CAPITULO NUMERO 22 METABOLISMO DE LOS CIDOS GRASOS Los acidos grasos cumplen diferentes funciones dentro de nuestro organismo,

, primero que nada so otra opcion para almacenar combustible, estos al oxidarse generan una gran cantidad de energia en el cuerpo. Ademas los acidos grasos forman parte de las estructuras fosfolipidcas y glicolipidicas. Tercero muchas moleculas son modifican con la union covalente de acidos grasos haciendo que se acomoden. Finalmente tambien sin importantes por que los derivados de acidos grasos actuan como hormonas y segundos mensajeros. TRIGLICRIDOS estas moleculas son un deposito muy concetrado de energia ya que al estar tan reeducido (mas que las otras biomoleculas) y en forma anhidra por ser polar son capaces de oxidarse liberando grandes cantidades de energia. Este metabolito importante es almacenado principamente en las celulas adiposas, estas se van formando en un gran globulo que ocupa casi toda la celula, estas celulas adiposas estan especializadas en la sntesis y almacenamiento y en su transporte por ell resto de los tejidos. El musculo tambien almacena pero su propio consumo. DIGESTIN DE LIPIDOS la mayoria de los lipidos o triglicridos son consumidos en la dieta pero estos deben degradarse para ser absorbidos en el intestino, en este momento las enzimas lipasas, secretadas por el pncreas en el intestino degradan hasta monoacilgliceroles y acidos grasos, estos al ser tan apolar deben ser incorporados a las micelas que se forman por la ayuda de sales biliares. Esta incorporacin oriente los enlaces ester de los lipidos hacia la superficie de la mciela logrando que esten susceptibles a la digestin. Los productos de la digestin se transportan en las micelas hasta el epitelio intestinal donde se absorben. Para que puedan ser utilizados en el resto del cuerpo, los triglicridos vulven a sintetizarse en la celulas de la mucosa en forma de quilomicrones los cuales son liberados al sistema linfatico para poder ser utilizdos, en el sistema linfatico se unene a las lipoproteinas lipasas de la memebrana las cuales degradasn en monoacilgliceroles y acidos grasos y son introducidos al tejido; una vez dentro del tejido se vuelven a sintetizar en triglicridos donde son almacenados, cuando entran el musculo son oxidados para fromar energia. los quilomicornos tambien transportan vitaminos liposolubes y colesterol. UTILIZACIN DE LOS CIDOS GRASOS COMO COMBUSTIBLE Para la utilizacin de los triglicridos como fuente de energia deben ocurrir tres pasos importantes, en primer lugar los lipidos deben movilizarse degradandose en acidos grasos y colesterol, estos son transportados fuera de adiposito hasta el tejido que lo requiera, posteriormente deben activarse y transportarse al interior de la mitocondria donde se descomponene a actil CoA y entran en Krebs. Primeramente pongamos el caso de ejericico inteso despus de dormir, en este momento se necesita energia de los lipidos, entonces primero se debe hidrolizar los triglicridos para formar acidos grasos, esto es realizado por una enzima llamada lipasa sensible a hormonas. Cuando el glucagon o adrenalina estan en su receptor, se activa AMPc esta a su vez activa a la PKA la cual fosforila a perilipina A (esta fosforilada forma la gota de gasa y la hace sensible a las lipasas) y esta fosforila a la lipasa la cual hace la hidrlisis. Finalmente, como los acidos grasos no son solubles en agua entonces la albumina serica se une a ellos y les sirve de transportador. El glicerol formado puede ser transportado al higado donde despus de una oxidacin y una isomerizacion es transformado en gliceraldehido 3P este sirve como un intermediario en la glicolisis. Los acidos grasos entran en los otros tejidos y son intermediarios para la oxidacin de acidos grasos formando acetil CoA y entrando a Krebs. Antes de entrar a la matriz mitocondrial para ser degradados, los acidos grasos son activados y unidos a la coenzima A, primeramente por la inversion de una molecula de ATP, se forma un enlace entre el grupo carboxilo del acido graso y el grupo CoA esta activacion ocurre en la membrana externa de la mitocondria. Una vez activados los acidos grasos, deben ingresar a la mitocondria porque alli es que ocurre la oxidacin. Primero se acopla el acido graso activado con una molecula de carnitina (carnitina

aciltransferasa I) formando acil carnitina, esta acil carnitina es transportada por un translocador hasta la matriz donde ocurre lo mismo formando de nuevo carnitina y soltando el acido graso, esto por accion de la carnitina aciltrasnferasa HI. La deficiencia en estas enzimas o la deficiencia de carnitina trae problemas musculares, ya que son los musculos quienes dependen directamente de los acidos grasos. Una vez en la matriz pasa a darse la beta oxidacin, generando NADH, FADH2 y acetil coa Primeramente se realiza una oxidacin del acilCoA por parte de la acil CoA deshidrogenasa, aqu el aceptor de electrones es el FAD+ Posteriormente ocurre una hidratacin de la molcula de enoil CoA formada por la oxidacin. Seguidamente se genera otra oxidacin pero como aceptor de electrones esta el NAD+ Finalmente se realiza una tiolisis de la molcula final dando dos moleculas.

Este tipo de oxidacin se conoce como B-oxidacion porque la oxidacin afecta al carbono beta. La primera oxidacin del acil CoA, se hace por la deshidrogensasa de acil CoA, formando un enoil CoA con un doble enlace trans entre C2 y C3 finalmente se genera FADH2 el cual se va a la cadena de transporte de electrones formando 2 moleculas de ATP. Seguidamente se hidrata el doble enlace C2 y C3 formado por la enoilCoA hidratasa Seguidamente se da otra oxidacin despus de la hidratacin, esta es especifica para el isomero L formado, en este caso el aceptor de electrones es el NAD+ formando entonces NADH, Finalmente se realiza una tiolisis formando acetil CoA y un acil CoA con dos carbonos menos, este esta listo para continuar con la oxidacin Para una molcula de C16 entonces C16 + 7FAD+ 7NAD+ 7 CoA + 7 H2O 8 actil CoA + 7 FADH2 + 7NADH + 7H+ ACIDOS GRASOS INSATURADOS Cuando tenemos acidos grasos insaturados o de cadenas impares, se realizan las mismas reacciones de la oxidacin sino que en este momento se incorporan dos nuevas enzias una isomerasa y una reductasa, cuando tenemos acidos grasos de 16 carbonos pero tienen doble enlace entones se realiza lo mismo, pero en la tercera vuelta una isomerasa cambia la posicin cis del doble enlace a un trans doble enlace que es adecuad para hacer la primera oxidacion. Cuando se presentan poliinsaturaciones, y ademas en ubicaciones pares entonces la reductasa forma los intermediarios necesarios para continuar con la beta oxidacin. Otro problema es cuando el acido graso activado no tiene numero par, en este caso, se siguen las mismas vias de B oxidacin solamente que al finalizar la ultima vuelta en vez ede producir 2 moleculas de Actil CoA, se produce propionil CoA, este se convierte en succinil CoA y es metido al ciclo de Krebs como intermediario. Esta via de conversin requiere la inversion de vitamina B12, que esta unida a una enzima mutasa que contiene como coenzima la vitamina B12 se forma intermediaro metilmalonil CoA y posteriormente succinil CoA. La B oxidacin tambien ocurre dentro de los peroxisomas de la celula, los resultados son octanoil CoA, los cuales son cadenas mas cortas formando mejores sutratos para la B oxidacin mitocondrial. La reaccion diferente es que en la primera oxidacin de los peroxisomas el aceptor de electrones es el O2 formando H2O2 (los cuales son degradados por la catalasas en O2 y H2O). Una vez se esta produciendo la B oxidacin se generara cantidad suficiente de Acetil CoA, el cual entrara en el ciclo de Krebs solo si se dispone de cantidad suficiente de oxalacetato (viene del piruvato), es decir si esta equilibrada con la degradacion de carbohidratos.

CUERPOS CETONICOS cuando el acetil CoA producido en la oxidacin no puede juntarse con oxalacetato por niveles bajos de energia entonces este forma cuerpos cetonicos como acetacetato e hidroxibutirato estos se sintetizan a traves de tres moleculas de Acetil CoA y una de agua; el hidroxibutirato se convierte por reduccion del acetacetato a expensas de NADH es decir que habra hidroxibutirato si hay suficiente NADH. En el musculo cardiaco y en la corteza renal la energia la proporcionan los cuerpos cetonicos. El higado es el principal productor de cuerpos cetonicos, difunden desde la mitocondria hasta tejidos perifricos. DIFERENCIAS ENTRE DEGRADACIN Y SNTESIS DE CIDOS GRASOS la sntesis se produce en el citoplasma mientras que la degradacion se produce en la matriz mitocondrial. En la sntesis los intermediarios estan undios a una proteina portadora del grupo acilo, mientras que en la degradacion estan unidos a la coenzima A. En las reacciones de sntesis, se alarga por la adicion de unidades de dos carbonos, derivados del acetil CoA, (malonil ACP) se dirige por la eliminacin de CO2. El reductor en la sntesis de acidos grasos es el NADPH mientras que el oxidante en la degradacion es el NAD+ y FAD

SNTESIS DE CIDOS GRASOS Inicialmente la sntesis de cidos grasos comienza con la carboxilacion del Acetil CoA en Malonil CoA, esta es la etapa limitante en la sntesis de acidos grasos. catalizada por la acetil CoA carboxilasa (contiene biotina), Biotina-enzima + ATP+ HCO3- CO2-biotina-enzima + ADP + Pi Malonil CoA + Biotina-Enzima El sistema enzimatico llamado acido graso sintetasa, condensa una molecula de Acetil CoA y Malonil CoA con NADPH

Primeramente en la fase de elongacion, se debe convertir los primeros intermediarios en intermediarios ACP, para lo cual la acetiltransaciclasa y la maloniltransaciclasa convierten a acetil ACP y malonil ACP (para la sntesis de acidos graos con numero impar de atomos se sintetizan a partir del propionil CoA). Seguidamente, el malonil ACP y acetil ACP, se condensan en formando acetacetil ACP por la enzima condensante de acetil-molinil ACP. Seguidamente se da una reduccion del acetacetil ACP, a expensas de NADH, Seguidamente se da una deshidratacin del hidroxibutiril intermediario formado Finalmente se reduce a expensas de NADH por una enoil reductasa (esta es inhibida por el triclosano un agente antibacteriano) la sntesis continua hasta formar un intermediario de 16 carbonos.

Para una molecula de C16 8 acetil CoA + 7 ATP + 14 NADPH + 6H+ palmitato + 14 NADP+ + 8 CoA + 6H2O + 7 ADP + 7Pi como el acetil CoA no es paermeable a la memebrana mitocondrial, y debe ser trasportado fuera de ella para la sntesis en el citoplasma, es necesario trasportarlo. La manera es trasformando el acetil CoA en citrato por la condensacin con oxalacetato, este citrato cuando llega a altas concentraciones sale de la mitocondria y llega al citoplasma donde una liasa lo transforma de nuevo en acetil CoA y oxalacetato.

FUNTES DE NADPH para la sntesis cuando el oxalacetato es soltado en el citoplasma debe ser trasportado de nuevo a la mitocondria para ello se convierte en malato y posteriormente en piruvato que si tiene transportador, esto genera NADPH utilizado en la sntesis. ACETIL COENZIMA A CARBOXILASA la sntesis de acidos grasos es maxima cuando hay un nivel energetico alto y cuando hay carbohidratos, esta enzima regula los procesos de metabolismo de acidos grasos. REGULACIN POR LAS CONDICIONES DE LA CELULA esta enzima se inactiva por fosforilacin, y se activa por desfosforilacion. Se estimula alostericamente por el citrato ya que este actua sobre la carboxilasa inactiva.

CAPITULO NUMERO 23 RECAMBIO DE LAS PROTENAS Y CATABOLISMO DE LOS AMINOCIDOS las proteinas que consumimos en la dieta son la fuente fundamental de los aminocidos, en particular aquellas proteinas que contienen aminocidos escenciales, los proteinas ingeridas son degradadas a hasta aminocidos o pptidos pequeos que pueden absorberse en el intestino y transportarse a traves de la sangre. Otra fuente importante de aminocidos es la degradacion de las proteinas celulares. La digestin de las protenas comienza en el estomago donde gracias al pH acido son desnaturalizadas y de esta manera se convierten en excelente sustrato para las pepsinas las cuales proteolisan las proteinas. La degradacion de las proteinas continua en el intestino donde las enzimas proteoliticas del pncreas (son secretadas como zimogenos inactivos y posteriormente se convierten en enzimas), estas degradan las protenas a aminocidos libres y dipeptidos y tripeptidos. Unas enzimas llamadas aminopeptidasas N digieren las protenas desde el extremo amino terminal, todos estos son transportados a la luz intestinal y posteriormente son secretados a la sangre. UBIQUITINACION - RECAMBIO PROTEICO constantemente se esta realizando la degradacin y la resintesis de protenas, algunas de ellas son muy estables pero otras tienen vidas cortas sobre todo las que sirven como activadoras o inhibidoras de las vas de sealizacin. Adems la clula es capaz de detectar protenas daadas y las elimina. Muchas se daan durante el plegamiento o otras son mal sintetizadas y si se llegaran a agregar protenas daadas se producir Parkinsion o Huntington. Las cadenas con cuatro o mas moleculas de ubiquitina son enfectivas en la sealizacin para degradacion. REGULACIN DEL RECAMBIO para saber cuales son las proteinas que necesitan eliminarse existe la ubiquitina que sirve como etiqueta para marcar protenas para destruccin. La glicina del extremo carboxilo de la ubiquitina, se une a los grupos alfa amino de varias lisinas de la proteina daada, esto a expensas de ATP. Interviene en la conjugacion de la ubiquitina con la proteina 3 enzimas. E1 enzima activadora de ubiquitina, primeramente el extremo C de la ubiquitina se une al grupo sulfihidrilo de la E1 esto a expensas de ATP. E2 enzima conjugador de ubiquitina, la ubiquitina activada se transfiere a un grupo sulfhidrilo de la E E3 Ligasa ubiquitina proteina, esta enzima cataliza la reaccion de transferencia de la ubiquitina al extremo amino de la proteina Diana

Lo que determina la ubiquitinacion de una proteina es su residuo amino terminal, esto se llama la regla del N terminal, ya que dependiendo de la estabilidad del aminoacido terminal que se encuentre asi sera su ubiquitinacion. Otra seal que parece ser importante son las cajas de destruccin de ciclina, secuencias de aminocidos especificas que marcan las protenas del ciclo celular para destruir (PEST). Virus del Papiloma Humano codifica una proteina que activa la E3, la cual ubiquitina un supresol tumoral P53 y otras proteinas que controlan la reparacion del DNA. PROTEASOMA es el complejo que se encarga de digerir las protenas ubiquinadas, esta es una proteasa de varias subunidades las cuales recuperan la ubiquitina y son impulsadas por ATP. La unidad 20S es catalitica y la 19S es reguladora. La unidad 19S se unde especficamente a cadenas poliubiquitinadas asegurando asi la correcta degradacion de las proteinas, los sitios proteoliticos activos se encuentran en el interior del barril para proteger los sutratos hasta llegar al interiror, los sustratos se degradan de forma progresiva sin generar intermediarios hasta completar tamaos de 7 a 9 aminoacidos. La ubiquitina se recicla y otras proteasa fuera del proteosoma degradan en aminocidos individuales los fragmentos.

ELIMINACIN DEL NITROGENO los aminocidos liberados despus de la digestin, son utilizados como sillares de construccin se degradan a compuestos capaces de entrar en el metabolismo en general. El higado es el principal sitio de degradacion, aunque en el musculo se degradan cadenas ramificadas de aminocidos. Como no hay compuestos nitrogenados que puedan entrar en las vias es necesario quitar el grupo amino, los cetoacidos producidos se tratan como esqueletos carbonados y precursores del metabolismo. LIBERACIN DEL GRUPO AMINO ALFA El grupo amino de los aminocidos es transferido al alfa ceto glutarato para fromar glutamato el cual es desaminado oxidativamente liberando el ion amonio. Estas son catalizadas por las aminotrasnferasas o transaminasas catalizan la transferencia de un grupo amino desde un aminoacido a un cetoacido. Las reacciones mas importantes de estas son aspartato amino transferasa : Aspartato + alfa cetoglutarato glutamato + oxalacetato alanina amino transferasa : Alanina + alfa cetoglutarato glutamato + piruvato

la glutamato deshidrogenasa se encarga de hacer la desaminacion oxidativa, utiliza el NADP o el NAD como aceptor de electrones. La serina y la treonina son capaces de desaminarse sin necesidad de trasferir el grupo amino al alfa cetoglutarato, esto gracias a la serina y la treonina deshidrogenasa. Aunque los procesos de degradacion tienen lugar en el higados muchos otros tejidos pueden producir esta degradacion pero el grupo amino quitado debe ser transportado hasta el higado para formar urea. Este proceso de salida del nitrogeno ocurre en lso siguientes pasos. El nitrogeno de los aminocidos ramificados es condensado con piruvato para fromar alaniana, posteriormente la alanina sale del musculo a la sangre y llega al higado donde es transformado en glutamato y este es desaminado y asi llega el nitrogeno al higado. (ciclo de la alanina). CICLO DE LA UREA la mayoria de los compuestos nitrogenados nitrgenos liberados son reutilizados, pero los excedentes son transformados en urea la cual es excretada por la orina. La primera etapa de este ciclo es la fromacion del carbamilfosfato por medio del acoplamiento del NH4 libre con una molecula de HCO3 (catalizada por la carbamilfosfato sintetasa). Esto ocurre de la siguiente manera, el bicarbonato es fosfrilado formando carboxifosfato, este es

aminado por el NH4 libre formando acido carbamico, finalmente se fosforila formando carbamilfosfato. El grupo carbamilo del carbamilfosfato tiene un alto potencial de transferencia, por lo que es transferido a la ornitina formando citrulina, (catalizada por ornitina transcarbamilasa) hasta este momento todo el proceso se ha realizado en la mitocondria. La citrulina sale de la mitocondria hasta el citoplasma donde es condensado con aspartato (el otro donador del grupo amino de la urea), formando entonces argininsuccinato (argininsuccinato sintetasa) esto a expensas de ATP. Posteriormente se parte el arginosuccinato en arginina y fumarato. Finalmente la arginina se hidroliza formando una molecula de urea y otra de ornitina.

Existe entonces una coneccion entre el ciclo de la urea y la gluconeogenesis, el argininsuccinato cuando se parte en arginina y fumarato este ultimo es utilizado para formar malato ye ste a su vez para formar oxalacetato y a partir de este generar glucosa. Como el ciclo de la urea es el nico mecanismo que tiene la clula para la eliminacin del NH4, una deficiencia en alguna de las enzimas o intermediarios generara altas concentraciones de NH4 en las celulas, las cuales producen efectos osmoticos e inflamaciones cerebrales. Cuando hay una deficiencia en la argininsuccinasa, una solucion es dando altas cocnetraciones de arginina y nada de proteinas, esto dara un aumento de arginosuccinato el cual se elimina por excrecion. Cuando no hay carbamilfosfato sintetasa el nitrogeno se acumula en glicina y glutamina los cuales son eliminados, adicionando nada de proteinas y altas concentraciones de benzoato. Ureotelicos secretan el nitrogeno en forma de urea Aminotelicos secretan el nictrogeno en forma de NH4 Uricotelicos secretan el nitrogeno en forma de acido urico, menos agua elimina mas cantidad de nitrogeno. DESTINO DE LOS ESQUELETOS CARBONADOS La idea principal de la degradacion de aminocidos es utilizar los esqueletos carbonados para formar todos los intermediarios posibles y sintetizar glucosa, o tambien oxidar en el ciclo de Krebs, las moleculas posibles que se forman a partir de los esqueletos son Piruvato acetacetil CoA alfa cetoglutarato succinil CoA fumarato Oxalacetato Cetogenicos aminocidos que se degradan hasta acetil CoA, ya que producen cuerpos cetonicos y acidos grasos. (leucina y lisisna) Glucogenicosiuygb aminocidos que se degradan a alfa cetoglutarato, succinil CoA, fumarato, oxalacetato, piruvato. PUNTO DE ENTRADA PIRUVATO Muchos aminocidos entran al metabolismo en forma de piruvato, por ejemplo la transaminacion de la alanina con alfa cetoglutarato formando directamente piruvato y glutamato el cual se desamina y regenera el alfa cetoglutarato. La desaminacion de la serina da lugar a piruvato directamente por la serina deshidrogenasa. El triptfano puede convertirse en alanina La treonina puede convertirse en piruvato por aminocetobutirato. Glicina puede convertirse en serina

PUNTO DE ENTRADA OXALACETATO el aspartato y la asparagina entran al emtaboliso por medio del oxalacetato. El aspartato se transamina directamente a oxalacetato y la asparagina se hidroliza formando aspartato que despus se transamina. PUNTO DE ENTRADA ALFA CETOGLUTARATO los esqueletos carbonados de cinco carbonos entran al ciclo del acido citrico por medio del alfa cetoglutarato, primero se convierten en glutamato y este despus es desaminado y forma el alfa cetoglutarato. PUNTO DE ENTRADA SUCCINIL COA aminocidos como metionina, isoleucina y valina, son no polares los cuales entran al metabolismo interconvirtiendose en propionil CoA, metilmalonil CoA y finalmente Succinil CoA. PUNTO DE ENTRADA ACETIL COA, ACETACETATO Y PROPIONIL COA los aminocidos de cadena ramificada siguen una serie de reacciones de transaminacion y oxidacin dando lugar a Acetil CoA y Acetacetato y otros propionil CoA. AMINOCIDOS AROMATICOS estos dan como resultado el acetacetato, piruvato, y fumarato. Para su degradacion es necesario utilizar oxigeno molecular para romper el anillo ALCAPTONURIA ausencia de la enzima homogenistato oxidasa, haciendo que se acumule el homogenistato ya que no se puede metabolizar. Esta se secreta en la orina. ORINA CON OLOR A JARABE DE ARCE se presenta por la ausencia o defecto de la deshidrogenasa de cadenas ramificadas (isoleucina, leucina, valina) si no se baja en la dieta de estos aminocidos ramificados puede ocacionarse retraso mental y fisico. FENILCETONURIA ausencia de la fenilalanina hidroxilasa, la fenilalanina se acumula en los tejidos ya que no puede metabolizarce hasta tirosina, como consecuencia hay retraso mental CAPITULO NUMERO 24 BIOSNTESIS DE AMINOCIDOS FIJACION DEL NITROGENO el nitrogeno que se utiliza en la biosntesis es proveniente del nitrogeno de la atmosfera, el cual esta en forma de N2, este debe ser reducido a NH3, en esto consiste la fijacion del nitrogeno. Unos organismos llamados rizobium fijan la myor cantidad de nitrogeno en la atmsfera otro porcentaje lo hace la luz ultravioleta y otra se realiza en procesos industriales. Para que esta fijacion se lleve a cabo se utiliza el complejo nitrogenasa, el cual contiene una subunidad reductasa que aporta electrones con elevado poder reductor y otroa subunidad nitrogenasa que reduce el N2 a NH3.

Se trasnfieren entonces electrones procedentes de la ferredoxina reducida y con una molecula de ATP. El complejo nitrogenasa es sensible a la inactivacion por O2. N2 + 8e- + 8H+ + 16 ATP + 16 H2O 2 NH3 + H2 + 16 ADP + 16 Pi Los dos componentes, reductasa y nitrogenasa del complejo contienen centros hierro-azufre, cuando se da la hidrlisis de ATP, se genera un cambio conformacional que acerca a las dos subunidades y hace

que la reductasa pase los electrones a la nitrogenasa donde se hace la reduccion. Ademas de los centros hierro azufre, el componente nitrogenasa presenta un centro molibdeno formando el cofactor FeMo el cual reduce el N2. Cuando los electrones pasan del elemento reductasa son guardados en las agrupaciones P, las cuales los almacenan hasta que puedan ser utilizados. INCORPORACIN DEL ION AMONIO normalmente para incorporar ese nitrogeno a los aminocidos se hace por transaminacion del grupo amino del glutamato. El glutamato es sintetizado a partir del NH4 y el alfa cetoglutarato utilizando NADPH o NADH (glutamato deshidrogenasa como enzima), en la formacin del glutamato teniendo como intermediaria un base de Schiff que despus se reduce es importante porque genera solo el L glutamato que es el que puede ser utilizado. Para formar la glutamina, se incorpora un segundo NH4 al glutamato esto a expensas de ATP esto gracias a una enzima que se llama glutamina sintetasa. FORMACIN DE LOS AMINOCIDOS los intermediarios metabolicos de la glucolisis, via de las pentosas fosfato y del ciclo del acido citrico aportan los esqueletos carbonados para la sntesis de todos los AA. Tres alfa cetoacidos (alfa cetoglutarato, oxalacetato y piruvato) se convierten en una sola reaccion por medio de la adiccion de un grupo amino, que normalmente procede del glutamato, respectivamente con el oxalacetato se forma aspartato y con el piruvato se forma alanina estas reacciones son catalizadas por transadminasas dependientes de piridoxal fosfato. Este es el iniciador en la sntesis de los aminocidos, este piridoxal fosfato se une a la lisina del centro activo de la transaminasa, formando una aldimina interna. Posterirmente se trasnfiere un grupo amino del glutamato para formad piridoxamina fosfato (PMP), seguidamente esta PMP reacciona con el alfa cetoacido para formar una cetimina, finalmente hay una protonacion y una desprotonacion que da lugar al recien aminoacido formado. La quiralidad del aminoacido formado queda determinada por la direccion desde la cual se adiciona el proton para formar la aldimina. FORMACIN DE ASPARAGINA A PARTIR DE ASPARTATO la formacin de la asparagina es analoga a la formacin de glutamina , consiste en una aminacion a expensas de ATP. Para el caso de la formacin de asparagina esta se activa por adenilacion en vez de fosforilacion. FORMACIN DE PROLINA Y ARGININA A PARTIR DE GLUTAMATO en primer lugar el glutamato es reacciona con el ATP para formar un acilfosfato posteriormente el NADPH reduce este formando un aldehido, seguidamente se deshidrata y posteriormente se reduce formando la prolina por el NADPH. Otra opcion es el aldehido formado se transamine a ornitina la cual se convierte en arginina. FORMACIN DE SERINA, CISTEINA Y GLICINA A PARTIR DE 3 FOSFOGLICERATO primeramente a partir del 3 fosfoglicerato ocurre una oxidacin y de alli una transaminacion a 3 fosfoserina la cual se hidroliza a serina. La serina con el tetrahidrofolato se convierte en glicina, la enzima que cataliza esta reaccion es la serina transhidrometilasa que es dependiente PLP. TETRAHIDROFOLATO transportador de fragmentos monocarbonados, los cuales son interconvertibles. Los derivados del tetrahidrofolato actuan como dadores de fragmentos monocarbonados en diversas reacciones biosinteticas. Ademas de actuar como dador en la sntesis, en la degradacion actua como aceptor de fragmentos monocarbonados. LA FUNTE MAS IMPORTANTE DE FRAGMENTOS MONOCARBONADOS ES LA CONVERSIN DE SERINA EN GLICINA, POR TANTO ESTA VIA PERMITE GENERAR FRAGMENTOS MONOCARBONADOS A PARTIR DE CARBOHIDRATOS. Aunque el tetrahidrofolato transporta un grupo metilo en su atomo N5, no tiene el suficiente potencial de transferencia, por eso la adenosilmetionina (SAM) es el dador habitula de grupos metilo activados, Se sintetisa a partir de la metionina + ATP. Durante este proceso de perdida e incorporacin de los metilos, se da el ciclo de los metilos activados,

FORMACIN DE CISTEINA A PARTIR DE SERINA Y HOMOCISTEINA la serina y la homocisteina, se condensan para formar cistationina esta esta catalizada por la cistationina sintetasa, posteriormente se extrae el grupo amino de esta y se escinde la molecula formando cisteina y alfa cetobutirato, ambas enzimas utilizan PLP. Un aumento en la concentracin de homocisteina es debido a la deficiencia de la cistationina sintetasa, estas altas concentraciones afectan las celulas del revestimiento del vaso sanguineo haciendo que se de un crecimiento del musculo. La solucion es un aumento en el metabolismo de la homocisteina por medio de vitaminas. AMINOCIDOS ESCENCIALES estos aminocidos son sintetizados por plantas y microorganismos de manera mas compleja que los demas. En EColi, la fenilalanina, tirosina y triptfano. la etapa inicial de esta sntesis es la condensacin del fosfoenolpiruvato y la eritrosa 4P, esto genera un azucar abierta de 7 carbonos, posteriormente, se oxida y pierde un grupo fosforilo, el cual forma un anillo deshidroquinato. Este deshidroquinato se deshidrata y forma deshidrosiquimato el cual se reduce por NADPH fromando siquimato. Este siquimato se fosforila formando 3 fosfosiquimato el cual se condensa con otra molecula de fosfoenolpiruvato y forma finalmente el corismato

Del corismato se sintetizan el triptfano la tirosina y la fenilalanina. CONTROL DE BIOSNTESIS DE AMINOCIDOS en las vias biosinteticas la primera reaccion irreversible la cual se denomina paso comprometido es un punto de regulacin con frecuencia el producto final de una serie de reacciones es quien inhibe la enzima del paso comprometido. En la sntesis de la serina por ejemplo, cuando hay altos niveles del producto final de la sntesis la conversin de 3 fosfoglicerato es inhibida hacia la formacin de serina, permitiendo que el intermediario no se malgaste. REGULACIN COMPLEJA DE LAS VIAS RAMIFICADAS RETROINHIBICION Y RETROACTIVACION: cuando dos vias comparten una etapa inicial cada una de ellas puede inhibirse por su propio producto y activarse por el producto de la otra via.

 MULTIPLICIDAD ENZIMATICA: varias enzimas pueden estar presentes en el paso comprometido, las cuales catalizan reacciones que llevan a cabo un tipo de producto, la concentracin de uno de esos productos inhibira entonces esa enzima que participa. RETROINHIBICION ACUMULATIVA: cuando una enzima cataliza la reaccion para formar un producto y este producto es utilizado para muchas otras sntesis, los productos de estas sntesis iran debilitando la enzima hasta inactivarla cuando todos esten unidos a la enzima. GLUTAMINA SINTETASA esta enzima tambien es controlada por la modificacion covalente reversible, cuando una molecula de AMP se une al enzima, de esta manera se vuelve menos activo y mas susceptible a la retroinhibicion acumulada. La adeniltransferasa es la encargada de adenilar la enzima y la fosforolisis se encarga de activarla nuevamente. LOS AMINOCIDOS SON PRECURSORES DE MUCHAS BIOMOLECULAS -PURINAS Y PIRIMIDINAS derivan fundamentalmente de los aminocidos -ESFINGOSINA procede de la serina -ISTAMINA potente vasodilatador proviene de la descarboxilacion de la histidina. -TIROXINA, ADRENALINA Y MELANINA provienen de la tirosina. -SEROTONINA se sintetisa a partir del triptfano GLUTATIN es un tripetpido formado por glutamato, glicina y cisteina. Protege a los eritrocitos del deterioro oxidativo actuando como amortiguador de grupos sulfhidrilo el glutatin desempea un importante papel al reaccionar con el peroxido de hidrogeno y otros perxidos organicoa, la enzima encargada de esta reaccion es la glutatin peroxidasa contiene un aminoacido modificado por un atomo de selenio. OXIDO NITRICO importante mensajero en vias de transduccion de seales, estimula la biognesis de mitocondrias, esta molecula seal se une a la guanilato ciclasa importante en el proceso de transduccion de seales se genera a partir de la arginina. PORFIRINAS las porfirinas se sintetizan a partir de glicina y succinil CoA, dando como resultado aminolevulinato, (catalizado por la aminolevulinato sintasa) esta enzima contiene PLP y se encuentra en las mitocondrias. Dos moleculas de aminolevulinato se condensan formando profobilinogeno, finalmente cuatro de estas se juntan cabeza-cola y forman un tetrapirrol de cadena abierta, (catalizado por la porfirinogeno desaminasa) posteriormente la cadena abierta se cierra unido a la enzima. CAPITULO NUMERO 25 BIOSNTESIS DE NUCLEOTIDOS

SNTESIS DE NUCLEOTIDOS POR VIAS DE NOVO cuando se esta sintetizando desde el principio los nucleotidos pirimidinicos se sintetiza primero el anillo y posteriormente se le aade la ribosa fosfato para formarlos, el anillo se genera a partir de bicarbonato, aspartato y amoniaco. SNTESIS DE NOVO DE BASES PIRIMIDINICAS PASO I el primer paso es la formacin de carbamilfosfato, a partir de bicarbonato y amoniaco mediante la utilizacin de dos ATP (catalizada por carbamilfosfato sintetasa), Primeramente el bicarbonato se fosforila por ATP formando carboxifosfato, seguidamente el amoniaco se une y forma acido carbamico. Finalmente el acido carbamico se fosforila y forma carbamilfosfato. Este segundo paso de fosforilacion se da en un segundo dominio de la proteina . El centro activo de esta reaccion se encuentra en una endidura de la carbamilfosfato sintetasa, la cual mantiene sujeto al ATP para llevar a cabo la reaccion, Cuando se hace necesario amoniaco para la actividad enzmatica de esta proteina un extremo se encarga de hidrolizar la glutamina y aportar ese NH4 que falta. Con esto se puede concluir que la enzima carbomilfosfato sintetasa tiene 3 centros activos por los cuales se desplazan sus intermediarios, formando un canal y nunca saliendo de la proteina. Este mecanismo es adecuado porque no hace perdida de los intermediarios y ademas los protege de una hidrlisis por su inestabilidad. PASO II en una reaccion formada por la aspartato transcarbamilasa, se condensan el carbamilfosfato y el aspartato dando lugar a un anillo llamado dihidrooratato, el cual se oxida a expensas de NAD+ y forma el oratato. PASO III el oratato formado se acopla con una forma de ribosa denomina PRPP (generada por la ribosa 5P y pirofosfato) formando finalmente orotidilato un nucleo de pirimidina. (catalisada por la fosforibosiltransferasa de pirimidinas). PASO IV seguidamente el orotidilato se descarboxila fromando uridilato por la uridilato carboxilasa (uno de los principales nucleotidos para la formacin de RNA)

Partiendo de este uridilato se pueden formar nucleotidos de pirimidinas mas grandes, para ello el uridilato UMP se convierte en UTP por accion de ATP y una quinasa de escasa especificidad. Una vez formada la UTP se trasnforma es citidina trifosfato cambiandole un grupo carboxilo por uno amino. SNTESIS DE NOVO Y RECUPERACION DE BASES PURICAS Muchas veces las bases puricas pueden ser recicladas cuando los nucleotidos son degradados hidroliticamente, esto es mucho mas favorable porque el ahorro de energia es bastante alto, VIAS DE RECUPERACION las bases de purinas libres procedentes de la hidrlisis de los nucleotidos pueden combinarse con el PRPP (ribosa) formando nucleosidos de purina Adenina + PRPP Adenilato (adeninafosforribosil transferasa) Guanina + PRPP Guanilato ( guaninafosforribosil transferasa) SNTESIS DE NOVO DE LAS BASES PURICAS en este caso tambien se necesitan de PRPP pero este servira como cimiento para que se valla formando paso a paso la base. El PRPP es pasado fosforribosil amina por la adicion de amoniaco y la salida de pirofosfato. Finalmente despus de un alto numero de reacciones se forma el IMP AMP SNTESIS a partir del IMP, se sustituye un atomo de oxigeno del carbonilo C6 por un grupo amino (el grupo amino lo proporciona adicion de aspartato seguida a la eliminacin de fumarato), esto ocurre de la siguiente manera, el IMP se junta con una molecula de GTP y aspartato formando adenilsuccinato, este a su vez libre una molecula de fumarato y finalmente se forma AMP.

GMP SNTESIS se forma por la oxidacin del IMP a xanilato a expensas de NAD+ posteriormente el xanilato se activa por ATP pegandole un grupo AMP el cual es finalmente reemplazado por un grupo amonio y formano el GMP. VARIOS FRMACOS EFICACES BLOQUEAN LA SNTESIS DE TIMIDILATO las celulas cancerigenas que estan constantemente sintetizando DNA necesitan mucho timidilato, por esto los frmacos contra el cancer atacan la sintasa de timidilato y l dihidrofolato reductasa, el fluorouracilo es un farmaco que una vez en el cuerpo se convierte en dUMP inhibiendo la forma activa de la TMP sintasa. Otra manera de eliminar el TMP es inhibiendo la sntesis del tetrahidrofolato, un farmaco llamado metotrexato mata a las celulas que se estan replicando rapidamente esta no es especifica.