UNIVERSIDAD DE CHILE FACULTAD DE MEDICINA PROGRAMA DE FARMACOLOGA MOLECULAR Y CLNICA LABORATORIO DE FARMACODINAMIA Y FITOFARMACOLOGA

FARMACOLOGIA DE AGONISTAS Y ANTAGONISTAS DE SEROTONINA

POR

Prof. Miguel A. Morales S. Prof. Sandro E. Bustamante D. - 2003 -

__________________________________________________________________________________________________________ Profesores Miguel Morales S. y Sandro E. Bustamante D. (M.Sc.) Laboratorio de Farmacodinamia y Fitofarmacologa Programa de Farmacologa Molecular y Clnica, ICBM, Facultad de Medicina, Universidad de Chile Fono (56-2)678-6711 (56-2)678-6712 Email mmorales@machi.med.uchile.cl sbustama@machi.med.uchile.cl

Apuntes Docentes Farmacologa de los Agonistas y Antagonistas de la Serotonina

RELEVANCIA DE LA SEROTONINA

as acciones de la serotonina (5-HT) en el organismo son extremadamente complejas y an quedan muchas preguntas por responder con relacin a sus mecanismos de accin tanto a nivel perifrico como a nivel del SNC. Destacan en este sentido las acciones a nivel del sistema cardiovascular y gastrointestinal. De la serotonina presente en el organismo, un 80% se encuentra asociada

al sistema gastrointestinal, un 11 % a las plaquetas y un 9 % al SNC. El conocimiento logrado hasta el presente ha iniciado una nueva etapa en el desarrollo de drogas con utilidad en el tratamiento de diversas patologas, incluyendo la hipertensin, migraa, enfermedades vasculares perifricas, ansiedad, desrdenes en la ingesta, depresin, esquizofrenia y gastrointestinales.

GENERALIDADES ACERCA DE LOS RECEPTORES SEROTONRGICOS En la actualidad, se han logrado evidencias slidas de la existencia de varias familias de receptores de serotonina, 5-HT1 a 5-HT4, cuyas funciones son cada vez mejor comprendidas (Tabla 1). Las familias de receptores 5-HT1, 5-HT2 y 5-HT4-7 son integrantes de la superfamilia de receptores acoplados a protena G, con una topologa esperada compuesta por un segmento N-terminal extracelular unido a travs de siete segmentos que atraviezan la membrana con la terminacin carboxi intracelular. El receptor 5-HT3 es diferente; es un receptor canal de iones Na y K, que guarda estrecha similitud estructural con el receptor colinrgico nicotnico, el receptor GABA y el receptor de glicina. Superfamilia 5-HT1 La familia 5-HT1 est compuesta de cinco subtipos, todos ellos acoplados a la adenilil ciclasa a travs de una protena G, del tipo Gi/Go (sensible a la toxina de la tos ferina), con un resultado inhibitorio de esta enzima de membrana. El receptor 5-HT1B, no ha sido encontrado en seres humanos. El receptor 5-HT1A activa tambin a un canal de K+ operado por receptor e inhibe a un canal de Ca2+ voltaje dependiente. Este receptor se encuentra en los ncleos del rafe del tallo enceflico, sitio en el que funciona como autorreceptor somato-dendrtico sobre los cuerpos celulares de las neuronas serotoninrgicas. Este receptor ha sido relacionado con termorregulacin, control cardiovascular y conducta sexual. Otro subtipo, el receptor 5-HT1D, funciona como autorreceptor sobre las terminaciones axnicas, e inhibe la descarga de 5-HT. Los receptores 5HT1D que se expresan de manera abundante en la sustancia nigra y en los ganglios basales, pueden regular la velocidad de activacin de las clulas que contienen dopamina, y la descarga de sta a nivel de las terminaciones axnicas. Tambin se encuentran en la corteza frontal, en el cuerpo estriado e hipocampo. Este receptor tambin ha sido asociado a la relajacin del msculo liso arterial.

__________________________________________________________________________________________________________ Profesores Miguel Morales S. y Sandro E. Bustamante D. (M.Sc.) Laboratorio de Farmacodinamia y Fitofarmacologa Programa de Farmacologa Molecular y Clnica, ICBM, Facultad de Medicina, Universidad de Chile Fono (56-2)678-6711 (56-2)678-6712 Email mmorales@machi.med.uchile.cl sbustama@machi.med.uchile.cl

Apuntes Docentes Farmacologa de los Agonistas y Antagonistas de la Serotonina

Superfamilia 5-HT2 Los receptores 5-HT2 incluyen tres subtipos, todos enlazados con la enzima fosfolipasa C y que llevan a la generacin de dos segundos mensajeros, diacilglicerol e inositol trifosfato. La mayora de estos subtipos se asocian a protenas G, insensibles a la toxina de la tos ferina, como Gq. Sin embargo en el caso del subtipo 5-HT2A, puede haber variaciones en las protenas G asociadas en las diferentes preparaciones celulares. Este tipo de receptores estn ampliamente distribuidos en el SNC, principalmente en las zonas de terminaciones serotoninrgicas. Se encuentran receptores 5HT2A en la corteza prefrontal, en el msculo liso y en las plaquetas. Los receptores 5-HT2B se describieron en un principio en el fundus gstrico. Hasta ahora no han sido encontrados en el cerebro. Los 5-HT2C se encuentran en gran densidad en el plexo coroideo, tejido epitelial que es el sitio primario de produccin de lquido cefalorraqudeo. Pero an no se ha podido dilucidar su funcin. Receptor 5-HT3 El receptor 5-HT3 es particular pus es el nico receptor de monoaminas neurotransmisoras que se sabe que funciona como canal ionico operado por ligandos. El receptor desencadena una despolarizacin. Los receptores 5-HT3 estn situados sobre terminaciones parasimpticas en el tubo digestivo, e

incluyen las vas nerviosas aferentes vagales y esplcnicas. En el SNC se encuentran en gran densidad en el ncleo del tracto solitario y en el rea postrema. Tanto los del tubo digestivo como los del SNC participan en la reaccin emtica, y brindan una base anatmica para la propiedad antiemtica de los antagonistas de los receptores 5-HT3. Tambin tienen utilidad clnica como ansiolticos, en el tratamiento de privacin de drogas de abuso y experimentalmente han sido asociados a mejoras en los procesos de memoria y aprendizaje. Receptor 5-HT4 Los receptores 5-HT4 se encuentran muy difundidos en el cuerpo. En el SNC se encuentran sobre las neuronas de los cuerpos cuadrigminos anteriores y posteriores, y en el hipocampo. En el tubo digestivo, se ubican en neuronas (ej. en el plexo mientrico), lo mismo que en el msculo liso y las clulas secretoras. Se cree que este receptor estimula la secrecin en el tubo digestivo y facilita el reflejo peristltico en el mismo. Estos receptores activan a la adenilil ciclasa, elevando la concentracin de AMPc. Otros receptores de 5-HT Se han clonado recientemente tres nuevas familias de receptores 5-HT5,6,7 , pero no se han identificado an sus funciones y no se han reconocido como receptores verdaderos.

__________________________________________________________________________________________________________ Profesores Miguel Morales S. y Sandro E. Bustamante D. (M.Sc.) Laboratorio de Farmacodinamia y Fitofarmacologa Programa de Farmacologa Molecular y Clnica, ICBM, Facultad de Medicina, Universidad de Chile Fono (56-2)678-6711 (56-2)678-6712 Email mmorales@machi.med.uchile.cl sbustama@machi.med.uchile.cl

Apuntes Docentes Farmacologa de los Agonistas y Antagonistas de la Serotonina

Tabla 1. Efectos fisiolgicos de los receptores de 5-HT _______________________________________________________________ Subtipo Reaccin _______________________________________________________________ 5-HT 1A,B Incremento de la conductancia de K+ Hiperpolarizacin 5-HT2A 5-HT3 5-HT4 Disminucin de la conductancia de K+ Despolarizacin lenta Activacin de corriente de Na+ Despolarizacin rpida

Disminucin de la conductancia de K+ Despolarizacin lenta _______________________________________________________________

Acciones gastrointestinales de la serotonina La 5-HT cumple una importante funcin en la regulacin de la motilidad gastrointestinal. Es almacenada y secretada por las clulas cromafines, ubicadas con mayor densidad en la mucosa del tubo digestivo, que en el duodeno. El estiramiento mecnico causado por los alimentos, la administracin de soluciones salinas hipertnicas y el estmulo vagal eferente, incrementan la descarga basal de 5-HT por las clulas enterocromafines. Tambin parece participar la serotonina en el control de la secrecin gstrica, la absorcin intestinal la renovacin del epitelio digestivo y la liberacin de hormonas polipeptdicas del tracto digestivo.

Las molestias gstricas, sensacin de plenitud, hiperperistaltismo, diarrea y signos vasomotores como debilidad, mareos, palidez, palpitaciones y sudoracin, constituyen el sndrome de vaciamiento rpido post-gastrectoma que se observa en el 5 al 10% de los pacientes despus de intervenciones que alteran el vaciamiento gastroduodenal normal. Estos sujetos presentan una elevada concentracin plasmtica de serotonina. La administracin i.v. de 5-HT reproduce esta sintomatologa. La actividad contrctil del msculo liso gstrico e intestinal puede intensificarse inhibirse a travs de, al menos, seis subtipos de receptores, como se muestra en la Tabla 2.

__________________________________________________________________________________________________________ Profesores Miguel Morales S. y Sandro E. Bustamante D. (M.Sc.) Laboratorio de Farmacodinamia y Fitofarmacologa Programa de Farmacologa Molecular y Clnica, ICBM, Facultad de Medicina, Universidad de Chile Fono (56-2)678-6711 (56-2)678-6712 Email mmorales@machi.med.uchile.cl sbustama@machi.med.uchile.cl

Apuntes Docentes Farmacologa de los Agonistas y Antagonistas de la Serotonina

Tabla 2. Algunas acciones de la 5-HT en el tubo digestivo _______________________________________________________________ _______________________________________________________________

Clulas enterocromafines Clulas ganglionares intestinales (presinpticas) Cls. ganglionares intestinales (postsinpticas) Msculo liso intestinal Msculo liso del fondo gstrico Msculo liso del esfago Descarga de 5-HT Inhibicin de 5-HT Descarga de ACh Inhibicin de la descarga de ACh Despolarizacin rpida Despolarizacin lenta Contraccin Contraccin Contraccin 5-HT3 5-HT4 5-HT4 5-HT1P, 5-HT1A 5-HT3 5-HT1P 5-HT2A 5-HT2A 5-HT4

SITIO

REACCIN

RECEPTOR

_______________________________________________________________ Acciones cardiovasculares de serotonina La reaccin caracterstica de los vasos sanguneos a la 5-HT (las venas ms sensibles que las arteriolas) es la contraccin, principalmente a nivel de los vasos esplcnicos, renales, pulmonares y cerebrales (5-HT1D). La reaccin local de las arterias a la 5-HT, puede tambin tener una caracterstica inhibitoria, debido a la descarga de EDRF y prostaglandinas y al bloqueo de la neurosecrecin de noradrenalina en los terminales simpticos. La 5-HT amplifica la accin constrictora local de la angiotensina II, la histamina y de la adrenalina. En dosis ms bajas que las que producen vasoconstriccin, el efecto predominante de serotonina en coronarias, msculo esqueltico y piel es la vasodilatacin; sin embargo, si hay lesiones endoteliales, la 5-HT induce vasoconstriccin. Las plaquetas no sintetizan 5-HT sino que es captada de la circulacin y almacenada en grnulos secretores. La agregacin plaquetaria trae como consecuencia la secrecin de 5-HT que activar receptores 5HT2A plaquetarios acelerando la agregacin, sobre receptores 5HT1 ubicados en el endotelio vascular y cuya estimulacin desencadenar la secrecin de EDRF y la vasodilatacin. Si el vaso sanguneo se encuentra lesionado, actuar directamente sobre receptores 5HT2A del msculo liso vascular induciendo vasoconstriccin. Todas estas influencias en conjunto con la de otros mediadores, promovern la hemostasia y la formacin de trombos (aterosclerosis, sindrome de Raynaud y vaso-espasmo coronario). An cuando se han relacionado receptores tipo 5HT1 en la fisiopatologa del vaso-espasmo coronario, por la carencia de efecto de la ketanserina en la angina de Prinzmetal, esta idea ha sido sujeta a discusin. Se recomienda tener sumo cuidado en la utilizacin de sumatriptn, agonista 5HT1D, para los ataques de migraa en pacientes que tengan enfermedad de arterias coronarias. Tambin se han relacionado receptores 5HT1A, presentes principalmente en ncleos del rea intermedia de la superficie ventral de la mdula, con cambios hemodinmicos, siendo la baja de la presin y de la frecuencia cardaca

__________________________________________________________________________________________________________ Profesores Miguel Morales S. y Sandro E. Bustamante D. (M.Sc.) Laboratorio de Farmacodinamia y Fitofarmacologa Programa de Farmacologa Molecular y Clnica, ICBM, Facultad de Medicina, Universidad de Chile Fono (56-2)678-6711 (56-2)678-6712 Email mmorales@machi.med.uchile.cl sbustama@machi.med.uchile.cl

Apuntes Docentes Farmacologa de los Agonistas y Antagonistas de la Serotonina

debidos a una disminucin de la va simptica central y/o a un incremento en el tono vagal. En este sentido, se ha visto que el urapidil en adicin a sus propiedades anti alfa-1, tambin interacta con receptores 5HT1A y que su accion agonista conribuira al efecto antihipertensivo de este frmaco. Antagonistas 5-HT2 como ketanserina, han sido propuestos como efectivos en el tratamiento de la hipertensin; sin embargo, esta droga presenta tambin propiedades antagonista alfa-1, acciones vasodilatadoras directas e inhibicin simptica central. Ningn otro bloqueador selectivo 5-HT2 baja efectivamente la presin arterial. A nivel cardaco, la 5-HT tiene efectos intropos y crontropos positivos que pueden tener su origen al estimular receptores 5-HT4, o en sus efectos estimuladores o inhibitorios sobre la actividad autonmica o en el predominio de las respuestas reflejas a la 5-HT. Acciones de serotonina en el SNC A nivel del SNC la serotonina ejerce diversas acciones: 1. Control Hormonal. Especialmente sobre la funcin hipotlamo-hipfisis. Acta sobre las neuronas neuroendocrinas hipotalmicas formadoras de hormonas que influyen sobre la hipfisis. Estimula la liberacin de ACTH, prolactina, GH, LH, FSH, y TSH. Sobre la pars intermedia, regula la secrecin de hormona estimulante de los melanocitos, MSH, de la cual es precursora. En la epfisis, la 5-HT es precursora de la melatonina.

2. Termorregulacin. Su accin sobre el hipotlamo se traduce en hipertermia. Se piensa que la liberacin de 5-HT del hipotlamo anterior es necesaria para iniciar los procesos de termognesis tanto en condiciones normales como en la fiebre. Se cree que parte de la accin de los antipirticos puede ser la inhibicin del mecanismo de liberacin de serotonina. 3. Regulacin del apetito. Parece ser el neurotransmisor ms implicado en la regulacin del apetito. La 5-HT y los frmacos que inducen su liberacin, reducen el apetito. Los receptores involucrados parecen ser los 5-HT1C, aunque de manera indirecta tambin pueden estar otros tales como 5HT1B, 5-HT2 y 5-HT3. 4. Regulacin del sueo. La 5-HT, en conjunto con otros neurotransmisores, participan en la regulacin de los estados de sueo y vigilia. La inhibicin de la sntesis de 5-HT o la destruccin de neuronas serotonrgicas, produce insomnio. 5. Conducta sexual. En roedores se ha visto relacin entre algunos receptores de 5-HT y la conducta sexual. Aunque algunos agonistas serotonrgicos y la modificacin de la sntesis de 5-HT pueden provocar cambios en la conducta sexual humana, no hay an informacin suficiente que permita relacionar los resultados observados en otras especies con lo que pueda ocurrir en el ser humano.

__________________________________________________________________________________________________________ Profesores Miguel Morales S. y Sandro E. Bustamante D. (M.Sc.) Laboratorio de Farmacodinamia y Fitofarmacologa Programa de Farmacologa Molecular y Clnica, ICBM, Facultad de Medicina, Universidad de Chile Fono (56-2)678-6711 (56-2)678-6712 Email mmorales@machi.med.uchile.cl sbustama@machi.med.uchile.cl

Apuntes Docentes Farmacologa de los Agonistas y Antagonistas de la Serotonina

Enfermedades Psiquitricas La 5-HT ha sido relacionada con la patofisiologa de ciertas enfermedades psiquitricas principalmente por los efectos beneficiosos que se han logrado con algunos agonistas y antagonistas de 5-HT. Existe el ejemplo del principal metabolito del antidepresivo trazodona, m-clorfenilpiperazina (mCPP), agonista del receptor 5-HT1B, 5-HT2A/2C de ambos. Este frmaco altera diversos aspectos de carcter neuroendocrino y desencadena cambios notables en la conducta, siendo la ansiedad en pacientes con desrdenes de ansiedad generalizados, las obsesiones en el desorden obsesivo-compulsivo, la psicsis en la esquizofrenia y el empeoramiento cognitivo en la enfermedad de Alzheimer, algunos de los sntomas ms destacados. La mCPP incrementa la secrecin de cortisol y prolactina. Se cree que los receptores 5HT2A/2C median en parte los efectos ansigenos de la mCPP. Migraas La 5-HT tambin ha sido asociada a la patognesis de la migraa. Se ha demostrado que las concentraciones plasmticas y plaquetarias de 5-HT varan durante las diferentes etapas de las crisis migraosas. Simultneamente, tambin incrementa la excrecin de 5-HT y de sus metabolitos en la orina. Los efectos de reserpina, que consisten en la descarga de esta amina bigena desde los lugares de reserva en los terminales de la sinpsis serotonrgica y la consecuente aparicin de migraa, apoyan la relacin entre migraa y serotonina.

En la actualidad, casi la mayora de los frmacos experimentales de probable utilidad en la migraa son agonistas! 5HT1D 5HT1 Agonistas serotoninrgicos: Dietilamida del cido lisrgico (LSD) Derivado del cornezuelo del centeno, altera en forma profunda la conducta humana y desencadena trastornos psquicos y alucinacingenos a dosis tan bajas como 1g/Kg. Acta como agonista parcial o completo a nivel de los receptores 5-HT2A (efectos alucinognos) y 5-HT2C (alteraciones de la conducta?). 8-OH-DPAT 8-hidroxi-(2-N,N-dipropilamino)-tetralina Agonista 5-HT1A; no interacta con otros miembros de la subfamilia de los receptores 5HT1 o con los receptores 5-HT2, 5-HT3 5-HT4. Reduce la velocidad de activacin de las clulas del rafe al activar a los autorreceptores 5-HT1A e inhibe la activacin neuronal en los campos de las terminaciones (por ej., hipocampo) por interaccin directa con los receptores 5-HT1A postsinpticos. Buspirona, utilizado en clnica con alguna eficacia en el tratamiento de la ansiedad, es un agonista parcial de los receptores 5-HT1A. Al parecer, son los efectos sedantes de las benzodiacepinas, de los cuales carece la buspirona, que harian ms elegibles a los primeros por los pacientes.

__________________________________________________________________________________________________________ Profesores Miguel Morales S. y Sandro E. Bustamante D. (M.Sc.) Laboratorio de Farmacodinamia y Fitofarmacologa Programa de Farmacologa Molecular y Clnica, ICBM, Facultad de Medicina, Universidad de Chile Fono (56-2)678-6711 (56-2)678-6712 Email mmorales@machi.med.uchile.cl sbustama@machi.med.uchile.cl

Apuntes Docentes Farmacologa de los Agonistas y Antagonistas de la Serotonina

m-Clorfenilpiperazina 8mCPP) (ya comentado antes) Antagonistas del receptor 5-HT Ketanserina Bloquea de manera poderosa a los receptores 5-HT2A; con menor potencia a los 5-HT2C, y carece de efecto importante sobre los receptores 5-HT3 5-HT4 o sobre cualesquiera de los miembros de la familia 5-HT1. Tiene gran afinidad por los -adrenrgicos y los receptores de histamina H1. Disminuye la presin arterial en pacientes hipertensos y produce una reduccin equivalente a la observada con -bloqueadores o con diureticos. Disminuye el tono de capacitancia y de resistencia de los vasos (quizs sea efecto alfa y no 5HT2A). Inhibe la agregacin plaquetaria inducida por 5-HT, pero no la inducida por otros frmacos. Clozapina Antagonista de los receptores 5HT2A/2C, representa una nueva clase de antipsicoticos atpicos, con menor incidencia de efectos extrapiramidales adversos que los neurolpticos clsicos y mayor eficacia para rducir los sntomas negativos de la esquizofrenia. Tiene, adems, gran afinidad por los subtipos de receptores de la dopamina. Risperidona Antagonista potente de 5-HT2A y D2 . La frmula ms reciente en el diseo de frmacos antiesquizofrnicos atpicos es combinar ambas propiedades en una sola molcula.

Metisergida Es un congnere del LSD y de la metilergonovina. Bloquea receptores 5HT2A y 5-HT2C, pero parece tener propiedades de agonista parcial en algunas preparaciones. Inhibe los efectos vasoconstrictores y presores de la 5-HT, lo mismo que las acciones de sta sobre diversos tipos de msculo liso extravascular. Se usa en el tratamiento profilctico de la migraa y otras cefallgias vasculares. Carece de beneficios cuando se administra durante las crsis de jaquecas o de migraa agudas. Se ha empleado tambin para combatir la diarrea y la mala absorcin en pacientes con tumores carcinoides y, puede ser beneficioso en el sindrome de vaciamiento rpido subsecuente a gastrectoma. Ciproheptadina Con una estructura similar a la de los antagonistas H1 del grupo de las fenotiazinas, que le confieren la propiedad de ser un antihistamnico eficz (alergias cutneas, prurito, urticaria por fro), la ciproheptadina es un eficiente bloqueador de la accin de la 5-HT sobre los receptores 5-HT2 del msculo liso. Sus propiedades anticolinrgicas y sus efectos a nivel del SNC, son dbiles. Como bloqueador 5-HT2, es empleado en el sndrome de vaciamiento rpido subsecuente a una gastrectoma, en la hipermotilidad intestinal de los carcinoides y en la profilaxia de la jaqueca o migraa. Tambin se le utiliza para atenuar los efectos sexuales adversos provocados por el antidepresivo tricclico fluoxetina.

__________________________________________________________________________________________________________ Profesores Miguel Morales S. y Sandro E. Bustamante D. (M.Sc.) Laboratorio de Farmacodinamia y Fitofarmacologa Programa de Farmacologa Molecular y Clnica, ICBM, Facultad de Medicina, Universidad de Chile Fono (56-2)678-6711 (56-2)678-6712 Email mmorales@machi.med.uchile.cl sbustama@machi.med.uchile.cl

Apuntes Docentes Farmacologa de los Agonistas y Antagonistas de la Serotonina

REFERENCIAS BIBLIOGRFICAS 1. Elaine Sanders-Bush y Steven E. Mayer. Agonistas y antagonistas de los receptores de 5-Hidroxitriptamina. En: "Las Bases Farmacolgicas de la teraputica", J. Hardman, L. Limbird, P. Molinoff, R. Ruddon y A. Goodman Gilman. Novena Edicin, Vol I, pp. 265-280. Mc Graw-HillInteramericana, Traduccin al Espaol, Mxico, 1996. 2. G. Kilpatrick, K. Bunce, y M. Tyers. 5-HT3 Receptors. Medicinal Research Reviews, 10 (4): 441-475 (1990). 3. Stephen J. Peroutka. Frmacos eficaces para el tratamiento de la migraa. En: "Las Bases Farmacolgicas de la teraputica", J. Hardman, L. Limbird, P. Molinoff, R. Ruddon y A. Goodman Gilman. Novena Edicin, Vol I, pp. 521-538. Mc Graw-Hill-Interamericana, Traduccin al Espaol, Mxico, 1996. 4. Velazquez. Farmacologa, A. Velasco, P. Lorenzo, J. Cerrano y F. Andrs-Trelles. Decimosexta Edicin. InteramericanaMc Graw-Hill. Madrid, 1993.

__________________________________________________________________________________________________________ Profesores Miguel Morales S. y Sandro E. Bustamante D. (M.Sc.) Laboratorio de Farmacodinamia y Fitofarmacologa Programa de Farmacologa Molecular y Clnica, ICBM, Facultad de Medicina, Universidad de Chile Fono (56-2)678-6711 (56-2)678-6712 Email mmorales@machi.med.uchile.cl sbustama@machi.med.uchile.cl