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Manual de Medicina Intensiva

Sección 1 Principios De Cuidados Intensivos


SÍNDROME DE RESPUESTA INFLAMATORIA SISTÉMICA Y SÍNDROME DE
DISFUNCIÓN MULTIORGÁNICA
A. García de Lorenzo y Mateos y J. López Martínez
I. INTRODUCCIÓN Y DEFINICIONES
Ante cualquier agresión, el organismo pone en marcha una respuesta inflamatoria,
mediada por factores humorales y celulares, que tiende a limitar el proceso y a
conseguir la curación. En algunos casos, ya sea por la intensidad o duración de la
noxa, ya por una inadecuada respuesta del huésped secundaria a polimorfismos,
malnutrición u otras causas, se produce un estado de hiperactivación de las células
inflamatorias, con liberación de células inmaduras y activación de monocitos y
macrófagos, que producen poderosos mediadores proinflamatorios e inducen un
estado de inflamación sistémica generalizada. Numerosos procesos pueden dar lugar
a esta respuesta inflamatoria (sepsis, traumatismos, quemaduras, pancreatitis, etc.).
Ya en 1991 (Conferencia de consenso entre el American College of Chest Physicians y
la Society of Critical Care Medicine) se definió el síndrome de respuesta inflamatoria
sistémica y el síndrome de fallo/disfunción orgánica:
El síndrome de respuesta inflamatoria sistémica (SRIS) es la respuesta inflamatoria
sistémica ante agresiones graves. Se caracteriza por dos o más de los siguientes
signos:
✔ Temperatura > 38 °C o < 36 °C.
✔ Frecuencia Cardíaca > 90 lat/min.
✔ Frecuencia Respiratoria > 20 resp/min. ó pC02 < 32 mmHg.
✔ Leucocitos más de 12.000/mm3 menos de 4.000/mm3 ó > 10% células
más inmaduras.
El SRIS se caracteriza por una activación excesiva de la cascada inmunoinflamatoria,
y puede conducir a una reducción generalizada del aporte de oxígeno, con depleción
del trifosfato de adenosina (ATP), lesión celular y muerte. La persistencia de una
situación proinflamatoria sistémica (SRIS) induce la aparición del síndrome de
disfunción multisistémica (Fig. 1). Otra teoría fisiopatológica del SDMO es la de los
osciladores biológicos no acoplados. Los órganos sanos se comportarían como
osciladores biológicos que se acoplan a otros durante su desarrollo. Este ordenado
acoplamiento o conjunción se mantiene a través de una red de comunicaciones
formada por las vías neurales, humorales y los componentes de las citocinas. El SRIS
inicia la disrupción de la comunicación y, con ello, el desacoplamiento interórgano,
que se hace irreversible en el SDMO. Aunque se resuelva la respuesta inflamatoria y
se restablezca la red de comunicación, ya no será posible dirigir los órganos hacia un
acoplamiento adecuado.

El fracaso multiorgánico incluye una serie de disfunciones o fallos de órganos, en


cadena, que suelen iniciarse por el distrés respiratorio agudo (SDRA), y constituye un
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cuadro de alta mortalidad (entre el 26 y el 98% de pacientes), que depende del
número de órganos afectados, de la gravedad de la afectación y de la duración de
ésta.
Actualmente, se reconocen dos patrones de disfunción multiorgánica secundarios al
SRIS. El primero consiste en una respuesta inflamatoria desconsolada que se produce
al cabo de 24-72 horas de una insuficiencia respiratoria aguda. La lesión pulmonar
aguda (ALI) o el SDRA suelen indicar la transición del SRIS a la disfunción
multisistémica (SDMO). De ese punto arrancan los dos tipos de SDMO. En pacientes
traumatizados y quemados, ALI/SDMO suele ir acompañado de encefalopatía y de
trastornos hematológicos (anemia, leucopenia, trombocitopenia y coagulación
intravascular diseminada [CID]), a la que se añaden fallos gastrointestinales
(hemorragia digestiva, íleo, pancreatitis o colecistitis alitiásica). Los fallos hepático y
renal suelen aparecer de forma tardía e indican situación preterminal. El segundo
patrón aparece preferentemente en pacientes sépticos o que han desarrollado un
cuadro de shock. En estos casos, la aparición del SDMO es más precoz, y tras la
aparición del SDRA suelen presentar fracaso renal y disfunción hepática.

II. ETIOPATOGENIA Y FISIOPATOLOGÍA


La sepsis es responsable de casi el 50% de los cuadros de SRIS (v. Capítulo 8.2). Se
describen tres fases en el desarrollo del SRIS. En la fase I, se liberan localmente
atocinas que inducen la respuesta inflamatoria, reparan los tejidos y recluían células
del sistema reticuloendotelial. En la fase II, se liberan citocinas a la circulación para
aumentar la respuesta local. Se reclutan macró-fagos y plaquetas, y se generan
factores de crecimiento. Aparece una respuesta de fase aguda, con disminución de
los mediadores proinflamatorios y liberación de los antagonistas endógenos. Estos
mediadores modulan la respuesta inflamatoria inicial. Esta situación se mantiene
hasta completar la cicatrización, resolver la infección y restablecer la homeostasis. Si
la agresión es importante y/o se mantiene en el tiempo, aparece la fase III o reacción
sistémica masiva. Las atocinas activan numerosas cascadas humorales de
mediadores inflamatorios que perpetúan la activación del sistema reticuloendotelial,
con pérdida de la integridad microcirculatoria y lesión en órganos diversos y
distantes.

El primer cambio observado es la aparición de las moléculas de adhesión en el


endotelio. Las moléculas intercelulares de adhesión (ICAM) y las moléculas de
adhesión del endotelio leucocitario (ELAM) son inducidas por las citocinas
inflamatorias, y actúan como receptores de los ligandos de los leucocitos circulantes,
particularmente de los granulocitos. La trombina, la inter-leucina-1 (IL-1) o el factor
de necrosis tumoral alfa (TNF-a), inducen la P-selectina (CMP-140 o CD62), la E-
selectina (ELAM-l) y la ICAM-1. La expresión de estas moléculas en la membrana
endotelial aumenta la adherencia de los granulocitos, haciéndolos rodar por la
superficie endotelial. La unión entre el endotelio y los leucocitos está forzada por la
interacción entre las integrinas heterodímeros CD11/CD18 (inducidos por la IL-8)
sobre una de las superficies, y la del ICAM-1 sobre la otra. Los tejidos inflamados
producen diversas sustancias quimiotácticas. Entre ellas, destacan el factor C5a, el
leucotrieno B4, el factor de agregación plaquetaria (PAF) y los péptidos bacterianos
formilatados. Los granulocitos inician la fagocitosis de bacterias y de detritus
tisulares. Los leucocitos dilatan y aumentan la permeabilidad de los pequeños vasos,
con depleción de granulocitos circulantes. Se produce la salida de proteínas
plasmáticas, con activación del complemento y de la coagulación, liberación de
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cininas y activación plaquetaria. Si la evolución es favorable, los macrófagos
derivados de los monocitos engloban y lisan las bacterias muertas, los leucocitos y
los detritus tisulares. Los factores locales de crecimiento facilitan la sustitución de las
células lesionadas del tejido conjuntivo y de la matriz extracelular, con lo cual los
tejidos recobran su composición y morfología originales.

Se discute cuál es la primera señal que induce a las células endoteliales a producir
moléculas de adhesión y conduce a los fagocitos al espacio extravascular. Se invocó
un efecto directo del agente inflamatorio sobre los vasos sanguíneos, pero no se ha
demostrado ninguna acción directa de los microbios ni de las endotoxinas sobre los
capilares en la inducción de las moléculas de adhesión, Los productos microbianos
son quimiotácticos para los granulocitos, pero sólo cuando los leucocitos se han
unido al endotelio del área inflamada. Parece más probable la activación de las
células sanas del tejido conjuntivo por factores irritativos, con producción de
mediadores, las moléculas endoteliales de adhesión tipo ELAM e ICAM son inducidas
por las citocinas. Algunas células del tejido conjuntivo sano (células endoteliales,
fibroblastos, macrófagos y mastocitos) pueden reaccionar con el agente agresor y
liberar atocinas. Las células endoteliales in vitro pueden producir IL-1 e IL-6, pero es
improbable que la primera señal se origine en el endotelio, ya que la inflamación
suele deberse a infección o lesión extravascular. Los fibroblastos no producen IL-1 y
TNF en cantidades significativas al ser estimulados. Por ello, se involucra a los
mastocitos y los macrófagos. Los gránulos de los mastocitos contienen TNF y otras
citocinas, que se liberan por estímulos inmunológicos e inespecíficos. Las bacterias o
sus endotoxinas no inducen la activación de los mastocitos, pero el estrés y los
estímulos inespecíficos favorecen su degranulación. Los mastocitos son poco
abundantes en algunos tejidos, pero actúan de forma significativa en los primeros
estadios de la inflamación. Los macrófagos, muy ubicuos en el organismo, son los
principales productores de IL-1 y TNF. Los agentes infecciosos activan los macrófagos
del tejido conjuntivo, con producción y liberación de citocinas e inducción de los
cambios en el endotelio esenciales para la marginación, detención y diapédesis de
los leucocitos.

Las toxinas microbianas de algunos cocos grampositivos pueden actuar como


superantígenos provocando una activación masiva, inespecífica e incontrolada del
sistema inmunitario. Los superantígenos son capaces de activar un gran número de
linfocitos T, con independencia de su clase (CD4 y CD8) y de su especificidad
antigénica. Algunas de las sustancias que funcionan como superantígenos en la fase
inicial pueden desencadenar el proceso inflamatorio, ya que los linfocitos Th 1,
activados fisiológicamente o por superantígenos, producen mediadores de la
inflamación inmune similares a los de la inflamación relacionada con el shock séptico
endotóxico convencional.

a. DIFERENCIAS ENTRE LA ACTIVACIÓN DE NEUTRÓFILOS Y LA DE


MACRÓFAGOS
La activación de los macrófagos se sigue de efectos diferentes a la de los neutrófilos.
Ambos fagocitan y aniquilan a los agentes patógenos, pero la liberación de
mediadores es más intensa y agresiva en los macrófagos. Además, éstos pueden
presentar antígenos, inducen una respuesta inmune, estimulan la fibrosis y la
angiogénesis, y parecen desempeñar un mayor papel regulador de la inflamación que
los neutrófilos. Aunque activados por los mismos agentes, se produce una rápida
respuesta de los neutrófilos, que se agota rápidamente, mientras que la respuesta de
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los macrófagos es más mantenida. Difieren en su respuesta quimiotáctica: el
colágeno y la fibronectina de los detritos celulares es quimiotáctica para los
macrófagos, mientras que la IL-8 es específica de los neutrófilos. Mayores contrastes
existen en su capacidad enzimática. Los neutrófilos contienen mieloperoxidasa,
mientras que los macrófagos, al ser activados expresan la sintetasa del óxido nítrico
inducido (iNOS), de gran capacidad antimicrobiana. A pesar de su efecto beneficioso,
una excesiva producción de NO induce la paresia vascular del shock séptico, además
de reaccionar con el oxígeno y dar lugar al peroxinitrato, que favorece la peroxidación
lipídica y la lesión oxidativa.

b. ÓRGANOS CON ESPECIAL SUSCEPTIBILIDAD


Algunos órganos son más sensibles a la inflamación. Los pulmones de los pacientes
con SDRA muestran acúmulos leucocitarios en la microcirculación, lo que favorece su
contacto con las moléculas de adhesión. El tracto intestinal merece especial
consideración, debido a su enorme carga bacteriana y a su especial vascularización
con arterias terminales. Los pacientes en estado grave, sobre todo si presentan
hipotensión, pueden perder la función de barrera y permitir el paso de sustancias
bacterianas.

III. RESPUESTAS A LA AGRESIÓN: SRIS, CARS YMARS


La capacidad de regular la respuesta inflamatoria es de capital importancia para la
supervivencia frente a la agresión. Un estado de sobreexcitación persistente de la
respuesta proinflamatoria (SRIS) resulta insostenible y compromete la vida,
provocando una cadena de disfunciones orgánicas múltiples. Por el contrario, la
incapacidad para activar las células inflamatorias provoca una hiporreactividad, que
induce indefensión, y que, clínicamente, se manifiesta por neutropenia.

La respuesta proinflamatoria (SRIS) sólo es parte de una respuesta dual. Está


acoplada a una respuesta antiinflamatoria que, si resulta exagerada, da lugar al
síndrome de respuesta compensatoria antiinflamatoria (CARS). Algunos mediadores
proinflamatorios, como las interleucinas que inducen el SRIS, pueden inhibir la
actividad de las células B y T y del monocito/macrófago. Además, los mediadores
inflamatorios pueden inhibir su propia síntesis y estimular la de sus agonistas. Estas
respuestas pueden conducir a anergia e incrementar la susceptibilidad a las
infecciones. Frente a la agresión, puede existir una hiporreactividad que facilita el
progreso infeccioso, una hiperreactividad (con SRIS incontrolado que conduce a la
disfunción multisistémica) o una respuesta equilibrada entre SIRS y CARS, o síndrome
de respuesta intermedia, denominado MARS. El espectro de las consecuencias de
estas respuestas combinadas se ha denominado CHAOS (cardiovascular shock,
homeostasis, apoptosis, organ dysfunction and immune suppression). Es importante
conocer la situación inflamatoria del paciente (SRIS, CARS o MARS), ya que si
predomina el SIRS, serían útiles los antagonistas y antimediadores, pero si predomina
el CARS se debería estimular el sistema inmunitario.

IV. PREVENCIÓN Y OPCIONES TERAPÉUTICAS


La gravedad del SRIS, su posibilidad evolutiva hacia disfunciones orgánicas que
ensombrecen el pronóstico y la ausencia de un tratamiento específico de probada
eficacia aconsejan extremar las medidas profilácticas. Éstas consisten en una rápida
estabilización hemodinámica, tratamiento precoz de las lesiones (fracturas,
esfacelos, secuestros, abscesos, etc.), soporte nutricional y profilaxis de las
complicaciones infecciosas. La estabilización hemodinámica incluye una precoz y
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adecuada reposición de volumen. Si persiste la inestabilidad tras una reposición
controlada, se deben asociar precozmente fármacos inotrópicos. Las medidas de
hiperresucitación (para conseguir índices cardíacos superiores a 4,5 lat/min/m2), que
pretenden aumentar el transporte de oxígeno y disminuir la deuda del mismo, no han
demostrado su utilidad.

Un aspecto importante es la profilaxis de las complicaciones infecciosas. Cualquier


foco séptico debe ser investigado y tratado. Dada la importancia que se confiere al
tracto intestinal como origen de múltiples complicaciones infecciosas que conducen
al SDMO por los cambios en su función de barrera (permeabilidad), algunos grupos
recomiendan la realización de descontaminación digestiva selectiva.

Es fundamental el diagnóstico precoz de las disfunciones orgánicas, y la puesta en


marcha de medidas que limiten su fracaso. La ALI y/o el SDRA suelen ser las
defunciones más precoces. Su detección y un adecuado uso de la oxigenoterapia y
de la ventilación mecánica resultan primordiales. El fracaso renal es otra de las
complicaciones precoces. El diagnóstico y tratamiento de las situaciones prerrenales
y una monitorización de los valores de fármacos nefrotóxicos resulta esencial.

El tratamiento farmacológico del cuadro inflamatorio propiamente dicho todavía es


objeto de numerosas controversias. Existen buenos resultados con proteína C
activada recombinante en el SRIS-SDMO de origen séptico en los pacientes con
APACHE-II > 20. Se debe tener en cuenta la presencia de insuficiencia suprarrenal
oculta (no respondedores con valores elevados de cortisol) y aportar esteroides
según protocolo. Por otra parte, los esteroides parecen tener demostrada utilidad en
la fase tardía del SDRA. Otras medidas importantes son el control metabólico
(glucemia) e iniciar lo antes posible un soporte nutricional adecuado. Se recomienda
intentar una nutrición enteral precoz y la utilización de dietas con sustratos que
contribuyan a restablecer el funcionalismo de la barrera intestinal (glutamina,
arginina, fibra soluble), sin perturbar la respuesta inmunológica (lípidos con relación
w3/w6 adecuada). La antitrombina III, el glucagón, la naloxona, las inmunoglobulinas,
la heparina y las diferentes terapéuticas antioxidantes no han conseguido demostrar
su eficacia.

Los lazaroides, captadores de radicales libres, son objeto de investigación en estos


cuadros.

Algunos fármacos de uso habitual en pacientes críticos pueden modificar la respuesta


inflamatoria. Los antiinflamatorios no esteroideos (AINE) y los bloqueantes H2 son
inmunosupresores, al igual que la morfina. El propofol reduce la liberación de IL-8
inducida por las endotoxinas. La dopamina inhibe la liberación de prolactina y
contribuye a la anergia del paciente critico. Los altos apones de ácido linoleico de
algunos sopones nutricionales parenterales pueden modificar la respuesta
inmunológica.

En los últimos años, se han desarrollado diversas líneas de investigación para


modular la respuesta inflamatoria. Con el fin de retirar mediadores inflamatorios en
las fases precoces del SDMO se están realizando técnicas de depuración
extracorpórea continua, fundamentalmente la hemodiafiltración venovenosa
continua. Aunque algunos resultados clínicos son alentadores, la capacidad de
depuración de mediadores por estas técnicas es objeto de controversia. También se
están realizando ensayos clínicos, de base inmunológica, utilizando bloqueantes de
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tipos diferentes frente a la endotoxina y antagonistas de distintos mediadores
inflamatorios. El bloqueo de la síntesis del óxido nítrico, como mediador final, se
encuentra en fase de experimentación, pero los primeros resultados clínicos no han
obtenido los resultados esperados. Finalmente, algunos estudios, todavía en fase de
diseño plantean un abordaje terapéutico múltiple partiendo de una valoración del
estado inflamatorio real del paciente, con el uso de antioxidantes y varios

mediadores antiinflamatorios (IL-1ra, IL-10, IL-13 y factor bactericida incrementador


de la permeabilidad) en los casos de SRIS, frente al uso de interferón gamma (IFN-y)
y factores estimulantes de granulocitos en los pacientes con CARS.

BIBLIOGRAFÍA
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