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[PRIMER SEMINARIO DE PATOLOGA - TROMBOSIS] GRUPO 1

OBJETIVOS

Conocer cuales son los mecanismos presentes en la Hemostasia y Trombosis, y cuales son los componentes de la triada de Virchow Conocer el mecanismo de la lesin vascular, la alteracin que sufren las clulas endoteliales y las clulas musculares lisas.

Conocer la asociacin entre el hbito de fumar y la diabetes con la generacin de trombos.

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[PRIMER SEMINARIO DE PATOLOGA - TROMBOSIS] GRUPO 1 I.- HEMOSTASIA Y TROMBOSIS La hemostasia normal es consecuencia de un proceso estrechamente regulado que mantiene la sangre en estado liquido dentro de los vasos normales, pero permite la formacin rpida de un coagulo hemostasico en lugar de una lesin vascular. El equivalente patolgico de la hemostasia es la trombosis que implica la formacin de un coagulo de sangre (trombo) en los vasos intactos. La hemostasia y la trombosis implican 3 componentes: La pared vascular (sobre todo el endotelio), las plaquetas y la cascada de la coagulacin. Describiremos la va hemosttica normal y su regulacin. I.1.- Hemostasia Normal Tras la lesin inicial se produce un breve periodo de vasoconstriccin arteriolar mediada por mecanismos neurogenos reflejos y que se potencia mediante la liberacin local de factores, como la endotelina (un potente vasoconstrictor derivado del endotelio). Sin embargo, este efecto es transitorio y volvera a producirse una hemorragia si no se activaran los sistemas de la coagulacin y plaquetario.

La lesin endotelial expone la matriz extracelular, subendotelial muy trombogenica (MEC) lo que facilita la adherencia y activacin plaquetarias. La
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[PRIMER SEMINARIO DE PATOLOGA - TROMBOSIS] GRUPO 1 activacin de las plaquetas determina un importante cambio de la forma (pasan de ser pequeos discos redondeados a lminas planas con un notable aumento de la superficie), y tambin induce la liberacin de los grnulos de secrecin. A los pocos minutos, los productos secretados recluan ms plaquetas (agregacin) para crear el tapn hemosttico; este proceso se llama hemostasia primaria.

En el foco de la lesin tambin se expone el factor tisular. Llamado tambin/actor III o tromboplastina, el factor tisular es una gluco-protena ligada a la membrana procoagulante sintetizada por las clulas endoteliales. Acta junto con el factor VH como principal iniciador in vivo de la cascada de la coagulacin, que culmina al final en la generacin de trombina. La trombina degrada el fibringeno circulante a fibrina insoluole, creando una trama de fibrina, y tambin induce el reclutamiento y la activacin de plaquetas adicionales. Esta secuencia, llamada hemostasia secundaria, consolida el tapn plaquetario inicial.

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[PRIMER SEMINARIO DE PATOLOGA - TROMBOSIS] GRUPO 1 La fibrina polimerizada y los agregados de plaquetas forman un tapn permanente slido para evitar las hemorragias posteriores. En este estadio se activan mecanismos contrarreguladores (es decir, activador tisular del plasmingeno, t-PA) para limitar el tapn hemosttico al lugar de la lesin.

I.2.- Endotelo Las clulas endoteliales son elementos clave en la regulacin de la hemostasia, dado. Que el equilibrio entre las actividades anti- y pro-trombticas del endotelio determina que se produzca la formacin, propagacin o disolucin del trombo. Normalmente, las clulas endoteliales muestran propiedades antiagregantes, anticoagulantes y fibrinolticas; sin embargo, tras la lesin o activacin desarrollan numerosas actividades procoagulantes. Adems de por traumatismos, el endotelio se puede activar por agentes infecciosos, fuerzas hemodinmicas, mediadores plasmticos y citocinas. A) Propiedades antitrombticas En condiciones normales, las clulas endoteliales evitan de forma activa la trombosis mediante la produccin de factores que bloquean de forma distinta la adhesin y agregacin plaquetaria, inhiben la coagulacin y lisan los cogulos. Efectos antiagregantes: El endotelio intacto impide que las plaquetas (y los factores de la coagulacin plasmticos) se unan a MEC subendotelial muy trombognica. Las plaquetas no activadas no se adhieren a las clulas
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[PRIMER SEMINARIO DE PATOLOGA - TROMBOSIS] GRUPO 1 endoteliales e incluso aunque las plaquetas se activen, la prostaciclina (PGI 2) y el xido ntrico producidos por las clulas endoteliales evitan la adherencia plaquetas. Estos dos mediadores son potentes vasodilatadores e inhibidores de la agregacin plaquetaria; su sntesis a nivel endotelial se activa por

diversos factores producidos durante la coagulacin (p.ejm: trombina o citocinas). Las clulas endoteliales tambin elaboran adenosina difosfatasa, que degrada la adenosina difosfato (ADP) e inhibe todava ms la agregacin plaquetaria.

Efectos anticoagulantes: Estos efectos vienen mediados por molculas parecidas a la heparina asociadas a la membrana endotelial: trombomodulina e inhibidor de la va del factor tisular. Las molculas parecidas a la heparina actan de forma indirecta; se trata de cofactores que fomentan en gran medida la inactivacin de la trombina y otros factores de la coagulacin por la protena plasmtica antitrombina III. La trombomodulina se liga a la trombina y la convierte de su forma procoagulante una va anticoagulante por su capacidad de activar la protena C que inhibe la coagulacin mediante la inactivacin de los factores Va y VIlla. El endotelio produce tambin protena S, un cofactor para la protena C, e inhibidor de la va del factor tisular (TFPI), una protena de la superficie celular que inhibe de forma directa las actividades del factor tisular-factor Vlla y del factor Xa. Efectos fibrinolticos: Las clulas endoteliales sintetizan el factor del plasmingeno de tipo tisular (t-PA), una proteasa que degrada el plasmingeno para formar la plasmina; la plasmina a su vez, libera la fibrina para degradar los trombos.

B) Propiedades Protromboticas Aunque las clulas endoteliales normales limitan la coagulacion, los traumatismos y la inflamacin de las clulas endoteliales inducen un estado protrombtico que modifica las actividades de las plaquetas, las protenas de la coagulacin y el sistema fibrinoltico.
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[PRIMER SEMINARIO DE PATOLOGA - TROMBOSIS] GRUPO 1 Efectos plaquetarios. Las lesiones endoteliales permiten que las plaquetas contacten con la matriz extracelular subyacente; la adherencia posterior se produce por interacciones con el factor de Von Willebrand (vWF), que es un producto de las clula endotelales normales y un cofactor esencial para la unin de plaquetas a los elementos de la matriz. Efectos procoagulantes: Las clulas endoteliales sintetizan el factor tisular, el principal activador de la cascada extrnseca de la coagulacin, en respuesta a las citocinas ( ejm; el factor de necrosis tumoral [TNF] o la interleucina-1) o la endotoxina bacteriana. Efectos antifibrinoliticos: Las clulas endoteliales secretan inhibidores del activador del plasminogeno (PAI), que limitan la fibrinlisis y tienden favor de la trombosis.

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[PRIMER SEMINARIO DE PATOLOGA - TROMBOSIS] GRUPO 1 I.3.- CASCADA DE LA COAGULACIN La cascada de la coagulacin es el tercer brazo del proceso hemosttico. La cascada de la coagulacin es bsicamente una serie de conversiones enzimticas que se amplifican; cada paso consiste en la rotura mediante protelisis de una proenzima inactiva para dar Iugar a una enzima activada, hasta culminar en la formacin de la trombina. La trombina es el factor ms importante de la coagulacin, y puede actuar en mltiples niveles del proceso. Al final de la cascada proteoltica, la trombina convierte la protena plasmtica soluble fibringeno en monmeros en fibrina que se polimerizan en un gel insoluble. El gel de fibrina rodea a las plaquetas y otras clulas circulantes dentro del tapn ha secundario definitivo, y los polmeros de fibrina forman enlaces cruzados covalentes y se estabilizan por el factor XIIIa (que se activa a su vez, gracias a la trombina). Cada reaccin de la va se debe a la formacin de un complejo que comprende una enzima (factor de la coagulacin activado), un sustrato (proenzima del factor de la coagulacin) y un cofactor (acelerador de la reaccin). Estos componentes se ensamblan de forma caracterstica sobre la superficie de fosfolipidos y se mantienen unidos gracias a iones calcio (cabe aadir aqu que la coagulacin de la sangre se evita en presencia de quelantes del calcio). La necesidad de agrupar los factores de la coagulacin garantiza que la coagulacin se localice normalmente en la superficie de las plaquetas activadas o el endotelio; como se muestra en la figura, se podra comparar con un baile de complejos, en los que los factores de la coagulacin van pasando de una pareja a la siguiente. La unin de los factores de la coagulacin II, XII, IX y X al calcio depende de la adicin de grupos carboxilo a determinados residuos de cido glutmico en estas protenas. Esta reaccin emplea vitamina K como cofactor y se antagoniza con frmacos como cumadina, que es un anticoagulante muy utilizado.

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[PRIMER SEMINARIO DE PATOLOGA - TROMBOSIS] GRUPO 1 La coagulacin de la sangre se divide de forma tradicional en vas extrnseca e intrnseca que convergen en la activacin del factor X.

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I.4.- TROMBOSIS Definicin: La trombosis es un trastorno vascular que se presenta cuando se desarrolla un trombo, o masa de sangre coagulada, que bloquea de forma total o parcial el interior de un vaso sanguneo, ya sea una vena o una arteria. Fumadores, obesos y diabticos estn ms predispuestos a sufrir dolencias trombticas. Triada de Virchow: Existen tres alteraciones primarias que ocasionan la formacin de trombos: 1. Lesion endotelial 2. Estasis o flujo turbulento de sangre 3. Hipercoagulabilidad de la sangre Estas alteraciones se denominan en conjunto Triada de Virchow y son la causa fundamental de la formacin del trombo.

Lesin endotelial: Las lesiones endoteliales tienen especial importancia para la formacin de trombos en el corazn y la circulacin arterial, donde las velocidades de flujo normalmente altas impediran la coagulacin, porque previenen la
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[PRIMER SEMINARIO DE PATOLOGA - TROMBOSIS] GRUPO 1 adherencia de las plaquetas y lavan los factores de la coagulacin activados. Por tanto, la formacion de trombos dentro de las cmaras cardacas (p. ej., tras una lesin endocrdica secundaria a un infarto de miocardio), sobre las placas ulceradas en arterias con aterosclerosis o en los focos de lesin vascular traumtica o inflamatoria (vasculitis) es consecuencia principalmente de las lesiones de las clulas endoteliales. Es evidente que la perdida fsica del endotelio permite la exposicin de la MEC subendotelial, la adhesin de las plaquetas, la liberacin de factor tisular y el agotamiento local de PGI 2 y activadores del plasmingeno. Sin embargo se debe destacar que no es preciso que el endotelio est denudado o fsicamente interrumpido para que se produzca la trombosis cualquier alteracin en el equilibrio dinmico entre las actividades protrombticas y antitrombticas del endotelio puede condicionar fenmenos de coagulacin locales. Por tanto, las clulas endoteliales disfuncionales pueden producir ms factores procoagulantes (p. ejem. Las molculas de adhesin plaquetarias, factor tisular, PAI) o pueden sintetizar menos efectores anticoagulantes (p. ej., trombomodulina, PGI2, t-PA). Es posible inducir una disfuncin endotelial mediante diversos tipos de agresiones, como hipertensin, flujo turbulento de la sangre, endotoxinas bacterianas, daos por radiacin, alteraciones metablicas como hipercolesterolemia u

homocistinemia y por toxinas absorbidas a partir del humo del tabaco. Alteraciones del flujo normal de sangre. La turbulencia contribuye a la trombosis arterial y cardaca, porque produce disfunciones o lesiones endoteliales y tambin porque genera contracorrientes y bolsas de estasis locales; la estasis es un factor importante en el desarrollo de trombos venosos. El flujo normal de la sangre es laminar, de forma que las plaquetas (y otros elementos celulares de la sangre) fluyen por el centro de la luz y se separan del endotelio por una capa de plasma, que se desplaza ms lenta. Por tanto, la estasis y las turbulencias: Inducen la activacin endotelial, fomentan la actividad procoagulante y la adherencia de los leucocitos, etc., en parte mediante cambios inducidos por el flujo en la expresin de genes de las clulas endoteliales.
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[PRIMER SEMINARIO DE PATOLOGA - TROMBOSIS] GRUPO 1 Interrumpen el flujo laminar y condicionan que las plaquetas entren en contacto con el endotelio. Impiden el lavado y la dilucin de los factores de la coagulacin activados por la sangre que fluye y por la llegada de inhibidores de los factores de la coagulacin. La turbulencia y la estasis contribuyen a la trombosis en diversos procesos clnicos. Las placas de aterosclerosis ulceradas no slo exponen la MEC subendotelial, sino que tambin provocan turbulencias. Las dilataciones articas y arteriales llamadas aneurismas producen estasis local y se convierten en sitios frtiles para la trombosis. Los infartos agudos de miocardio dan lugar a zonas de miocardio no contrctil y, en ocasiones, incluso a aneurismas cardacos, y en ambos casos se producen zonas de estasis y alteraciones del flujo que inducen la formacin de trombos murales cardacos. La estenosis valvular mitral reumtica produce una dilatacin de la aurcula izquierda; esta aurcula dilatada asociada a una fibrilacin auricular determina una estasis importante y es un lugar de formacin frecuente de trombos. La hperviscosidad aumenta la resistencia al flujo y provoca estasis de vasos pequeos; los eritrocitos deformados de la drepanocitosis producen oclusiones vasculares y la consiguiente estasis, que predispone a la trombosis.

Hipercoagulabilidad. La hipercoagulabilidad (llamada tambin trombofilia) es un factor que contribuye con menos frecuencia a los estados trombticos, pero es un importante componente de la ecuacin y predomina en algunos casos. Se define de forma laxa como cualquier alteracin de las vas de la coagulacin que predispone a la trombosis; se puede dividir en procesos primarios (genticos) y secundarios (adquiridos).Dentro de las causas hereditarias de hipercoagulabilidad, las mutaciones puntuales del gen del factor V y de la protrombina son las ms frecuentes.
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Un 2-15% de los pacientes de raza blanca son portadores de una mutacin en un nucletido nico del factor V (llamada mutacin Leiden por la ciudad holandesa en que se describi). En individuos con trombosis venosas profundas de repeticin, la frecuencia de esta mutacin es muy superior y se aproxima al 60%. La mutacin determina un cambio de glutamina por arginina en la posicin 506, que determina que el factor V sea resistente a la rotura por ia protena C Como consecuencia, se pierde una importante va contra reguladora antitrombtica. Los heterocigotos muestran un riesgo relativo de trombosis venosa cinco veces mayor, que en e! caso de los homocigotos es 50 veces mayor! Un cambio de nucletido nico (G20210A) en la regin 3' no traducida del gen de protrombina es otra mutacin bastante frecuente en individuos con una
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[PRIMER SEMINARIO DE PATOLOGA - TROMBOSIS] GRUPO 1 hipercoagulabilidad (1 -2% de la poblacin); se asocia a un aumento de las concentraciones de protrombina y a un aumento casi al triple del riesgo de trombosis venosa. Las concentraciones elevadas de homocistena contribuyen a la trombosis venosa y arterial, y tambin al desarrollo de aterosclerosis. Los efectos protrombticos de la homocistena se pueden deber a enlaces tioster formados entre los metabolitos de la homocistena y diversas protenas, incluido el fibringeno.32 Las elevaciones notables de homocistena se pueden deber a una deficiencia hereditaria de cistatin -sintetasa. Una alteracin mucho ms frecuente es la variante de la enzima 5,10metilenohidrofolato reductasa, que produce una homocisteinemia leve en un 515% de las poblaciones caucsicas y del este asitico; esta posible etiologa de la hpercoagulabilidad es igual de frecuente que el factor V Leiden. Sin embargo mientras que los suplementos del cido flco, piridoxina y/o vitamina B12 pueden reducir las concentraciones de homocisteina plasmtica (estimulando su metabolismo), no consiguen reducir el riesgo de trombosis, lo que plantea dudas sobre la importancia de una homocisteinemia de poca magnitud. Entre las causas hereditarias poco frecuentes de hipercoagulabilidad primaria se incluyen deficiencias de anticoagulantes; como la antitrombina III, protena C o protena S; los individuos afectados presentan tpicamente trombosis venosas y tromboembolias de repeticin que empiezan en la adolescencia o primeros aos de la edad adulta. Diversos polimorfismos en los genes los factores de la coagulacin pueden aumentar la sntesis de los mismos e incrementar el riesgo de trombosis venosas. Los genotipos trombfilos ms frecuentes existentes en las distintas poblaciones (heterocigosidad para el factor V Leiden y para la protrombina) slo aumentan de forma moderada el riesgo de trombosis; la mayor parte de los individuos con estos genotipos, cuando estn sanos, no sufren complicaciones trombticas. Sin

embargo las mutaciones del factor V y la protromblha son tan frecuentes que la homocigosidad y hetercigosidad compuestas no son raras y estos genotipos se
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[PRIMER SEMINARIO DE PATOLOGA - TROMBOSIS] GRUPO 1 asocian a un riesgo aumentado. Adems, con estas mutaciones muestran una frecuencia significativamente aumentada de trombosis venosa cuando presentan otros factores de riesgo adquiridos (p. ej., embarazo o estancia prolongada en la cama. Por tanto, la heterocigosidad para el factor V de Leiden (que por si sola determina un efecto modesto) puede inducir una trombosis venosa profunda

cuando se asocia a una inactividad forzada por ejemplo en los viajes en avin de larga duracin. Por tanto se debe plantear una causa hereditaria de la hipercoagulabilidad en los pacientes menores de 50 aos que consultan por trombosis,incluso en presencia de factores de riesgo adquiridos.

A diferencia de lo que sucede en los trastornos hereditarios, la patogenia de la trombofilia adquirida suele ser multifactorial. En algunos casos (p. ej., insuficiencia cardaca o traumatismos) la estasis o las lesiones vasculares pueden ser ms importantes. La hipercoagulabilidad secundaria al uso de anticonceptivos orales o al estado de hiperstrogenismo del embarazo posiblemente se debe al aumento de la sintesis heptica de factores de la coagulacin y una reduccin de la sntesis de anticoagulantes. En los cnceres diseminados de productos procoagulantes por parte del tumor predispone a la trombosis. La hipercoagulabilidad descrita con el envejecimiento se puede deber a una reduccin de la PGI 2 endotelial. El tabaquimos y la obesidad inducen la hipercoagulabilidad por mecanismos desconocidos.

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[PRIMER SEMINARIO DE PATOLOGA - TROMBOSIS] GRUPO 1 Morfologa de la Trombosis

Los trombos pueden desarrollarse a cualquier nivel del aparato cardiovascular (p. ej., en las cmaras cardacas, en las vlvulas o en las arterias, venas o capilares). El tamao y la forma de los trombos dependen de su lugar de origen y la causa. Los trombos arteriales o cardacos suelen aparecer en focos de lesin endotelial o turbulencia, mientras que los venosos se localizan en lugares con estasis. Los trombos se unen de forma focal a la superficie vascular subyacente; los trombos arteriales suelen crecer de forma retrgrada desde el punto de insercin, mientras que los venosos se extienden en la direccin del flujo (ambos se propagan hacia el corazn). La parte del trombo que crece suele estar mal anclada y muestra tendencia a fa fragmentacin y embolizacin. Los trombos presentan con frecuencia unas laminaciones macro- y microscpicas llamadas lneas de Zahn; estas lneas se corresponden con depsitos de plaquetas y fibrina plidos, que alternan con otras capas ms oscuras ricas en eritrocitos. Estas laminaciones indican que el trombo se ha formado en sangre que flua y su presencia permite distinguir los trombos previos a la muerte de los cogulos no laminados que se forman tras la muerte. Los trombos que se localizan en las cmaras cardacas o la luz de la aorta se llaman trombos murales. La contraccin anormal del miocardio (miocardiopata dilatada, arritmias o infarto de miocardio) o las lesiones endomiocrdicas (miocarditis o traumatismos por catter) inducen la formacin de trombos murales cardacos, mientras que las placas aterosclerticas ulceradas o los aneurismas son los precursores de los trombos articos.

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Los trombos arteriales son con frecuencia oclusivos y su localizacin por orden decreciente de frecuencia es la arteria coronaria, cerebral y femoral. Se corresponden con una trama friable de plaquetas, fibrina, eritrocitos y leucocitos en degeneracin. Aunque se suelen superponer sobre placas de aterosclerosis rotas, otras lesiones vasculares (vasculitis, traumatismos) tambin pueden ser el origen de los mismos. La trombosis venosa (flebotrombosis) es casi siempre oclusiva y el trombo forma un molde largo de la luz. Como estos trombos se forman dentro de ia circulacin venosa menos rpida, suelen contener ms eritrocitos mezclados (con menos plaquetas), por lo que se llaman trombos rojos o de estasis. Las venas de las extremidades inferiores se afectan con mayor frecuencia (el 90% de los casos); sin embargo, las venas de las extremidades superiores, e! plexo periprosttico o las venas ovricas o periuterinas tambin pueden desarrollar trombos venosos. En circunstancias especiales, pueden aparecer tambin en los senos duraies y las venas porta o heptica. Los cogulos post mortem se pueden confundir en ocasiones con trombos venosos ante mortem. Sin embargo, los cogulos post mortem son gelatinosos y tienen una parte roja oscura declive en ia que se depositan los eritrocitos por la gravedad, y una parte superior en grasa de pallo amarillenta; en general, no estn anclados en la pared subyacente. Por el contrario, los trombos rojos son ms firmes y estn unidos de forma focal a la pared, y el estudio de cortes seriados suele revelar las lneas de Zahn a nivel macroscpico y/o microscpico. Los trombos de las vlvulas cardacas se llaman vegetaciones. Las bacterias u hongos transportados por ia sangre se pueden adherir a las vlvulas lesionadas
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[PRIMER SEMINARIO DE PATOLOGA - TROMBOSIS] GRUPO 1 (p. ej., por una cardiopata reumtica) o producir directamente lesiones valvulares; en ambos casos, las lesiones endoteliales y las alteraciones del flujo pueden inducir la formacin de grandes masas trombticas. Pueden aparecer vegetaciones estriles en vlvulas no infectadas de pacientes con cuadros de hipercoagulabilidad llamada endocarditis trombtica no bacteriana. Otra forma menos frecuente de endocarditis verrugosa estril (endocarditis de Libman-Sacks).

Evolucin del trombo

Si el paciente sobrevive a la trombosis inicial, en los das a semanas siguientes el trombo sufrir una combinacin variable de las cuatro evoluciones siguientes: Propagacin. En el trombo se acumulan ms plaquetas y fibrina. Embolizacin. Los trombos se sueltan y desplazan hacia otros lugares de la vasculatura. Disolucin. La disolucin se produce por la fibrinlisis, que puede ocasionar una retraccin rpida con desaparicin completa de los trombos recientes. Por el contrario, el depsito extenso de fibrina y la formacin de enlaces cruzados en los trombos ms antiguos los hace ms resistentes a la lisis. Esta diferencia explica por qu la administracin teraputica de agentes fibrinoliticos como t-PA (p. ej., en los cuadros de trombosis coronaria) slo resulta eficaz, en general, durante las primeras horas posteriores al episodio trombtico. Organizacin y recanalizacin. Los trombos ms antiguos se organizan por e! crecimiento de las clulas endoteliales, clulas musculares lisas y fibroblastos. Al final se forman, unos conductos endoteliales que recuperan la continuidad de la luz original, aunque en un grado variable.

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[PRIMER SEMINARIO DE PATOLOGA - TROMBOSIS] GRUPO 1 Aunque los primeros conductos capilares pueden no conseguir recuperar un flujo significativo de los vasos obstruidos,la recanalizacn continuada puede acabar convirtiendo el trombo en una masa ms pequea de tejido conjuntivo que se incorpora a la pared del vaso. Al final, la remodelacin y contraccin de los elementos mesenquimatosos pueden condicionar que solo persista una masa fibrosa del trombo original. En ocasiones los centros de los trombos sufren digestin enzimtica,

posiblemente por la liberacin de enzimas lisosmicas en los leucocitos y plaquetas atrapados. Cuando existe una bacteriemia, estos trombos se pueden infectar y producir una masa inflamatoria que acaba erosionando la pared del vaso. Si no se resuelve, esta puede dar lugar a un aneurisma micotico.

Consecuencias clnicas Los trombos tienen importancia porque obstruyen las arterias y las venas y son fuente de mbolos. El efecto que predomina dependera de la localizacin de la trombosis. Los trombos venosos pueden producir congestin y edema en lechos vasculares distales a una obstruccin, pero resultan mucho ms preocupantes por su capacidad de ocasionar embolias a los pulmones y producir la muerte. Por el contrario, aunque los trombos artreriales pueden embolizar y provocar infartos en territorios distales, una oclusin trombtica en un sitio crtico (p. ej., una arteria coronaria) puede tener consecuencias clnicas ms graves.

Trombosis venosa (flebotrombosis). La mayor parte de los trombos venosos se producen en las venas profundas o superficiales de la pierna. LOS trombos venosos superficiales se localizan de forma caracterstica en la vena safena
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[PRIMER SEMINARIO DE PATOLOGA - TROMBOSIS] GRUPO 1 afectada por varices. Aunque estos trombos pueden ser causa de congestin local, edema, dolor e hipersensibilidad es raro que embolicen. A pesar de todo, el edema local y la alteraciones del drenaje venoso predisponen a la piel suprayacente y a sufrir infecciones tras traumatismos menores y a que se desarrollen ulceras varicosas. La trombosis venosa profunda (TVP) en las venas de gran calibre de las piernas, situadas en o por encima de la rodilla (es decir, venas poplteas, femorales e ilacas), es ms grave porque estos trombos suelen embolizar a los pulmonares y causar infartos pulmonares. Aunque pueden provocar edema y dolor locales, la obstruccin venosa secundaria a la TVP se puede compensar con rapidez mediante los canales colaterales. Por eso las TVP son asintomticas en aproximadamente 50% de los pacientes afectados y slo se diagnostican de forma retrospectiva tras aparecer una embolia.

La TVP de las extremidades inferiores se asocia a estados de como se ha descrito antes (v. tabla). Los factores predisponentes ms frecuentes incluyen el encamamiento y la inmovilizacin (que reducen la accin de ordeo de los msculos de las piernas y reducen el retorno venoso) y la insuficiencia cardaca congestiva (causa tambin de alteraciones del retorno venoso). Los traumatismos, la ciruga y las quemaduras no slo inmovilizan a las personas sino que asocian a lesiones vasculares, liberacin de procoagulantes en los tejidos lesionados, aumento de la sntesis heptica de factores de la coagulacin y alteraciones de la produccin de t-PA. Muchos elementos contribuyen a la ditesis trombtica del embarazo; adems del riesgo de infusin de lquido amnitico a la circulacin en el momento del parto, el final de la gestacin y el perodo posparto se asocian tambin a una hipercoagulabilidad sstmica. La inflamacin asociada a los tumores y los factores de la coagulacin (factor tisular, factor VIII) y procoagulantes (p. e| mucina) liberados por las clulas tumorales contribuyen todos al mayor riesgo de tromboembolia en los tumores diseminados, cuadro que se llama tromboflebitis migratoria o sndrome de Trousseau.Independientemente de la situacin clnica concreta, el envejecimiento tambin aumenta el riesgo de TVP.
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[PRIMER SEMINARIO DE PATOLOGA - TROMBOSIS] GRUPO 1 Trombosis arterial y cardaca. La aterosclerosis es una causa esencial de trombosis arterial, porque se asocia a prdida de la integridad endotelial y a un flujo vascular anormal. El infarto de miocardio puede predisponer a la formacin de trombos murales cardacos porque producen la contraccin discintica del miocardio y tambin lesiones en el endocardio adyacente. La cardopata reumtica puede dar origen a trombos auriculares murales, como se coment antes. Adems de las consecuencias obstructivas locales, los trombos murales cardacos y articos tambin pueden embolizar hacia la periferia. Aunque se puede afectar cualquier tejido, las principales dianas son el encfalo, los rones y el bazo, que reciben un rico aporte vascular.

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[PRIMER SEMINARIO DE PATOLOGA - TROMBOSIS] GRUPO 1 II.- LESION VASCULAR Como los componentes celulares fundamentales de los vasos sanguneos, las clulas endoteliales, y las clulas musculares lisas ocupan un lugar bsico en la biologa y la patologa vascular .Por tanto describiremos sus funciones y sus problemas funcionales. II.1.- CLULAS ENDOTELIALES El endotelio resulta decisivo para conservar la homeostasis de la pared vascular y el funcionamiento de la circulacin. Las clulas endoteliales contienen cuerpos de Weibel-Palade unos orgnulos intracelulares rodeados de membrana para el almacenamiento de factor de Von Willebrand y/o la molcula de adhesin entre las clulas endoteliales y las plaquetas (PECAM-1 o CD31, una protena localizada en las uniones interendoteliales) para identificar mediante inmunohistoquimica estas clulas endoteliales. El endotelio vascular es un tejido multifuncional con multitud de propiedades sintticas y metablicas en condiciones basales, desempea varias actividades constitutivas que resultas esenciales para la homeostasis normal de los vasos. Por tanto, las clulas endoteliales mantienen una superficie de contacto sangretejido no trombogena (hasta que la lesin local exija la coagulacin) modulan la resistencia vascular, metabolizan hormonas, regulan la inflamacin y repercuten sobre el crecimiento de otros tipos celulares , en especial las clulas musculares lisas .En la mayora de las regiones las uniones interendoteliales son bsicamente impermeables. Sin embargo las uniones intimas de las clulas endoteliales pueden relajarse bajo la influencia de factores hemodinmicos (p. ej., una presin arterial alta) y/o productos vasoactivos (p. ej., la histamina de la inflamacin) lo que determina una inundacin de los tejidos adyacentes por electrolitos y protenas, en los estados inflamatorios incluso los leucocitos pueden escapar entre las clulas endoteliales adyacentes. Aunque la clulas endoteliales comparten numerosos atributos generales, las poblaciones que revisten diversas porciones del rbol vascular ( los grandes vasos
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[PRIMER SEMINARIO DE PATOLOGA - TROMBOSIS] GRUPO 1 frente a los capilares , las arterias frente a las venas) poseen un repertorio transcripcional y un comportamiento definidos. Tambin hay una variabilidad fenotpica considerable segn el lugar anatmico en cuestin. As las clulas endoteliales de las sinusoides hepticos o de los glomrulos renales estn perforadas (por orificios, se supone que para facilitar la filtracin) mientras que en el sistema nervioso central (con las clulas perivasculares asociadas) crean una barrera hematoencefalica impermeable. Las clulas endoteliales integras desde el punto de vista estructural son capaces de responder a diversos estmulos fisiopatolgicos mediante la adaptacin de sus funciones habituales (constitutivas) y la expresin de las propiedades recin adquiridas (inducibles): un proceso denominacin activacin endotelial. Entre los inductores de este fenmeno figuran las citocinas y los productos bacterianos, que provoca inflamacin y shock sptico, las sobrecargas hemodinmicas y los derivados lipdicos, elementos cardinales en la patogenia de la ateroesclerosis; los productos finales de glucosilacion avanzada (importante en la diabetes ) ; as como los virus , los componentes del complemento y la hipoxia. A su vez, las clulas endoteliales activadas expresan molculas de adhesin y generan citocinas y quimiocinas, factores de crecimiento, molculas vasoactivas que propician la vasoconstriccin o la vasodilatacin, molculas del complejo principal de histocompatibilidad, las fracciones procoagulantes y anticoagulante, y toda una diversidad de productos activos desde el punto de vista biolgico. Las clulas endoteliales influyen sobre la reactividad vascular de las clulas musculares lisas subyacentes por medio de la produccin de factores relajantes ( (p. ej., xido ntrico [NO]) e inductores de la contractilidad (p. ej., endotelina). El funcionamiento normal del endotelio se caracteriza por un equilibrio entre estas respuestas. La disfuncin endotelial se define como una alteracin del fenotipo que deteriora la reactividad inmunitario o induce la aparicin de una superficie trombogena o anormalmente adhesiva para las clulas inflamatorias. Este proceso es responsable, al menos en parte de iniciar la formacin del trombo, la
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[PRIMER SEMINARIO DE PATOLOGA - TROMBOSIS] GRUPO 1 ateroesclerosis y las lesiones vasculares de la hipertensin y de otros trastornos. Determinadas formas de disfuncin de las clulas endoteliales son de comienzo rpido (en cuestin de minutos), reversibles y evolucionan con independencia de la sntesis de nuevas protenas ( p. ej., la contraccin de las clulas endoteliales provocada por la histamina y otros mediadores vasoactivos que abren huecos en el endotelio de las vnulas). Otros cambios se relacionan con alteraciones de la expresin gnica y la sntesis protenica y pueden tardar horas o incluso das en producirse.

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[PRIMER SEMINARIO DE PATOLOGA - TROMBOSIS] GRUPO 1 II.2.- CLULAS MUSCULARES LISAS VASCULARES Como elemento celular predominante en la media vascular, las clulas musculares lisas desempean un cometido importante en la reparacin normal de los vasos y en ciertos procesos patolgicos como la ateroesclerosis. Estas clulas tienen la capacidad de proliferar al recibir los estmulos adecuados; tambin pueden sintetizar colgeno, elastina y proteoglucanos de la MEC y elaborar factores de crecimiento y citocinas. Asimismo, son las responsables de la vasoconstriccin o dilatacin que sucede como respuesta a las acciones fisiolgicas o

farmacolgicas. Las funciones migratoria y proliferativa de las clulas musculares lisas estn reguladas por los activadores y los inhibidores del crecimiento. Entre los primeros figuran el PDGF, as como la endotelina 1, la trombina, el factor de crecimiento de los fibroblastos (FGF), el interfern Y (IFN- Y) y la interleucina 1 (IL-1) .Los segundos incluyen los sulfatos de heparano, el xido ntrico y el TGF . Otros reguladores son el sistema de la renina angiotensina (p.ej.; la angiotensina II), las catecolaminas , el receptor estrogenico y la osteopontina, un componente de la MEC.

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[PRIMER SEMINARIO DE PATOLOGA - TROMBOSIS] GRUPO 1 II.3.- ENGROSAMIENTO DE LA NTIMA: UNA RESPUESTA ESTEREOTIPADA A LA LESIN VASCULAR La lesin vascular, desde la perdida de clulas endoteliales a una sencilla disfuncin, estimula el crecimiento de las clulas musculares lisas y la sntesis de la matriz asociada que engruesa la ntima. La curacin de los vasos daados es anloga al proceso de cicatrizacin que acontece en otros tejidos lesionados; en los vasos, da lugar a la formacin de una neontima. Durante su evolucin, las clulas endoteliales que recubren las zonas desnudas pueden desplazarse desde las regiones indemnes contiguas o proceder de sus precursores circulantes. Las clulas musculares lisas de la media o las clulas precedentes del musculo liso tambin emigran hacia la ntima, proliferan y sintetizan MEC de forma muy similar a los fibroblastos que infiltran una herida. Es tpico de la neontima resultante estar cubierta del todo por clulas endoteliales Esta reaccin sucede en todo tipo de alteracin o disfuncin vascular, sea cual sea su causa. Por tanto el engrosamiento de la ntima es la respuesta estereotipada de la pared vascular ante cualquier agresin. Debera insistirse en que el fenotipo de las clulas musculares lisas de la neontima difiere del correspondiente a las de la media, estas clulas nuevas no se contraen, pero tienen la capacidad de dividirse. A pesar de que durante mucho tiempo se ha credo que estos elementos de la neontima procedan de la desdiferenciacion de las clulas musculares lisas emigradas desde la media subyacente cada vez hay ms pruebas de que al menos una parte proceden de clulas precursoras circulantes. Las actividades de emigracin, proliferacin y sntesis de las clulas musculares lisas de las intima se encuentran sometidas a la regulacin fisiolgica por productos derivados de las plaquetas, las clulas endoteliales y los macrfagos, as como las factores activados de la coagulacin y el complemento.El PDGF, la endotelina 1, la trombina, el FGF, el IFN Y y la IL 1 estimulan a las clulas musculares lisas de la neontima mientras que las sulfatos de heparano , el xido ntrico y el TGF- son antagonistas de su crecimiento.

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[PRIMER SEMINARIO DE PATOLOGA - TROMBOSIS] GRUPO 1 Con el paso del tiempo y el restablecimiento y/o la normalizacin de la capa endotelial, las clulas musculares lisas de la ntima pueden regresar a su estado no proliferante. Sin embargo, la respuesta cicatricial deja un engrosamiento permanente en dicha capa. Con la persistencia o la recidiva de las agresiones, el espesor excesivo adquirido puede ocasionar un estrechamiento o una estenosis de los vasos sanguneos de pequeo y mediano calibre (p.ej.; la aterosclerosis) que obstruya la perfusin del tejido distal. Como observacin final, es importante recordar que el engrosamiento de la ntima tambin se produce en arterias normales durante los procesos de maduracin o de envejecimiento. Por ejemplo en las coronarias del adulto muchas veces la ntima y la media tienen un espesor ms o menos semejante. Este cambio de la ntima vinculado a la edad carece especficamente de consecuencias , en parte debido a que una remodelacin compensatoria del vaso hacia el exterior determina pocos cambios en el dimetro luminal, tambin confirma que no todo engrosamiento de la ntima es el anuncio de una enfermedad.

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[PRIMER SEMINARIO DE PATOLOGA - TROMBOSIS] GRUPO 1 II.4.- PLAQUETAS Las plaquetas desempean un papel esencial en la hemostasia normal. En la circulacin, son discos lisos rodeados de membrana que expresan varios receptores de glucoprotenas de la familia de las integrinas. Las plaquetas contienen dos tipos especficos de grnulos. Los grnulos alfa expresan la molcula de adherencia selectina P en sus membranas y contienen fibringeno, fibronectina, factores V y VIII, factor plaquetario 4 (una quimiocina que se une a la heparina), factor de crecimiento derivado de plaquetas (PDGF) y factor transformador de crecimiento alfa (TGF-alfa). Los otros grnulos son corpsculos densos, o grnulos gamma, que constan de nucletidos de adenina (ADP y ATP), calcio ionizado, histamina, serotonina y adrenalina. Cuando se produce una lesin vascular, las plaquetas entran en contacto con los componentes de la MEC, separados de ellas por el endotelio intacto en condiciones normales; entre estos componentes figuran colgeno (el ms importante), proteoglucanos, fibronectina y otras glucoprotenas adhesivas. En contacto con la MEC, las plaquetas experimentan tres reacciones generales: 1) Adherencia y cambio de forma, 2) secrecin (reaccin de liberacin) y 3) agregacin. La adherencia plaquetaria a la MEC est mediada en gran medida por interacciones con el FvW, que acta como puente entre los receptores de la superficie plaquetaria (por ejemplo Glucoprotena Ib [GpIb]) y el colgeno expuesto. Aunque las plaquetas pueden adherirse directamente a la MEC, los complejos FvW-glucoprotena Ib son las nicas interacciones lo bastante potentes como para contrarrestar las elevadas fuerzas de cizallamiento de la sangre en movimiento. Las deficiencias genticas de FvW (enfermedad de von Willebrand) o de sus receptores provocan transtornos hemorrgicos graves, lo que refleja la importancia de estas interacciones.

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[PRIMER SEMINARIO DE PATOLOGA - TROMBOSIS] GRUPO 1 La secrecin (reaccin de liberacin) del contenido de ambos tipos de grnulos ocurre poco despus de la adherencia. El proceso se inicia con la unin de agonistas a los receptores de la superficie plaquetaria, seguido de una cascada de fosforilacin intracelular. La liberacin del contenido de los corpsculos densos tiene especial importancia porque la cascada de la coagulacin necesita calcio y el ADP es un potente mediador de la agregacin plaquetaria (plaquetas que se adhieren a otras plaquetas) y tambin contribuye a incrementar la liberacin de ADP a partir de otras plaquetas, con la consiguiente amplificacin del fenmeno de agregacin. Por ltimo, la activacin de las plaquetas induce la expresin superficial de un complejo fosfolipdico, que proporciona un ncleo central y un lugar de unin para el calcio y los factores de la coagulacin en la Va intrnseca de la coagulacin.

Despus de la adherencia y la secrecin, se produce la agregacin plaquetaria. Adems del ADP, el vasoconstrictor tromboxano A2 (TXA2), secretado por las plaquetas, tambin es un estmulo importante para la agregacin plaquetaria. El ADP y el TXA2 inician una reaccin autocataltica que conduce al desarrollo de un agregado plaquetario cada vez mayor, el tapn hemosttico primario. Esta agregacin primaria es reversible, pero con la activacin de la cascada de coagulacin de genera trombina. Esta se une a recetores superficiales de las plaquetas y, junto con el ADP y el TXA2, provoca una agregacin an mayor. A continuacin tiene lugar la contraccin plaquetaria, que forma una masa irreversible de plaquetas fusionadas (metamorfosis viscosa) y da lugar al tapn hemosttico secundario definitivo. Al mismo tiempo, la trombina convierte el fibringeno en fibrina en el interior y alrededor del tapn plaquetario, actuando en la prctica como un cemento que fija las plaquetas en la zona.

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El fibringeno tambin es esencial para la agregacin plaquetaria. La activacin del ADP de las plaquetas provoca un cambio de conformacin en los receptores de GpIIb-IIIa de la superficie plaquetaria, con el fin de que puedan unirse al fibringeno que, a continuacin, enlaza mltiples plaquetas para formar agregados grandes. La importancia de estas interacciones se refleja en la gravedad de los transtornos hemorrgicos asociados a la deficiencia o inactividad congnitas de las protenas GpIIb-IIIa son tiles desde el punto de vista terapetico para inhibir la agregacin plaquetaria tras intervenciones vasculares, tales como la angioplastia. Hay que destacar que la prostaglandina PGI2 (sintetizada por el endotelio) es un vasodilatador que inhibe la agregacin plaquetaria, mientras que TXA2 es una prostaglandina derivada de las plaquetas que favorece su agregacin y acta
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[PRIMER SEMINARIO DE PATOLOGA - TROMBOSIS] GRUPO 1 como un vasoconstrictor potente. La interaccin de PGI2 y TXA2 constituye un mecanismo exquisitamente equilibrado para modular la funcin de las plaquetas humanas: en condiciones normales, evita la agregacin intravascular, pero tras la lesin endotelial favoreces la formacin de tapones hemostticos. El uso clnico del cido acetilsaliclico (un inhibidor de ciclooxigenasa) en los pacientes con riesgo de trombosis coronaria guarda relacin con su capacidad para inhibir la sntesis de tromboxano A2. Al igual que la PGI2, el xido ntrico tambin es un vasodilatador e inhibidor de la agregacin plaquetaria. Tanto los eritrocitos como los leucocitos forman parte del tapn hemosttico; los leucocitos de adhieren a las plaquetas y al endotelio por medio de molculas de adherencia y contribuyen a la respuesta inflamatoria que acompaa a la trombosis. La trombina participa asimismo a travs de de la estimulacin directa de la adherencia de neutrfilos y monocitos y de la generacin de productos de degradacin de la fibrina quimiotcticos derivados del desdoblamiento del fibringeno. El conjunto de acontecimientos que tiene lugar en las plaquetas puede resumirse de la siguiente manera: Las plaquetas se adhieren a la MEC en las zonas de lesin endotelial y se activan. Una veza activadas, secretan los productos de los grnulos (p. ej., ADP) y sintetizan TXA2. Las plaquetas tambin exponen complejos fosfolipdicos importantes en la va intrnseca de la coagulacin. Las clulas endoteliales lesionadas o activadas liberan factores hsticos que estimulan la va extrnseca de la coagulacin. El ADP liberado estimula la formacin del tapn hemosttico primario, que ms tarde se convierte (gracias al ADP, la trombina y el TXA2) en un tapn secundario definitivo de mayor tamao. El depsito de fibrina estabiliza y ancla las plaquetas agregadas.

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Figura 1. Secuencia de acontecimientos en la activacin plaqueraria. A. La adhesin plaquetaria a la superficie ntima vascular lesionada es mediada por la fijacin de factor von Willebrand (vWF) a su receptor de la membrana plaquetaria (Gp Ib). B. Las plaquetas se anclan tambin a la pared del vaso daado mediante la fijacin a los receptores de colgeno (COL) del colgeno subendotelial. Otros estimulantes plaquetarios de la sangre, como trombina (THR) y adrenalina (EPI) se fijan a sus receptores respectivos. C. En respuesta a estos diferentes estmulos, las plaquetas adheridas se activan y liberan tromboxano A2 (TXA2) y adenosina difosfato (ADP), que se fijan a sus receptores plaquetarios respectivos y amplifican el proceso de activacin. D. La agregacin plaquetaria es mediada por la fijacin de fibringeno (FIB) a sus receptores en las plaquetas circundantes, que da lugar a la formacin de puentes de fibringeno. El receptor FIB se forma mediante el acoplamiento de Gp IIb/IIIa en la membrana de las plaquetas activadas. [Adaptado de Braunwald E. Tratado de Cardiologa. Vol 2. 7 ed. Madrid: Elsevier; 2006. p. 2087].

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[PRIMER SEMINARIO DE PATOLOGA - TROMBOSIS] GRUPO 1 III.- FARMACOS Y TROMBOSIS

III.1.- Anticonceptivos orales combinados Desde el punto de vista vascular, las dos complicaciones vasculares ms importantes son la trombosis arterial (infarto agudo de miocardio y ACV) y la trombosis venosas, estas dos complicaciones se asocian con frecuencia a factores de riesgo .Algunos de estos constituyen una contraindicacin formal para el uso de anticonceptivos orales combinados, otros por el contrario lo sern nicamente cuando coinciden varios factores simultneamente, teniendo gran importancia la edad mayor de 35 aos

A) Anticonceptivos orales y riesgo de trombosis arterial Los modernos anticonceptivos orales tienen de la 3era a 4ta parte de la dosis de estrgenos y tan solo la decima de progestgenos El incremento de sufrir patologa cardiovascular est directamente relacionado con la dosis de etinilestradiol. En este caso cuanta ms alta sea la dosis estrogenica, mas se altera el sistema de coagulacin, favoreciendo a un estado procoagulante y el metabolismo hidrocarbonado, aumentando resistencia a insulina. Los gestagenos tambin intervienen en el riesgo de trombosis arterial .Se ha visto que con la introduccin de los progestgenos de tercera generacin la frecuencia de infarto agudo de miocardio y ACV es inferior a los preparados con levonogestrel. Esto ha sido explicado por el perfil androgenico ;:cuanto ms androgenico sea el progestgeno, mayores sern las modificaciones del perfil lipidico proaterogenico (Aumento de LDL y disminucin de HDL ) Los accidentes vasculares arteriales no estn en relacin con el desarrollo de lesiones ateromatosas .Por lo tanto ,el mecanismo de las complicaciones cardiovasculares es independiente del desarrollo de lesiones ateromatosas , es agudo y adems reversible .Las alteraciones de la coagulacin serian las principales responsables de este tipo de accidentes, producindose adems aumentos de la agregabilidad plaquetaria ,de la viscosidad plasmtica y una reduccin de la antitrombina III .Todo ello contribuye a crear un estado de
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[PRIMER SEMINARIO DE PATOLOGA - TROMBOSIS] GRUPO 1 hipercoagulabuilidad vasculares. ,que justifica el desarrollo de este tipo de accidentes

B) Anticonceptivos orales y riesgo de trombosis venosa Los accidentes vasculares venosos (trombosis venosas) se les considera de forma diferente a los accidentes vasculares arteriales, ya que intervienen mecanismos fisiopatologicos diferentes y tienen tambin distinto pronostico , siendo mucho ms graves los primeros que los segundos . Aunque con los modernos preparados anticonceptivos con dosis bajas de etinilestradiol prcticamente ha desaparecido la trombosis arterial en pacientes con bajo riesgo , aun persiste un cierto aumento en la incidencia de trombosis venos perifrica .

Los anticonceptivos orales estn contraindicados en mujeres con antecedentes personales de tromboembolismo venoso o de trombosis arterial, infarto agudo de miocardio o ACV.Lo mismo ocurre cuando hay antecedentes familiares floridos , especialmente en pacientes jvenes.

III.2.- CORTICOIDES (Prednisona) Los corticoides deben ser administrados con precaucin en pacientes con coagulopatas o enfermedades tromboemblicas, ya que en ocasiones pueden aumentar la coagulabilidad de la sangre produciendo trombosis tromboflebitis y tromboembolismo.
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[PRIMER SEMINARIO DE PATOLOGA - TROMBOSIS] GRUPO 1 Aunque en raras ocasiones los corticoides aumentan la coagulabilidad de la sangre, los pacientes tratados con heparina o warfarina pueden experimentar una prdida del efecto clnico. Adems, se ha asociado el tratamiento corticosteroide a hemorragias gastrointestinales, por lo que la prednisona se deber utilizar con precaucin en los pacientes anticoagulados. III.3.- L-asparaginasa

Entre todos los agentes teraputicos conviene destacar, sin duda, la Lasparaginasa. Este frmaco produce una marcada disminucin en la sntesis heptica de diversos factores implicados en la coagulacin y fibrinlisis. As, se observa una disminucin de los niveles plasmticos de: fibringeno, factores VII, IX, X y XI, glicoprotena rica en hi -

antiplasmina, lo cual conlleva un aumento del riesgo hemorrgico, Sin embargo, la incidencia de manifestaciones hemorrgicas es baja debido a que simultneamente existe un descenso en los niveles de protenas anticoagulantes: antitrombina, protena C, protena S y plasmingeno. Tras el cese del tratamiento se observa una tendencia protrombtica derivada de una recuperacin ms rpida de los factores procoagulantes. Los niveles de fibringeno en los pacientes tratados con L-asparaginasa pueden estar profundamente disminuidos, especialmente cuando se combina con prednisona. Se recomienda la administracin de crioprecipitado cuando los niveles caen por debajo de 100 mg/dL

El tratamiento recomendado de los episodios trombticos es la heparina de bajo peso molecular 2 veces al da durante 1-3 meses. Est recomendada la profilaxis con HBPM una vez al da desde un da antes de la reexposicin hasta una semana despus18.

III.4.- ATRA (Tretinona)

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[PRIMER SEMINARIO DE PATOLOGA - TROMBOSIS] GRUPO 1 Conduce a una rpida normalizacin de la tendencia hemorrgica de los pacientes con LPA, pero induce trombosis en un pequeo porcentaje de pacientes (8,8% en un estudio reciente). Se ha sugerido que una rpida correccin de la hiperfibrinlisis por parte del ATRA podra conducir a un estado de

hipercoagulabilidad.

III.5.-Tamoxifen Existe un aumento del riesgo tromboemblico cuando se utilizan agentes antineoplsicos en combinacin con el tamoxifen, debido a que este ltimo inhibe la funcin de las oxidasas del citocromo P450. Por lo tanto, algunos frmacos como la ciclofosfamida, la isofosfamida, el etoposide, el paclitaxel y los alcaloides de la vinca que requieren para su activacin de la funcin de las oxidasas pueden quedar afectados. De aqu, el aumento de riesgo para un evento tromboemblico cuando se utilizan estos agentes antineoplsicos en combinacin con tamoxifen. III.6.- Terapia hormonal de reemplazo y trombosis La terapia hormonal de reemplazo es un tratamiento mdico con un medicamento que contiene una o ms hormonas femeninas, con frecuencia, estrgenos ms progestgeno (progesterona sinttica) y algunas veces testosterona. Efectos en la hemostasia: Incrementa niveles de factor IX y aCPr Disminuye los niveles del Activador del Plasmingeno Tisular ( t- PA ) y del Inhibidor del Activador del Plasmingeno ( PAI ) Los niveles de los factores VIII y IX son ms altos en THR por via oral. THR y riesgo de Trombosis Mayor riesgo en el primer ao de uso. No hay diferencias en va de administracin.
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[PRIMER SEMINARIO DE PATOLOGA - TROMBOSIS] GRUPO 1 Uso de estrgenos conjugados similar riesgo que estradiol solo. Luego de un primer episodio de trombosis el riesgo con THR es 8.5% por ao contra 1.1% sin THR Una mutacin protrombtica incrementa el riesgo de trombosis 4.5 veces . THR incrementa el riesgo 3.6 veces Combinacin incrementa riesgo 11 veces III.7.- Estrgenos en mujeres menopusicas y trombosis En este caso, los estrgenos estn contraindicados. En efecto, ya desde que se comenz a estudiar la pldora contraceptiva en la dcada de los 60 se sabe que el tratamiento estrognico aumenta las trombosis. Por este motivo, toda mujer sometida a tratamiento estrognico de larga duracin debe ser vigilada en lo que se refiere a su coagulacin. III.8.- Inhibidores selectivos de COX-2(Rofecoxib) Rofecoxib tiene su efecto inhibiendo a la Prostaciclina I2 ,que es un atiagregante plaquetario , favoreciendo la agregacin plaquetaria, por eso se dice que es protrombotico. III.9.- Otros frmacos que inducen trombosis: Talidomida Gentuzumab Ciclosporina Eritropoyetina

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[PRIMER SEMINARIO DE PATOLOGA - TROMBOSIS] GRUPO 1 IV.- FACTORES ASOCIADOS A LA TROMBOSIS IV.1.- TABACO Y TROMBOSIS El tabaco ejerce diferentes efectos sobre el sistema hematolgico, con cambios que dan lugar a un estimulo de crecimiento de la placa de ateroma o procesos de un carcter ms agudo, como la formacin de trombos y, por tanto, la posible produccin de accidentes vasculares agudos.

El tabaco influye fundamentalmente sobre las plaquetas, elemento bsico en los cambios agudos y crnicos. Produce activacin plaquetaria, dando lugar, por una parte, a la secrecin de sustancias producidas por la misma y, por otra, a la agregacin, con la finalidad de formar un trombo plaquetario. La nicotina, directa o indirectamente, a travs de la liberacin de epinefrina endgena aumenta la

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[PRIMER SEMINARIO DE PATOLOGA - TROMBOSIS] GRUPO 1 agregacin plaquetaria, mecanismos que no se bloquea tras la administracin de aspirina.

Los fumadores tienen un aumento significativo de la agregabilidad plaquetaria y de los niveles de fibringeno comparados con los no fumadores y el cese del tabaquismo de lugar a una rpida disminucin de los accidentes trombticos. In vivo, la activacin plaquetaria se produce inmediatamente despus de fumar incluso un slo cigarrillo; dicha agregacin se produce por diferentes alteraciones que produce el tabaquismo, como aumento del tromboxano B 2 (TXB2), una disfuncin en la produccin de NO y la fosforilacin de molculas de adhesin que produce un incremento de la PECAM- I(platelet endotelial cell adhesin molecule); la misma produce agregacin de monocitos en el endotelio vascular e involucra a las plaquetas en el proceso de ateroesclerosis.

Los fumadores tienen niveles de fibringeno aumentadas en relacin con la cantidad de tabaco consumido y los ex fumadores tienen niveles similares a los no fumadores. Las alteraciones del factor tisular (TF), del factor inhibidor del TF (TFPI-I) y un aumento paralelo del potencial trombtico tambin han sido documentadas. El tabaquismo crnico afecta la capacidad fibrinoltica del plasma y de los niveles del inhibidor del activador del plasmingeno I (PAI-I) se elevan y tambin los niveles del factor de Von Willebrand, factor que sirve de marcador de la disfuncin endotelial.

El tabaquismo activa la coagulacin, probablemente, de forma reversible. Esta activacin est reflejada en un aumento de los niveles plasmticos de los fragmentos de protrombina 1 + 2 y los dmeros D, hecho que indica un aumento de la produccin de trombina. Tambin aumentan os niveles de fibringeno, factor VII y PAI-I, factores de riesgo independientes para el desarrollo de ateroesclerosis,
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[PRIMER SEMINARIO DE PATOLOGA - TROMBOSIS] GRUPO 1 y disminuye los niveles de plasmingeno, de manera que se crea una tendencia pro coagulante con aumento de la formacin del trombo mediada por el fibringeno y disminucin de la lisis del mismo el disminuir los niveles circulantes de plasmingeno.

El tabaco aumenta, adems, el numero de hemates circulantes, el hematocrito, la viscosidad de la sangre y, como se ha comentado. Los procesos inflamatorios que afectan a la pared arterial, lo que potencia el proceso pro trombtico asociado a la aterosclerosis.

IV.2.- DIABETES MELLITUS Y TROMBOSIS Ensayos clnicos recientes, indican que los pacientes con DM tienen una mayor incidencia de episodios coronarios agudos trombticos y peor evolucin clnica que los no diabticos. Adems, se ha observado que las lesiones aterosclerticas de diabticos procedentes de aterectomas estn caracterizadas por una mayor densidad de material lipdico y macrfagos, as como por poseer ms material de origen trombtico, que las obtenidas de pacientes no diabticos.

Mltiples factores contribuyen a la hipercoagulabilidad existente en los pacientes diabticos. El estrs oxidativo que acontece como secuela de la hiperglucemia provoca la glucosilacin del colgeno de la pared arterial. Se ha propuesto que este proceso de glucosilacin es uno de los mecanismos de la progresin acelerada de la enfermedad arteriosclertica que tiene lugar en los pacientes diabticos. Los productos glicados favorecen la disfuncin endotelial, alteran los mecanismos hemostticos y fibrinolticos, as como la va del FT.

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Las plaquetas de los pacientes diabticos presentan hiperreactividad con hiperagregabilidad en respuesta al ADP e incrementada adhesividad. Adems, las plaquetas interaccionan con otras clulas, como CE (clulas endoteliales) y

leucocitos, producindose un mayor nmero de agregados de leucocitos plaquetas circulantes. La actividad procoagulante en los pacientes diabticos se ha atribuido a los leucocitos.

En los pacientes diabticos con microalbuminuria se observa un incremento de la expresin de monocitos con actividad procoagulante. Asimismo, existen valores elevados de FVII, FVIII fibringeno, PAI-1 y vWF que tambin contribuyen a la
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[PRIMER SEMINARIO DE PATOLOGA - TROMBOSIS] GRUPO 1 incrementada TS (trombogenicidad sangunea) asociada a la DM. Los productos glicados avanzados inducen la expresin del FT en macrfagos y monocitos in vitro.

Recientemente se ha comunicado que en pacientes diabticos existen valores elevados de TFPI como consecuencia de la activacin del FT. Sin embargo, la relacin entre hipercoagulabilidad y control glucmico es un tema bastante controvertido. A pesar de ello, diversos estudios han sugerido que el control glucmico podra reducir el riesgo de complicaciones trombticas. En un estudio reciente comunicamos que la elevada TS hallada en diabticos se asocia con valores circulantes elevados de FT activado; ms importante es la observacin de que un control efectivo de la glucemia est asociado con una reduccin plasmtica de los valores de FT activado y la TS. Estas observaciones sugieren la importancia del control glucmico sobre la TS, primordialmente mediada por una inhibicin de los valores circulantes de FT.

Mecanismo de la coagulacin en la diabetes mellitus El mecanismo de la coagulacin en la DM ha sido estudiado por ms de 40 aos. Sin embargo, la literatura refleja variedad en los resultados, y aunque no son concluyentes, el balance trombohemorrgico se inclina hacia el establecimiento de una tendencia trombtica en estos pacientes basndose en hechos clnicos y en estudios in vivo e in vitro humanos y con modelos animales. La mayora de los autores coinciden en la actualidad en que en la DM existe un estado de hipercoagulabilidad. En particular se ha demostrado el aumento de alguno de sus factores y de los marcadores de activacin de este sistema. Tambin se han estudiado los inhibidores fisiolgicos del mecanismo de la coagulacin.

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[PRIMER SEMINARIO DE PATOLOGA - TROMBOSIS] GRUPO 1 Algunos autores han encontrado alteracin en las pruebas de pesquisaje, lo que expresa la existencia de alteraciones en las 2 vas principales del mecanismo de la coagulacin. El fibringeno (Fg) ha sido extensamente estudiado por numerosos investigadores y se ha establecido una relacin entre la cantidad de Fg y fibrina presente en la pared vascular, la concentracin plasmtica de Fg y la severidad de la aterosclerosis. Se ha demostrado que esta asociacin es ms evidente en los pacientes con DM. Adems, se ha encontrado una elevada concentracin de Fg en pacientes diabticos con albuminuria.

Algunos autores consideran que los niveles elevados de Fg, factor VII y factor von Willebrand (FvW) que han sido hallados en los pacientes con DM, son elementos predictivos de aterosclerosis coronaria y factores de riesgo para los eventos cardiovasculares. Esta asociacin apoya que los pacientes con DM desarrollan con mayor frecuencia complicaciones cardiovasculares que la poblacin sana. Ha sido descrito un incremento del factor VII en pacientes con DM con mayor frecuencia en aquellos que han desarrollado microalbuminuria. Otros

investigadores han demostrado que los niveles de factor VII y de Fg mejoran con el control glicmico en pacientes diabticos tipo 1 con complicaciones microvasculares.

El incremento de la concentracin plasmtica del FvW ha demostrado ser predictiva de reinfartos cardacos y en la mortalidad en sobrevivientes de infarto del miocardio en sujetos sanos y en pacientes con angina pectoris. Los niveles de FvW se encuentran elevados en pacientes diabticos tipo 2 con microalbuminuria. Adems, otros investigadores han demostrado que los niveles elevados de FvW plasmticos estn estrechamente relacionados con el desarrollo de nefropata y retinopata en estos pacientes. Khawand y colaboradores, demostraron en un estudio con 50 pacientes diabticos tipo 1, que los niveles de Fg, FvW y factor VIII estaban aumentados cuando los compararon con el grupo control. Adems,
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[PRIMER SEMINARIO DE PATOLOGA - TROMBOSIS] GRUPO 1 observaron que los pacientes con un deficiente control glicmico tenan ms elevados los niveles de estos factores que los pacientes diabticos bien controlados.

Se ha postulado que la hiperglicemia en los pacientes no controlados o controlados deficientemente provoca una glicosilacin no enzimtica de una gran variedad de protenas que pueden incluir a los inhibidores fisiolgicos de la coagulacin como la antitrombina III, protena C y protena S, alterando su estructura y funcin. Este mecanismo pudiera explicar los bajos niveles encontrados en algunos estudios de estos inhibidores, esenciales en el proceso de anticoagulacin fisiolgica, lo que pudiera explicar la tendencia trombtica en esta enfermedad.

Nobukata y colaboradores, realizaron un extenso estudio de la coagulacin utilizando un modelo animal con una lnea de ratas diabticas. Los autores hallaron un aumento en la actividad de los factores II, V, VII, VIII, IX, X XI, XII, fibringeno, una disminucin de los niveles de antitrombina III (ATIII), as como un incremento significativo de los niveles de glucosa y lpidos en el plasma a partir de los meses de edad. A partir de estos hallazgos, estos autores sugirieron que la activacin de la coagulacin en la DM podra estar asociada con la glicosilacin no enzimtica de la ATIII, como consecuencia de la hiperglicemia.

Diversos estudios confirman cambios en los marcadores de generacin de trombina, particularmente los fragmentos 1+2 de la protrombina o de los complejos trombina-antitrombina (TAT). Los estudios en pacientes diabticos han encontrado niveles elevados de fragmento 1+2 de la protrombina, complejos TAT. Por otra parte, Lpez y colaboradores, 47 demostraron que en pacientes con un control metablico estricto exista solo un incremento moderado de complejos TAT. Sin
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[PRIMER SEMINARIO DE PATOLOGA - TROMBOSIS] GRUPO 1 embargo, otros autores no encontraron diferencias significativas de estos marcadores en pacientes diabticos tipo 1 y tipo 2 cuando los compararon con sujetos sanos.

Por otra parte, otros investigadores hallaron un aumento en los niveles de trombomodulina, particularmente en los pacientes con nefropata y demostraron que existe un aumento de la protena C activada en pacientes con DM tipo 2. Aunque los mecanismos exactos del aumento de los niveles de trombomodulina en el plasma no se conocen an, algunos autores han sugerido que una glicosilacin avanzada y el incremento de radicales libres en el endotelio vascular puede provocar dao y disfuncin endotelial, e inducir la ruptura proteoltica de la trombomodulina de la membrana de la clula endotelial liberando esta protena al torrente sanguneo. Las evidencias demuestran que existen alteraciones en el mecanismo de la coagulacin que permiten el establecimiento de un estado de hipercoagulabilidad, que contribuye al desarrollo de manifestaciones trombticas en estos pacientes.

Sistema fibrinoltico en la Diabetes Mellitus La fibrinlisis es un sistema de defensa natural contra la trombosis. En condiciones fisiolgicas, existe un balance entre los activadores del plasmingeno y los inhibidores; una alteracin en este balance puede ser causado por una disminucin del activador tisular del plasmingeno (tPA) o un incremento en los niveles del inhibidor del activador del plasmingeno tipo 1 (PAI 1). La patognesis de la DM tipo 1 difiere de la tipo 2, y se ha sugerido que tambin hay una diferencia en los mecanismos para el establecimiento de un estado pretrombtico en estos pacientes. En la DM tipo 1 algunos autores lo han relacionado principalmente con una activacin anormal del sistema de la coagulacin, ms que con una alteracin en la fibrinlisis. Sin embargo, hay diversidad de criterios apoyados en numerosas investigaciones sobre este sistema en ambos tipos de
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[PRIMER SEMINARIO DE PATOLOGA - TROMBOSIS] GRUPO 1 diabetes. Los mecanismos por los cuales se ha descrito una hipofibrinlisis en la DM no se conocen exactamente, pero se han desarrollado 2 hiptesis a partir de la hiperglicemia presente en estos pacientes, que pudieran explicar estos hallazgos. Primero, la hiperglicemia permite el proceso de glicosilacin de protenas como el Fg que afecta la estructura fisiolgica del cogulo, y por esto es ms resistente a la degradacin por la plasmina, y la segunda hiptesis se basa en los niveles elevados de PAI 1 hallados en diferentes estudios en pacientes diabticos. Algunos investigadores han demostrado mediante estudios in vitro, que las elevadas concentraciones de glucosa aumentan los niveles de PAI 1 por un incremento en la transcripcin del gen que codifica para esta protena. El incremento en la sntesis de PAI 1 ha sido demostrado en las lesiones aterotrombticas, lo que permite la deposicin de fibrina durante la ruptura de la lesin contribuyendo a su progresin. El PAI 1 en el interior de la lesin inhibe la formacin de plasmina; de esta forma, se limita la ruptura de las protenas de la matriz extracelular y la estabilizacin y crecimiento de la lesin aterotrombtica. La fibrinlisis disfuncional no solamente predispone al desarrollo de eventos trombticos, sino que tambin favorece la formacin y progresin de las lesiones aterotrombticas. Sin embargo, en la DM tipo1, existen pocos trabajos sobre el tema y los resultados no son concluyentes. Wieczorek y colaboradores, demostraron en un estudio realizado con diabticos tipo 1, que los niveles de PAI 1 estaban ligeramente disminuidos cuando lo compararon con los sujetos controles, y la oclusin venosa no tena efectos en los niveles de este elemento. Otros autores hallaron que los niveles de tPA y de PAI 1 eran normales en los pacientes con DM tipo1. Por otra parte, ha sido demostrado in vitro que la insulina constituye un potente inductor de la sntesis de PAI 1 por las clulas hepticas humanas. Recientemente Gugliucci y Ghitescu demostraron que la Anexina II en su forma tetramrica es el receptor principal del plasmingeno (Pg) en la superficie extracelular de las clulas endoteliales, y es extremadamente vulnerable a la
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[PRIMER SEMINARIO DE PATOLOGA - TROMBOSIS] GRUPO 1 glicosilacin (rpidamente restaurado en condiciones de normoglicemia). Los autores han elaborado la hiptesis de que la glicosilacin de este receptor impide la formacin adecuada del complejo Pg/tPA/Anexina II, eliminndose de esta forma un mecanismo regulador fundamental de la fibrinlisis.

Actualmente, en los estudios del sistema fibrinoltico, se ha incorporado la determinacin de una nueva enzima encontrada en el plasma, el inhibidor de la fibrinolisis activado por trombina, conocido por sus siglas del ingls TAFI (thrombin activatable fibrinolysis inhibitor). Existen numerosas investigaciones del TAFI en los pacientes con DM como medida de la actividad fibrinoltica y su posible relacin con el desarrollo de complicaciones trombticas. Antovic y colaboradores, demostraron en un estudio con pacientes diabticos tipo 1, que no haba diferencias significativas entre los niveles de TAFI de los pacientes y el grupo control, por lo que sugirieron que este elemento no tena relacin con el desarrollo de las complicaciones microvasculares, e incluso demostraron que los pacientes con complicaciones microvasculares tenan niveles an ms bajos de TAFI, probablemente debido a la prdida de TAFI de bajo peso molecular.

Sin embargo, otros autores han comprobado un incremento en los niveles de TAFI en pacientes diabticos tipo 2, en pacientes diabticos con nefropata y con

microalbuminuria. Debido a que recientemente fue identificado el TAFI en el interior de las plaquetas, algunos autores sugieren que los niveles elevados de TAFI se deben, en parte, al aporte de las plaquetas cuando ocurre el proceso de liberacin del contenido de sus grnulos. Un gran nmero de estudios se ha realizado acerca del papel de los trastornos de la hemostasia en la tendencia trombtica observada en la DM. Resulta indudable que estas alteraciones son un factor que contribuye de manera importante en el estado de hipercoagulabilidad que muestran estos pacientes.

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[PRIMER SEMINARIO DE PATOLOGA - TROMBOSIS] GRUPO 1 V.- TRATAMIENTO DE LA TROMBOSIS Los antitrombticos se utilizan para prevenir y corregir la trombosis. Estos frmacos estn dirigidos especficamente a los componentes de los trombos e incluyen: 1) frmacos antiplaquetarios, 2) anticoagulantes y 3) frmacos fibrinolticos

V.1.- ANTIAGREGANTES PLAQUETARIOS En la vasculatura sana, las plaquetas de la circulacin se mantienen inactivas gracias al xido ntrico (nitric oxide, NO) y la prostaciclina que son liberados por las clulas endoteliales que revisten a los vasos sanguneos. Adems, las clulas endoteliales tambin expresan difosfatasa de adenosina (adenosine

diphosphatase, ADPasa) en su superficie, que degrada al difosfato de adenosina (adenosine diphosphate, ADP) liberado por las plaquetas activadas. Cuando la pared vascular es lesionada, la liberacin de estas sustancias se altera y se expone la matriz subendotelial. Las plaquetas se adhieren a la colgena expuesta, al factor de von Willebrand (von Willebrand factor, vWF) y a la fibronectina a travs de una
2 1,

glucoprotena (GP) Ib-IX y receptores

5 1,

respectivamente, que se

expresan en la superficie plaquetaria. Las plaquetas adherentes experimentan un cambio en su forma, secretan ADP de grnulos densos y sintetizan y liberan tromboxano A2. El ADP y el tromboxano A2 liberados, que son agonistas
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[PRIMER SEMINARIO DE PATOLOGA - TROMBOSIS] GRUPO 1 plaquetarios, activan a las plaquetas del ambiente y las enfilan hacia el sitio de la lesin vascular

La laceracin de la pared vascular tambin expone clulas que expresan factor hstico a la sangre. El factor hstico suscita la coagulacin. Las plaquetas activadas fortalecen la coagulacin al enlazar factores de la coagulacin y favorecer el ensamble de complejos de activacin que refuerzan la generacin de trombina. Adems de convertir fibringeno en fibrina, la trombina tambin sirve de potente agonista plaquetario y recluta ms plaquetas hacia el sitio de la lesin vascular. Cuando las plaquetas son activadas, los receptores GPIIb/IIIa, que son los ms abundantes en la superficie de la plaqueta, experimentan un cambio en su conformacin que les permite fijar fibringeno. Las molculas de fibringeno
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[PRIMER SEMINARIO DE PATOLOGA - TROMBOSIS] GRUPO 1 divalentes conectan y renen plaquetas adyacentes para formar agregados plaquetarios. Las tiras de fibrina, generadas por accin de la trombina, se entremezclan con estos agregados y los integran para formar una malla de plaquetas y fibrina. V.2.- CIDO ACETILSALICLICO El antiagregante plaquetario que ms se utiliza en todo el mundo es el cido acetilsaliclico. Es un antiplaquetario econmico y eficaz que sirve de base para la mayor parte de las estrategias antiplaquetarias. MECANISMO DE ACCIN El efecto antitrombtico del cido acetilsaliclico consiste en la acetilacin irreversible e inhibicin de la ciclooxigenasa plaquetaria (COX)-1 enzima crucial para la biosntesis de tromboxano A2. A dosis elevadas (aproximadamente 1 g/da), el cido acetilsaliclico tambin inhibe a la COX-2, una isoforma de la COX inducible que se encuentra en las clulas endoteliales e inflamatorias. En las clulas endoteliales, la COX-2 incita la sntesis de prostaciclina, un vasodilatador potente e inhibidor de la agregacin plaquetaria.

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[PRIMER SEMINARIO DE PATOLOGA - TROMBOSIS] GRUPO 1 Los inhibidores de COX-2 fueron ideados para bloquear la produccin de prostaglandinas inflamatorias sin modificar la funcin plaquetaria. Los diversos inhibidores de COX-2 difieren en cuanto a su selectividad para COX-2 con relacin a COX-1. Al bloquear la sntesis de prostaciclina sin inhibir al mismo tiempo la produccin de tromboxano A2, los inhibidores muy selectivos de COX-2 aumentan el riesgo de producir complicaciones cardiovasculares. Por consiguiente, el tratamiento prolongado con rofecoxib aumenta entre tres y cinco veces ms el riesgo de provocar un infarto del miocardio (myocardial infarction, MI), por lo que se retir este frmaco del comercio. DOSIS El cido acetilsaliclico suele administrarse en dosis de 75 a 325 mg diarios en una sola toma. Las dosis mayores no son ms eficaces y los resultados de varios estudios sugieren que la eficacia disminuye conforme aumenta la dosis. Puesto que los efectos secundarios del cido acetilsaliclico dependen de la dosis, se recomienda utilizar entre 75 y 100 mg diarios de cido acetilsaliclico para la mayor parte de las indicaciones. Cuando es necesario inhibir rpidamente las plaquetas, se administra una dosis inicial mnima de cido acetilsaliclico de 160 miligramos. EFECTOS SECUNDARIOS Los efectos secundarios ms comunes se observan en el aparato digestivo y varan desde dispepsia hasta gastritis erosiva o lceras ppticas con hemorragia y perforacin. Estos efectos secundarios son directamente proporcionales a la dosis. El uso de cido acetilsaliclico con recubrimiento entrico o amortiguado en lugar de la presentacin simple no elimina el riesgo de padecer efectos secundarios del aparato digestivo. El riesgo global de padecer una hemorragia abundante con el cido acetilsaliclico es de 1 a 3% por ao. El riesgo hemorrgico aumenta cuando se administra cido acetilsaliclico con anticoagulantes como warfarina. Cuando se administra un tratamiento doble la dosis de cido acetilsaliclico se reduce (75 a 100 mg/da). La erradicacin de la infeccin por Helicobacter pylori y la

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[PRIMER SEMINARIO DE PATOLOGA - TROMBOSIS] GRUPO 1 administracin de inhibidores de la bomba de protones reduce el riesgo de hemorragia digestiva por cido acetilsaliclico en los pacientes con lcera pptica. La sobredosis de cido acetilsaliclico es hepatotxica y nefrotxica. RESISTENCIA AL CIDO ACETILSALICLICO Se define como la imposibilidad del cido acetilsaliclico de proteger a los pacientes contra las complicaciones vasculares isqumicas. La resistencia al cido acetilsaliclico tambin se ha descrito desde el punto de vista bioqumico como la imposibilidad del frmaco para producir sus efectos inhibitorios esperados en las pruebas de la funcin plaquetaria, como la sntesis de tromboxano A2 o la agregacin plaquetaria provocada por cido araquidnico. V.3.- ANTICOAGULANTES HEPARINA La heparina es un polisacrido sulfatado y se asla de tejidos de mamfero ricos en mastocitos. La mayor parte de la heparina comercial se deriva de mucosa intestinal de porcino y es un polmero de cido D-glucurnico y residuos de Nacetil-D-glucosamina alternados. MECANISMO DE ACCIN La heparina es un anticoagulante que activa a la antitrombina (anteriormente conocida como antitrombina III) y que acelera la rapidez con la cual la antitrombina inhibe las enzimas de la coagulacin, en particular la trombina y el factor Xa. La antitrombina, el cofactor plasmtico obligatorio para la heparina, es un miembro de la superfamilia del inhibidor de la proteasa de serina (serpina). La antitrombina que se sintetiza en el hgado y que circula en el plasma a una concentracin de 2.6 0.4 M.

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[PRIMER SEMINARIO DE PATOLOGA - TROMBOSIS] GRUPO 1 Para activar la antitrombina, la heparina se une a la serpina por medio de una secuencia de pentasacrido singular que se encuentra en 33% de las cadenas de heparina comercial. El resto de las cadenas de heparina que carecen de esta secuencia de pentasacrido tienen escasa o nula actividad anticoagulante. Una vez unida a la antitrombina, la heparina desencadena un cambio en la configuracin del asa del centro reactivo de la antitrombina que la vuelve ms accesible a sus proteasas destinatarias. Este cambio en la configuracin aumenta la rapidez con la cual la antitrombina inhibe al factor Xa por lo menos dos veces, pero tiene un mnimo efecto sobre la rapidez de la inhibicin de la trombina por la antitrombina. Para catalizar la inhibicin de la trombina, la heparina sirve de templete que se une a la antitrombina y trombina simultneamente. La formacin de este complejo ternario, lleva a la enzima muy cerca del inhibidor, favoreciendo de esta manera la formacin de un complejo de trombina-antitrombina covalente que es estable.

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[PRIMER SEMINARIO DE PATOLOGA - TROMBOSIS] GRUPO 1

Solamente las cadenas de heparina que contienen pentasacrido y que constan de por lo menos 18 U de sacridos (lo que corresponde a un peso molecular de 5 400) tienen la longitud suficiente para unir trombina y antitrombina. Con un peso molecular medio de 15 000 y un intervalo de 5 000 a 30 000, casi todas las cadenas de heparina no fraccionadas son tan largas que realizan esta funcin conectora. En consecuencia, por definicin, la heparina posee el mismo potencial para fomentar la inhibicin de la trombina y el factor Xa a travs de la antitrombina y se le asigna un cociente de antifactor Xa a antifactor IIa (trombina) de 1:1. La heparina provoca la liberacin del inhibidor de la va del factor hstico (tissue factor pathway inhibitor, TFPI) del endotelio. Un inhibidor del factor VIIa unido al factor hstico supeditado al factor Xa, el TFPI, contribuye a la actividad
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[PRIMER SEMINARIO DE PATOLOGA - TROMBOSIS] GRUPO 1 antitrombtica de la heparina. Las cadenas de heparina ms largas inducen la liberacin de ms cadenas de TFPI que de cadenas cortas. FARMACOLOGA La heparina se debe administrar por va parenteral. Por lo general se administra por va subcutnea (SC) o por venoclisis (IV). Cuando se utiliza con fines teraputicos se prefiere la va intravenosa. Si se administra heparina por va subcutnea para el tratamiento de la trombosis, la dosis debe ser tal que supere la biodisponibilidad limitada inherente a su mtodo de administracin. En la circulacin, la heparina se une al endotelio y las protenas plasmticas excepto la antitrombina. La unin de la heparina y las clulas endoteliales explica su eliminacin supeditada a la dosis. A dosis bajas, la semivida de la heparina es breve pero se une con rapidez al endotelio. A dosis ms altas, la semivida es ms prolongada puesto que la heparina se elimina con ms lentitud una vez que se satura el endotelio. La eliminacin es principalmente extrarrenal; la heparina se une a los macrfagos, los cuales fagocitan y despolimerizan las cadenas lagas de heparina y secretan de nuevo cadenas ms cortas hacia la circulacin. Por su mecanismo de eliminacin supeditada a la dosis, la semivida plasmtica de la heparina flucta entre 30 y 60 min con una dosis de carga intravenosa de 25 y 100 U/kg, respectivamente. Una vez que la heparina entra en la circulacin, se une a otras protenas plasmticas excepto a la antitrombina, fenmeno que reduce su actividad anticoagulante. Algunas de las protenas fijadoras de heparina que se encuentran en el plasma reaccionan durante la fase aguda y su concentracin se eleva entodos los enfermos. Otras, como los multmeros de alto peso molecular del vWF son liberadas por las plaquetas o clulas endoteliales activadas. Las plaquetas activadas tambin liberan factor plaquetario 4 (platelet factor 4, PF4), protena muy catinica que se une a la heparina con gran afinidad. La gran cantidad de PF4 que rodea a los trombos arteriales ricos en plaquetas neutraliza la actividad

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[PRIMER SEMINARIO DE PATOLOGA - TROMBOSIS] GRUPO 1 anticoagulante de la heparina. Este fenmeno atena el potencial de la heparina para suprimir el crecimiento del trombo. Dado que la concentracin de protenas fijadoras de heparina en el plasma vara de una persona a otra, la respuesta anticoagulante a una dosis fija o ajustada segn el peso de heparina es imprevisible. En consecuencia, es indispensable vigilar la coagulacin para garantizar una respuesta teraputica. Esto es especialmente importante cuando se administra heparina como tratamiento de una trombosis documentada puesto que la respuesta subteraputica al anticoagulante aumenta el riesgo de una trombosis recidivante, en tanto que la anticoagulacin excesiva aumenta el riesgo de hemorragia. DOSIFICACIN Para la profilaxis, suele administrarse heparina en dosis fijas de 5 000 U SC dos o tres veces al da. Con estas dosis bajas es innecesaria la vigilancia de la coagulacin. En cambio, la vigilancia es esencial cuando se administra el frmaco en dosis teraputicas. Se utilizan los nomogramas para heparina de dosis fija o basada en el peso del paciente para estandarizar la dosis de heparina y abreviar el tiempo que se requiere para alcanzar una respuesta teraputica al anticoagulante. Se han validado por lo menos dos nomogramas de la heparina en pacientes con tromboembolia venosa y reducen el tiempo que se requiere para alcanzar un aPTT teraputico. Tambin se han valorado nomogramas de la heparina ajustados al peso en pacientes con sndrome coronario agudo. Despus de un bolo intravenoso de heparina de 5 000 U o 70 U/kg, suele administrarse una venoclisis con heparina a dosis de 12 a 15 U/kg por hora. En cambio, los nomogramas de heparina ajustados al peso en pacientes con tromboembolia venosa, utilizan una carga inicial de 5 000 U u 80 U/kg, seguidas de un goteo continuo de 18 U/kg por hora. Por consiguiente, los pacientes con tromboembolia venosa al parecer requieren dosis ms altas de heparina para lograr un aPTT teraputico que los pacientes con sndrome coronario agudo. Esto refleja diferencias en la carga de trombo. La heparina se une a la fibrina y el contenido de
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[PRIMER SEMINARIO DE PATOLOGA - TROMBOSIS] GRUPO 1 fibrina en trombos de venas profundos extensos es mayor que el de pequeos trombos coronarios. LIMITACIONES Las limitaciones farmacocinticas reflejan la propensin de la heparina a unirse de una manera independiente del pentasacrido a clulas y protenas plasmticas. La unin de la heparina a las clulas endoteliales explica su eliminacin dependiente de la dosis, mientras que la unin a las protenas plasmticas produce una respuesta anticoagulante variable y puede desencadenar resistencia a la heparina. Las limitaciones biofsicas de la heparina reflejan la imposibilidad del complejo heparina-antitrombina para: 1) inhibir al factor Xa cuando se incorpora en el complejo de protrombinasa, el complejo que convierte la protrombina en trombina, y 2) inhibir a la trombina unida a la fibrina. En consecuencia, el factor Xa unido a las plaquetas activadas dentro de los trombos ricos en plaquetas puede generar trombina, aun cuando en presencia de heparina. Una vez que esta trombina se une a la fibrina, tambin es protegida de la inhibicin por el complejo heparinaantitrombina. La trombina relacionada con cogulos puede entonces

desencadenar el crecimiento del trombo al activar localmente las plaquetas y amplificar su propia generacin a travs de la activacin realimentaria de factores V, VIII y XI. Se complica ms el problema por la posibilidad de que se neutralice la heparina a consecuencia de las altas concentraciones de PF4 liberado por las plaquetas activadas en el trombo rico en plaquetas. EFECTOS SECUNDARIOS El efecto secundario ms comn de la heparina es la hemorragia. Otras complicaciones incluyen trombocitopenia, osteoporosis y elevacin en las concentraciones de transaminasas.

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[PRIMER SEMINARIO DE PATOLOGA - TROMBOSIS] GRUPO 1 V.4.- HEMORRAGIA El riesgo de hemorragia desencadenada por la heparina aumenta conforme son ms elevadas las dosis de heparina. La administracin concomitante de frmacos que afectan la hemostasia, como los frmacos antiplaquetarios o fibrinolticos, incrementa el riesgo de hemorragia, lo mismo que los procedimientos quirrgicos recientes o el traumatismo. Los pacientes con hemorragia importante tratados con heparina pueden recibir sulfato de protamina para neutralizar la heparina. El sulfato de protamina, una mezcla de polipptidos bsicos aislados del semen de salmn, se une a la heparina con gran afinidad y entonces se depuran los complejos de protamina-heparina resultantes. Tpicamente, 1 mg de sulfato de protamina neutraliza 100 U de heparina. El sulfato de protamina se administra por va intravenosa. Pueden presentarse reacciones anafilactoides a sulfato de protamina, y se recomienda la administracin del frmaco mediante infusin intravenosa lenta para disminuir el riesgo. Trombocitopenia La heparina puede causar trombocitopenia. La trombocitopenia provocada por la heparina (heparin-induced thrombocytopenia, HIT) es un proceso mediado por anticuerpo que es desencadenado por anticuerpos detectados contra

neoantgenos en PF4 que quedan expuestos cuando la heparina se une a esta protena. Estos anticuerpos, que por lo general son de isotipo IgG, se unen simultneamente al complejo de heparina-PF4 y a los receptores de Fc plaquetarios. Tal fijacin activa a las plaquetas y genera micropartculas plaquetarias. Las micropartculas en la circulacin son protrombticas en virtud de que expresan fosfolpidos aninicos en su superficie y pueden unirse a los factores de la coagulacin y favorecer la generacin de trombina. Tpicamente, la trombocitopenia provocada por la heparina ocurre cinco a 14 das despus de comenzar el tratamiento con heparina, pero puede manifestarse antes si el paciente ha recibido heparina en los ltimos tres meses. Es raro que el recuento plaquetario descienda a menos de 100 000/ l en pacientes con
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[PRIMER SEMINARIO DE PATOLOGA - TROMBOSIS] GRUPO 1 trombocitopenia provocada por la heparina e incluso una reduccin de 50% en el recuento plaquetario respecto del valor previo al tratamiento despertar la sospecha de trombocitopenia provocada por la heparina en quienes reciben este frmaco. La HIT es ms comn en los pacientes quirrgicos que en los pacientes con enfermedades mdicas y, al igual que muchos trastornos autoinmunitarios, ocurre con ms frecuencia en mujeres que en varones. La trombocitopenia provocada por la heparina puede acompaarse de trombosis, arterial o venosa. La ltima, que se manifiesta como trombosis venosa profunda (deep venous thrombosis, DVT) o embolia pulmonar, o ambos problemas a la vez, es ms comn que la trombosis arterial. sta se manifiesta como un accidente vascular cerebral isqumico o un MI agudo. Raras veces, los trombos ricos en plaquetas en la porcin distal de la aorta o en las arterias iliacas pueden ocasionar isquemia crtica de las extremidades. El diagnstico de trombocitopenia provocada por la heparina se establece utilizando anlisis inmunosorbentes para detectar anticuerpos contra complejos de heparina-PF4 o con anlisis de activacin de las plaquetas. Los inmunoanlisis enzimticos son sensibles pero son positivos aun cuando no haya datos clnicos de trombocitopenia provocada por la heparina. El estudio diagnstico ms especfico es el anlisis de liberacin de serotonina. Este estudio se llev a cabo cuantificando la liberacin de serotonina cuando las plaquetas depuradas cargadas con serotonina marcada son expuestas al suero del paciente independientemente de las concentraciones de la heparina. Si el suero del paciente contiene anticuerpo de trombocitopenia provocada por laheparina, el aadir heparina desencadena la activacin de las plaquetas yla liberacin de serotonina. Se interrumpir la heparina en pacientes con HIT sospechada o documentada, y se administrar un anticoagulante alternativo para prevenir o tratar la trombosis. Los frmacos ms a menudo utilizados para esta indicacin son los inhibidores de la trombina directa administrados por va parenteral, como la lepirudina, el
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[PRIMER SEMINARIO DE PATOLOGA - TROMBOSIS] GRUPO 1 argatrobn o la bivalirudina, o los inhibidores del factor Xa, como el fondaparinux o el danaparoide. Los pacientes con trombocitopenia provocada por heparina, sobre todo aquellos con trombosis concomitante, a menudo tienen datos de un incremento en la generacin de trombina que puede desencadenar el consumo de protena C. Si estos enfermos reciben warfarina sin un anticoagulante parenteral concomitante para inhibir la trombina o la generacin de trombina, la reduccin adicional en las concentraciones de protena C inducidas por el antagonista de la vitamina K puede desencadenar necrosis cutnea. Para evitar este problema, a los pacientes con HIT se les tratar mediante un inhibidor de la trombina directa o fondaparinux hasta que el recuento plaquetario se normalice. En este momento se introduce el tratamiento con warfarina en dosis bajas, y se podr suspender el inhibidor de la trombina cuando la respuesta anticoagulante a la warfarina haya tenido un efecto teraputico durante por lo menos dos das. Osteoporosis El tratamiento con dosis teraputicas de heparina durante ms de un mes puede ocasionar una reduccin en la densidad sea. Se ha comunicado esta complicacin hasta en 30% de los pacientes que reciben tratamiento con heparina a largo plazo, y las fracturas vertebrales sintomticas se presentan en 2 a 3% de estos individuos. La heparina produce ostelisis al reducir la formacin de hueso y aumentar la resorcin del mismo. Por consiguiente, la heparina afecta la actividad tanto de osteoblastos como de osteoclastos. Elevacin en las concentraciones de transaminasas Las dosis teraputicas de heparina a menudo producen una elevacin moderada en las concentraciones sricas de las transaminasas hepticas, sin un incremento concomitante en la concentracin de bilirrubina. Las concentraciones de
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[PRIMER SEMINARIO DE PATOLOGA - TROMBOSIS] GRUPO 1 transaminasa rpidamente se normalizan cuando se retira el frmaco. Se desconoce el mecanismo de este fenmeno. Warfarina La warfarina es el anticoagulante oral ms utilizado. Es parte integral del tratamiento de varias condiciones, tales como trombosis venosa profunda, fibrilacin auricular crnica y miocardiopata dilatada. Tambin se cuenta con cumarincos de accin prolongada utilizados como raticidas. Pueden producir intoxicacin en menores de edad, produciendo una profunda y prolongada anticoagulacin con elevado riesgo de sangrado. MECANISMO DE ACCIN Los cumarinicos inhiben la sntesis heptica de los factores de coagulacin dependientes de la vitamina K. La vitamina K es coadyuvante en la elaboracin de los factores II, VII, IX, X y del anticoagulante protena C. El tiempo de accin de la warfarina para inhibir a cada uno de los factores es el siguiente: Factor II: 60 horas. Factor VII: 4-6 horas. Factor IX: 24 horas. Factor X: 48-72 horas. Protena C: Al iniciar tratamiento con warfarina, se puede presentar un estado hipercoagulable por inhibicin de la Protena C, la cual tiene propiedades anticoagulantes. Para lograr efectividad, la terapia puede demorarse hasta tres o cuatro das, de acuerdo al tiempo de degradacin de los factores dependientes de vitamina K.

FARMACOCINTICA La biodisponibilidad de la warfarina por va oral es cercana a 100%. Se une fuertemente a las protenas plasmticas, de forma especial a la albmina. Es distribuida al hgado, pulmn, bazo y rin. Atraviesa la barrera placentaria con efectos teratogncicos documentados en humanos. La duracin del efecto anticoagulante de la warfarina despus de una sola dosis es de 5-7 das. Es
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[PRIMER SEMINARIO DE PATOLOGA - TROMBOSIS] GRUPO 1 metabolizada por el hgado y eliminada por la bilis principalmente. La excrecin de este medicamento puede verse alterada en pacientes con edad avanzada o falla heptica. Numerosos medicamentos interaccionan con la warfarina, pudiendo inhibir o potenciar su accin, as: Inhibicin del metabolismo de la warfarina (aumentan el riesgo de sangrado): - Amiodarona. - Cimetidina. - Metronidazol. - Omeprazol. - Alopurinol. - Ingesta de alcohol. Aumento del metabolismo de la warfarina (disminuyen el efecto teraputico): - Fenobarbital. - Fenitona. - Rifampicina. - Griseofulvina. - Carbamazepina.

V.5.- FARMACOS FIBRINOLITICOS ESTREPTOCINASA La estreptocinasa no es una enzima y no convierte directamente plasmingeno en plasmina. Ms bien, la estreptocinasa forma un complejo estoiquiomtrico con el plasmingeno en una proporcin de 1:1. La formacin de este complejo induce a un cambio en la configuracin del plasmingeno que expone su sitio activo. Este plasmingeno con una configuracin modificada convierte luego molculas de plasmingeno adicional en plasmina.

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La estreptocinasa no tiene afinidad por la fibrina y el complejo estreptocinasaplasmingeno activa al plasmingeno tanto libre como el unido a la fibrina. La activacin del plasmingeno en la circulacin genera suficientes cantidades de plasmina para superar a la antiplasmina
2.

La plasmina sin oposicin no slo

degrada fibrina en el trombo oclusivo sino tambin induce a un estado ltico general. Cuando se administra por va parenteral a los pacientes con MI agudo, la estreptocinasa reduce la mortalidad. Para esta indicacin, el frmaco suele administrarse en una infusin intravenosa a una dosis de 1.5 millones de U durante 30 a 60 min. Los pacientes que reciben estreptocinasa presentan anticuerpos contra el frmaco, lo mismo que los pacientes con infeccin estreptoccica previa. Estos anticuerpos reducen la eficacia de la estreptocinasa. Las reacciones alrgicas se presentan en aproximadamente 5% de los pacientes tratados con estreptocinasa. Se manifiestan como exantemas, fiebre, calosfros y temblores. Aunque pueden presentarse reacciones anafilcticas, stas son raras. La hipotensin transitoria es comn con la estreptocinasa y se ha atribuido a la liberacin de bradicinina mediada por plasmina a partir de la calicrena. La
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[PRIMER SEMINARIO DE PATOLOGA - TROMBOSIS] GRUPO 1 hipotensin suele responder a la elevacin de las piernas y la administracin de lquidos intravenosos as como a las dosis bajas de vasopresores, como la dopamina o la noradrenalina. UROCINASA La urocinasa es una proteasa de serina de dos cadenas derivada de clulas de rin fetal cultivadas con un peso molecular de 34 000. La urocinasa convierte el plasmingeno en plasmina directamente desdoblando el enlace Arg560-Val561. A diferencia de la estreptocinasa, la urocinasa no es inmungena y las reacciones alrgicas son raras. La urocinasa produce un estado ltico general en virtud de que no distingue entre el plasmingeno unido a la fibrina y el que se encuentra libre en la circulacin sangunea. A pesar de muchos aos de uso, la urocinasa nunca se ha valorado en forma general para la tromblisis coronaria. Ms bien, suele utilizarse para la tromblisis dirigida por catter en las venas profundas o en arterias perifricas. Debido a problemas de produccin es limitada la disponibilidad de la urocinasa. V.6.- EMBOLISMO La oclusin de un vaso por material arrastrado por la circulacin se denomina embolismo. El embolismo puede definirse como la oclusin de un vaso por una masa transportada por el torrente sanguneo. Estas masas se denominan mbolos y las ms frecuentes son fragmentos circulantes de trombos, denominados trombombolos. El tromboembolismo se produce cuando una parte de un trombo se desprende del lugar donde se ha formado y pasa a la circulacin sangunea, donde es transportada hasta llegar a un vaso cuya luz es demasiado pequea para permitir su paso. En ese punto queda impactada, generalmente obstruyendo la luz vascular. Los trombombolos formados en venas sistmicas atraviesan el corazn e impacta en el sistema arterial pulmonar, produciendo un
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[PRIMER SEMINARIO DE PATOLOGA - TROMBOSIS] GRUPO 1 tromboembolismo pulmonar. Los trombombolos formados en el corazn (trombos murales o vegetaciones) van por la aorta a la circulacin arterial sistmica. All suelen impactar en las arterias que irrigan cerebro, riones, bazo, intestino y miembros inferiores. Los trombombolos formados a partir de trombos murales de las arterias cartidas comunes impactan en el sistema arterial cerebral. Los trombombolos formados a partir de trombos murales de la aorta abdominal suelen impactar en arterias renales y de los miembros inferiores. El tromboembolismo pulmonar es una enfermedad prevenible

extremadamente frecuente La causa prevenible de muerte ms frecuente en pacientes hospitalizados es el tromboembolismo pulmonar (fig. 8.6). En la inmensa mayora de los casos se deben a mbolos formados a partir de trombosis de las venas profundas de las piernas (venas de la pantorrilla, poplteas, femorales e iliacas). El diagnstico es notoriamente difcil, ya que sus sntomas y signos son inespecficos; la mayor parte de los casos son silentes y se resuelven sin ser detectados. Las dos principales consecuencias de la embolizacin en el rbol arterial pulmonar son un aumento de la presin arterial pulmonar (que sobrecarga el lado derecho del corazn) y la isquemia pulmonar, con zonas ventiladas pero no perfundidas por sangre. Las consecuencias clnicas del embolismo pulmonar dependen de la extensin de la obstruccin en la vasculatura pulmonar y del tiempo transcurrido. Si se obstruye bruscamente la vasculatura pulmonar, el corazn no puede bombear sangre a travs de los pulmones, por lo que se produce un colapso cardiovascular, con disociacin electromecnica del corazn, que contina latiendo pero no expulsa sangre alguna. Este patrn de obstruccin se conoce como embolismo pulmonar masivo. Produce la muerte con rapidez y representa alrededor del 5% de los casos de tromboembolismo pulmonar. El embolismo pulmonar grave representa un 10% de los casos de tromboembolismo pulmonar y se produce cuando se obstruyen arterias pulmonares de medio calibre. Los pacientes suelen presentar disnea. Slo en un 10% de estos casos se desarrolla
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[PRIMER SEMINARIO DE PATOLOGA - TROMBOSIS] GRUPO 1 un infarto pulmonar. Puede producir hemoptisis y, si es adyacente a la pleura, dolor pleurtico. No es raro que los pacientes no tratados desarrollen posteriormente un tromboembolismo masivo. En alrededor del 85% de los casos de tromboembolismo pulmonar se obstruyen vasos perifricos pequeos (embolismo pulmonar leve). Los pacientes pueden permanecer asintomticos o desarrollar dolor pleurtico a consecuencia de pequeos infartos. Como en el embolismo pulmonar grave, no es raro que los pacientes no tratados desarrollen posteriormente un tromboembolismo masivo. Un pequeo nmero de pacientes desarrollan embolismo pulmonar leve recurrente. Se producen obstrucciones de muchas pequeas arterias perifricas a lo largo de muchos meses por pequeos mbolos recurrentes. Esto provoca una reduccin del lecho vascular con sobrecarga del corazn derecho e hipertensin pulmonar. El embolismo de otros materiales distintos a trombos es menos frecuente Aunque el tromboembolismo es frecuente, en circunstancias poco comunes pueden presentarse mbolos de otros materiales. Por ejemplo, el embolismo de colesterol se debe a fragmentos de grasa procedente de un ateroma (vase pg. 130) de las arterias principales, y el embolismo de grasa y mdula sea suele deberse a traumatismos seos importantes, con entrada de grasa y mdula sea de la cavidad medular en el sistema venoso. El embolismo de clulas tumorales es un mecanismo importante de diseminacin de los tumores malignos. El embolismo gaseoso suele deberse al bombeo accidental de aire hacia el sistema venoso durante inyecciones intravenosas o transfusiones, y tambin pueden formarse burbujas gaseosas (embolismo de nitrgeno) en la circulacin sangunea en buzos que sufren el sndrome de descompresin. El embolismo de liquido amnitico se produce en aproximadamente 1:70.000 partos; el liquido amnitico entra en las venas durante el parto, provocando una coagulacin intravascular diseminada. La embolizacin teraputica es cada vez ms usada en radiologa

intervencionista para tratar malformaciones vasculares congnitas inoperables (sobre todo cerebrales). Se emplean alambres, espumas de gel, pegamentos y globos para obstruir deliberadamente vasos sanguneos.
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CONCLUSIONES

Los mecanismos presentes en la Hemostasia y Trombosis, son los que explican la morfologa presente en esos cuadros, y nos permite obtener un tratamiento indicado. la alteracin que sufren las clulas endoteliales y las clulas musculares lisas, tanto en su morfologa como en su estructura, son los factores claves en la Lesin endotelial.

El tabaco y la diabetes causan alteraciones en el endotelio vascular y las plaquetas lo que genera una mayor agregacin plaquetaria y dficit de la fibrinlisis, todo esto conlleva la formacin, ms rpida, de trombos que pueden causar infartos en los tejidos.

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REFERENCIAS BIBLIOGRFICAS

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