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3.3.

LENROBAGE

- Gnralits - Principe & matriel - Dragification - Pelliculage - Dfauts denrobage

3.3.1. GENERALITES a/ Dfinitions Les comprims enrobs sont des comprims recouverts d'une ou plusieurs couches de mlanges de substances diverses telles que : rsines naturelles ou synthtiques, gommes, glatine, charges insolubles inactives, sucres,- substances plastifiantes, polyols, cires, matires colorantes autorises par l'Autorit comptente, et, parfois, aromatisants et principes actifs Pharmacope Europenne

Lenrobage
Consiste recouvrir un support solide laide dune couche de produit plus ou moins paisse Pour la plupart des formes pharmaceutiques solides : - Comprims, glules, capsules molles, granuls, microgranules Mais aussi pour poudre, liquides (= microencapsulation)

2 techniques : - dragification = enrobage au sucre - pelliculage = enrobage laide dun produit filmogne

b/ Avantages de lenrobage
Pour le malade Administration plus agrable Identification et limitation des risques de confusion Avantages physico-chimiques Protection des principes actifs vis vis des agents extrieurs Prvention des incompatibilits Avantages biopharmaceutiques Protection contre suc gastrique Protection de la muqueuse gastrique Contrle de la vitesse et du lieu de libration

c/ Limites de lenrobage

Augmentation du cot Formulation spcifique qui doit tre dveloppe et valide Problmes possibles de transposition dchelle

d/ Pralables
Avant de procder lenrobage (enrobage ou couverture) sassurer que : Les comprims ou les noyaux sont mcanisables - Forme d - Surface - Duret h - Friabilit
s r

rw

3.3.2. PRINCIPE & MATERIEL a/ Principe

Dispersion ou solution denrobage rpartir sur une masse de noyaux maintenus en mouvement Rpartition doit tre homogne Solvant doit tre vapor = opration de schage

2 types dquipement :
-

Turbines Lits dair fluidiss

b/ Matriel Turbine classique


Forme sphrique ou hmisphrique Ouverte sur le quart de sa surface Incline par rapport lhorizontal En acier inoxydable Systme de schage = soufflerie dair Mais faible capacit de schage donc usage limit : - Pour dragification et pelliculage en solvants organiques

Turbine denrobage

Air chaud

Turbines conventionnelles

Turbine perfore

Rotation horizontale selon leur axe Contenance de 5 1500 kg Paroi perfore Brassage amlior par des baffles (ou pales)

Schage plus rapide et plus efficace


-

Pour pelliculage organique et/ou aqueux

Turbine denrobage Turbine perfore

Sortie dair Arrive dair

Paroi perfor Buse Lit de comprims Vue latrale

Turbine de pelliculage Manesty

Lit dair fluidis


Masse traiter soumise flux dair ascendant Sparation des particules Surface dchange entre lair de schage et le produit est maximale Schage trs rapide

Lit dair fluidis

3.3.3. LA DRAGEIFICATION a/ Dfinition


Technique issue de la confiserie Consiste recouvrir un noyau dune couche de sucre 30 70% du poids sec du comprim Evaporation du sucre : cristallisation et formation de la drage Turbine conventionnelle

b/ Liquide denrobage

Sirop de sucre (70%) Ajout ventuel de pigments Prparation extemporane pour viter cristallisation et problmes de conservation Produits prts lemploi disperser dans leau au moment de lemploi

c/ Procd 5 tapes 1. Isolement du noyau = vernissage ou scellage 2. Gommage 3. Montage ou grossissage 4. Coloration 5. Lustrage ou polissage ou cirage

1. Vernissage ou scellage Protger le noyau contre lhumidit des liquides (si ncessaire) Application dune pellicule de vernis : Solvant organique Gomme, laque, actate de polyvinyle 30 min, schage en dehors de la turbine

2. Gommage Pour permettre ladhrence des couches suivantes Alternance de solution adhsive et de mlange de poudre (~ 15 passes) Solution adhsive : sirop de sucre + gomme arabique + glatine Mlange de poudre : talc + amidon + gomme arabique 4 h, schage en dehors de la turbine

3. Grossissage Faire grossir la drage Application successive de sirop simple + oxyde de titane (pigment blanc pour opacifier) jusqu la taille dsire Schage de chaque couche de sirop par un courant dair chaud + lissage (sirop dilu et courant dair froid : plusieurs dizaines de passes) Plusieurs heures, schage en dehors de la turbine

4. Coloration Coloration de surface Sirop de lissage + colorant Couches successives jusqu obtention de la couleur dsire 5. Lustrage ou polissage ou cirage Pour donner un bel aspect brillant Couche terminale de produits lustrants Cire naturelle ou synthtique Dure totale = plusieurs jours!

3.3.4. LE PELLICULAGE
a/ Dfinition b/ Liquide denrobage Formulation type Caractristiques idales du polymre Type de polymres Plastifiants Colorants c/ Procd d/ Contrle de la libration

a/ Dfinition

Consiste enrober un matriau support avec des agents filmognes Formation dune fine pellicule (qques dizaines de m) Pas de modification de la forme ou de la masse

b/ Liquide denrobage

Dispersions, solutions, latex ou pseudo-latex Fonction du ou des polymres utiliss Solvants aqueux ou organiques Ajout de plastifiants, de colorants Produits prts lemploi

Formulation type

Polymre Plastifiant Colorant Solvant aqueux ou organique


Solvants aqueux Solvants organiques Rapide Pas de systme de schage important Installation antidflagrante Rcupration des solvants Danger Cot des solvants Rsidus de solvants dans comprim

Avantages

Elimine problmes des solvants Temps Polymre soluble ou dispersible dans eau Schage performant

Inconvnients

Caractristiques idales du polymre


Solubilit Viscosit Permabilit Proprits mcaniques

Types de polymres
Copolymres acide mthacrylique (Eudragit)

Eudragit E : soluble pH <5 Eudragit L et S : soluble pH neutre et acide faible (pH 6-7) Eudragit RL et RS NE30D : films plus ou moins permables Eudragit RL PO et RS PO : poudres fines

Ethylcellulose

Utilisation : libration modifie (3-20%), masquage de got, amlioration de stabilit (1-3%) Poudre ou dispersion aqueuse Aquacoat, Surelease

Plastifiants

Polyols (PEG 400) Esters organiques (dithyl phtalate) Huiles glycrides (huile de ricin)

Colorants

Pigments (oxyde de titane, laques aluminium, oxyde de fer)

c/ Procd
1. 2. 3. 4. 5. 6. 7. 8. 9. 10.

Turbine propre Chargement des noyaux Monte progressive en temprature Rglage de la vitesse de la turbine Dbut de pulvrisation Surveillance continuelle des paramtres Schage final Polissage, cirage (facultatif) Refroidissement Dchargement

Pelliculage en lit dair fluidis

Lit dair fluidis : top spray

Schage

Top spray granulation

Spray drying granulation

Lit dair fluidis : bottom spray

d/ Contrle de la libration Par le film denrobage polymrique contrlant suivant sa composition Permabilit Porosit Dissolution Dgradation

Pelliculage

Exemple

Dissolution of theophylline from coated pellets as a function of the thickness of the coating. Ethylcellulose/polyvinylpyrrolidone coating.

Exemple de formulation Ethylcellulose/HPMC 85/15, 30% TEC, 5% coating level


Charge Aquacoat HPMC 1,4 kg 15% (m/m, solides bas sur volume total) 15% (m/m, bas sur la quantit totale de polymre) partir d1 solution 10% (m/m) dans leau TEC 30% (m/m bas sur la quantit totale de polymre) Qtit de solides 6% (m/m, bas sur le total) Volume total dispersion ncessaire pour lenrobage + 100 ml

Combien faut-il peser de chacun des composants?

3.3.4. DEFAUTS DENROBAGE a/ Surmouillage

Dbit de pulvrisation trop lev par rapport lvaporation Equilibre pulvrisation schage Adhsion, collage des noyaux aux parois et entre eux Surveillance continue du dbit de pulvrisation et de la temprature

b/ Rugosit la surface

Phnomne de spray-drying Gouttelettes sches trop vite do poudre la surface des noyaux Surveillance continue du dbit de pulvrisation et de la temprature

c/ Peau dorange

Pas de coalescence des goutellettes Surveillance continue du dbit de pulvrisation et de la temprature, viscosit

d/ Pontage et remplissage

Disparition des logo ou barre de scabilit qui sont bouchs par la solution de pelliculage

e/ Variation de couleur f/ Craqulement du film

Quelques heures aprs le refroidissement des noyaux Dfaut de formulation

g/ Cas particulier dragification

Collage

Paramtres de lenrobage en turbine


Vitesse de rotation de la turbine Temprature et humidit de l'air entrant Vitesse d 'application du liquide Taille des gouttelettes du liquide Composition du liquide d'enrobage Surface des comprims Capacit de l'extracteur

Paramtres de l'enrobage en lit d'air fluidis


Volume d'air entrant Temprature et humidit de l'air entrant Vitesse d'application de la solution Composition de la solution Taille des gouttelettes Surface des comprims

Charge 1,4 kg ce qui quivaut au 100% Coating level 5% soit 70 g de polymres Dans ces 70 g de polymres il y a EC + HPMC dans un rapport 85/15 soit 59,5 g dEC (85%) et 10,5 g dHPMC LEC provient de lAquacoat qui est une dispersion 15% (m/m) soit 15 g dEC par 100 g de dispersion donc pour avoir 59,5 g dEC il faut peser 396,7 g dAquacoat LHPMC est ajout sous forme de solution 10% (m/m) donc pour ajouter 10,5 g dHPMC il faut ajouter 105 g de solution prpare en ajoutant 10 g dHPMC dans 90 g deau. Le plastifiant TEC doit tre ajout 30% bas sur la quantit de polymre soit 30% de 70 g donc il faut peser 21 g

Pour rsumer Aquacoat HPMC solution TEC Total

396,5 g soit qtit de solides 105,0 g 21,0 g 522,5 g

59,5 g 10,5 g 21,0 g 91,0 g

La solution finale doit tre 6% de solides donc la masse de la solution pulvrise est de 1516,7 g Donc il faut rajouter : 1516,7 - 522,5 = 994,2 g deau Et comme il faut prparer 100 mL de dispersion supplmentaire il faut : 1616,7 g au total dont