Los endocannabinoides son mediadores lipdicos de la misma cannabinoides (CB), los receptores que median los efectos de la marihuana.

El sistema endocannabinoide (ECS) se compone de los receptores CB, los endocannabinoides, y las enzimas implicadas en su biosntesis y degradacin, y que est presente tanto en el cerebro y los tejidos perifricos, incluyendo el hgado. La ECS heptica se activa en diversas enfermedades hepticas y contribuye a la patologa subyacente. En pacientes con cirrosis de diversas etiologas, la activacin de vascular y cardiaca por los receptores CB1 endocannabinoides macrfagos derivados y derivado de plaquetas contribuye al estado de vasodilatacin y la miocardiopata, que puede ser revertido por un bloqueo de CB. En modelos de ratn de la fibrosis heptica, la activacin de los receptores CB 1 en las clulas estrelladas hepticas es fibrognicos y CB un bloqueo frena la progresin de la fibrosis. El hgado graso inducido por una dieta alta en grasas o la alimentacin crnico de alcohol depende de la activacin de los receptores perifricos, incluyendo heptica CB 1 receptores, que tambin contribuyen a la resistencia a la insulina y dislipidemias.Aunque el potencial teraputico de CB documentado un bloqueo est limitado por los efectos secundarios neuropsiquitricos, estos pueden ser mitigados mediante el uso de la novela, perifricos de los CB 1 antagonistas. (H EPATOLOGY 2011;) La marihuana ha sido utilizada por sus propiedades psicoactivas y medicinales durante miles de aos. Al igual que otras sustancias derivadas de plantas, la marihuana ha sido lento en revelar sus secretos, con ideas sobre su mecanismo de accin comienza a emerger slo durante las ltimas dcadas. La existencia de determinados cannabinoides (CB), los receptores en los tejidos de los mamferos fue revelado por primera vez por la unin de radioligandos, y esto fue seguido por la clonacin molecular de dos acoplados a protenas G receptores CB. 1 CB-1 receptores son los receptores ms abundantes en el cerebro de los mamferos, pero tambin se expresan en los tejidos perifricos, incluyendo varios tipos de clulas del hgado, en mucho menor an concentraciones relevantes funcionalmente. 2.8 CB 2 receptores se expresan principalmente en clulas del sistema inmune y hematopoytico y tambin se han detectado en el hgado en ciertos patolgicos estados. 9 , 10 adicionales receptores CB pueden existir, 11 , pero su papel potencial en la biologa del hgado es desconocida. El descubrimiento de los receptores CB desencaden una bsqueda de ligandos endgenos. Etanolamida araquidonoil (AEA), tambin conocida como la anandamida, fue el primer ligando tales descubiertos, 12 con 2-araquidonoil glicerol (2-AG) identificaron tres aos ms tarde. 13 , 14 ligandos endgenos adicionales desde entonces se han identificado una , pero han recibido menos atencin . AEA y 2-AG se generan en la demanda en respuesta a un aumento del calcio intracelular y activacin de los receptores metabotrpicos. 1 Su biosntesis de los precursores de fosfolpidos de membrana puede continuar a lo largo de mltiples vas, paralelas. 15 , 16 Una vez liberado, siguen siendo en gran medida asociada a la membrana, ya de su naturaleza hidrofbica, y pueden ser absorbidos por las clulas a travs de un mecanismo de captacin de alta afinidad de 17 , lo que es seguido de su degradacin enzimtica. AEA se metaboliza principalmente por la asociada a la membrana hidrolasa amida de cido grasos (FAAH), 18 mientras que el 2-AG es degradado por monoglicrido preferentemente lipasa. 19 Las propiedades psicoactivas de la CSB y la abundancia de CB 1 receptores en el cerebro podra sugerir que el sistema endocannabinoide (ECS) es principalmente un sistema de sealizacin neuronal, por lo

tanto, la evidencia de la presencia y la importancia funcional de la ECS en el hgado 2 fue inesperado. De hecho, los primeros estudios del cerebro de los receptores CB-1utiliza el hgado como un control negativo. 20 Sin embargo, informes recientes han documentado bajo nivel CB 1 de expresin en todo el hgado, 2-4 , 21-23 hepatocitos, 6 , 23-25 estrellado clulas, 5 , 26 y hepticas las clulas endoteliales vasculares 27-30 (ver fig. 1 ). CB-1receptores estn presentes en los hepatocitos humanos 25 y en el hgado humano, con una mayor expresin se indica en pacientes con carcinoma hepatocelular (HCC) 7 o cirrosis biliar primaria. 8 CB 2 receptores no son detectables en el hgado normal, pero son inducidos en condiciones patolgicas como la enfermedad de hgado graso no alcohlico (HGNA), 31 el estado embrionario, 32 fibrosis heptica, 9 regenerar el hgado, 33 y HCC. 7 niveles de endocannabinoides heptica son similares a los del cerebro, 2 , 26 mientras que la expresin FAAH es mayor en el hgado en comparacin con el cerebro. Pruebas que implican a la ECS en la regulacin de la hemodinmica heptica, fibrognesis, y el metabolismo lipdico y en la desregulacin de estas funciones en los estados patolgicos tales como cirrosis, hgado graso no alcohlico, hgado graso alcohlico, y la isquemia / reperfusin (I / R) es una lesin se discute a continuacin. Figura 1. Distribucin de celulares hepticos CB 1 y CB 2 receptores y su implicacin en las enfermedades hepticas. Los nmeros entre parntesis se refieren a los informes originales que figuran en la seccin de Referencias.

Los endocannabinoides y Hemodinmica alterada en la cirrosis

La potente accin hipotensora de 9 tetrahidrocannabinol (THC) ha sido reconocida, y los intentos han sido incluso hizo que se aprovechan de ella para el tratamiento de la hipertensin. 34 Este y los efectos similares de anlogos sintticos CB y endocannabinoides son mediados por receptores CB 1 ubicado , en parte, en el sistema cardiovascular perifrico, 35 y juegan un papel patognico en diversas formas de shock, 36 , 37 , incluido el shock endotxico. 38-40 Cirrosis heptica avanzada se asocia con endotoxemia y la hipotensin, y esto sugiere la participacin de los endocannabinoides. De hecho, la cirrosis en ratas se acompaa de hipotensin progresiva reversible por CB 1 bloqueo, 27 lo que tambin reduce la presin venosa portal elevada y el flujo sanguneo mesentrico. La fuente probable de los endocannabinoides se activa los macrfagos, en la que lipopolisacrido induce la sntesis de CD14-dependiente de la AEA. 38 , 41 niveles de AEA son elevados en la circulacin de los macrfagos de ratas con cirrosis o pacientes, como los macrfagos y se inyecta en ratas normales provocan CB 1 mediada por hipotensin . 27 , 42 cirrosis aumenta CB 1 de expresin en las clulas endoteliales vasculares 27 o en las arterias mesentrica 29 , 43 y aumenta la potencia vasodilatadora de la AEA. 29 , 43 , 44 En pacientes con cirrosis, los niveles circulantes de AEA, pero los

niveles no 2-AG, se incrementan en la sangre perifrica, pero no en las venas hepticas o de tejido del hgado, y esto sugiere que el hgado no es su fuente. 45 Estos hallazgos implican AEA como mediador del estado de vasodilatacin en la cirrosis. Aunque en un estudio de pacientes con cirrosis, el aumento de la circulacin de AEA no se correlaciona con el grado de disfuncin heptica y renal, 46 en otro estudio de pacientes con cirrosis biliar primaria, el CB 1 de expresin en los hepatocitos y clulas epiteliales biliares y el CB 2 expresin en los hepatocitos y cholangiocytes se correlacionaron positivamente con la severidad de la etapa histolgica. 8 cirrosis se asocia con la retencin renal de sodio, que se ha atribuido, en parte, a la hipertensin portal secundaria a dao del parnquima heptico y la fibrosis.47 En las ratas con cirrosis, rimonabant dependiente de la dosis reducida ascitis, garantizando un equilibrio de sodio menos positiva. 48 AEA CB induce una vasodilatacin mediada por mesentrica de forma independiente del xido ntrico. 49 Sin embargo, el efecto de dosis ms altas de la AEA es resistente a un bloqueo CB 49 y puede ser mediada por los receptores putativos AEA implicados en el efecto vasodilatador de la mesentrica AEA observados en CB 1 / CB 2 eliminatorias a doble ratones, 11 , 50 , que tambin pueden contribuir a la vasodilatacin mesentrica en la cirrosis. La circulacin hiperdinmica de la cirrosis avanzada se asocia con aumento del gasto cardaco y la taquicardia. Sin embargo, el corazn tiene una cirrosis subyacente disminucin de la contractilidad hiposensibilidad y -adrenrgicos llamada cardiomiopata cirrticos, 51 y esto se ha atribuido a la activacin de los endocannabinoides cardiaca CB 1 receptores sobre la base de los estudios farmacolgicos con preparaciones aisladas del miocardio de la va biliar ratas con ligadura del . 52 En los estudios in vivo utilizando un intraventricular presin-volumen del sistema microcatter revel una profunda disminucin de la contractilidad cardaca de base, que se normaliz aguda por CB un bloqueo. 53 La supresin de la contractilidad cardaca mediante la activacin de los receptores CB 1 podr incluir la inhibicin de calcio de tipo L los canales 54 y / o reducciones en el contenido de monofosfato de adenosina cclico de miocardio. 55 De los dos principales endocannabinoides, AEA es ms probable que participen, como lo sugiere un aumento de la cirrosis relacionada con los niveles de AEA en el miocardio, pero no los niveles de 2-AG. 53 Estos resultados plantean el potencial teraputico de CB 1 bloqueo en el tratamiento de las alteraciones hemodinmicas de los pacientes con cirrosis heptica avanzada. Debido a que el aumento en el flujo sanguneo mesentrico puede precipitar la ruptura de varices y tambin contribuye a la formacin de ascitis, CB un bloqueo puede evitar estas complicaciones potencialmente fatales y as mantener a los pacientes con vida hasta que un trasplante de hgado est disponible.

Los endocannabinoides y la fibrosis heptica

CB 2 receptores, que normalmente son detectables en el hgado, son prominentemente expresado en el hgado cirrtico humanos y tambin se pueden detectar en las clulas hepticas no parenquimatosas en el hgado del ratn fibrtico. 9 THC suprime la proliferacin e induce la apoptosis de los miofibroblastos hepticos humanos y las clulas estrelladas a travs de dos receptores CB 9 y por lo tanto puede ser antifibrticos y hepatoprotector. 56 En consecuencia, CB 2 - / -. ratones tenan una mejor respuesta a los

estmulos fibrognicos 9 CB 2 la activacin del receptor por AEA tambin inhibe la proliferacin hiperplsica de cholangiocytes, que es un resultado frecuente de la obstruccin biliar extraheptica, la colestasis, y el dao heptico txico. Esto ha sido asociado con el aumento de la produccin de especies reactivas del oxgeno y la muerte celular a travs de la induccin de la protena activadora 1 complejo y tiorredoxina 1. 3 En las ratas con cirrosis, el tratamiento crnico con el CB-2 agonista selectivo JWH-133 atenuada celular los marcadores de fibrosis 57 y ha mejorado la respuesta regenerativa a la lesin heptica aguda. En consecuencia, CB 2 - / - ratones haban retrasado la regeneracin del hgado en respuesta a la CCL 4 inducida por lesin, mientras que JWH-133 el tratamiento redujo la lesin y la regeneracin del hgado acelerado. 33 Estos resultados sealan el potencial teraputico de nonpsychoactive CB 2 agonistas en el tratamiento de fibrosis heptica. Paradjicamente, en pacientes con infeccin por virus de la hepatitis C, el consumo de cannabis al da, aument la progresin de la fibrosis en vez de proteger a los pacientes en contra de ella. 58 As, los endocanabinoides tambin ejercen un efecto profibrticos que es posiblemente mediado por los receptores CB 1. Esto es compatible con el hallazgo de un aumento de CB 1 de expresin en las clulas estrelladas hepticas y miofibroblastos en el hgado cirrtico y humanos en los hgados de los ratones con tres diferentes modelos de fibrosis. 5 ablacin gentica o farmacolgica de los receptores CB 1 protegi a los ratones contra el dao heptico; Esto se reflej en la reduccin de expresin de msculo liso -actina y factor de crecimiento transformante . 5 2-AG es el mediador fibrognicos probablemente debido a su nivel heptico es preferentemente por el aumento de la CCL 4 tratamiento de ratones 26 y las ratas. 53 dosis ms altas de 2-AG inducir la apoptosis en las clulas activadas estrelladas hepticas (HSC) in vitro a travs de un receptor independiente, la membrana de colesterol dependen de mecanismo;. esto significa que el 2-AG tambin tiene actividad antifibrtica 26AEA mostr un efecto similar, aunque la eventual muerte de la clula fue por la necrosis en lugar de la apoptosis. 59 Por tanto endocannabinoides, estos efectos ocurren en el rango de 2 a 50 mM. La concentracin heptica de la AEA es varios rdenes de magnitud por debajo de esos niveles, mientras que el 2-AG puede llegar a bajas concentraciones micromolar. 26 Debido a los efectos proapoptticos de 2-AG es independiente de los receptores CB, podra contribuir a la reduccin de la actividad de fibrosis observado despus de CB un bloqueo. 48 Los efectos hemodinmicos profibrticos y adversos de la activacin de CB1 podra ofrecer una justificacin para el uso de antagonistas de los receptores CB 1 en el manejo mdico de la cirrosis heptica avanzada.

Los endocannabinoides y el sndrome metablico

El CB 1-mediada, el apetito efecto promotor de los endocannabinoides 60 fue el principal impulso para el desarrollo del cerebro de penetracin de antagonistas de los receptores CB 1 para el tratamiento de la obesidad. El rimonabant primer compuesto de su clase, provoc una reduccin de peso y mejora los factores de riesgo cardiometablico asociados, pero los efectos secundarios neuropsiquitricos, como depresin y ansiedad, han impedido su aprobacin en los Estados Unidos y han dado lugar a su retirada del mercado en otros pases ( revisado por Rosenson 61 ). La evidencia acumulada indica, sin embargo, que los efectos metablicos de los endocanabinoides son mediados, al menos en parte, por el perifrico

CB 1 receptores, como se discute en detalle ms adelante. De hecho, un no-cerebro de penetracin de un antagonista de CB se inform recientemente para conservar los efectos metablicos beneficiosos de rimonabant en ratones obesos sin producir los efectos conductuales que permiten predecir los efectos secundarios neuropsiquitricos en los seres humanos, lo que puede revivir el inters en el potencial teraputico de un antagonismo CB . 62 Reduccin de la ingesta de alimentos no es el principal mecanismo de reduccin de peso al CB 1 bloqueo en la obesidad. En ratones con obesidad inducida por dieta (DIO), el uso crnico de rimonabant causa una reduccin transitoria en la ingesta de alimentos y prdida de peso sostenida, y la ingesta de este alimento independiente del indicado efectos sobre el balance energtico. 2 , 63 El aumento de la lipognesis heptica novo se ha documentado en ratones DIO 2 , 64 , 65 y en las personas con hgado graso no alcohlico 66 , 67 y puede ser mediada por cannabinoides. De hecho, la expresin de genes lipognica y la tasa de lipognesis de novo heptica se incrementaron en un CB agonistas y disminuy en un CB antagonistas de los roedores. 2 , 4 , 25 , 68 , 69 Una dieta rica en grasa heptica aumenta CB 1 en
la

expresin 2 , 4 , 21 , 25 y los niveles hepticos de la AEA. 2 Por lo tanto, endgenas que actan a travs

de AEA heptica CB 1 receptores contribuye a un aumento de la lipognesis de novo en modelos de ratn de la obesidad. CB 1 mediada por la lipognesis heptica puede explicar el hecho de que en los pacientes con hepatitis C crnica, fumar cannabis a diario era un factor de riesgo independiente de la gravedad de la esteatosis, pero no para la obesidad. 70 A pesar de la lipognesis heptica a travs de los receptores CB1 puede contribuir a la acumulacin de lpidos, extraheptica CB 1 debe desempear un papel importante porque el hgado especficos CB 1 - /
-

ratones son slo parcialmente protegida de la esteatosis, 24mientras que CB 1 - / - ratones transgnicos

con re selectiva la expresin de CB 1 en los hepatocitos, similar a sus compaeros de camada mundial CB nocaut uno, siguen resistentes al efecto esteatsicos de una dieta alta en grasas. 62 La fuente de grasa en el hgado puede ser el tejido adiposo debido a la activacin de los receptores CB 1 en los adipocitos promueve la lipognesis, 71 y los cidos grasos liberados pueden ser absorbidos y se convierte en triglicridos (TG) en el hgado. 4 Por otro lado, el rpido agotamiento de TG hepticos en exceso despus de un CB bloqueo puede implicar una receptores CB heptica, como se indica por el aumento de la tasa de secrecin de las lipoprotenas ricas en TG de muy baja densidad (VLDL) a partir de los hgados de los ratones DIO y ob / obdespus del tratamiento con perifricos de los CB 1 antagonista 62 (ver fig. 2 ). Figura 2. CB 1 mecanismos implicados en la acumulacin de grasa en el hgado. La principal va es la activacin de receptores CB 1 de la LPL en el tejido adiposo, lo que resulta en la liberacin de FA mayor y traslado al hgado. 71 Otros mecanismos mediados por receptores CB 1 heptica incluyen el aumento de la lipognesis heptica novo, disminucin de la oxidacin del FA, 2 y disminucin de la secrecin de TG-VLDL ricas. 62abreviaturas: FA, cidos grasos, LPL, la lipoprotena lipasa. [Figura de color se puede ver en la edicin en lnea, que est disponible en wileyonlinelibrary.com.]

Endocanabinoides tambin estn implicados en la disminucin inducida por la dieta en la oxidacin de cidos grasos. La actividad de la carnitina heptica palmitoiltransferasa 1 (CPT1), la enzima que limita la velocidad en cido grasos mitocondrial -oxidacin, es suprimida ya sea por una dieta alta en grasa o sin tratamiento con un agonista de receptores CB 1, y ambos efectos se vean afectadas por rimonabant. 24 Por el contrario, la actividad CPT1 heptica se incrementa en CB 1 - / - ratones 24 y en ratones DIO despus de unbloqueo crnico CB. 24 , 62 , 72 La adiponectina es un estimulador clave de cidos grasos -oxidacin, y un CB bloqueo aumenta la adiponectina en plasma. 73 La sensibilidad a la insulina despus de un bloqueo de CB se ha encontrado que ambas dependientes de la adiponectina 74 , 75 y los componentes de la adiponectina, independiente, 75 aunque el papel de la adiponectina en los efectos de unbloqueo de CB en la funcin mitocondrial heptica y la oxidacin de cidos grasos no ha sido exploradas. El aumento del gasto de energa debido a una mayor oxidacin de grasa despus de un bloqueo de CB ha sido documentado con la calorimetra indirecta en ratas 76-78 y ratones. 62 Estos efectos probablemente contribuyen a la ingesta de alimentos independiente de la prdida de peso sostenida 62 , 79 , as como la reversin de la heptica esteatosis 62 , 80 , 81 despus de un bloqueo crnico CB. La hipertrigliceridemia DIO relacionados fue atenuado ligeramente, mientras que el consiguiente aumento de colesterol LDL en plasma y la disminucin de colesterol de lipoprotenas de alta densidad se ausente tanto en CB 1 - / - y LCB 1 - / - ratones en una dieta alta en grasas. Esto sugiere que la insuficiencia heptica CB 1 media derivados de su dieta los cambios en el metabolismo de las lipoprotenas hepticas y / o secrecin. En un estudio reciente, el tratamiento de ratones con un inhibidor de la lipasa del monoglicrido resultado en los niveles hepticos elevados de 2-AG, el aumento de la expresin heptica de elemento regulador de esteroles 1c de unin a protenas (SREBP1c) y FAS, hipertrigliceridemia, y una acumulacin en el plasma de la apolipoprotena . E (ApoE), empobrecido, ricas en TG apolipoprotenas 68 Estos cambios estaban ausentes en CB 1 - / - y ApoE - / - ratones y podran prevenirse mediante un bloqueo de CB. Adems, a pesar de la expresin gnica heptica lipognica elevada, las tasas de secrecin de TG se mantuvieron sin cambios, pero el aclaramiento plasmtico de TG se inhibi. 68 Por el contrario, en ratones DIO a largo plazo sobre regulacin de la ECS, perifricos CB 1 bloqueo se incrementa la secrecin de TG , 62 como se indic anteriormente. Dietas altas en grasa tambin resultado de la insulina plasmtica elevada y los niveles de leptina acompaado por la hiperglucemia, lo que indica resistencia a la insulina, 24 , 82 , as como resistencia a la leptina. 83 , 84 Curiosamente, ambos CB 1 - / - y LCB 1 - / - ratones permanecieron glucosa tolerante y sensible a la insulina-y no mostrar la hiperleptinemia asociados con dietas altas en grasas. 24 Por otra parte, la insulina y resistencia a la leptina en ratones DIO fue normalizado por el perifrico CB 1 antagonista AM6545. 62 Tambin hay evidencia de que el THC produce la glucosa la intolerancia en los seres humanos 85 y roedores a travs de la activacin de los receptores CB 1. 86 As, los endocannabinoides y heptica CB 1 juegan un papel importante en la dieta inducida por la insulina y la resistencia a la leptina.

Inducida por la dieta resistencia a la insulina hace que el tejido adiposo, msculo esqueltico y el hgado, as como las interacciones entre los tres tejidos a travs neurognica 87 y / o factores humorales. 88 En los ratones, una dieta rica en grasas induce la expresin de receptores CB 1 en el msculo esqueltico, 89 CB y un bloqueo aumenta la insulina inducida por la absorcin de glucosa y la fosforilacin en el msculo esqueltico de ratones genticamente obesos. 78 La posibilidad de que la activacin de CB1 hepticos pueden influir en la sensibilidad a la insulina de los tejidos extrahepticos por la liberacin de mediadores solubles que queda por explorar. CB 2 receptores tambin pueden estar implicados en la dieta inducida por los cambios hormonales y metablicos. En ratas, el selectivo de receptores CB 2 agonista JWH-133 tolerancia a la glucosa, mientras que el CB 2 antagonista AM630 tenido el efecto contrario y tambin evit el efecto de JWH-133. 90 Estos efectos son lo contrario de la intolerancia a la glucosa inducida por el receptor CB 1activacin (descrito anteriormente) y podra minimizar los efectos de la mezcla CB 1 / CB 2 agonistas en la homeostasis de la glucosa.La sensibilizacin a la insulina bien documentado por un bloqueo crnico CB 91 , 92 puede ser debido a una reversin de la accin de la AEA, que tiene una baja eficacia CB 2. 93 Esto tambin es consistente con los hallazgos que dietas ricas en grasa inducido por intolerancia a la glucosa y resistencia a la insulina se asocia con aumentos en los niveles de AEA heptica, pero no los niveles de 2-AG.2 En un estudio reciente, 31 CB 2 expresin fue fuertemente inducidos por tanto la esteatosis y esteatohepatitis no alcohlica, lo que sugiere la participacin de CB 2 en el metabolismo heptico de grasa. De hecho, un aumento moderado de CB 2 expresin se inform en los hepatocitos de ambos ob / ob y ratones DIO. Por otro lado, CB 2 - / - ratones eran resistentes a la esteatohepatitis inducida por la dieta y son menos resistentes a la insulina de tipo salvaje camada con la misma dieta. Adems, JWH-133 aument la acumulacin heptica de triglicridos en ratones DIO. 94 El CB-2 inducida por resistencia a la insulina sugeridas por los resultados en ratones es lo contrario del efecto de insulinasensibilizacin de CB 2 agonistas en ratas. 90 Se necesitan ms estudios para resolver esta discrepancia.

Hgado graso alcohlico

El alcoholismo crnico puede llevar a esteatosis que an puede progresar a la esteatohepatitis, cirrosis heptica y carcinoma hepatocelular. El etanol aumenta la lipognesis heptica 95 , 96 y disminuye la oxidacin de cidos grasos. 97 Los mecanismos similares de la inducida por la dieta y la esteatosis inducida por el alcohol, junto con la capacidad del etanol para aumentar los niveles de endocannabinoides, por lo menos en el cerebro, 98 sugieren la participacin de ECS en el graso alcohlico hgado. De hecho, la exposicin de los ratones machos a una baja en grasas, la dieta etanol lquido durante 4 semanas aument heptica CB 1 de expresin y los niveles de 2-AG, pero no los niveles de AEA. 2-AG se increment en HSCs, pero no en los hepatocitos. La expresin de la diacilglicerol lipasa tambin se increment en HSCs, 23 y esto sugiere que la biosntesis de un aumento de 2AG. Tratamiento con rimonabant atena inducida por el etanol esteatosis sin afectar el consumo de alcohol y los niveles de etanol, y esto sugiere unaparticipacin de CB. Esto fue apoyado adems por la resistencia de ambos CB 1 - / - y LCB 1 - / -. Ratones con esteatosis inducida por el etanol 23

La expresin heptica nuclear de SREBP1c FAS y su objetivo era mayor, mientras que CPT1 expresin y la disminucin de la actividad en los ratones alimentados con etanol, de acuerdo con los resultados anteriores. 96 En ambos CB 1 - / - y LCB 1 - / - ratones, los efectos de la etanol en SREBP1c, FAS, y CPT1 se hicieron romos o ausente. Adems, la actividad CPT1 se increment y resistente a la supresin por el etanol en ambas cepas nocaut CB 1. 23 Esto apoya la idea de que en la enfermedad heptica alcohlica (AFLD), la lipognesis heptica se incrementa y la oxidacin de cidos grasos se reduce a travs de la activacin de receptores CB 1. CB 1 - / - son resistentes a los hepatocitos inducida por el etanol esteatosis, mientras que los incrementos de etanol 2-AG exclusivamente en las CEH. Esto sugiere un mecanismo por el cual paracrina HSC derivado de 2-AG activa los receptores CB 1 en hepatocitos adyacentes para estimular la lipognesis e inhibe la oxidacin de cidos grasos en el segundo. De hecho, HSCs cocultivo de alcohol ratones alimentados con hepatocitos de los ratones de control dio lugar a una mayor expresin de genes lipognica en el segundo. El efecto paracrino de etanol preparado HSCs se embota cuando los hepatocitos en el co-cultivo fueron de LCB 1 - / - ratones, lo que confirma el papel de los receptores CB 1. 23 Esta interaccin paracrina, junto con altos niveles de cido retinoico en las CEH y su bien conocido papel en el control de la expresin gnica, motiv un estudio del posible papel del cido retinoico y sus receptores en la regulacin de la expresin heptica CB 1. CB 1 de expresin en ratones aislados o hepatocitos humanos fue reglamentado por un retinoide receptor (RAR) o los agonistas de pan-RAR, y el efecto podra ser atenuada por la cada de ARN interferente pequeo de RAR pero no otros subtipos de RAR. 25 Tanto CB 1 y RAR fueron reguladas en los hepatocitos de los ratones alimentados con una dieta alta en grasas o una dieta de alcohol lquido. Adems, el 2-AG hasta reguladas CB 1 en hepatocitos normales, pero no en deshidrogenasa retinaldehido 1 - / - hepatocitos, que son deficientes en cido retinoico. Por lo tanto, una autoinduccin CB tambin puede implicar el cido retinoico. 25 Curiosamente, autoinduccin de un CB heptica receptores tambin es sugerido por el hallazgo de que el tratamiento crnico de ratones DIO rimonabant revoc la inducida por la dieta sobre regulacin de la heptica CB 1. 4 Estos hallazgos revisado sugieren que los antagonistas de los receptores CB 1 podra ser eficaz en el tratamiento de la AFLD y la EHNA.

Los endocannabinoides y las lesiones de E / R

I / R lesin se puede desarrollar en condiciones en que se transitoriamente el suministro de sangre y oxgeno a un tejido alterado y luego restaurarlo. Heptica lesin I / R es una complicacin potencialmente mortal de la ciruga heptica (incluyendo el trasplante de hgado).Sustancias que mejoran la tolerancia a la hipoxia tambin puede proteger contra la E / R lesin. CB inducir hipomotilidad y la hipotermia, los dos que dan lugar a la demanda de oxgeno reducido. Los efectos metablicos de la CBS, que promover el almacenamiento de energa y reducir el gasto de energa (descrito anteriormente) tambin puede reducir la demanda de oxgeno. Hay evidencia de que los endocannabinoides actan a travs de CB 2 protege contra heptica I / R lesin. 99 , 100 En ratones, la isquemia segmentaria seguida de reperfusin (pero no solo la isquemia) aument notablemente los niveles hepticos de la AEA y 2-AG, que se correlaciona con la severidad del dao

tisular. 99 I / R inducida por dao en los tejidos, incluyendo la infiltracin de neutrfilos y la peroxidacin lipdica , fue atenuado por el pretratamiento con JWH-133 en ratones de tipo salvaje, pero no en el CB 2 - /
-.

ratones, en los que el dao fue ms grave que la de tipo salvaje camada 99 Otra potente y selectivo

agonista CB 2, HU- 308, caus efectos similares y tambin se atena I / R inducida por la apoptosis de hepatocitos y mitigar el factor de necrosis tumoral- inducida por la expresin de molculas de adhesin celular (molcula de adhesin intercelular 1 celular y la molcula de adhesin celular vascular 1) en clulas endoteliales sinusoidales hepticas. 100 Por lo tanto, CB 2 agonistas pueden ofrecer una proteccion en mltiples niveles contra la lesin I / R, lo que pone de manifiesto su potencial teraputico. CB un bloqueo de los receptores tambin protege al hgado de una lesin I / R y endotoxemia superpuestas. 101 En un estudio, las ratas sometidas a lipopolisacrido, ms I / R haba un aumento inmediato de CB 1 de expresin en los hepatocitos perisinusoidal.Tratamiento con rimonabant redujo tanto la necrosis de los tejidos y los niveles sricos de alanina aminotransferasa en la ltima fase de la reperfusin y atena el dao oxidativo. 101 estudios con antagonistas de los receptores perifricos de los CB-1 podra reforzar el potencial teraputico de este enfoque.

La encefalopata heptica y la hepatitis autoinmune

La encefalopata heptica es un sndrome neuropsiquitrico que pueden acompaar a la insuficiencia heptica aguda. Los mecanismos subyacentes no se conocen, aunque no hay evidencia del papel patognico de amoniaco, las alteraciones en diferentes sistemas de neurotransmisin central, y la funcin cerebral alterada. Los ratones con tioacetamida inducida por la insuficiencia heptica fulminante, han elevado el cerebro los niveles de 2-AG. El tratamiento de estos ratones con el 2-AG o el CB 2 agonista HU-308 mejor la puntuacin de la funcin cognitiva y neurolgica, y estos efectos fueron bloqueados por un antagonista de CB 2. Los efectos beneficiosos de los agonistas CB 2 podra ser imitado por el tratamiento con el antagonista rimonabant CB 1. 102 En otro estudio realizado por el mismo grupo, el tratamiento de tioacetamida o ligadura del conducto biliar inducida CB 2 expresin en el cerebro y tambin dio lugar a la activacin de monofosfato de adenosina la protena quinasa activada. La ausencia de efectos tanto en el CB 2 - / - ratones indica el papel de los receptores CB-2, 103 , aunque tambin hay pruebas de la participacin adicional de los receptores de los receptores potenciales transitorios cin V1 canal. 104 Cannabidiol (CBD) es un componente de la marihuana nonpsychoactive sin una significativa actividad de CB CB o 2. CDB fue encontrado para mejorar la funcin cognitiva y motora, as como la neuroinflamacin en la encefalopata heptica. 105 La respuesta inflamatoria cerebral de los ratones a la ligadura del conducto biliar se redujo por el tratamiento del CDB, y el efecto se atribuye a la activacin indirecta de los receptores de adenosina A2A del hipocampo. Es posible que un tratamiento combinado con un CB 2 agonista y el CDB se ofrecen beneficios adicionales teraputica para pacientes con encefalopata heptica. En un modelo murino de concanavalina A-inducida por la hepatitis autoinmune, el THC se encontr para atenuar la hepatitis en la base de los niveles plasmticos de disminucin de las enzimas hepticas y las citocinas inflamatorias y lesiones de tejidos reducido. 106Curiosamente, FAAH - / - ratones respondieron con dao heptico reducido a concanavalina A de tratamiento, y esto sugiere hepatoproteccin por

endgena AEA. 106 En contraste, los resultados de otro estudio sugieren que hepatoproteccin se puede lograr mediante el bloqueo de los receptores CB1. 107

Observaciones finales
La ECS est presente en el hgado y est involucrado en el control de diversas funciones hepticas, con importantes implicaciones teraputicas. El aumento de la actividad de un banco central contribuye a las alteraciones hemodinmicas y promueve la fibrosis en la cirrosis heptica, mientras que CB 1 bloqueo atena y retrasa estos cambios. Los endocannabinoides actan a travs de los receptores CB 1 hepticas se han convertido en los mediadores de ambos inducida por la dieta de hgado graso y el hgado graso alcohlico, que en conjunto representan la mayora de los casos de cirrosis en las sociedades occidentales. Adems, la activacin de un CB heptica contribuye a la obesidad relacionada con la insulina y la resistencia a la leptina y dislipidemias. Esto proporciona una slida justificacin para el uso teraputico de los antagonistas CB 1 en los pacientes con estas condiciones. Aunque los efectos secundarios neuropsiquitricos limitar el potencial teraputico del cerebro de penetracin de un CB antagonistas, la reciente aparicin de la segunda generacin, perifricos de los CB 1 antagonistas pueden mitigar este problema. Additionally, nonpsychoactive CB 2 agonists may offer therapeutic benefits by attenuating liver injury and promoting tissue repair in the fibrotic liver.