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CAPTULO 33 Resistncia do Organismo a Infeco: I. Leuccitos, Granulcitos, Sistema dos Moncitos-Macrfagos e Inflamao.

Esse sistema formado pelos leuccitos (glbulos brancos) e por clulas teciduais originalmente derivadas dos leuccitos. Essas clulas atuam em conjunto, de duas maneiras distintas, para impedir a instalao de doena: (1) pela destruio efetiva dos agentes invasores pelo processo da fagocitose e (2) pela formao de anticorpos e linfcitos sensibilizados que, isoladamente ou em conjunto, podem destruir o agente invasor. Os linfcitos e os plasmcitos funcionam principalmente em conexo com o sistema imune; isso ser discutido no captulo seguinte. Todavia, certos linfcitos tm por funo fixar-se a microrganismos invasores especficos e destru-los, atuando de forma semelhante aos granulcitos e moncitos. Por fim, a funo das plaquetas consiste principalmente em ativar o mecanismo da coagulao sangunea Concentraes dos diferentes leuccitos no sangue. O ser humano adulto possui aproximadamente 7.000 leuccitos por microlitro de sangue. As percentagens normais dos diferentes tipos de leuccitos so aproximadamente as seguintes: Neutrfitos polimorfonucleares 62,0% Eosinfitos polimorfonucleares 2,3% Basfilos polimorfonucleares 0,4% Moncitos 5,3% Linfcitos 30,0%

LEUCCITOS(GLBULOSBRANCOS)

Os leuccitos so as unidades mveis do sistema protetor do organismo. So formados, em parte, na medula ssea (os granulcitos e moncitos, bem como alguns linfcitos), e, em parte, no tecido linfoide ( linfcitos e plasmcitos); os granulcitos e os moncitos tm a capacidade especial de "procurar e destruir" qualquer invasor estranho. (exterminador do futuro) CARACTERSTICAS GERAIS DOS LEUCCITOS seis tipos diferentes de leuccitos no sangue: neutrofils polimorfonucleares, eosinfilos polimorfonucleares, basfilos polimorfonucleares, moncitos, linfcitos e alguns plasmcitos. Alm disso, h um grande nmero de plaquetas, que consistem em fragmentos de um stimo tipo de clula encontrada na medula ssea, o megacaricito Os trs tipos de clulas polimorfonucleadas possuem aspecto granular, conforme ilustrado na Fig. 33.1, razo pela qual so denominados granulcitos ou, na terminologia clnica, simplesmente"poli". GNESE DOS LEUCCITOS

Fig. 33.1 Gnese dos leuccitos. As diversas clulas da srie mielide so: 1, mieloblasto; 2, pr-mielcito; 3, megacaricito; 4, mielcito neutrfilo; 5, metamie-lcito neutrfilo jovem; 6, metamielcito neutrfilo "em basto; 7, neutrfilo polimorfonuclear; 8, mielcito eosinfilo; 9, metamielcito eosinfilo; 10, eosi-nfilo polimorfonuclear; 11, mielcito basfilo; 12, basfilo polimorfonuclear; 13-16, estgios de formao dos moncitos.

Existem tambm duas grandes linhagens de leuccitos, as linhagens mieloctica e linfoctica Os granulcitos e moncitos s so formados na medula ssea. Os linfcitos e os plasmcitos so produzidos principalmente nos vrios rgos linfognicos, incluindo os gnglios linfticos, o bao, o timo, as amgdalas e vrios restos linfides na medula ssea, no intestino e em outros locais. Os leuccitos formados na medula ssea, sobretudo os granulcitos, so armazenados no interior da medula at que sua presena seja necessria no sistema circulatrio TEMPO DE SOBREVIDA DOS LEUCCITOS

Quando liberados pela medula ssea, a sobrevida dos granulcitos normalmente de 4 a 8 horas no sangue e de mais 4 a 5 dias nos tecidos. Os moncitus tambm possuem tempo de trnsito curto no sangue, da ordem de 10 a 20 horas, antes de atravessarem as membranas capilares para se dirigirem aos tecidos. Todavia, uma vez nesses tecidos, aumentam acentuadamente de tamanho e transformam-se em macrfagos teciduais sob essa forma, podem sobreviver durante meses ou at anos, a no ser que sejam destrudos ao desempenhar sua funo fagoctica. Os linfcitos penetram continuamente no sistema circulatrio com a drenagem da linfa dos linfonodos. A seguir, depois de algumas horas, penetram nos tecidos por diapedese; a seguir, voltam a linfa e retornam ao sangue, repetidamente, de modo que existe circulao contnua de linfcitos pelos tecidos. Os linfcitos possuem tempo de sobrevida de vrios meses ou anos, embora isso dependa das necessidades do organismo. As plaquetas no sangue so totalmente substitudas a cada 10 dias, aproximadamente. PROPRIEDADES DE DEFESA DOS NEUTRFILOS E MONCITOS-MACRFAGOS So principalmente os neutrfilos e os moncitos que atacam e destroem as bactrias e os vrus invasores, bem como outros agentes lesivos.

Os neutrfilos so clulas maduras capazes de atacar e destruir bactrias e vrus, mesmo no sangue circulante. os moncitos circulantes so clulas imaturas que possuem pouca capacidade de combater agentes infecciosos. Diapedese. Os neutrfilos e moncitos so capazes de espremer-se atravs dos poros dos vasos sanguneos pelo processo conhecido como diapedese. Movimento amebide. Tanto os neutrfilos como os macrfagos deslocam-se pelos tecidos por movimento ameboide Quimiotaxia. Muitas substncias qumicas nos tecidos induzem o deslocamento de neutrfilos e macrfagos em direo fonte dessa substncia qumica

Quando o tecido fica inflamado, verifica-se a formao de pelo menos uma dzia de diferentes produtos passveis de induzir quimiotaxia para a rea inflamada. Essas substncias incluem (1) algumas das toxinas bacterianas, (2) produtos degenerativos dos prprios tecidos inflamados, (3) vrios produtos de reao do "complexo do complemento" (que ser discutido no prximo captulo), e (4) diversos produtos da reao produzidos durante a coagulao do plasma na rea inflamada, bem como outras substncias. A quimiotaxia e muito eficaz ate distancias de 100 um do tecido inflamado; como quase nenhuma area de tecido esta situada a distancia de mais de 30 a 50 um de um capilar, o sinal quimiotaxico pode facilmente atrair grandes hordas de leucocitos dos capilares para a area inflamada. FAGOCITOSE A mais importante funo dos neutrfilos e macrfagos a fagocitose

A ocorrncia ou no de fagocitose depende, em particular, de trs procedimentos seletivos. Em primeiro lugar, se a superfcie de uma partcula for spera, a probabilidade de ser fagocitada aumenta. Em segundo lugar, a maior parte das substncias naturais do organismo possui revestimentos protetores de protena que repelem os fagcitos. Por outro lado, os tecidos mortos e as partculas estranhas quase sempre no possuem esse revestimento protetor, e muitas exibem forte carga eltrica, tornando-as sujeitas fagocitose. Em terceiro lugar, o organismo possui meio especfico para reconhecer certos materiais estranhos. Esta a funo do sistema imune. O sistema imune torna anticorpos contra agentes infecciosos, como as bactrias. A seguir, as regies variveis dos anticorpos aderem s membranas bacterianas, tornando essas bactrias especialmente suscetveis fagocitose. a regio constante da molcula de anticorpo combina-se com o produto C3 da cascata do complemento. A seguir, as molculas de C3 fixam-se aos receptores sobre a membrana do fagcito, iniciando, assim, a fagocitose. Todo esse processo denominado opsonizao. Fagocitose pelos neutrfilo. Envolvem a susbtancia atravs de pseudopodes e formam o fagossomo no interior do citoplasma Fagocitose pelos macrfagos. so fagcitos muito mais potentes do que os neutrfilos e, com freqncia, so capazes de fagocitar at 100 bactrias. Podem fagocitar partculas maiores Digesto enzimtica das partculas fagocitadas. Uma vez fagocitada uma partcula estranha, os lisossomas e outros grnulos citoplasmticos entram imediatamente em contato com a vescula fagoctica e suas membranas se fundem com a da vescula, permitindo a passagem de muitas enzimas digestivas e agentes bactericidas para o interior da vescula. Alm da digesto das bactrias ingeridas nos fagossomas, os neutrfilos e os macrfagos tambm contm agentes bactericidas que matam a maioria das bactrias, mesmo quando as enzimas lisossmicas no conseguem digeri-las Esses agentes oxidantes incluem grandes quantidades de superxido (O;), perxido de hidrognio (H2O2) e ons hidroxila (OH"), todos letais para a maioria das bactrias, mesmo em quantidades muito pequenas, so formados pelos peroxissomos

O SISTEMA DOS MONCITOS-MACRFAGOS E O SISTEMA RETICULOENDOTELIAL A combinao de moncitos, macrfagos mveis, macrfagos teciduais fixos e algumas clulas endoteliais especializadas na medula ssea, no bao e nos linfonodos conhecida como sistema reticuloendotelial Macrfagos teciduais na pele e nos tecidos subcutneos. Os macrfagos replicam-se caso a barreira da pela esteja lesada e permita a infiltrao de agentes infecciosos. Macrfagos dos linfonodos. se as partculas no forem destrudas localmente nos tecidos, elas penetram na linfa e fluem pelos vasos linfticos para os linfonodos situados intermitentemente ao longo dos linfticos. As partculas estranhas so a capturadas na rede de seios revestidos de macrfagos teciduais. Macrfagos alveolares. O sistema respiratrio constitui outra via microrganismos invasores freqentemente penetram no organismo pela qual os

So capazes de fagocitar partculas que ficaram retidas nos alvolos. Se as partculas forem digerveis, os macrfagos tambm podem digeri-las e liberar os produtos digestivos na linfa Se as partculas no forem digerveis, os macrfagos formam quase sempre uma cpsula de "clula gigante" em torno da partcula at que seja lentamente dissolvida. Essas cpsulas so quase sempre formadas em torno dos bacilos da tuberculose, de partculas de p de slica e at mesmo de partculas de carvo. Macrfagos teciduais (clulas de Kupffer) nos seios hepticos antes que esse sangue entre na circulao geral, ele deve atravessar os seios hepticos, que so revestidos por macrfagos teciduais, denominados clulas de Kupffer Macrfagos do bao e da medula ssea. Se um microrganismo invasor conseguir atingir a circulao geral, ainda restam outras linhas de defesa representadas pelo sistema de macrfagos teciduais, em particular pelos macrfagos do bao e da medula ssea INFLAMAO E FUNO DOS NEUTRFILOS E MACRFAGOS O PROCESSO DA INFLAMAO A inflamao caracteriza-se (1) pela vasodilatao dos vasos sanguneos locais, com o conseqente excesso do fluxo sanguneo local, (2) pelo aumento da permeabilidade dos capilares, com extravasamento de grande quantidade de lquidos para os espaos intersticiais, (3) quase sempre pela coagulao do lquido nos espaos intersticiais, devido s quantidades excessivas de fibrinognio e de outras protenas que vazaram dos capilares, (4) pela migrao de grande nmero de granulcitos e moncitos para o tecido, e (5) pela intumescncia das clulas Alguns dos produtos teciduais responsveis por essas reaes incluem histamina, bradicinina. serotonina, prostagiandinas, diversos produtos de reao do sistema do complemento (que sero descritos no captulo seguinte), produtos de reao do sistema da coagulao sangunea e diversas substncias hormonais denominadas linfoquinas que so liberadas por clulas T sensibilizadas (que fazem parte do sistema imune, como tambm veremos no captulo seguinte). O efeito de "enclausuramento" da inflamao. Um dos primeiros resultados da inflamao o "enclausuramento" da rea de leso em relao aos outros tecidos. 0s espaos teciduais e os linfticos da rea inflamada so bloqueados por cogulos de fibrinognio, de modo que os lquidos circulam muito pouco atravs desses espaos Por conseguinte, esse processo de confinamento retarda a propagao das bactrias ou dos produtos txicos RESPOSTA DOS MACROFAGOS E NEUTRFILOS INFLAMAO macrfago tecidual como primeira linha de defesa Quando ativados os macrfagos inicialmente multiplicam-se e alguns deles rompem sua fixao e tornam-se livre. Invaso da rea inflamada pelos neutrfilos - a segunda linha de defesa. Essa migrao determinada por produtos dos tecidos inflamados que desencadeiam as seguintes reaes: (1) alteram a superfcie interna do endotlio capilar, permitindo a aderncia dos neutrfilos s paredes capilares na rea inflamada. (2) Causam a separao das clulas endoteliais dos capilares e das pequenas vnulas. Permitindo a formao de orifcios grandes o suficiente para permitir a passagem dos neutrofils por diapedese para os espaos teciduais. (3) Outros produtos da inflamao causam quimiotaxia dos neutrfilos para os tecidos lesados. Aumento agudo dos neutrfilos no sangue "neutrofilia". Tambm dentro de poucas horas aps o incio de inflamao intensa e aguda, o nmero de neutrfilos no sangue aumenta,

algumas vezes, por quatro a cinco vezes o seu valor normal atingindo 15.000 a 25.000 por micro-litro. A neutrofilia causada por produtos da inflamao que penetram na corrente sangnea e que so transportados at a medula ssea, onde atuam sobre os capilares medulares e os neutrfilos armazenados, mobilizando-os imediatamente para o sangue circulante. Invaso do tecido inflamado por moncitos-macrfagosa terceira linha de defesa Juntamente com a invaso dos neutrfilos, os moncitos do sangue perifrico tambm penetram no tecido inflamado. mesmo aps invadirem o tecido inflamado, os moncitos so clulas ainda imaturas, que necessitam de 8 horas ou mais para atingir tamanho muito maior e produzir grande quantidade de lisossomas para adquirir a plena capacidade de fagocitose. Aumento da produo de granulcitos emoncitos pelamedula ssea a quarta linha de defesa Isso resulta da estimulao das clulas - tronco granulocticas e monocticas compromissadas. Entretanto, so necessrios 3 a 4 dias para que os granulcitos e moncitos recm - formados cheguem ao estgio de abandonar a medula ssea Controle por feedback das respostas dos macrfagos e neutrftos. (1) fator de necrose tumoral (TNF), (2) interleuquina-1 (IL-1), (3) fator estimulante de colnias de granulcitos - moncitos (GM-CSF), (4) fator estimulante de colnias de granulcitos (GCSF), e (5) fator estimulante de colnias de moncitos (M-CSF). Os dois primeiros, o TNF e a IL-1, parecem iniciar a maioria dos outros eventos. H provvel que todos os cinco fatores sejam formados principalmente por macrfagos ativados nos tecidos inflamados e, em menores quantidades, por outras clulas do tecido inflamado. Formao de pus Quando os neutrfilos e os macrfagos englobam grandes quantidades de bactrias e de tecido necrtico, praticamente todos os neutrfilos e muitos, se no todos, macrfagos eventualmente morrem. Depois de vrios dias, forma-se quase sempre uma cavidade no tecido inflamado contendo quantidades variveis de tecido necrtico, neutrfilos e macrfagos mortos. Essa mistura geralmente conhecida como pus. EOSINFILOS Em condies normais, os eosinfilos constituem 2 a 3% de todos os leuccitos circulantes. Os eosinfilos so fagcitos fracos, capazes de quimiotaxia: todavia, em comparao com os neutrfilos, duvidoso que essas clulas tenham importncia significativa na proteo do organismo contra os tipos comuns de infeco os eosinfilos so quase sempre produzidos em grande nmero por indivduos com infeces parasitrias e migram para os tecidos afetados pelos parasitas atuam de diversas maneiras: (1) liberam enzimas hidrotticas de seus grnulos, que so lisossomas modificados, (2) provavelmente tambm liberam formas de oxignio altamente reativas, que so muito letais, e (3) liberam de seus grnulos um polipeptidio altamente larvicida, denominado protena bsica principal (MBP, major baste protein)

Os eosinfilos tambm possuem tendncia especial a acumular-se em tecidos nos quais ocorreram reaes alrgicas, como nos tecidos peribrnquicos dos pulmes em pessoas asmticas, na pele aps reaes cutneas alrgicas, e assim por diante BASFILOS Os basfilos encontrados no sangue circulante so muito semelhantes, embora no idnticos, aos grandes mastcitos localizados imediatamente na parte externa de muitos dos capilares do organismo. Ambas as clulas liberam heparina no sangue, uma substncia capaz de impedir a coagulao sangnea e que tambm pode acelerar a remoo de partculas de gordura do sangue aps refeio rica em gordura Os mastcitos e os basfilos desempenham papel extremamente importante em alguns tipos de reao alrgica, visto que o tipo de anticorpo que provoca reaes alrgicas, o IgE, tem tendncia especial a fixar-se aos mastcitos e basfilos. A seguir, o antgeno especfico reage com o anticorpo, e a ligao resultante do antgeno ao anticorpo faz com que o mastcito ou o basfilo sofra ruptura, liberando quantidades extremamente grandes de histamina, bradicinina, serotonina, heparina, substncia de reao lenta da anafilaxia e vrias enzimas lisossmicas LEUCOPENIA

A condio clnica conhecida como leucopenia ou agranulocitose ocorre ocasionalmente e caracteriza-se pela interrupo da produo de leuccitos pela medula ssea, deixando o organismo desprotegido contra bactrias c outros agentes que possam invadir os tecidos. Dentro de 2 dias aps a medula ssea interromper sua produo de leuccitos, podem aparecer lceras na boca e no clon, ou o indivduo pode desenvolver alguma forma de infeco respiratria grave. As bactrias das lceras invadem rapidamente os tecidos circundantes e o sangue. Sem tratamento, a morte quase sempre ocorre dentro de 3 a 6 dias aps o incio da leucopenia total aguda

LEUCEMIAS

A produo descontrolada de leuccitos causada por mutao cancerosa de clula mielognica ou linfognica. Esse processo provoca leucemia, que geralmente se caracteriza por nmero muito aumentado de leuccitos anormais no sangue circulante. Tipos de leucemias. As leucemias so divididas em dois tipos gerais: as leucemias linfognicas e as leucemias mielognicas. As leucemias linfognicas so causadas pela produo cancerosa de clulas linfides; em geral, comea num linfonodo ou em outro tecido linfognico e, a seguir, propaga-se para outras reas do organismo. O segundo tipo de leucemia, a leucemia mielognica, comea pela produo cancerosa de clulas mielognicas jovens na medula ssea, que se disseminam por todo o organismo, de modo que os leuccitos so produzidos em numerosos rgos extramedulares. EFEITOS DA LEUCEMIA SOBRE O ORGANISMO

O primeiro efeito da leucemia consiste no crescimento metasttico de clulas leucmicas em reas anormais do corpo. As clulas leucmicas da medula ssea podem reproduzir-se com tanta intensidade a ponto de invadir o osso circundante, causando dor e, por fim, tendncia a fraturas fceis. desenvolvimento de infeces, a ocorrncia de anemia grave e a tendncia hemorrgica causada por trombocitopenia (falta de plaquelas) constituem efeitos muito comuns na leucemia. Esses efeitos resultam principalmente da substituio da medula ssea normal por clulas leucmicas no-funcionais Por fim, talvez o efeito mais importante da leucemia sobre o organismo seja o uso excessivo de substratos metablicos pelas clulas cancerosas em crescimento