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Voies dadministration

Idal: Mettre le mdicament au niveau du site daction:


- Assurer une concentration maximale - Eviter sa dispersion ailleurs que dans le site daction

Milieu Tissulaire

En pratique: pas toujours possible


- Site daction nest pas toujours localis - Accs difficile au site daction - Le passage plasmatique est souvent incontournable

Voies dadministration
Voie immdiate ou directe: Voie parentrale
Milieu plasmatique
Distribution

Milieu tissulaire

Voies Directes ou immdiate

Voies dadministration Voie mdiate ou indirecte


Milieu externe
Voies indirecte ou mdiate
Rsorption

Milieu plasmatique

Distribution

Milieu tissulaire

Voies dadministration
Milieu externe
Voies indirecte ou mdiate
Rsorption

Milieu plasmatique

Distribution

Milieu tissulaire

Voies Directes ou immdiate

VOIES DADMINISTRATION DU MEDICAMENT

Voie mdiate ou indirecte - Voie entrale : voie orale, sublinguale, rectale,


- Voie locale : cutane, inhalation pulmonaire, oculaire, nasale, auriculaire etc.

Voie immdiate ou directe: Voie parentrale


- voie sous cutane, - voie intramusculaire, -voie intraveineuse, -Voie intra artrielle etc.

Avantages et inconvnients des diffrentes voies


- Objectifs Thrapeutiques:
Rapidit, Rpartition dans la journe concentration au niveau du site daction

- Modalits pratiques:
Facilit, Personnel, matriel Effraction ou pas Risques: infectieux etc.

- Diffrence entre dose administre et dose disponible au niveau de lorganisme


Destruction par enzymes et bactries de lorganisme Effet de premier passage hpatique

Quantit administre/Quantit disponible


La quantit dun mdicament administre nest pas forcement gale la quantit qui arrive au niveau plasmatique ou au niveau tissulaire:
- Problmes de dissolution
- Destruction au niveau digestif: acidit, flore bactrienne, enzymes de degradation - Effet de premier passage hpatique First Past Effect

Effet de premier passage hpatique

Devenir du mdicament dans lorganisme


- Rsorption aprs Dissolution - Distribution - Mtabolisme - Elimination

Les phases pharmacocintiques

Courbe concentration plasmatique en fonction du temps

Devenir du mdicament dans lorganisme


Rgit par des lois physiques rsultant :
- Des proprits physico-chimiques du mdicament, - La nature des membranes biologiques traverser (tguments, muqueuses, barrires cellulaires, glomrules), - La prsence de protines plasmatiques et tissulaires.

Proprits physico-chimiques du mdicament


- Substance chimique acide (pKa) ou base faible (pKb)

Proprits physico-chimiques du mdicament


- Substance chimique acide (pKa) ou base faible (pKb)

- Soluble dans leau:


Solubilit: Valeur limite de la concentration d'une substance dissoute dans un milieu organique. constante pour un couple substance dissoute-solvant une temprature donne.

Proprits physico-chimiques du mdicament


- Substance chimique acide (pKa) ou base faible (pKb)

- Soluble dans leau:


Solubilit: Valeur limite de la concentration d'une substance dissoute dans un milieu organique. constante pour un couple substance dissoute-solvant une temprature donne.

- Ayant un degr de Lipophilie:


Solubilit en phase organique Coefficient de partage P = ------------------------------------------Solubilit en phase aqueuse

Proprits physico-chimiques du mdicament


Substance chimique acide (pKa) ou base faible (pKb)

Soluble dans leau:


Solubilit: Valeur limite de la concentration d'une substance dissoute dans un milieu organique. constante pour un couple substance dissoute-solvant une temprature donne.

- Ayant un degr de Lipophilie:


Solubilit en phase organique Coefficient de partage P = ------------------------------------------Solubilit en phase aqueuse

Ionisable dans une solution (pH):


[I] concentration de la forme ionise Quotient dionisation = ----------------------------------------------------[NI] concentration de la forme non ionise

Mdicaments Acides Faibles Donneurs de protons

HA

A- + H+

Acides Faibles Donneurs de proton HA A- + H+

[A-] [H+] Ka = ---------------------[HA]

Acides Faibles Donneurs de proton


HA A- + H+

[A-] [H+] Ka = ---------------------[HA]

Ka x [HA] = [A-] [H+]

Acides Faibles Donneurs de proton


HA A- + H+

[A-] [H+] Ka = ---------------------[HA] Ka x [HA] = [A-] [H+]

log Ka + log [HA] = log [A-] + log [H+]

Acides Faibles Donneurs de proton


HA A- + H+

[A-] [H+] Ka = ---------------------[HA] Ka x [HA] = [A-] [H+] log Ka + log [HA] = log [A-] + log [H+]

log Ka - log [H+] = log [A-] - log[HA]

- pKa

- pH

Acides Faibles Donneurs de proton


HA A- + H+

[A-] [H+] Ka = ---------------------[HA] Ka x [HA] = [A-] [H+] Log Ka + log [HA] = log [A-] + log [H+] Log Ka - log [H+] = log [A-] - log[HA] - Pka - pH

[A-] pH - pKa = log ------[HA]

Acides Faibles Donneurs de proton


HA A- + H+

[A-] [H+] Ka = ---------------------[HA] Ka x [HA] = [A-] [H+] Log Ka + log [HA] = log [A-] + log [H+]

Log Ka - log [H+] = log [A-] - log[HA] - pKa - pH

[A-] pH - pKa = log --------[HA]

[I] log --------- = pH - pKa NI

Acides Faibles Donneurs de proton HA A- + H+

Bases faibles Receveurs de proton BH+ B + H+

[A-] [H+] Ka = ---------------------[HA] Ka x [HA] = [A-] [H+] Log Ka + log [HA] = log [A-] + log [H+] Log Ka - log [H+] = log [A-] - log[HA] - pKa - pH

[B] [H+] Kb = -------------------[HH+] Kb x [BH+] = [B] [H+] log Kb + log [BH+] = log B + log [H+] log Kb - log H+ = log B - log BH+ - pKa pH [B] - (pH - pKa) = log -----[BH+]

[A-] pH - pKa = log -----[HA] [I] log ----- = pH - pKa NI

[BH+] pKa - pH = log ------[B] [I] log ------ = pKa - pH NI

Quotient dionisation
Seules les formes NON IONISEES franchissent les barrires
Pour un mdicament Acide Faible Pour un mdicament Base Faible

[I] Log ------ = pH - pKa [NI]

[I] Log ------ = pKb - pH [NI]

Peu ionis un pH plus acide que son pKa Fortement ionis un pH plus basique que son pKa,

Peu ionis un pH plus basique que son pKa Fortement ionis un pH plus acide que son pKa.

Ionisation en fonction du pH
Seules les formes NON IONISEES franchissent les barrires
Ionisation croissante des Med acides

ACIDE
Cromoglycate de Na (pka 2.0) Furosmide (pka 3.9) Sulfamthoxazole (pka 6.0) Phnobarbital (pka 7.2) ph physiologique Phnytoine (pka 8.3) Chlorthalidone (pka 9.4)

pH
2 4 6

BASE
Diazpam (pka 3.3) Chlordiazepoxide (pka 4.8) Triantrne (pka 6.1)

7.4 8 10

ph physiologique Morphine (pka 8.0) Amantadine (10.1)

Ionisation croissante des Med basiques

Equilibre entre compartiments selon le degrs dionisation


Compartiment sanguin Compartiment tissulaire

NI

NI

Les Membranes biologiques


Milieu externe Rsorption Milieu plasmatique
Distribution

Milieu tissulaire

Membranes lipodes
Formations cellulaires continues de nature lipido proteique: EX: pithliums, muqueuse digetive, endothliums vasculaires, barrire hmato-encphalique etc.

Franchir les membranes lipodes diffusion passive

Non Ionis

Liposoluble -

Gradient de concentration

- Rsorption digestive (barrire digestive), - Excrtion urinaire (rtro-diffusion tubulaire), - Accs au systme nerveux central (barrire hmatoencphalique) - Passage materno-foetal (barrire placentaire).

membranes Poreuses

Franchir les membranes Poreuses Ultrafiltration

Petit poids Molculaire - Non li aux protines plasmatiques Passage du mdicament du plasma vers : - Le liquide interstitiel travers l'endothlium vasculaire - L'urine primitive travers le glomrule rnal.

Transport actif des mdicaments

Membrane quipe de transporteurs Transport passif (diffusion facilit) Transport actif (contre un gradient de concentration)

Affinit au transporteur
Systme saturable Sujet la comptition Se rencontre essentiellement au niveau du tubule rnal.

Liaison aux protines


Ka

M +

MP
Forme lie

Forme libre

Liaison aux protines


Ka

M +

MP
Forme lie

Forme libre

[MP] Pourcentage de liaison = ----------[M]

Liaison aux protines


Ka

M +

MP
Forme lie

Forme libre

[MP] Pourcentage de liaison = ----------[MI Forme libre [M]


Non saturable Diffusible Active Mtabolisable et liminable En quilibre avec la forme lie -

Forme Lie [MP]


Saturable Non diffusible Non active

- En quilibre avec la forme libre

Liaison aux protines


Ka

M +

MP
Forme lie

Forme libre

[MP] Pourcentage de liaison = ----------[MI Forme libre [M]


Non saturable Diffusible Active Mtabolisable et liminable En quilibre avec la forme lie -

Forme Lie [MP]


Saturable Non diffusible Non active

- En quilibre avec la forme libre

Liaison: Rversible - Spcifique - Saturable - Lieu de comptition

Equilibre entre compartiments selon le degrs de liaison aux protines

Compartiment sanguin

Compartiment tissulaire

M + P

M + T

MP

MT

Devenir du mdicament dans lorganisme


- Rsorption aprs Dissolution - Distribution - Mtabolisme - Elimination

La dissolution
La dissolution dun mdicament consiste dissoudre la forme solide dans un liquide pour librer les molcules qui la composent. Le principe actif est ainsi libr. Elle conduit une prparation homogne appele solution.

Devenir du mdicament dans lorganisme


- Rsorption aprs Dissolution
- Distribution - Mtabolisme - Elimination

Rsorption

Dfinition:
Ensemble des phnomnes qui permettent aux mdicaments de traverser les diffrentes membranes qui sparent le lieu d'administration, de la circulation gnrale sanguine ou lymphatique.

Rsorption
Lieu dadministration

Ensemble des phnomnes qui permettent aux mdicaments de traverser les diffrentes membranes qui sparent le lieu d'administration, de la circulation gnrale sanguine ou lymphatique.

Milieu plasmatique

Rsorption
Mcanismes de rsorption:
- Diffusion passive - Ultrafiltration - Utilisation de transporteurs

Facteurs de variation:
- Nature de la membrane, - Epaisseur de la membrane, - Surface de contact, - pH des milieux concerns, - Nature de la substance, - Vascularisation de la rgion concerne. - Mouvement des muscles concerns

Comment mesurer et valuer le phnomne de rsorption?

Biodisponibilit
Quantit de principe actif qui atteint la circulation gnrale et la vitesse avec laquelle elle latteint.
- Biodisponibilit de la voie IV: = 100%

- Biodisponibilit des autres voies: 100 %

Biodisponibilit absolue : forme galnique / forme IV

F : Biodisponibilit

SSCpo F = ---------SSCiv

SSC : Surface sous la courbe SSCpo : SSC aprs administration orale SSCiv : SSC aprs administration intraveineuse

Biodisponibilit absolue : forme galnique / forme IV


SSCpo F = ---------SSCiv
F : Biodisponibilit SSC : Surface sous la courbe SSCpo : SSC aprs administration orale SSCiv : SSC aprs administration intraveineuse

Bioequivalence

Devenir du mdicament dans lorganisme


- Rsorption aprs Dissolution

- Distribution
- Mtabolisme - Elimination

Distribution
Milieu plasmatique

Ensemble des phnomnes qui permettent au mdicament de passer du milieu sanguin vers diffrents organes et rcepteurs pour produire l'effet pharmacologique.

Milieu tissulaire

Comment mesurer et valuer le phnomne de distribution?

Volume apparent de distribution (Vd)


Dfinition: Cest le volume dans lequel la totalit de la substance serait uniformment distribue pour donner la concentration plasmatique observe.

Volume apparent de distribution (Vd)


Dfinition: Cest le volume dans lequel la totalit de la substance serait uniformment distribue pour donner la concentration plasmatique observe. Quantit administre par voie IV (mg) Vd en litre = --------------------------------------------------Concentration plasmatique (mg/l) Vd est un espace virtuel
Vd = Un espace liquidien rel (plasma, eau extracellulaire, eau totale), Vd = 1000 X le poids du corps voir proche de linfini

Distribution dans les compartiments liquidiens


- Compartiment plasmatique :
- Mdicaments poids molculaire lev - Mdicaments lis aux protines plasmatiques - Ex : macromolcules de remplissage.

Vd= 4 % poids du corps

- Milieu extracellulaire :

Vd= 20 % poids du corps

- Mdicaments capables de traverser la membrane des capillaires sans pntrer dans les cellules. - Ex: bromures, thiocyanates, inuline, mannitol etc.

- Eau total :

Vd= 20 % poids du corps

- Certaines substances liposolubles - Ex: phnazone, sulfanilamide, l'thanol, ure etc.

Distribution dans les tissus Vd est suprieur 20 % du poids du corps


Dans les graisses:
- Mdicaments fortement lipophiles - Vritable rservoir de mdicaments.

Dans les milieux tissulaire


- Toute variation du pH intracellulaire ou extracellulaire va s'accompagner d'un dplacement du mdicament entre les compartiments intra et extracellulaire - Laffinit aux protines plasmatiques ou tissulaire va dterminer sa concentration plasmatique ou tissulaire

Equilibre entre compartiments selon le degrs dionisation


Compartiment sanguin Compartiment tissulaire

NI

NI

Equilibre entre compartiments selon le degrs de liaison aux protines

Compartiment sanguin

Compartiment tissulaire

M + P

M + T

MP

MT

Distribution dans des territoires particuliers


- Barrire hmato encphalique
- 3 membranes: Encphalique, Mninge et Mningo-encphalique - Les substances liposolubles et non ionises passent plus facilement

- Barrire hmato-camrulaire
- analogies avec la barrire hmato-encphalique. - Les mcanismes de passage ne sont pas encore bien lucids.

- Barrire trans-placentaire
- membrane lipode : pithlium trophoblastique, tissu msenchymateux et de lendothlium vasculaire. - Passage trans-placentaire : diffusion passive. - Le placenta nest pas une vritable barrire, - Tous les mdicaments, peuvent traverser

- Barrire mammaire: diffusion passive.


- Le pH du lait est infrieur au pH plasmatique: favorable au passage des bases faibles. - Variation : quantit du mdicament ; quantit de lait ingr ; de la frquence des tts , du moment de la prise par rapport au pic plasmatique; de la par le tractus gastro-intestinal du nourrisson.

Devenir du mdicament dans lorganisme


- Rsorption aprs Dissolution - Distribution

- Mtabolisme
- Elimination

Mtabolisme des mdicaments


Dfinition:
Ensemble de phnomnes enzymatiques qui vont transformer un mdicament en un mtabolite.

Objectif:
Rendre le mdicament moins lipophile donc facilement limin par les urines

Lieu: - Plusieurs organes: Poumon, rein, intestin etc. Surtout le foie: Emplacement- vascularisationquipement enzymatique

Les ractions de biotransformation


Ractions de phase I ou de fonctionnalisation
- Objectif: transformer une substance lipophile en une substance moins hydrophile facilement limin par le rein - Ractions: oxydation (cytochromes P450 rductase, et du cytochrome b5), rduction, hydrolyse etc.

Ractions de phase II ou de conjugaison


- Ractions de conjugaison: glucuro ou sulfoconjugaison grace aux enzymes transfrases - Objectif: transformer le medicament en un mtabolitede gros PM, hydrosolubles, facile liminer par le rein ou la bile.

Ractions non enzymatiques: Ractions abiotiques

Mtabolisme des mdicaments

A: Molcule administre: peut tre non active = Prodrogue

Variabilit du mtabolisme des mdicaments


Facteurs physiologiques
- Age - Sexe - Grossesse

Facteurs pathologiques
- Maladies hpatiques - Autres tats pathologiques

Facteurs lis lenvironnement


Interactions mdicamenteuses Etat nutritionnel Caf - th Tabac - Alcool

Facteurs lis gntiques: polymorphisme gntique

MECANISME DES HEPATITES


Izoniazide
Acetylation Acetyl hydralazine CP450 Diactyl hydralazine Rifampicine (Stable)

Mtabolite ractif (Instable) Protines Mtabolite-protines Hpatite

MECANISME DES HEPATITES


Izoniazide
Acetylation Acetyl hydralazine CP450 Mtabolite ractif (Instable) Protines Mtabolite-protines Diactyl hydralazine (Stable)

Hpatite mdicamenteuse

Mtabolisme de lisoniazide
Izoniazide
Acetylation Acetyl hydralazine CP450 Diactyl hydralazine Rifampicine (Stable)

Mtabolite ractif (Instable) Protines Mtabolite-protines Hpatite

Devenir du mdicament dans lorganisme


- Rsorption aprs Dissolution - Distribution - Mtabolisme - Elimination

Elimination
Obligatoire pour tous les mdicaments Lieux:
Plusieurs organes: tube digestif; salive, poumon etc. Rein: organe principal dlimination

Forme: mtabolise ou non

Mcanismes dlimination
Filtration glomrulaire
obligatoire pour tous les mdicaments non lis aux protines

Scrtion tubulaire
Niveau: Tubule proximal. Processus: transport actif , transporteurs peu spcifiques: saturation, comptition

Rabsorption tubulaire
Niveau: tout au long du nphron. Processus passif : forme lipophile, molculaire au pH de lurine

Fraction limine = F. filtre + F. secrte F.rabsorbe

Elimination digestive
Elimination salivaire Scrtion biliaire

Autres voies dlimination


Lacrymales, Bronchiques, Lait maternel, Sueurs,

Clairance dun mdicament: Volume de plasma totalement pur du mdicament par unit de temps. Elle est gale la somme des clairances des diffrents organes qui concourent llimination du mdicament, le plus souvent, le rein et le foie. Demi-vie dlimination dun mdicament: Intervalle de temps ncessaire pour que la concentration initiale, dune substance introduite dans lorganisme, dcroisse de moiti. Lorsque la clairance est diminue (insuffisance rnale, hpatique) la demi-vie dlimination augmente et vis versa.

Rythme dadministration

Etat dquilibre (Steady state)

Concentration
Seuil de toxicit

Seuil defficacit

temps

Concentration

1
Seuil de toxicit

Seuil defficacit

temps

Concentration
Seuil de toxicit

Seuil defficacit

temps

Concentration
Seuil de toxicit

3
Seuil defficacit

temps

Concentration

1
Seuil de toxicit

3
Seuil defficacit

temps

C (mg/l)

T1/2= demi-vie

Cmax Cmoy Cmin


T1/2

Temps (h)
Dose Dose Dose Dose Dose Dose Dose

Ceq
80

C
60

40

20

0 0 2 4 6 8 10 12

Dbut de la perfusion continue

Temps (heure)

Concentration

Temps

Administration chronique par voie orale

Intraveineuse Intramusculaire Concentration plasmatique Sous cutane Orale

Temps

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