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INSUFICIENCIA CARDIACA CRNICA. Fernando de la Serna. CAPTULO 3.

Sistema Nervioso Autnomo

Actualizacin 1er. Semestre 2007.

CAPITULO 3

EL SISTEMA NERVIOSO AUTNOMO. SIMPTICO Y PARASIMPTICO. CATECOLAMINAS. BARORRECEPTORES

El Sistema Nervioso Autnomo (SNA).


La descripcin de aspectos anatmicos y fisiolgicos bsicos del Sistema Autnomo est ms all de los alcances de este libro. En este captulo se estudiarn aspectos de la participacin del SNA en la fisiopatologa de la insuficiencia cardiaca (IC). Ha que la sido dicho en de el Cap. 2 (Introduccin a la Fisiopatologa de la IC), secuencia modificaciones fisiopatolgicas puede ejemplificarse por las adaptaciones observables cuando se produce una cada del volumen minuto o una hipovolemia. La disminucin del VM genera - por va de supresin de la inhibicin que fisiolgicamente ejercen los barorreceptores (BR) - activacin del Sistema Nervioso Simptico (SNS), que se pone de manifiesto por mayor produccin de su neurotransmisor, la NorAdrenalina (N-A); su sinnimo es Norepinefrina. El simptico y el parasimptico
Figura 3-1. Accin N-A sobre receptores pre y postsinpticos

(SNP); integrantes del Sistema Nervioso

Autnomo (SNA), controlan la funcin cardiovascular. EL SNS es un importante regulador de la funcin cardiaca cuando hay mayor demanda metablica de los tejidos perifricos, como ocurre durante el ejercicio. El corazn tiene abundante inervacin simptica que le permite producir la mayor parte de la N-A que utiliza. La N-A es sintetizada en las terminaciones nerviosas, como producto final de una cascada a partir de tirosina

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Actualizacin 1er. Semestre 2007. y luego dopamina. Queda almacenada en grnulos en la pre-sinpsis, protegida del poder destructor de la monoaminooxidasa que se ubica en la hendidura sinptica. Solo una escasa cantidad de N-A es producida en la mdula suprarrenal (la suprarrenal produce fundamentalmente adrenalina)[1-4]. Fig. 3-1 y 3-2 Ante un estmulo se libera N-A - que se liga al receptor ubicado en la membrana celular- que despus de algunos pasos previos produce
Cuadro. 3-1. Efectos adversos de la activacin adrenrgica en la IC * Vasoconstriccin perifrica arterial y venosa * Aumento de trabajo cardiaco y consumo de oxgeno * Activacin del SRA * Estimulacin de produccin de endotelina * Retencin de sodio y de agua * Hipertrofia miocrdica y remodelacin * Taquicardia y otras arritmias * Toxicidad miocrdica directa (sobrecarga de Ca , apoptosis).
++

AMPc, activando ste a la Proten-Kinasa A, que fosforilando a canales de Ca++ de la membrana clular (Ver mas adelante:Catecolaminas y receptores) promueve la entrada de este in en la clula . Puede decirse que el simptico da una seal activadora para el por miocardio, la que es vagal contrabalanceada actividad

muscarnica, que inhibe o atena el efecto

adrenrgico. En el SNP el neurotransmisor que acta sobre los receptores muscarnicos es la acetilcolina. Entre ambos modulan las funciones lusitrpicas, inotrpicas y cronotrpicas del corazn. El SNS tambin participa en el remodelado ventricular y en la hipertrofia ventricular. En la insuficiencia cardiaca (IC) y en presencia de activacin simptica, la activacin de receptor muscarnico disminuye el volcado de N-A, efecto no observable en pacientes con funcin ventricular conservada, mientras que el bloqueo con atropina aumenta el volcado en aquellos con funcin ventricular normal, sugiriendo que el tono parasimptico tiene efecto inhibidor sobre la actividad simptica en normales. Pero ese efecto no se observa en casos de IC[5] . Las terminaciones simpticas liberan adems al Neuropptido Y que interacta con sus receptores (Y1 a Y5) , de los cuales varios se encuentran en el corazn y vasos sanguneos[6]. Tiene efectos inotrpicos y cronotrpicos negativos, mediado por la activacin de la protena Gai, y vasoconstrictor al potenciar a los agonistas 1-adrenrgicos y a la Ang II. Estimula la hipertrofia mioctica y la angiognesis, y estimula el apetito. En miocitos de rata el NPY aumenta la velocidad de la despolarizacin en el potencial de accin y reduce la duracin en el potencial de accin de I(Ca-L), I(Na/Ca) e I(to), contribuyendo a la reduccin de la contraccin[7]. Estos efectos son opuestos a los de la N-A sobre los canales inicos de los miocitos. La hiperactividad simptica puede con el tiempo alterar la funcin cardiaca por diversos mecanismos, dentro de los que se incluyen sobrecarga de calcio, hipoxia, aumento de permeabilidad del sarcolema y muerte mioctica. La mayora de los investigadores estiman que esos efectos son mediados por los receptores beta-adrenrgicos. La estimulacin crnica de los receptores alfa-adrenrgicos provoca cambios en el fenotipo mioctico[8]. Los cambios de genes fetales se asocian con cambios recprocos en la expresin de genes adultos involucrados en la homeostasis del calcio, como por ejemplo el de SERCA2a. .

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Actualizacin 1er. Semestre 2007. En el SOLVD[9] se ha demostrado la presencia de aumento temprano (del 35%) de la N-A en los casos de disfuncin ventricular izquierda (DVI) asintomtica y se ha visto adems mayor trfico adrenrgico hacia los msculos. Rundquist[10] ha demostrado que en la IC hay un aumento de la actividad adrenrgica cardiaca anterior al aumento de actividad simptica en todo el organismo o en el rin, sugiriendo que la hiperactividad adrenrgica cardiaca es la respuesta
Figura 3-2. La N-A formada en la presinpsis pasa a la hendidura sinptica dirigindose hacia sus receptores , beta-1 y beta-2. El beta-2 presinptico favore la formacin de N-A, mientras que el alfa-2 presinptico la inhibe

neurohormonal ms precoz. Las catecolaminas circulantes aumentan en relacin al grado de discapacidad, predominando netamente la N-A sobre la adrenalina, confirmando el origen neuronal de los neurotransmisores. Contribuye el aumento del volcado sinptico de N-A juntamente con disminucin de la recaptacin, por lo cual la actividad adrenrgica incrementada es al menos parcialmente responsable de la alta N-A circulante.
ACTUALIZACIN 30/09/2007

La adrenalina (A) es sintetizada a partir de la N-A en una reaccin catalizada por la feniletanolamina N-metiltransferasa (PNMT [siglas en ingls]). Esta va es la existente en el embrin, antes de la formacin de A por las clulas cromafines (que es el sitio de la sntesis de A en adultos). Su concentracin plasmtica en reposo es <80 pg/ml. La liberacin de A por la mdula suprarrenal es una de las primeras respuestas al ejercicio dinmico y a otros estresantes. No es clara su participacin como elemento primario en la respuesta al ejercicio.. Las dificultades para determinar el rol de la A se originan en el dao de la corteza suprarenal (liberacin de corticoides) que se producen en la adrenalectoma y en el hecho de que conjuntamente se eliminan sustancias y hormonas tales como N-A, cromogranina A, catestatina, pancreatina, neuropptido Y, etc. Adems la A est concentrada en la mdula suprarrenal pero al mismo tiempo est presente en otros tejidos orgnicos tales como el corazn y vasos sanguneos. La A es potente agonista de los receptores 2-adrenrgicos. Otra dificultad est dada por el hecho de que la inhibicin de la PNMT tambin bloquea otros procesos catecolamnicos como la mono-aminooxidasa y los receptores 2.. Segn Bao y col., la A es requerida para las respuestas de la presin arterial y del llenado ventricular a los estresantes, pero no participa en la taquicardia durante estrs o en la funcin cardiovascular normal durante el reposo. La A mejora la vasodilatacin en ejercicio al estimular receptores 2-adrenrgicos . La produccin suprarrenal de A disminuye con la edad. Bao X, Lu CM, Liu F, Gu Y, Dalton ND, Zhu B-Q, Foster E, Chen J, Karliner JS, Ross Jr. J, Simpson PC, Ziegler MG.: Epinephrine is required for normal cardiovascular responses to stress en the phenylethanolamine N-metriltransferase knockout mouse. Circulation 2007;116:1024-31 En la modulacin central del tono simptico y regulacin autonmica de la circulacin perifrica, es fundamental el rol del transportador de N-A (Nor-epinephrine transporter = NET). La casi totalidad de la remocin de N-A cardiaca se produce a travs del NET[11]. La activacin del SNS genera vasoconstriccin, aumento de la frecuencia cardaca (FC) y de la contractilidad miocrdica y estimulacin renal. Las concentraciones plasmticas de N-A estn tambin influenciadas por cambios neuronales en su liberacin y recaptacin y alteraciones en su depuracin metablica[12].

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Actualizacin 1er. Semestre 2007. Como hemos sealado el papel compensador del SNS en la IC se contrabalancea con los efectos adversos que la activacin adrenrgica produce[12].. Cuadro 3-I Existe cierta coordinacin de la regulacin de la activacin del SNS y del Sistema Renina Angiotensina (SRA). Sin embargo no existe una correlacin estricta entre niveles de N-A y gravedad de alteraciones hemodinmicas, aunque el incremento marcado tiene valor pronstico. Pese a que el tono simptico se encuentra elevado en la IC
[1-4]

, se observa disminucin de las respuestas

La actividad simptica muscular correlaciona con el indice trabajo sistlico, pero no correlaciona inversamente con Fraccin de eyeccin (Fr.Ey.).

se de se la

cardacas a la estimulacin adrenrgica. Es notoria la gran desorganizacin del sistema nervioso autnomo (SNA) en su papel de control de la actividad cardaca: la actividad vagal est reducida, hay hiperactividad simptica y los barorreflejos no funcionan adecuadamente; estos muestran luego de la inyeccin de atropina un menor acortamiento del intervalo R-R comparado con lo que sucede en condiciones normales y hay disminucin de la variabilidad de R-R en el paciente en reposo. Existe disminucin de la modulacin vagal en los estudios sobre variabilidad de la FC (VFC)[13]. La VFC reducida y las cifras elevadas de N-A son premonitores de mala evolucin. En el estudio PRECEDENT (Prospective Randomized Evaluation of Cardiac Ectopy and Dobutamine or Nesiritide Therapy) se estudi la relacin entre la VFC y las neurohormonas, encontrndose que la reduccin de la misma se asocia con niveles aumentados de N-A en pacientes con IC[14]. La anormalidad ms precoz de los barorreflejos es la reduccin del alargamiento del intervalo R-R del ECG, cuando se producen elevaciones farmacolgicas de la presin arterial[4]. Puede adems observarse vasodilatacin en vez de vasoconstriccin en vasos del antebrazo ante la prueba de basculacin con cabeza arriba (head-up tilt) y falta de aumento de niveles de N-A, en caso de reduccin del volumen circulante central. Esler y col. historia de
[15]

destaca tres jalones en la investigacin sobre la

la

participacin del SNS en la IC: El primero fue cuando se dijo que la concentracin del
Figura 3-3. N-A formado a partir de tirosina, DOPA intermedia. Facilitacin por la Ang II, inhibicin por el receptor muscarnico. La estimulacin de -2 presinptico inhibe formacin de N-A. La estimulacin de -1 genera vasoconstriccin por medio de IP3 (inositol 3 fosfato)

neurotransmisor N-A est disminuida en el corazn insuficiente (se deca que haba una denervacin cardaca); el segundo cuando se demostr que hay un aumento de la

concentracin plasmtica de N-A en pacientes con IC, aportando evidencia de la activacin del

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Actualizacin 1er. Semestre 2007. SNS. Y el tercero cuando se lleg a la conclusin que el pronstico se correlaciona directamente con la concentracin plasmtica de concentraciones. El flujo simptico no es parejo en todo el organismo, dado que pueden darse zonas u rganos con activacin simptica aumentada, mientras que al mismo tiempo las hay con actividad inhibida. El aumento de los niveles plasmticos de N-A puede deberse a reduccin de su depuracin plasmtica, al aumento de su produccin por facilitamiento presinptico, o a la regulacin regional no uniforme, con aumento en la descarga simptica neural central a algunos rganos y tejidos pero no a otros. El aumento de N-A plasmtica marca el incremento de la actividad simptica y del infllujo simptico a los msculos esquelticos; esto en relacin con la gravedad de la IC pudiendo algunas zonas recibir impulsos activadores simpticos mientras otras no. La hiperactividad simptica sostenida en la IC es ciertamente perjudicial. Kaye y col. destacan el efecto nocivo de esa hiperactividad en pacientes con IC severa y hacen hincapi en la posibilidad de proteccin que podran ejercer los bloqueantes beta y los supresores centrales del SNS. Es muy probable que los grados mayores de activacin simptica cardaca que se observan en la IC grave pueden ser una consecuencia refleja de las presiones de llenado elevadas distensin de
[20]
80 60 PNE >900 pg/ml PNE 600900 pg/ml 600

N-A, teniendo menor supervivencia los con mayores

[16-22]

Puede decirse entonces que las respuestas simpticas no son iguales en todas las regiones,
[19]

V-HeFT II study: Relationship between plasma norepinephrine and mortality


Cumulative mortality (%) 100

40 20 0 0 6 12 18 24 Two year p<0.0001

PNE <600 pg/ml Overall p<0.0001

30 42 60 36 48 54 Months Vasodilator-Heart Failure Trial II. Francis (1993) Vasodilator-

. La

Figura 3-4. Si bien hay incremento de la mortalidad a los 600 pg/ml, ste se hace muy notorio por arriba de 900 pg/ml

ciertos

cardiorreceptores cardacos puede provocar aumento del tono simptico cardaco. La distensin de la aurcula izquierda o de las venas pulmonares provoca aumento de la FC a travs de un reflejo vagal-aferente simptico-eferente; se ha demostrado que correlacionado con el grado de hipertensin pulmonar hay aumento de la actividad simptica a nivel muscular pertenece a la familia neuropata sensorial[22]. Los mecanismos dependientes del Sistema Nervioso Central (SNC) que intervienen en la actividad del SNS (aSNS) son
[21,23] [21]

Es importante la presencia del Factor de Crecimiento Nervioso (siglas en ingls NGF) de la neurotrofina, fundamental en la diferenciacin, supervivencia y actividad sinptica del SNS cardiaco: la falta de este factor como ocurre en la diabetes causa una

: 1) El SNS muscular, que ejerce una accin

simpaticoexcitatoria en el SNC (la Ang II impide la inhibicin del SNS muscular). 2) Los aumentos de insulina plasmtica que aumentan la actividad simptica, residiendo esta accin en el SNC. 3) La presencia de opioides endgenos que inhiben los barorreflejos. 4) el xido ntrico (NO) que acta en el SNC inhibiendo la aSNS.

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Actualizacin 1er. Semestre 2007. El mecanismo de la activacin del SNS en la IC no est completamente esclarecido; probablemente interviene una regulacin cardiovascular refleja anormal, y tambin pueden ser importantes mecanismos vinculados a la produccin de Angiotensina II y NO[23]. La Ang II es estimulador del simptico en el SNC en modelos animales de IC, mientras que el NO es inhibidor. Este efecto estimulante de la Ang II no pudo ser demostrado en humanos por Goldsmith[24], aunque Clemson[25] demostr facilitacin de la liberacin de N-A (en el antebrazo humano) por la Ang II. En circunstancias de estrs psicolgico agudo recurrente y/o crnico aparentemente ocurre una reaccin inflamatoria, mediada por N-A , adrenalina, cortisol, el SRA, citoquinas proinflamatorias y cidos grasos libres (provenientes de liplisis de grasa neutra). La N-A y A comienzan el proceso activando al NF-B en los macrfagos, grasa visceral y clulas endoteliales, desencadenndo una cascada que involucra la Reaccin de Fase Aguda del sistema inmunolgico y que va a terminar en el sndrome metablico con resistencia a la insulina[26]. La grasa recibe un rico aporte sanguneo y nervioso y contiene molculas proinflamatorias tales como TNF-, interleucina-6, leptina, resistina, adipocitoquinas y protenas de fase aguda. La N-A est aumentada en la IC en funcin a la gravedad de la perturbacin funcional los estadios precoces, cuando slo aparece disfuncin ventricular con
[18,19]

; en

el ejercicio fsico, se

observa incremento de los niveles de N-A nicamente durante el mismo. Cuando la enfermedad progresa, las catecolaminas estn elevadas an en reposo guardando siempre relacin directa con la severidad del cuadro. El gran aumento de la aSNS se acompaa de alteraciones de las respuestas de los distintos tejidos a las catecolaminas, siendo mayores las de los vasos perifricos ante estmulos alfa-adrenrgicos y menores las dependientes de la sensibilidad de los betareceptores Cohn
[27]

miocrdicos. ha sealado que los pacientes con niveles >= 900 pg/ml de N-A plasmtica tienen

pobre pronstico y expectativa de vida disminuida, mientras que los que tienen <= 400 pg/ml tienen un pronstico mucho mas favorable. En la Figura 3-2 se ven resultados obtenidos en el estudio V-HeFT II. Los estudios con radioisotopos han demostrado que el aporte simptico al corazn est fuertemente activado en la IC, aumentando el volcado de N-A cardiaca hasta 50 veces. El alto grado de estimulacin simptica es indicador de mayor riesgo de muerte[28]. En el SOLVD
[9]

se ha demostrado que la elevacin de catecolaminas precede el

desarrollo de semiologa tpica de IC en asintomticos, mientras que, en los pacientes con IC en evolucin, los anlisis seriados muestran un progresivo incremento de la N-A. Aquellos con ms altos niveles de N-A son los que obtendrn mayores beneficios con el tratamiento con IECA.

Barorreceptores (BR)

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Actualizacin 1er. Semestre 2007. En el control del SNS sobre el corazn intervienen en forma fundamental los BR. Hay experimentos que demuestran marcado impedimento de los BR en la IC, que incluyen disminucin del control reflejo de la FC y disminucin de la actividad de los aferentes arteriales
36] [2,29-

Los pacientes con IC pueden mostrar vasodilatacin en al antebrazo y disminucin en vez de incremento de la FC con el levantamiento de la cabeza (maniobra que estimula al SNS), y en respuesta a disminucin del volumen central puede no observarse aumento de N-A y de actividad simptica muscular y an descenso.

. La atenuacin de los reflejos BR favorece la En la IC clnica y experimental existe embotamiento

sobreactivacin del SNS. sensitivo de los BR, existiendo controversias sobre si ese estado es reversible[29]. Las personas sanas tienen una fuerte inhibicin vagal y dbil estimulacin simptica de la actividad cardaca - por lo que se logra disminucin del R-R con

el bloqueo combinado colinrgico y beta-adrenrgico - mientras que en pacientes con IC puede suceder exactamente lo contrario. En la IC hay adems respuestas autonmicas paradojales a ciertos estmulos, tal como sucede al descender la presin por succin en la parte inferior del cuerpo (que disminuye el volumen
Burger y Aaronson[14] sealan que la reduccin de la variabilidad de la FC puede estar asociada a altos niveles sricos de N-A en pacientes con IC avanzada. En sus pacientes las mediciones de modulacion vagal no se asociaron significativamente con niveles de neurohormonas. En pacientes con IAM, SDANN (Desviacin estndar de todos los intervalos RR medidos cada 5 minutos) y SDNN (Desviacin estndar de los intervalos RR/24 hs) son fuertes y consistentes presagiadores de mortalidad por IC y dan informacin pronstica independiente. SDNN y SDANN se correlacionan con el estado clnico y hemodinmico del paciente.

sanguneo), obtenindose como respuesta vasodilatacin en vez de vasoconstriccin. Los pacientes con IC tienen en condiciones basales niveles infranormales de trfico nervioso vagal como lo prueba como ha sido dicho - el menor acortamiento del intervalo R-R del ECG luego de atropina, y la menor VFC. Algunos estudios han mostrado mejoras

hemodinmicas a travs de la recuperacin funcional de los BR por medio de reduccin de la pre y poscarga[36,37] .
ACTUALIZACIN 30/09/2007

La activacin del baroreceptor carotdeo reduce el flujo simptico y aumenta el tono vagal.. Zucker y col. han investigado el efecto hemodinmico y sobre mortalidad de la estimulacin elctrica del seno carotdeo en perros con IC crnica (provocada con marcapasos). La supervivencia de los perros que recibieron estimulacin elctrica del baroreceptor fue significativamente mayor que la de los controles (P<0,01) aunque la presin arterial, frecuencia cardiaca basal y presin intraventricular no fueron diferentes a las de los controles. La N-A fue menor en los perros recibiendo la estimulacin elctrica del seno carotdeo. La conclusin fue que la activacin crnica del baroreceptor carotdeo mejora la supervivencia y suprime la activacin neurohumoral en la IC crnica experimental.. Zucker IH, Hackley JF, Cornisa KG, et al.: Chronic baroreceptor activation enhances survival in dogs with pacing-induced heart failure. Hypertension 2007;50:904-10 El control vagal de la actividad cardiaca est disminuido en la IC, segn Bibevski y Dunlap[38]. Estos autores piensan que cierta parte del defecto vagal se explicara por trastornos en la rama eferente vagal, pudiendo existir trastornos en la liberacin preganglionar de acetilcolina, trastornos de la dinmica de degradacin de la acetilcolina, ligadura del receptor nicotnico de la neurona postganglionar, etc.. Los autores demostraron regulacin hacia abajo de la acetil-colinesterasa en

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Actualizacin 1er. Semestre 2007. la IC, con lo que se potenciaran los efectos del sistema vagal. Probablemente el ganglin parasimptico es el sitio primario de defectos de transduccin de los impulsos vagales en la IC.

Incompetencia cronotrpica
Hay incapacidad de incrementar adecuadamente la FC (Incompetencia cronotrpica) en el 30% de los pacientes con IC crnica
[29]

, pero son pocas las diferencias entre quienes presentan esa

alteracin y los que no. Por eso se piensa que no es un factor limitante de la capacidad para ejercicio en la generalidad de los pacientes. La disminucin de respuesta cronotrpica en la IC puede deberse a un aumento de la protena G inhibitoria
[30] [29]

(ver ms adelante), pero tambin a

disminucin de los receptores adrenrgicos auriculares, a alteraciones de la respuesta simptica, o a taquicardia de reposo . Una buena reserva cronotrpica compensa una

disminucin del VS y mantiene el VM durante el ejercicio.

Disminucin de la VFC
La VFC y la variabilidad de la presin arterial, y la actividad simptica se observan predominantemente a una baja frecuencia (0,04-0,14 Hz) y a una alta frecuencia ( 0,25 Hz)[31]. La variabilidad de la actividad nerviosa simptica est ausente en pacientes con IC severa. Las perturbaciones de las oscilaciones rtmicas del sistema autnomo sugieren un trastorno del control nervioso central. Los ndices de VFC estn significativamente alterados en pacientes con IC congestiva y taquicardia sinusal reactiva apropiada. Estos ndices no estaran relacionados especficamente con la IC, y pueden ser vistos en una amplia variedad de alteraciones fisiopatolgicas caracterizadas por activacin neurohumoral[39]. Se correlacionan los niveles elevados de catecolaminas con el aumento de la FC de reposo, aunque puede haber regulacin hacia abajo de los receptores beta miocrdicos. La dilatacin de la cavidad y el aumento de masa ventricular izquierda predicen la respuesta anormal de la FC al ejercicio[40]. El disbalance sostenido del tono autonmico en las 24 horas promueve la progresin de la insuficiencia circulatoria y predispone a arritmias ventriculares malignas y a muerte sbita (MS)[41]. En el hombre normal hay prevalencia del componente de alta frecuencia mediado por el simptico durante el da contrastando con el componente de baja frecuencia mediada por el parasimptico durante la noche. Se ha sealado que los pacientes con IC tienen mayores valores de FC en las 24 hs pero menor variabilidad
[42]

. Se ha demostrado asociacin entre la quimiosensibilidad

perifrica y la alteracin del control autonmico, evidenciada por un perfil anormal de la VFC o una disminucin de la sensibilidad de los barorreflejos arteriales (sBR)[42]. La VFC refleja los niveles de N-A y de renina. La funcin cardaca no se relaciona con la VFC o con la sBR[43]. Osterziel y col.
[44]

evaluaron la influencia de ambos tonos, simptico (concentracin plasmtica se mantuvieron vivos

de N-A) y parasimptico (activacin de BR), en 20 pacientes que

comparados con 15 pacientes que fallecieron. Los sobrevivientes tuvieron actividad de renina

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Actualizacin 1er. Semestre 2007. plasmtica, y Ang II significativamente menores y menor nivel de N-A que los que no sobrevivieron. La sBR fue menor en los no sobrevivientes. La conclusin fue que el tono vagal bajo se correlaciona con mal pronstico en la IC. La disminucin de la VFC, atribuida a mala modulacin parasimptica predice mejor la mayor mortalidad que la Fr.Ey. en los meses subsiguientes a un IAM
[45]

Disminucin actividad refleja


Uno de los mecanismos responsables de la hiperactividad simptica es la depresin del reflejo BR arterial y del control reflejo cardaco de la
Wang y Ma , induciendo IC en perros por medio de marcapaseo, encuentran que: 1) El reflejo cardiaco simptico aferente est aumentado; 2) Las entradas cardiacas simpticas tnicas aferentes juegan un importante papel en el tono simptico elevado de la IC, 3) los aferentes simpticos cardiacos estn sensibilizados en la IC y 4) la ganancia del reflejo aferente est sensibilizada, probablemente por aumento de la Ang II central y embotamiento de los mecanismos del NO.
[49]

actividad de los nervios simpticos. Zucker y col.


[46]

en su propio trabajo y en la revisin de la presencia de un control

otras publicaciones de distintos laboratorios, documentan baroreflejo deprimido de la FC y de la actividad de los nervios simpticos tanto en animales como en humanos con IC. El mecanismo de la reduccin de la sBR se vincula con menor

sensibilidad del mismo asi como con influjos sobre el SNC provenientes de receptores cardacos que son quimiosensibles. La reduccin de la sBR arteriales y de los cardiopulmonares (BR-CP) puede ser debida a
[47]

: 1)

Reduccin en la capacidad de respuesta del efector a los estmulos vagales y simpticos; 2) Disminucin de la seal del receptor y 3) Alteracin de la integracin central del reflejo. La digital incrementa marcadamente las respuestas reflejas de los BR-CP tanto como las respuestas vagal y simptica cardaca y las respuestas vasculares a la manipulacin de los BR. El aumento de la sBR favorece la atenuacin de la hiperactividad del SNS y del SRA en la IC. Segn Floras
[48]

los mecanismos reflejos propuestos para la activacin neurohormonal

generalizada en la IC incluyen una disminucin de entradas provenientes de vasos con aferentes de BR inhibitorios y aumento de entradas de vasos con aferentes excitatorios partiendo de quimiorreceptores arteriales, metbolo-receptores de msculos esquelticos o de los pulmones.

Importancia pronstica de la hiperactividad simptica


No todos los pacientes con disfuncin de VI tienen aumento de la actividad simptica, pero la magnitud de la activacin neurohormonal parece predecir independientemente la supervivencia. Esta asociacin sugiere un mecanismo causal que liga la activacin simptica con la evolucin adversa y da una oportunidad teraputica para mejorar el pronstico de los pacientes a travs de la inhibicin del influjo simptico. La activacin simptica generalizada no es exclusiva de la IC y sus consecuencias funcionales parecen ser estar ligadas a caractersticas de los rganos y de las condiciones existentes. Hay activacin simptica en la hipertensin arterial, en la cirrosis heptica y durante el envejecimiento, enfermedades o circunstancias sin el pronstico infausto de la IC.

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Quimiorreceptores (QR)
Los quimiorreflejos perfricos y centrales son los mecanismos dominantes autonmicos que regulan la ventilacin en respuesta a cambios en la PaO2 y PaCO2. Se discute sobre la forma de intervencin de los mecanismos QR en la IC. Influencias excitatorias aumentadas del SNS - dadas por mecanismos excitadores cardiacos perifricos, y por reflejos QR centrales[50,51] - pueden contribuir al aumento de la descarga simptica en la IC. Los QR perifricos responden a la hipoxia mientras que los centrales a la hipercapnia. La activacin quimiorrefleja causa aumento de aSNS, FC, presin arterial y ventilacin pulmonar , pero es modificada por otros reflejos; por ejemplo los aumentos de la entrada de seales al SNC por incremento de la ventilacin o de la presin arterial inhiben las respuestas simpticas por activacin quimiorrefleja.
La disminucin de la variabilidad de la FC y el desgaste orgnico general estn ligados al aumento de la quimiosensibilidad. El aumento de la quimiosensibilidad puede ser uno de los mecanismos responsables del aumento de la respuesta ventilatoria al ejercicio[53].

La mayor sensibilidad quimiorreceptora en la IC puede deberse a una depresin de produccin del xido ntrico (NO) en el cuerpo carotdeo afectando la sensibilidad aferente y un aumento de la Ang II central afectando la integracin

central de la seal quimiorreceptora quimiorreceptora.

[52]

. El ejercicio fsico parece mejorar la actividad

Como se ha sealado la atenuacin de la sensibilidad barorrefleja en la IC presagia mala evolucin[32,44]. Hay incapacidad de los BR para incrementar la actividad vagal, y esto se ha visto que est relacionado con peor supervivencia en la IC y despus de IAM. El SNS slo es parcialmente controlado por seales inhibitorias a partir de los BR, y tambin recibe estmulos excitatorios. En los reflejos excitatorios o estimulantes uno de los mas importantes es el originado en los QR perifricos, en la IC
[52]

los . La

cuales

estn
Densidad de los receptores beta-1 y beta-2 en el corazn insuficiente
Densidad receptores ( mol/mg) 80 Sin IC 60 Con IC *p<0.05 40 **p=NS **p

hiperactivos

sensibilidad

aumentada de los QR interviene en la generacin de oscilaciones peridicas de la respiracin, acompaadas con ritmos lentos en la FC y en la P.A.. Los pacientes que muestran estos trastornos tienen un manejo y simptico marcadamente aumentada de hiperactivo prevalencia

20

**

taquicardia ventricular no sostenida.

Figura 3-5. Marcada disminucin de los -1 en pacientes con IC. Relativo aumento de los -2 en los pacientes con IC

Las catecolaminas y los receptores


Los neurotransmisores se ligan a receptores ubicados en las membranas celulares. Los receptores especficos -adrenrgicos, -adrenrgicos , y muscarnicos colinrgicos constituyen

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Actualizacin 1er. Semestre 2007. el primer escaln del sealamiento celular. Estos a su vez se conectan con protenas de la membrana celular y con vas intracelulares que modifican, integran y transducen las seales del exterior. De esta forma las seales autonmicas son reguladas por medio de los abundantes receptores de la superficie celular y moduladas en
El nmero de receptores en la membrana puede aumentar o disminuir, en la llamada "regulacin hacia arriba" o "hacia abajo" ("upregulation" y "downregulation"). La regulacin hacia abajo se debe a internalizacin del receptor o a su degradacin o inactivacin, y tambin a disminucin de su sntesis.

mltiples puntos de las vas efectoras. El neurotransmisor se liga por unin directa a la protena del receptor, cumpliendo el primer paso de lo que se denomina transduccin de seal o sea transmisin de la informacin hacia el interior de la clula por un segundo mensajero siendo el 1er. mensajero el neurotransmisor. Es probable que la afinidad de los receptores por sus

sistemas efectores se regule por cambios de conformacin estructural del receptor inducidos por la exposicin a ligandos . El receptor es entonces una entidad molecular compleja dinmica que tiene la propiedad de alterar su conformacin y est dotado de movilidad (hacia afuera o hacia adentro) en la membrana celular pudiendo penetrar en el citosol; all puede perder su estructura, asi como tambin puede ser reconstruido en el aparato de Golgi, para su retorno a la superficie externa. Los receptores adrenrgicos pueden cambiar su conformacin, su nmero y la afinidad a la sustancia transmisora, por un proceso de autorregulacin, evitando daos por excesos en la cantidad o en la frecuencia del estmulo transmisor. Es asi que un receptor con alta afinidad va mostrando una rpida disminucin de la misma ante agonistas, por fosforilacin (inhibicin) del receptor por una kinasa especfica del receptor. Cuando se fosforila el receptor se produce su secuestro dentro de la membrana y hacia el citoplasma (internalizacin) hacindose inalcanzable para el agonista.
[1]

Receptores beta-adrenrgicos
Hay dos familias de receptores: 1) la familia de los -AR con sus tres subtipos 1, 2 y 3 ; 2) la familia de los -AR (con sus tipos 1 y 2). Los miocitos cardiacos expresan por lo menos 6 tipos de receptores adrenrgicos[54]: 1, 2, 3, 1A, 1B y 1D . Los miocitos no parecen expresar 2 en la mayora de las especies. Tanto los 1 como los 2 se acoplan a la protena Gs que lleva a activacin de la adenilciclasa y produccin de AMPc. Por el contrario, 2 puede acoplarse a Gs y Gi .. Se han encontrado receptores 3 en corazones humanos y de roedores, pero su funcin no es conocida. La activacin crnica de los 1 induce apoptosis mioctica, probablemente por activacin independiente de los canales L de calcio con aumento del calcio intracelular llevando a la activacin de la calmoduln kinasa; esta accin es bloqueada por la inhibicin de la proten kinasa A. La activacin de los receptores 2 tiene efecto antiapopttico. Hay distinta densidad de receptores 1 en el corazn, mostrando el ndulo sinusal 7 a 8 veces mayor nmero de receptores que el msculo atrial o ventricular.

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Actualizacin 1er. Semestre 2007. Las catecolaminas se ligan a los receptores adrenrgicos (AR) 1, 2 y 3. El AR se acopla a la adenilciclasa por medio de la protena G estimulante (Gs) y asi produce AMPc, quien a su vez se liga a la protenkinasa A(PKA) la que fosforila: a) canales inicos y protenas que intervienen en el metabolismo normal ; b) protenas contrctiles y c) enzimas metablicas. La fosforilacin de los canales de Ca gatilla la liberacin de Ca
++ ++ ++ ++

Tipo L produce mayor entrada de Ca

en la clula el cual

(CICR=Calcium Induced Calcium Release) del retculo sarcoplsmico

(RS) por activacin de receptores ryanodnicos (fosforilados por la PKA). La mayor disponibilidad de Ca
++ ++

para las protenas contrctiles aumenta la fuerza contrctil del miocito y tambin se facilita

la relajacin por fosforilacin de la troponina I y del fosfolambn (ste deja de inhibir la bomba de Ca Ca del RS). Es decir que la activacin del -AR en el corazn normal aumenta el balance del por mayor liberacin y mayor tasa de recaptacin Fig.3-7

Es fundamental recordar los pasos que siguen a la estimulacin simptica[6]: 1) Liberacin de N-A; 2) Ligadura de N-A al receptor ; 3) Activacin de la protena G; 4) la protena G aumenta la actividad cataltica de la adenilciclasa; 5) la adenilciclasa genera AMP cclico; 6) el AMPc activa la Proten Kinasa A (PKA); 7) la PKA fosforila los canales de Ca++ ; 8) se incrementa la entrada de Ca++; 9) la entrada de Ca++ induce aumento de la liberacin del in (CICR) por los canales intracelulares; 10) esta liberacin de Ca++ intracelular se liga a la troponina; 11) el complejo Ca++troponina-trombomoduln aumenta el nmero de molculas de actina disponibles; 12) se aumenta el nmero de interacciones actina-miosina; 13) hay aumento de la contractilidad; 14 Hay aumento del volumen sistlico (VS). La excesiva activacin simptica en la IC produce un regulacin hacia abajo de los -ARs que va a dar lugar a resistencia del miocardio insuficiente a las catecolaminas. En una revisin de Bhm y Lohse
[55]

sobre receptores en IC se seala que la regulacin hacia abajo est gatillada por

dos kinasas, la beta-receptor kinasa (-ARK) y la proten-kinasa dependiente del AMPc (PKA). Estas modificaciones se deben a la estimulacin excesiva de los 1 por la N-A y en menor grado por la estimulacion de 2. La ARK es miembro de la familia de receptores de proten-kinasas acoplados a las protenas G, juega un papel importante en el desacoplamiento de los receptores . La activacin del -AR lleva a la fosforilacin (activacin) de la ARK quien a su vez fosforila (inhibicin) al -AR. La inactivacin de ste por la ARK involucra a una protena inhibitoria llamada -arrestina, quien bloquea la interaccin entre el -AR fosforilado y la protena G. El ARNm (Acido Ribonucleico mensajero) de la ARK est aumentado en la IC, pero no la arrestina.
ACTUALIZACIN 30/08/2007

Las GRK fosforilan a receptores ocupados por agonistas, participando asi en la desensibilizacin especfica a agonistas y aumentan la afinidad del receptor a las arrestinas; estas ltimas impiden el acoplamiento de la G protena. Las -arrestinas facilitan el ensamblado de complejos proteicos tales como las kinasas reguladas por seales ERK y las tirosino-kinasas. Las -arrestinas intervendran en la activacin por el 1AR del Factor de Crecimiento Epidrmico (EGFR=Epidermal Growth Factor), de accin cardioprotectora en respuesta a la administracin crnica de catecolaminas. Este ltimo proceso requiere la presencia de las GRKs. Los fosfolpidos de fosfatildil-inositol tienen un rol importante en la regulacin hacia abajo de los receptores. Perrino C, Rockman HA.: Reversin of cardiac

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Actualizacin 1er. Semestre 2007. remodelIng by modulation of adrenergic receptors: a new frontier in heart failure. Curr Opin Cardiol 2007;22:443-49. Es bien establecido que la funcin de los canales de Ca++ est regulada por la estimulacin simptica[56]. La activacin de los AR lleva a la fosforilacin dependiente de las PkA de los canales L de Ca++. Mientras que la estimulacin de los AR inhiben la respuesta de los canales de Ca++[57]. El sistema de receptores beta-adrenrgicos est alterado en la IC. Hay disminucin de su capacidad de respuesta por disminucin de la densidad de los receptores -1 ms disminucin de la sensibilidad, creando as una regulacin hacia abajo de estos receptores, probablemente vinculada al aumento de la actividad de las kinasas del receptor acopladas a la protena G. La cuanta de la regulacin hacia abajo de los receptores se relacionan con la severidad del proceso, habindose interpretado tradicionalmente este fenmeno como perjudicial para la comprometida funcin del corazn insuficiente, por lo cual se propuso que la restitucin de la respuesta del receptor -1 podra ser una estrategia para mejorar la funcin cardiaca. Sin embargo actualmente se piensa que debe hacerse exactamente lo contrario. La estimulacin sostenida o la mayor expresin de receptores lleva a hipertrofia, fibrosis y acentuacin de la IC, mientras que el bloqueo de los receptores - mejora la supervivencia en la IC. La disminucin de respuesta de los receptores -1 es entonces un mecanismo protector. Cuando hay expresin en exceso de la subunidad de la Gs hay aumento de la respuesta a las catecolaminas pero luego aparece hipertrofia mioctica, fibrosis e IC. Tambin es de gran importancia estudiar los efectos del AMPc, dentro de los cuales puede estar la hiperfosforilacin de los receptores ryanodnicos, llegndose por ese mecanismo a la IC. Estos resultados experimentales explicara porqu la remocin aumentada del Ca++ intracelular en la distole por medio de la fosforilacin ampliada del fosfolambn no llega a compensar la liberacin exagerada de Ca++ por el RS[58].
ACTUALIZACIN 30/07/2007

Los receptores 3 se expresan abundantemente en el tejido adiposo. Su activacin produce liplisis en adipocitos blancos y termognesis en marrones. Su presencia se fortifica por presencia de protenas de receptor 3 en los ventrculos de corazones con y sin insuficiencia. La activacin de los 3 disminuye la contractilidad por activacin de la protena Gi (inhibitoria) y del camino de la NOs (sintasa del xido ntrico). Altan VM, Arioglu E, Guner S, Ozcelikay AT : The influence of diabetes on cardiac -adrenoceptor subtypes. Heart Fail Rev 2007;12:58-65

Protenas G y receptores acoplados ( GPCR).


Las protenas G (guanine nucleotide-binding proteins) estn compuestas por una subunidad y una subunidad (complejo ligado al GTP). Cuando se activa a la protenas G a travs de los receptores se produce un cambio de GDP (guanosindifosfato) por GTP (guanosntrifosfato) por la subunidad ,, seguida de disociacin de esta subunidad del complejo . Ambas subunidades tienen capacidad de trasmitir mensajes. Los tipos de seales generadas dependen de las subunidades especficas que forman una determinada protena G, asi como de la disponibilidad de

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Actualizacin 1er. Semestre 2007. distintos efectores. Las seales mas importantes son la de estimulacin (s) y las de inhibicin (i) y la estimulacin de fosfolipasa C(q). Las subunidades pueden estimular o inhibir ciertas isoformas de adenilcilasa y activar dbilmente la fosfolipasa C; adems intervienen en la funcin de ciertos receptores de kinasas acoplados a las protenas G. La mayora de los receptores usan un camino preferido: Los -AR activan la adenilciclasa va G s; los 1-AR activan la fosfolipasa C a travs de Gq, y los 2-AR inhiben la adenilciclasa (va subunidades G i y G). Fig.3-9 . La actividad inotrpica del complejo Receptor-protena G-adenilCiclasa (RGC) est altamente regulada. En presencia de un agonista la actividad rpidamente se desvanece por desensibilizacin del RGC. Un importante componente de la desensibilizacin es la fosforilacin de receptores activados por miembros de la familia GRK (G-protein-coupled Receptor Kinase). La

ARK-1 es una GRK-2 que fosforila 1AR y 2AR cuando estn en la forma activada. Aunque la ARK juega un papel importante en la desensibilizacin en el corto plazo, la exposicin durante
largo tiempo a un agonista se asocia con una disminucin del mRNA (mensajero del cido ribonucleico) que codifica al AR[59]. Diversas hormonas y neurotrasmisores actan a travs de receptores acoplados a la protena G (GPCR=G-Protein-Coupled-Receptor). Las vas de comunicacin GPCR son complejas y constan de por lo menos un receptor, una protena G y un efector, y tambin se asocian con otras protenas. Estas ltimas pueden desempear distintas funciones : 1) Intermedian directamente en el sealamiento que parte desde el receptor (como es el caso de las G); 2) Regulan el sealamiento del receptor controlando localizacin y trfico de seales; 3) Modulan la conformacin alostrica alterando las propiedades bioqumicas y otras funciones del receptor; 4) Ligan varios efectores al receptor, creando un armazn. Estos roles no se excluyen entre si. Cada protena asociada al GPCR puede cumplir uno, dos o todos los roles. Las protenas tipo estructural o armazn pueden ser definidas como protenas asociadas a dos o ms compaeros para aumentar la eficiencia y/o especificidad de las vas de sealamiento celular. y han despertado un marcado inters en los investigadores[60]. Los GPCR tienen la caracterstica de poseer siete dominios transmembrana , e interactan con una amplia gama de mensajeros qumicos. La estimulacin de los GPCR maneja la iniciacin de seales intracelulares mltiples, incluyendo las de los caminos controlados por las adenilciclasas o fosfolipasas o canales inicos, asi como por cascadas de kinasas (ERK, ERK/MAPK, JNK, p38, ERK5) y por la ruta Akt/PI3K[61]. Son mediadores centrales de casi todos los aspectos de la biologa cardiovascular. Son ejemplos de GPCR los receptores alfa y beta-adrenrgicos, los muscarnicos, los de angiotensina (1 y 2), de endotelina, de trombina, de adenosina y de vasopresina[62]. Los GPCR son fosforilados por las kinasas de GPCR , llamadas GRKs y las protenas beta-arrestina (estas facilitan la endocitosis de los GPCR). Se supone que ciertas alteraciones en las protenas G intervienen en el desarrollo de la IC. El mRNA de la Gi est aumentado en la IC terminal y en modelos experimental de IC. La funcin contrctil alterada de los miocitos es improbable que sea la causa de la disfuncin contrctil global, observndose regulacin hacia abajo de los receptores en los cardiomiocitos. En el caso de

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Actualizacin 1er. Semestre 2007. infarto de miocardio la ms probable explicacin de la disfuncin cardaca es el aumento del colgeno intersticial en la matriz extracelular (remodelacin); tal aumento restringe el acortamiento de las clulas cardiacas o causa reducciones en la trasmisin de fuerzas y en el acoplamiento mecnico[63]. La catecolaminas en exceso ejercen efectos perjudiciales sobre el corazn[64], como podemos ver en el Cuadro 3-1. y en la Fig. 3-3. La estimulacin de los -AR por las catecolaminas puede verse afectada en la IC: 1) Hay inicialmente un aumento de la actividad adrenrgica cardaca con/sin desarrollo de cambios estructurales (HVI) y 2) aparecen secundariamente alteraciones de los mecanismos adrenrgicos como respuesta compensatoria que trata de dejar de lado los efectos de los cambios primarios
[65]

El AR es una glucoprotena con una terminacin amino extracelular, siete dominios hidrofbicos transmembrana y una terminacin intracelular carboxi. El 3er. dominio y la terminacin amino estn involucrados en el acoplamiento con la protena G, hterotrimrica con sus tres subunidades ,, . La protena G acoplada con el -AR representa una unidad Gs quien confiere especificidad de sustrato e interviene estimulando el tercer elemento de la cascada que es la adenilciclasa, pudiendo adems modular los canales de Ca
++ +

tipo-L y canales de Na .
[66]

La adenilciclasa es imprescindible para la trasmisin de la seal que viene del receptor y que ha interactuado con las protenas G, y puede presentar alteraciones en la IC. Ishikawa por marcapaseo. Fig. 3-8 Las protenas RGS (Regulator of G protein Signalling) regulan negativamente los efectos de las protenas G[67]. Desactivaran las subunidades alfa de las familias G-i y Gq, y mediaran el sealamiento de la G. La RGS4 puede ser inducida en la IC para regular caminos de sealamiento en respuesta a la hipertrofia, y dan pie a la existencia de un asa de retroalimentacin negativa para la regulacin a largo plazo de la hipertrofia. En la IC la hiperactividad simptica provoca regulacin hacia abajo (internalizacin) de los AR. Hay adems un aumento de la proteina Gi. Por lo contrario la subunidad cataltica de la adenilciclasa, la protena Gs y las unidades permanecen sin cambios. El aumento de la Gi puede suprimir la actividad de la adenilciclasa en ausencia de regulacin hacia abajo de AR
[69] [68]

ha

encontrado disminucin de los tipos V y V-I de adenilciclasa en modelos de IC en el perro inducida

. La alteracin del sistema de sealizacin de AR, fundamentalmente por regulacin hacia abajo, y la disminucin de la actividad de la adenilciclasa son seguros marcadores de IC .

En condiciones normales la relacin de los receptores -1 con los -2 es como 80:20 y en la IC pasa a ser 60:40, indicando regulacin hacia abajo selectiva para los -1. Cuando se administran antagonistas de los -1 tales como los bloqueantes beta-adrenrgicos los AR se "externalizan" aumentando as su sensibilidad a los agonistas (el carvedilol no produce cambios en los receptores). Fig. 3-4. Hay una relacin inversa entre el cociente entre Protena Gs/Gi y tasa de supervivencia
[70]

. La

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Actualizacin 1er. Semestre 2007. estimulacin neurohormonal precoz y continuada es perjudicial como se ha visto en el SOLVD , SAVE
Cuadro 3-2. Cambios en receptores y sistemas de sealamiento en IC
[68]

[9]

[71]

y CONSENSUS

[72]

En el cuadro 3-2 se resumen los cambios operados en los receptores y sistemas Opie
[73]

Receptores 1. 1-AR regulados hacia abajo (disminucin de densidad y actividad) 2. 2-AR sin cambios en densidad, con desacoplamiento funcional 3. 1-AR relativamente aumentados en densidad 4. Receptores de VIP (Vaso Intestinal Peptide) con mayor afinidad Protenas G 1. Aumento de Gi e inhibicin de la adenilciclasa 2. Gs normal o disminuida Adenilciclasa Disminucin de actividad con menor produccin de AMPc AMPc Produccin alterada, probablemente por inhibicin de la adenilciclasa Transporte de Ca
++

de sealamiento,

segn

. activacin del SNS es el y . De

La

importante en la gnesis de arritmias ventriculares, desencadenada favoreciendo (gatillada)


[74]

mecanismo de reentrada o actividad

aumentando el automatismo

esta forma interviene en la aparicin de muerte sbita. Tambin contribuye a la isquemia y a trastornos electrolticos como la hipopotasemia.

Disminucin de captacin y/o liberacin por el Retculo Sarcoplsmico Transient dificultado

Bristow y col

[75]

han presentado numerosas publicaciones sobre los caminos adrenrgicos en

el miocardio normal y en el de la IC y uno de sus conceptos es que desde el punto de vista de la regulacin de la contractilidad el corazn humano debera ser considerado "un rgano adrenrgico dado que descansa en la actividad para aumentar la contractilidad. El corazn humano, distinto de otras especies, contiene una relativamente alta proporcin de receptores 2 que estn acoplados a la adeniciclasa y a la contraccin muscular.
En la IC se observan alteraciones del complejo RGC : 1) Regulacin hacia abajo de 1. 2) Desacoplamiento de receptores 2 (interviene probablemente un incremento de protena Gi); 3) Sin cambios en Gs o subunidad cataltica. 4) Funcin receptor beta-ciclasa alterada.

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La regulacin hacia abajo de los receptores b-adrenrgicos (bARs) en caso de insuficiencia cardiaca requiere hacer que el receptor sea blanco de la fosfoinositol-3-kinasa (PI3K)- y que haya redistribucin de ARs en compartimentos endosmicos.. Los autores investigaron los efectos de descargar mecnicamente (Asistencia mecnica ventricular) al corazn sobre la regulacin de la actividad de PI3K y la distribucin intracelular de ARs. Tambin investigaron si el desplazamiento de PI3K desde ARs activados restituye la respuesta a los agonistas en los miocitos insuficientes. Los resultados indican que los ARs sufren un secuestro intracelular que es revertido por la asistencia mecnica. Dicha asistencia mecnica lleva a una reversin completa de la activacin de PI3K y ARK1 asociada a PI3K. El desplazamiento de la activa PI3K de la ARK1 restituye la capacidad de respuesta de los AR en miocitos en insuficiencia. Se demuestra que la descarga mecnica del corazn insuficiente mengua los estables reservorios intracelulares de ARs, promoviendo redistribucin de los receptores hacia la membrana plasmtica. Perrino C, Schroder JN, Lima B, et al.: Dynamic Regulation of Phosphoinositide 3-Kinase- Activity and -Adrenergic Receptor Trafficking in End-Stage Human Heart Failure. Circulation 2007;116:e Before printing

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Actualizacin 1er. Semestre 2007.

Receptores alfa-adrenrgicos
Los 1-AR activan 2 protenas G compuestas de las subunidades q/1/3 y 11/3/2 llevando a un aumento de la concentracin de Ca
++ ++

intracelular. Por activacin de la fosfolipasa C

se

hidroliza el fosfatidilinositol 4,5-bifosfato para generar inositol 1,4,5-trifosfato (IP3) y subsecuente liberacin de Ca del almacen intracelular
[76]

. Figura 3-5

La va 1 est mnimamente representada en el miocardio siendo la activacin IP3 solo marginal. Su densidad no cambia en la IC o aumenta ligeramente mostrando que no es compensador en esa circunstancia, aunque puede tener un papel en la hipertrofia ventricular. La estimulacin de 1-AR parece asociarse a activacin de los canales de Ca++ e inhibicin de los canales de K+, adems puede afectar las tasas de intercambiadores como Na+/H+ y Na+/Ca++[10]. El bloqueo de los receptores causa y miocrdicos importantes alfa-adrenrgicos efectos

inotrpicos
[77]

lusitrpicos en el corazn en insuficiencia pero no en el corazn sano . Los efectos

parecen ser mediados por el aumento de la liberacin de N-A por los nervios cardacos secundaria al bloqueo de los receptores presinpticos
Figura 3-6. Estimulacin alfa-, fosfolipasa C y efectores inositol-3-fosfato (IP3) y diacilglicerol (DAG)

2-adrenrgicos.

En

el

hombre la estimulacion de los receptores adrenrgicos provoca respuesta inotrpica

positiva, y algunos estudios sugieren que se retarda la relajacin. Las grandes arterias tiene abundante cantidad de receptores 1, y su activacin por la adrenalina (A) y nor-adrenalina (N-A) indica que participan muy importantemente en la regulacin del flujo sanguneo por la vasoconstriccin[78]. Parece ser que los receptores 1 juegan un rol relevante en la fisiopatologa de la hipertrofia ventricular. Luego de isquemia se presenta disfuncin ventricular y vasoconstriccin por activacin simptica; cuando se usa un antagonista adrenrgico se mejora la funcin ventricular, efecto que no logra un bloqueante beta adrenrgico. El bloqueo del 1 provoca mejora del perfil metablico del paciente hipertenso diabtico, como se ha visto en el estudio GEMINI. El carvedilol por su efecto de bloqueo 1 produce mayor sensibilidad a la insulina y menor progresin a la microalbuminuria. En el COMET se ha visto disminucin de la presentacin de diabetes de novo con carvedilol y no asi con metoprolol. El bloqueo del receptor 1 sera una estrategia apropiada para evitar los efectos adversos de las catecolaminas sobre el control de la glucemia. El bloqueo 1 aumenta los niveles de HDL y disminuye los triglicridos y el colesterol total. Sin embargo los estudios realizados con antagonistas del receptor 1 tales como el prazosn y el doxazosin no han mostrado resultados favorables sino ms bien perjudiciales en pacientes hipertensos, isqumicos o con IC, aunque si

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Actualizacin 1er. Semestre 2007. lo ha logrado el carvedilol, bloqueante no selectivo y a su vez 1 . El doxazosin y el prazosin inducen apoptosis, efecto no observado con el terazosin y el 5-metil-urapidil. Es decir que el doxazosin sera el responsable de los efectos perjudiciales observados en el estudio ALLHAT, donde se vi aumento de la incidencia de IC con esa droga. La conclusin es que debe estudiarse mas a fondo el papel de lor receptores 1 en la fisiopatologa de distintos procesos cardiovasculares. La estimulacin de los receptores presinpticos 2 inhibe la liberacin de N-A por las terminaciones nerviosas. La liberacin aumentada de N-A esta substancialmente atenuada por el mecanismo de inhibicin por receptores 2, sirviendo ste como proteccin del exceso de estimulacin simptica
[79]

El receptor 1-AR parece estar involucrado en la modulacin de hipertrofia miocrdica[10]. Como hemos visto hasta el presente se han descrito 9 subtipos de receptores adrenrgicos: 1A,B,D; 2A,B,C; y 1,2,3.[80]. Pero no se ha resuelto sobre el papel e importancia de los diversos subtipos de receptores postsinpticos y presinpticos. Experimentos con ligandos farmacolgicos sealan que un receptor 2 es el inhibidor presinptico que controla la liberacin de N-A[81] , pero en los estudios en ratones con modificaciones genticas se han encontrado en la presinpsis dos subtipos de receptores 2[82] . En tejidos aislados los adrenoreceptores 2A fueron los mayores reguladores de retroalimentacin, pero los 2C tambin contribuyen a la inhibicin de secrecin de N-A por los nervios simpticos . Small y col.
[83]

han planteado

la hiptesis de que la combinacin de variaciones de los

receptores puede resultar en incrementos de la liberacin de N-A y aumento de la funcin receptora en el miocitos, predisponiendo a la aparicin de IC. Brede y col.[84] han demostrado en ratones que la ausencia de receptores 2 se asocia con liberacin incrementada de catecolaminas, remodelamiento agresivo del ventrculo, empeoramiento de los signos de IC y acortamiento de la supervivencia. Se ha investigado recientemente la estrategia de activacin de los receptors 2 clnicos
[85-87]

en estudios experimentales y

Dopamina
Tambin intervienen los sistemas dopaminrgicos
[88,89]

. Ha sido establecida la existencia de


[89]

dos receptores dopaminrgicos denominados DA1 y DA2. La activacin de DA1 provoca vasodilatacin renal, mesentrica, cerebral y coronaria, mas natriuresis . La activacin de

receptores DA2, ubicados en los nervios simpticos posganglionares y en los ganglios simpticos, provoca disminucin de la liberacin de nor-adrenalina de la terminaciones nerviosas simpticas. La dopamina activa a estos receptores asi como a los 1- y 1- adrenrgicos. La dopamina se sintetiza a partir de la decarboxilacin de la L-dihidroxifenilalanina (L-DOPA), e interviene como intermediario en la formacin de N-A y tambin directamente como neurotransmisor. Regula la funcin motora, y perifricamente interviene en la regulacin de la

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Actualizacin 1er. Semestre 2007. excrecin renal de Na+ y de la presin arterial. Acta directamente sobre los receptores miocrdicos e indirectamente induciendo la liberacin de N-A de la terminaciones simpticas, aumentando la contractilidad y la frecuencia cardaca
[89,90]

. La activacin de los receptores 1 y 2

causa vasoconstriccin. Puede existir una disminucin de liberacin de N-A cuando la dopamina estimula los receptores 2 de las terminaciones simpticas. Con tasas bajas de infusin (0,5-2 g/kg/m) se activan los receptores DA, y luego, al aumentar la dosis se activan los 1. La activacin de los se produce con infusiones arriba de 4-6 g/kg/m. Es prctica habitual aunque no particularmente til el uso de la infusin de baja concentracin por su efecto diurtico; cuando se llega a 2-5 g/kg/m se observa incremento del VM, del flujo renal y de la excrecin de Na+. En el rin la dopamina es sintetizada independientemente, a travs de la filtracin de L-DOPA por un transportador de Na+ en el tbulo proximal del nefrn siendo rpidamente decarboxilada formndose dopamina por la decarboxilasa amino cida aromtica, a su vez regulada hacia arriba por la dieta alta en Na+ y hacia abajo por la con bajo contenido[91]. Los receptores de dopamina son de tipo smil-D1 (D1 y D5) que estimulan la adenilciclasa y de tipo smil-D2 (D2, D3 y D4) que inhiben a la adenilcilcasa. La dopamina es sintetizada en las clulas del tbulo proximal, y de all es enviada a la luz tubular, donde interacta con receptores smil-D1 inhibiendo el intercambio Na+/H+ y la bomba Na+,K+-ATPasa, disminuyendo la reabsorcin tubular de Na+. Cuando hay algn exceso de Na+, la dopamina da cuenta de aproximadamente el 50% de la excrecin del mismo. En la HTA se describen dos defectos vinculados a la dopamina: 1) disminucin de la generacin renal de dopamina y 2) Defecto del acoplamiento del receptor D1 a la protena G. Estos defectos llevan a la retencin renal de sodio.

Bibliografa
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