Inmunologa de las enfermedades pulmonares: tejidos y clulas participantes en asma, EPOC, ARDS e influenza.

Sara Ochoa Palau Abstract El pulmn es un rgano extremadamente complejo, el cual participa en las respuestas iniciales a antgenos inhalados, agentes infecciosos e irritantes. Puede presentarse una constriccin de las vas areas y hasta destruccin del parnquima pulmonar, dependiendo de la patologa. En este va a trabajar el tejido linfoide asociado a los bronquios (BALT), esencial en la inmunidad de ste, y el an no totalmente investigado NALT. Tanto BALT como NALT se presentan en forma de agregados linfoides capaces de respuestas de clulas T y B frente a antgenos inhalados. Las patologas que pueden afectar al pulmn son varias: El asma y el EPOC estn ambos caracterizados por obstruccin de las vas areas, inflamacin crnica mediada por citoquina, quimiocinas, molculas de adhesin y enzimas inflamatorias. Adems, el pulmn se puede ver afectado por enfermedades del mundo moderno, relacionadas con inhalacin de agentes txicos e inflamatorios, debido a exposiciones a ambientes laborables patgenos y hasta relacionadas con desastres modernos, como la enfermedad del World Trade Center. Por ltimo, el virus de la influenza es un virus RNA envuelto que pertenece a la familia de Ortomixoviridae; de estos virus, los de tipo A son los nicos que causan la influencia tanto epidmica, como pandmica. Adems, el virus contiene los antgenos envueltos hemaglutinina (HA) y neuraminidasa (NA), los cuales son los blancos principales de los anticuerpos del husped. La reciente pandemia H1N1 del 2009, que tuvo su origen en el cerdo, provino de un subtipo (H1), ya endmico en los humanos, el cual estuvo unido con un subtipo zoontico que era diferente antignicamente. Los nios no tuvieron ninguna inmunidad contra esta pdmH1N1, pero s hubo una proporcin de ellos que nacieron en el siglo veinte y presentaban un anticuerpo neutralizador, el cual los haca relativamente inmune.
TEJIDOS INVOLUCRADOS EN LAS ENFERMEDADES E INMUNIDAD PULMONAR El sistema linfoide en el pulmn est constituido por dos tipos, el primero encontrado en el tercio superior de las vas areas y con caractersticas de tejido linfoide mucoso; el segundo, en el tercio inferior y caracterizado como parte del sistema inmune sistmico. Adems, se ha observado la presencia de un tejido linfoide asociado a los bronquios (BALT), el cual est formado por folculos de clulas B con clulas M superpuestas, adems de presentar epitelio alterado encima de la parte superior de estos folculos linfoides. Los linfocitos estn cubiertos por las clulas M para formar unas acumulaciones y hasta se han podido observar clulas T ayudantes. Las clulas M de este tejido van a derivar de las clulas madre basales en el epitelio respiratorio, las cuales se transforman mediante una interaccin directa con el tejido linfoide. No se presentan linfticos aferentes en los folculos de BALT, mientras que los linfticos eferentes drenan en los ndulos linfticos regionales. Tambin se ha observado el NALT, el cual trabaja en la induccin y expresin de las respuestas inmunes en la mucosa nasal, pero el cual no se ha observado completamente en los humanos, a diferencia que en los ratones (Bienenstock and McDermott, 2005). Asma La inflamacin presente en el asma est principalmente localizada en las vas areas de conduccin mayores. Adems, por ms que las vas areas menores pueden estar afectadas severamente, el parnquima del pulmn no se ve afectado. En las biopsias bronquiales de sujetos asmticos se observa una infiltracin de eosinfilos, clulas mastoides activadas en la superficie y clulas T activadas. Adems hay cambios estructurales caractersticos, como deposicin de colgeno debajo del epitelio, engrosamiento del msculo liso de las vas areas, debido a la hiperplasia e hipertrofia, esto ltimo ms visto en pacientes con asma severo. Por ltimo, se observa amilognesis debido al aumento de secrecin del factor de crecimiento vascular-endotelial (VE GF), adems de la tpica hiperplasia de moco (Barnes, 2008).

EPOC En contraste con el asma, el EPOC va a afectar predominantemente a las vas areas pequeas y el parnquima pulmonar, en donde se pueden presentar cambios inflamatorios parecidos hasta en las vas mayores. Esta diferencia con el asma puede reflejar la distribucin que tienen los agentes inflamatorios en esta enfermedad, como son los alrgenos en el asma y el humo de tabaco en EPOC. Entonces, en la mayora de los tipos de EPOC hay un desarrollo de una obstruccin de las vas areas menores y enfisema, tanto juntos como por separado, pero los cuales siempre van a involucrar una limitacin progresiva del flujo de aire (Barnes, 2008). ARDS y otras enfermedades pulmonares

El sndrome de distress respiratorio agudo (ARSD) est caracterizado por disnea aguda, taquipnea, taquicardia y una desaturacin arterial profunda. En el roentgenograma de pecho se presenta un patrn blanquecino debido a la consolidacin alveolar de los alveolos llenos de fluido. Adems, una tomografa computarizada de pecho (CT) revela infiltrados provenientes del colapso del espacio areo o de los alveolos llenados. Otras enfermedades incluyen el dao agudo pulmonar relacionado con transfusiones, en donde se presenta cianosis, disnea, edema pulmonar no cardiognico y falla respiratoria; toda esta presentacin se parece a los casos de anafilaxis. Por otro lado, en el sndrome de polvo txico orgnico, durante la examinacin fsica se va a observar un cuarteado fino en los pulmones, causado por la inhalacin de endotoxinas o polvo orgnico. Si se produce la inhalacin de xidos de nitrgenos, va a producirse un edema pulmonar agudo y hasta una metahemaglobulinemia, con bronquitis obliterante en los supervivientes. En tercer lugar, en RADS, en donde se produce la inhalacin de altas concentraciones de vapores irritantes, humos o niebla, va a aparecer una hiperreactividad bronquial con descamacin del epitelio, infiltrados linfocticos y fibrosis subepitelial. Por ltimo, en el sndrome de Churg-Strauss va a haber un dao necrotizante, sistmico y con vasculitis eosinoflica junto con granulomas (Greenberger, 2008). Influenza Los sntomas respiratorios de la influenza son causados bsicamente por la infeccin viral y la citopatologa presente en el epitelio respiratorio. Por otro lado, los efectos sistmicos en el cuerpo son causados por el efecto de las cito quinas pro inflamatorias, como IL-6, TNF- e interferones, los cuales contribuyen a la fiebre y la mialgia. En la influenza estacional y las pandemias de 1918, como la reciente pdmH1N1 del 2009, la infeccin bacteriana secundaria contribuy enormemente en la morbilidad y mortalidad, pero no en la neumona viral primaria que se vio en la enfermedad zoontica H5N1. En la autopsia de los fallecidos por pdmH1N1 se pudo observar traquetis extensa, bronquitis y dao alveolar difuso (DAD). Adems, una infeccin bacteriana secundaria se observ en la mitad de los casos. Por ltimo, se encontr antgeno viral en el epitelio traqueo-bronquial, lac clulas alveolares de tipo I y II, y en los macrfagos alveolares (Hui, Peiris and Yen, 2010). CLULAS CLAVES EN LA INMUNIDAD DE LAS ENFERMEDADES PULMONARES Hay evidencia que el BALT es parte de un sistema inmune mucoso comn, en donde los linfocitos primordiales en un sitio mucoso tienen la tendencia de moverse selectivamente hacia otros tejidos mucosos, para establecerse ah definitivamente. En la periferia de BALT se pueden encontrar clulas plasmticas,

mientras que la mayora de las clulas de este tejidos son las clulas B, las cuales expresan anticuerpos de superficie de tipo IgA e IgM. Adems, BALT puede tomar selectivamente la materia desde el lumen, adems de partculas y bacterias. Esta activacin de la fagocitosis y pinocitosis por clulas M se encuentra regulada pro irritantes qumicos, como el ozono. Por ltimo, no est claro si el NALT se puede desarrollar en humano debido a una exposicin especfica a antgenos. Sin embargo, ya que los primeros aos de vida son crticos para la resistencia a varias infecciones respiratorias y patgenos, NALT debera estar definido en los humanos para facilitar las respuestas inmunes nasales, especialmente como una primera lnea de defensa (Bienenstock and McDermott, 2005). Asma Hay varias clulas que participan en la respuesta inmune del asma. Principalmente, los mastocitos tienen un rol esencial, ya que van a liberar varios broncoconstrictores, como histamina, leucotrienos C4, D4, E4 y prostaglandina D2. Estos van a producir la broncoconstriccin variable que se presenta en el asma, ya que estos mediadores son liberados bajo la presencia de los alrgenos ambientales. Adems, vamos a encontrar macrfagos aumentados en los pulmones de pacientes asmticos, los cuales derivan de monocitos circulantes y migran a los pulmones en respuesta a sustancias quimioatrayentes (CCL2 y CXCL1). Por ltimo, las clulas B tienen un rol importante en las enfermedades alrgicas, por medio de la liberacin de la IgE especfica para alrgenos, la cual se une a los receptores Fc de alta afinidad para IgE, tanto expresados por los mastocitos, basfilos y otras clulas inflamatorias (Barnes, 2008). EPOC En primer lugar, vamos a encontrar neutrfilos aumentados en el esputo de los pacientes con EPOC, lo cual esta correlacionado con la severidad de la enfermedad. Este aumento de neutrfilos se relaciona con una mayor produccin de quimiocina CXC, como IL-1 e IL-8. A diferencia del asma, tambin se van a encontrar nmeros aumentados de macrfagos, pero estos van a ser mayores en el EPOC. Hay evidencia de que estos macrfagos pulmonares son los que van a orquestar la inflamacin mediante la liberacin de quimiocinas, las cuales atraen neutrfilos, monocitos y clulas T (Barnes, 2008). ARDS y otras enfermedades pulmonares El dao broncoalveolar presente en ARDS es debido a la transcripcin proinflamatoria del factor kB en los macrfagos alveolares, el cual es un mediador principal en el desarrollo de fibrosis, quimioatracccin de macrfagos, hiperpermeabilidad de los pulmones y fibrinlisis severa. Es por esto que ARDS va a comprometer las respuestas del sistema inmune innato

y una inflamacin intensa aguda. La patognesis del dao agudo pulmonar relacionado con transfusiones incluye la infusin de anticuerpos anti-PMN en cualquier sangre que contenga plasma, lo cual produce la secuestracin pulmonar de los PMNs, produciendo IL-8, IL-13 y TGF-b, activando el complemento y daando el endotelio. El sndrome de polvo txico orgnico y la inhalacin de xidos de nitrgeno, por otro lado, no es una neumonitis por hipersensibilidad, sino que est relacionada directamente con la exposicin de micotoxinas y endotoxinas, las cuales producen los efectos inflamatorios. Es importante notar que en el RADS no estn presentes los eosinfilos, los cuales son caractersticos del asma, pero s ocurre un cuadro parecido a esta enfermedad. Los pacientes con RADS pueden tener menores respuestas reversibles a agonistas b-adrenrgicos y la sensibilizacin al irritante inhalado no ocurre (Greenberger, 2008). Influenza En la pandemia H1N1 del 2009 se pudo observar que la carga viral se mantuvo elevada por un periodo ms largo y que tenan mayor niveles de cito quinas pro inflamatorias en el plasma. Por otro lado, los pacientes con la enfermedad zoontica H5N1, tambin presentaban una carga viral ms larga y cito quinas pro inflamatorias ms altas, incluyendo las quimosinas. El rol de la respuesta inmune adaptativa en esta enfermedad, incluye a los efectos de las clulas T CD8 y CD4. Las primeras tienen un rol importante en la limpieza viral, pero adems participan en la liberacin de molculas citotxicas (granzimas y perforinas) y citocinas antivirales (TNF- e IFN-), las cuales contribuyen a la patologa pulmonar. Las clulas T CD4 se dividen en Th1, Th2 y Th17. La hipercitoquinemia de Th1 y Th17 se ha relacionado con la influenza pandmica severa. La expresin de las citoquinas de Th17 en los pulmones, est relacionado con una mejor supervivencia de los ratones knockout de IL-10, adems de presentar una mayor limpieza viral contra el H1N1. Las clulas alveolares epiteliales y los macrfagos alveolares son las clulas blanco principales de la neumona viral y del DAD. El virus H5N1 presenta una respuesta proinflamatoria mayor en este tipo de clulas, en comparacin con la influenza estacional y la pdmH1N1. Esta diferencia de cito quinas pro inflamatorias est mediada por la

activacin de los senderos p38MAPK e IRF-3, amplificados y aumentados por las interacciones parcrinas entre los macrfagos y las clulas del epitelio alveolar (Hui, Peiris and Yen, 2010). CONCLUSIN Finalmente, en este trabajo pudimos involucrarnos en los tejidos que van a participar en la inmunidad de las vas areas, adems de aprender cmo estos se ven afectados por las diferentes patologas, tanto las pandemias del inicio de siglo, como las enfermedades comunes y nuevas patologas modernas. Hemos aprendido sobre cmo las diferentes clulas inmunes van a producir sus efectos en cada una de estas enfermedades. Por ejemplo, por ms que el asma y EPOC involucran una inflamacin crnica del tracto respiratorio, se ha demostrado que el patrn de inflamacin es diferente entre estas dos enfermedades. El asma no severo est caracterizado por una inflamacin eosinoflica producida por las clulas Th2 y DC. En contraste, el EPOC est caracterizado por inflamacin neutroflica, la cual atrae las clulas CD4 y CD8 a los pulmones. Adems, la nueva informacin sobre enfermedades inmunolgicas pulmonares aumenta la oportunidad de crear nuevas intervenciones, tanto farmacolgicas como clnicas. Estas determinaciones y descubrimientos inmunolgicos empiezan a ser de asistencia para la prevencin y diagnstico temprano de muchas enfermedades pulmonares. Referencias Barnes, P. (2008). Immunology of asthma and chronic obstructive pulmonary disease. Nature Reviews Immunology, 8, p. 183-192. Bienenstock, J. and McDermott, M. (2005). Bronchusand nasal-associated lymphoid tissues. Immunological Reviews, 206, p. 22-31. Greenberger, P. (2008). Immunologic lung disease. American Academy of Allergy, Asthma & Immunology, 10. Hui, K., Peiris, JSM. And Yen, H. (2010). Host response to Influenza virus: protection versus immunopathology. Current Opinion in Inmunology, 22, p. 475-481.