e o complexo II (succinato-ubiquinona oxidorredutase) oxida FADH2. J o complexo III envolve a enzima ubiquinol citocromo C oxidorredutase e o complexo IV, citocromo C oxidase. A CTE transfere

Ps-graduando, Universidade Federal de So Paulo UNIFESP, So Paulo (SP), Brasil. MD, PhD, Setor de Transtornos do Movimento, Disciplina de Neurologia e Neurocirurgia, Universidade Federal de So Paulo UNIFESP, So Paulo (SP), Brasil. MD, Setor de Transtornos do Movimento, Disciplina de Neurologia e Neurocirurgia, Universidade Federal de So Paulo UNIFESP, So Paulo (SP), Brasil. MD, PhD, Setor de Transtornos do Movimento, Disciplina de Neurologia e Neurocirurgia, Universidade Federal de So Paulo UNIFESP, So Paulo (SP), Brasil. Autor correspondente: Clcio de Oliveira Godeiro Jnior Rua Napoleo de Barros, 566, ap. 93 Vila Clementino CEP 04024-002 So Paulo (SP), Brasil Tel.: 11 5083-5775 e-mail: cleciojunior@ yahoo.com.br Os autores no apresentam conflitos de interesse. Data de submisso: 27/3/2007 Data de aceite: 10/5/2007

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eltrons atravs de uma srie de reaes de oxidaoreduo, culminando com a reduo do oxignio para produzir gua. As reaes de oxidao-reduo esto ligadas transferncia de prtons (H+) atravs da MMI, e este efluxo de prtons cria um gradiente eletroqumico de prtons, conhecido como fora promotora (FP). A FP consiste principalmente em um componente eltrico denominado potencial de membrana mitocondrial (PMM) e um gradiente de pH transmembrana. O PMM central para o funcionamento da mitocndria, uma vez que gera a fora que impulsiona o influxo de H+ e Ca2+ para o interior da mitocndria. O H+ entra na mitocndria atravs do complexo V. A reentrada de H+ despolariza o PMM e induz a fosforilao de ADP para gerar ATP(4). Este processo de fosforilao oxidativa promove a formao de uma grande quantidade de radicais livres (RL), os quais so extremamente reativos e promovem a oxidao de molculas vizinhas a partir da extrao de um eltron. As mitocndrias correspondem principal fonte celular de RLs, particularmente radicais superxidos, os quais so gerados no complexo I da CTE. Os RLs so capazes de agredir o DNA e as protenas mitocondriais(5). A inibio da atividade do complexo I da CTE cursa com depleo de ATP e prejuzo de todos os processos celulares dependentes deste, o que leva formao de radicais livres que causam estresse oxidativo. Em situaes de estresse oxidativo, ocorre abertura do poro de transio de permeabilidade mitocondrial, o qual promove a perda do potencial de membrana. Isto resulta na ruptura da membrana mitocondrial externa (MME) e liberao de protenas pr-apoptticas no citoplasma cursando com ativao de caspases e conseqente morte celular(4-5).

de ATP mitocondrial e aumento na produo do nion superxido e de radicais livres(7).

disFUno MiTocondRiaL E doEna dE PaRKinson Na doena de Parkinson (DP), marcadores de estresse oxidativo foram identificados em clulas dopaminrgicas em diferentes estudos (6). Modelos experimentais de parkinsonismo induzido por toxinas, particularmente N-metil-4-fenil-1,2,3,6-tetraidropiridina (MPTP) e rotenona, os quais atuam como inibidores do complexo I da CTE, constituram a primeira conexo objetiva entre a disfuno mitocondrial e o desenvolvimento da DP(6). O desenvolvimento de sintomas parkinsonianos em pacientes que fizeram uso de MPTP, a qual um derivado sinttico anlogo herona, realou a possibilidade de estresse oxidativo secundrio disfuno mitocondrial ser um possvel fator etiolgico para DP(7). O MPTP metabolizado pela enzima monoamina-oxidase (MAOB) em MPTP+ e MPP+ (1-metil-4-fenilpiridinium). MPP+ tem alta afinidade pelo transportador de dopamina (DA) na fenda sinptica e recaptada pelos neurnios dopaminrgicos da substncia negra. Experimentos in vitro demonstraram que o MPP+ um inibidor do complexo I da CTE, cursando com reduo da produo

GEnTica MiTocondRiaL E doEna dE PaRKinson O DNA mitocondrial (DNAmt) humano codifica apenas 13 protenas, as quais so componentes da CTE e do sistema de fosforilao oxidativa(5). Portanto, uma hiptese a ser considerada o fato de que a disfuno do complexo I derivada do DNAmt a responsvel pelo estresse oxidativo na DP. Experimentos com clulas hbridas de DP, os quais demonstraram aumento na produo de espcies reativas com oxignio assim como das enzimas que as degradam, corroboram com esta hiptese(8). Vrias mutaes pontuais de genes mitocondriais foram identificadas em pacientes com parkinsonismo de herana materna, incluindo os genes citocromo B e 12sRNA. Estudo com clulas hbridas de DNAmt de 15 membros de uma famlia com parkinsonismo de herana materna demonstrou um aumento da produo de radicais livres e diminuio da atividade do complexo I nestas clulas quando comparadas a hbridos produzidos a partir de DNAmt da linhagem paterna(9). Foram tambm realizados estudos para investigar polimorfismos do genoma mitocondrial e sua relao com DP idioptica. Um estudo demonstrou que polimorfismos afetando haplogrupos J e K do genoma mitocondrial reduzem a produo de espcies reativas com oxignio pelo complexo I nestas clulas, sugerindo que este polimorfismo reduziria o risco de DP. A reduo da freqncia do haplogrupo K no gene ND3, contendo o polimorfismo de nucleotdeo nico (10398G>A), encontrada com maior freqncia em pacientes com DP que controles normais. Outra observao interessante o fato de que um cluster de haplogrupos (U, K, J e T) menos comum em pacientes com DP que controles. De fato, o nico polimorfismo do DNAmt que realmente est associada DP o 4366A>G, no gene tRNAGlu. O mecanismo pelo qual estes polimorfismos alteram a funo mitocondrial ainda no est claro(10-11). Apesar de pouco elucidativas, estas observaes apontaram para uma maior possibilidade da existncia de fatores genticos determinantes da DP. A disfuno mitocondrial evidente e, embora o DNAmt codifique protenas envolvidas na CTE e fosforilao oxidativa, o restante das protenas necessrias para o perfeito funcionamento deste sistema sintetizado a partir de DNA nuclear. dna nUcLEaR E doEna dE PaRKinson Geralmente a DP ocorre na forma espordica, mas tambm pode ser herdada. Porm, pacientes com histrico familiar representem menos de 10% de todos os casos. H, pelo menos, seis genes descritos como causa de parkinsonismo familiar: SNCA PARK1, UCHL-1 PARK5 e LRRK2

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PARK8, os quais apresentam padro de herana autossmico dominante; e parkin PARK2, PINK1 PARK6 e DJ1-PARK7, de herana autossmica recessiva(12).

PaRK1 snca alfa-sinuclena A primeira evidncia favorvel associao de um componente gentico etiologia da DP ocorreu a partir da descoberta, em pacientes com parkinsonismo de herana autossmica dominante, da mutao A53T no gene da alfa-sinuclena, a qual o principal constituinte do corpsculo de Lewy. Uma vez que os corpos de Lewy so identificados em formas familiares e espordicas da DP, possvel que anormalidades da alfa-sinuclena faam parte da patognese desta enfermidade(13). A funo exata da alfa-sinuclena ainda no est bem estabelecida, mas acredita-se que possa ter algum papel na proteo contra injria neuronal, uma vez que se associa a uma chaperona em terminais nervosos, prevenindo a neurodegenerao(14). Experimentos in vitro demonstraram que os tipos selvagem ou mutante da alfa-sinuclina so capazes de formar protofibrilas (oligomricas) ou assumir conformaes fibrilares, mas no conseguiram estabelecer que tipo de formao seria neurotxica(15). Algumas evidncias apontam para as formaes protofibrilares como principais responsveis pela neurotoxicidade. As mutaes A53T e A30P na alfa-sinuclena promovem a formao de protofibrilas, mas apenas a A53T leva formao de fibrilas, enquanto a A30P inibe a formao destas(15). A formao de protofibrilas incrementada e estabilizada por quinonas de dopamina (produtos de oxidao da dopamina), e talvez esta seja a causa de toxicidade maior da alfa-sinuclena na substncia negra. As protofibrilas ligam-se a vesculas sinpticas, criando poros e permeabilizando suas membranas, levando a uma liberao de dopamina em excesso no citosol. O prprio tipo selvagem da alfa-sinuclena parece ser neurotxico, uma vez que sua fosforilao promove a formao de protofibrilas e filamentos in vitro e in vivo(14). A presena de alfa-sinuclena, ubiquitina e subunidades proteasmicas nos corpos de Lewy sugerem o envolvimento da alfa-sinuclena na etiologia da disfuno do sistema ubiquitina-proteasomal (SUP) na DP(16). O SUP essencial para a degradao de protenas danificadas, incluindo aquelas oxidadas e/ou fosforiladas, as quais podem ser formadas a partir do estresse oxidativo celular, o qual pode ser gerado a partir da disfuno mitocondrial(17). A disfuno da alfa-sinuclena tem uma ao indireta e significativa na funo mitocondrial neuronal. O aumento de expresso da alfa-sinuclena sensibiliza os neurnios ao estresse oxidativo e ao dano por toxinas como MPP+ e 6hidroxidopamina(18). Estamos diante de uma forte evidncia associando parkinsonismo e disfuno mitocondrial, com base em influncia gentica. Embora no haja nenhuma evidncia para localizao mitocondrial, a alfa-sinuclena interfere na funo mitocondrial.

UcHL-1 Uma mutao de sentido trocado (I93M) no gene que codifica a ubiquitina carboxi-terminal hidrolase L1 (UCHL-1) foi identificada em dois indivduos de uma famlia germnica com parkinsonismo de herana autossmica dominante (19). A UCHL -1 pertence famlia das enzimas deubiquitinizantes, as quais so responsveis pela hidrlise das cadeias de poliubiquitina em ubiquitina monomrica. As cadeias de poliubiquitina so essenciais no processo de apresentao de protenas a serem degradadas pelo SUP, o qual est comprometido na DP(20). Mutaes no gene UCHL-1 resultam em uma diminuio de 50% da atividade cataltica do SUP(17). Dessa forma, parece no haver uma conexo direta da mutao deste gene e disfuno mitocondrial. LRRK-2 A sigla LRRK-2 vem do ingls leucin-rich repeat kinase-2, o que significa quinase rica em repeties de leucina-2. Mutaes neste gene so responsveis por 5% a 6 % dos casos de DP com histria familiar positiva e cerca de 1,6% dos casos espordicos. A protena codificada por este gene denominada dardarina, a qual apresenta mltiplos domnios complexos: repeties ricas em leucina N-terminal, domnio GTPase ROC/COR, protena quinase quinase quinase mitgeno-ativada (MAPKKK) e repeties WD40 Cterminal(21). Estas caractersticas sugerem que esta protena tem um papel como sinalizador intracelular. A dardarina capaz de promover autofosforilao e pode estar associada a MME e se ligar protena parkin(22). Experimentos in vitro demonstraram que trs mutaes associadas DP, duas no domnio quinase (G2019S e I2020T) e uma no domnio GTPase ROC/COR (R1441C), aumentam a autofosforilao da dardarina, sugerindo um mecanismo de ganho de funo(23). Embora uma localizao mitocondrial para dardarina seja possvel, o mais provvel que esta protena promova fosforilao da alfa-sinuclena, contribuindo para a formao de corpos de Lewy. De tal forma, experimentos in vivo sero fundamentais para melhor compreenso da funo desta protena(24). Parkin As mutaes do gene parkin so comuns e correspondem a cerca de 50% dos casos de parkinsonismo autossmico recessivo, especialmente aqueles com incio antes dos 21 anos de idade. Uma grande variedade de mutaes foi descrita para este gene. A protena codificada pelo gene parkin normalmente encontrada nos corpos de Lewy de pacientes com DP na forma espordica e familial(25). As mutaes que abolem a atividade da parkin parecem estar associadas ausncia de formao de corpos de Lewy. Entretanto, mutaes em que apenas a atividade

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est reduzida, mas no abolida, os corpos de Lewy esto presentes. Estudos de biologia molecular demonstraram que a disfuno da protena parkin interefere tanto no funcionamento do SUP quanto no metabolismo energtico mitocondrial, os quais, quando modificados, podem promover o desenvolvimento de parkinsonismo(26). A estrutura molecular da protena parkin caracaterizada por dois domnios RING (really interesting new gene) separados por um domnio IBR (in-between RING). O domnio RING funciona como uma ubiquitina-ligase E3. Ligases E3 catalisam a adio de molculas de ubiquitina a resduos de lisina de protenas danificadas, e a presena de cadeias de poliubiquitina serve com sinalizador para retirada e degradao das primeiras pelo sistema proteassomal(27). Dessa forma, a disfuno da parkin desencadearia disfuno do SUP, permitindo o acmulo de protenas danificadas, as quais podem ser responsveis pela neurotoxicidade e desencadeamento da apoptose celular(26). A protena parkin protege contra a neurotoxicidade induzida pela alfa-sinuclena in vitro e in vivo. A interao entre estas duas protenas pode ser direta, uma vez que a parkin degrada formas oxidativamente modificadas de alfa-sinuclena. Ou ainda indireta, pois a parkin resgata neurnios da disfuno proteassomal induzida pela alfa-sinuclena(28). Novas evidncias apontam para conexo entre parkin e metabolismo energtico mitocondrial. A atividade do complexo I est seletivamente reduzida em leuccitos perifricos de pacientes com parkinsonismo relacionado a mutaes em parkin. Um modelo experimental com Drosophila demonstrou que a parkin tem um papel na manuteno da funo mitocondrial e preveno do estresse oxidativo. Moscas sem parkin desenvolvem uma patologia mitocondrial caracterizada por reduo da expectativa de vida, apoptose, degenerao da musculatura das asas e esterilidade masculina(29). Outro estudo com este mesmo modelo demonstrou degenerao progressiva de um grupo seleto de neurnios dopaminrgicos e aumento do dano oxidativo(29). Modelos em mamferos reforam um papel para parkin na manuteno da funo mitocondrial. Deleo do xon 3 em camundongos resulta em disfuno nigroestriatal e reduo de protenas envolvidas na funo mitocondrial e estresse oxidativo, incluindo subunidades de complexos I e IV(26) A parkin pode estar diretamente envolvida na manuteno da integridade mitocondrial, pois j foi identificada na MME, onde desempenha um papel essencial na preveno do edema e ruptura mitocondrial secundria toxicidade por ceramida. Indiretamente, a parkin pode manter a funo mitocondrial por meio de sua ao ubiquitina ligase. Como o dano oxidativo por radicais livres uma conseqncia da CTE, a parkin normal pode auxiliar na remoo de protenas danificadas, direcionando-as ao SUP, enquanto a parkin mutada permitiria o acmulo delas(26,28).
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dJ-1 As mutaes da protena DJ-1 so muito raras e correspondem a apenas 1% a 2% dos casos de parkinsonismo de incio precoce(30). Sua distribuio subcelular primariamente citoplasmtica com uma pequena quantidade associada mitocndria(31). A DJ1 membro da superfamlia ThiJ/PfPI/DJ1, homloga a vrias protenas procariticas, tais como chaperonas e ThiJ/PfpI proteases(32). Esta protena participa da resposta ao estresse oxidativo tanto com sensor redox ou como antioxidante. A ablao da DJ-1, ou por deleo do RNA de pequena interferncia (siRNA) ou do gene, sensibiliza clulas vivas ao estresse oxidativo. Estas clulas podem ser salvas pelo aumento da expresso da protena DJ-1 selvagem, mas no pela mutante (L166P)(33). Apesar das evidncias apresentadas, pouco provvel que a DJ-1 exera sua funo de proteo celular apenas por mecanismo de antioxidao, pois sua habilidade de apreender espcies reativas de oxignio modesta(31-32). A funo da DJ-1 nuclear est bem estabelecida, mas a mitocondrial no. Portanto, no sabemos se as mutaes com maior localizao na mitocndria so por ganho de funo mitocondrial ou por dificuldade de acesso a protenas nucleares(24). PinK1 O gene PINK1 codifica uma protena cida de 581 aminocidos, a qual apresenta um ornamento de alvo mitocondrial N-terminal, um domnio serina-treonina altamente conservado e um domnio C-terminal autoregulatrio. Em nvel celular, esta protena atua como uma quinase mitocondrial. Mutaes em PINK1 causam uma forma de parkinsonismo familiar autossmico recessivo(34), sendo a segunda mais freqente aps parkin. A protena PINK1 pode desempenhar um papel na proteo celular em situaes de estresse que afetam o potencial de membrana mitocondrial. Uma vez que a maior parte das mutaes neste gene acomete o domnio quinase, possvel que a fosforilao anormal das protenas-alvo da PINK1 represente o mecanismo patognico, causando uma resposta anormal ao estresse oxidativo e neurodegenerao(34). As mutaes localizadas fora do domnio quinase podem afetar a funo da protena por meio da interferncia na localizao ou processamento mitocondrial. A perda de funo da PINK1 interfere na funo mitocondrial e na viabilidade celular sob estresse. Experimento com linhagem de neuroblastomas com a mutao G309D, exposta a estresse celular com um inibidor proteassomal, MG-132, demonstrou uma reduo do potencial de membrana mitocondrial e aumento da morte celular em relao a clulas com PINK1 selvagem.

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Em condies basais, no houve diferena(34). Isto sugere que a integridade da PINK1 essencial para proteo celular contra estresse oxidativo. Corroborando com esta impresso, o aumento da expresso da PINK1 selvagem demonstrou uma reduo da liberao do citocromo C da mitocndria em condies de estresse e basal. A reduo da liberao de citocromo C resulta em uma diminuio na produo de enzimas pr-apoptticas: caspase 3, caspase 7, caspase 9 e poli-ADP-ribose polimerase(35).

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concLUso Embora todos esses dados demonstrem que a disfuno mitocondrial e sua associao direta com o SUP faam parte da patognese da DP, maior detalhamento destas vias metablicas necessrio. A recente identificao de mutaes gnicas causadoras de DP e das protenas envolvidas um excelente ponto de partida para esta rdua tarefa. A PINK1 ganha destaque, pois foi a nica protena at o momento a ser identificada na mitocndria e a fazer com que sua alterao desencadeie uma disfuno mitocondrial. Com o conhecimento cada vez mais detalhado das vias patognicas, instrumentos teraputicos mais eficazes para combater os sintomas do parkinsonismo, assim como mecanismos de neuroproteo, tornam-se mais prximos de nossa realidade. REFERncias
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