ESTUDIOS DE CASOS Y CONTROLES

Andrea Vargas Caballero. Cd 162219 o Adriana Pachn Gonzlez. Cd 162258 o a o Sandra Gonzlez Pea.Cd 162190 a n o William Villamil Luque. Cd 162119 o Camilo Mateus Gonzlez. Cd 162248 a o 4 de noviembre de 2011

1.

Introduccin o

Los estudios de casos y controles son una herramienta util y representan una estrategia muestral en el estudio de enfermedades y los factores que determinan su incidencia, seleccionando a una poblacin en o estudio con base en la presencia(caso) o ausencia(control) del evento de inters. Este tipo de estudios e se conocen tambin como retrospectivos, dado que la investigacin se realiza en personas enfermas y se e o busca a travs de interrogatorios descubrir la causa o causas que la generaron en el pasado, denominados e factores de riesgo. Un estudio de caso control se puede ver prospectivamente cuando se incluyen casos incidentes en un periodo de tiempo y cuando se incorporan en el estudio casos y controles a medida en que se diagnstio can.[Ponce] Este tipo de estudios es utilizado para: Ensayar una hiptesis de causalidad o Formular una hiptesis de prevencin o o Explorar caracter sticas de los casos y de los controles que son de inters para aclarar el origen de e una enfermedad El estudio se puede enfocar hacia dos direcciones de acuerdo al anlisis deseado: a De causa hacia efecto: corresponde al estudio de cohorte o prospectivo De efecto hacia causa: es propio del estudio de casos y controles, en el cual estos grupos se comparan de acuerdo con caracter sticas pasadas denominadas factores de riesgo, para determinar la etiolog a de aquellos factores en el desenlace de la enfermedad o el efecto

1.1.

Criterios para la seleccin de un estudio de casos y controles o

La seleccin de un determinado tipo de estudio depende principalmente de los objetivos trazados a o partir de una hiptesis dada. Adems es importante procurar eliminar los sesgos, controlar los factores o a de confusin, buscar precisin y validez del estudio. Teniendo informacin suciente sobre un factor de o o o riesgo y un efecto en forma independiente, disponiendo de facilidades ticas y al ser factible determinar e el efecto de un tiempo prudencial se puede decir que un estudio de casos y controles es adecuado cuando: La incidencia o presencia de una enfermedad en una comunidad es baja. 1

El factor de riesgo es fcilmente identicable en sujetos con o sin efecto, debido a la rapidez con a que se puede realizar la investigacin. o El factor de riesgo se presenta en forma continua y generalmente permanente, como la hipertensin o arterial. Los recursos son muy bajos, ya que se requiere de un tamao de muestra ms reducido que el n a estudio de tipo cohorte y de igual manera el tiempo de ejecucin es tambin menor y, por lo tanto, o e el costo es menor. La relacin tiempo-respuesta es muy larga, es decir, cuando el periodo de la respuesta del efecto al o est mulo del factor de riesgo es muy grande. Hay dicultad para el seguimiento de los individuos del estudio por su inestabilidad o problemas de migracin u otros. o

1.2.

Determinacin del factor de riesgo y del efecto o

El orden de presentacin de los eventos, factor de riesgo Fr y efecto E, es primero el factor de riesgo y o luego la consecuencia que puede ser el efecto.

De acuerdo al orden cronolgico, teniendo como base el inicio del estudio O, se pueden presentar dos o situaciones con respecto a la posicin del efecto con relacin al punto de observacin O: o o o Cuando la determinacin del efecto E es anterior al punto de observacin de inicio del estudio o o O. En esta circunstancia, se conoce como determinacin anterior o retrospectiva del efecto. Esta o situacin es propia de estudios realizados con base en los registros institucionales, historias cl o nicas o encuestas a pacientes que habr padecido de la enfermedad. an Cuando la determinacin del efecto E es posterior al punto de observacin O, y se conoce como o o la determinacin posterior o prospectiva del efecto. Esta determinacin posterior permite mayor o o exactitud sobre el efecto y establecer criterios ms uniformes y adecuados. a

1.3.

Ventajas y Desventajas

Los estudios de casos y controles son aparentemente fciles debido a su diseo y ejecucin, a continuacin a n o o se muestra que esta apreciacin puede ser engaosa. o n 1.3.1. Ventajas

Son ms adecuados para el estudio de enfermedades poco comunes o raras tales como el cncer, a a cuya incidencia es baja. Por ejemplo si la incidencia de cierta enfermedad es de 1/1000, el hacer un estudio de cohortes implicar hacer un seguimiento de 10000 personas durante un ao para poder a n observar 10 casos de la enfermedad, lo que implicar altos costos y dicultades al realizarse. a Es aconsejable cuando se quieren explorar simultneamente varios factores ya que se pueden buscar a asociaciones signicativas vericables con estudios posteriores. 2

Requiere de pocos individuos para el estudio. No implica riesgos para los individuos en estudio. Pueden utilizarse los expedientes como fuentes de informacin. o Estima cercanamente el riesgo relativo verdadero, si se cumplen los principios de representatividad, simultaneidad y homogeneidad. En trminos generales son ms econmicos, requieren menos tiempo y son ms fciles de ejecutar e a o a a que los estudios de cohortes. 1.3.2. Desventajas

Este tipo de estudios no son muy utiles cuando la frecuencia de exposicin del factor causal investi o gado es muy baja. Por ejemplo [Guerrero y otros (1986)] la hiptesis de que la exposicin al uranio o o radiactivo sea un factor causal en el cncer de pulmn, es muy dif de explorar a travs de un a o cil e estudio de casos y controles, ya que la exposicin al uranio es tan baja en la poblacin general que o o se necesitar una muestra muy grande para que dentro de los controles y aun dentro de los casos a aparecieran algunos expuestos. Wagoner y Col (1964) tuvieron que investigar esta hiptesis, pero o valindose de un estudio de cohortes entre trabajadores de minas de uranio. e No producen estimativos directos de la incidencia de la enfermedad en los expuestos y no expuestos. Por ejemplo Csendes y otros (1976) hicieron un estudio de 100 casos de cncer gstrico en Chile a a con el objeto de estudiar los posibles factores etiolgicos asociados con esta enfermedad, en este o caso el estudio solamente nos dice que el 90 % de los casos de cncer y el 95 % de los controles eran a fumadores pero no informa cuantos de los que fuman y no fuman desarrollan la enfermedad. Dependen de la memoria de los individuos o de registros de informacin para la determinacin de o o exposiciones en el pasado. Es generalmente considerado como de menor valor en la conrmacin de una hiptesis, dada la o o facilidad con que se introducen sesgos durante la seleccin de casos y controles o incluso en la o ejecucin del mismo. o La seleccin de un grupo de control adecuado puede resultar compleja. o Inapropiados cuando la enfermedad bajo estudio se mide en forma continua.[Ponce]

2.

Informacin sobre exposicin al factor de riesgo o o

La exposicin a un factor de riesgo no siempre produce la enfermedad, al igual que una enfermedad puede o ser causada por diferentes factores al que se est investigando. Por tal motivo, en el estudio de casos y a controles se revisa informacin sobre factores de riesgo en grupos de casos y de controles libres de la o enfermedad investigada.

2.1.

Fuentes de informacin o

Se pueden considerar varias fuentes referentes a la exposicin de un factor de riesgo, tales como: o Entrevistas y encuestas: deben hacerse en la misma forma para el grupo control y para el grupo de casos, o en defecto para estos ultimos, a los familiares o testigos. Con las entrevistas puede presentarse sesgo ya que los individuos del grupo de casos, por padecer la enfermedad, se acuerde ms fcil de algunos antecedentes de exposicin que el grupo control. En este caso se puede inquirir a a o sobre aspectos cualitativos o cuantitativos en relacin con la exposicin. o o 3

Historias cl nicas: son una buena fuente de informacin, ya que recogen de manera similar inforo macin para casos y controles. Pero pueden presentar el inconveniente de no presentar la informacin o o lo sucientemente detallada o no condicionada con las nalidades de la investigacin. o Historias de empleos o de seguros: referente a la informacin de entrada en el empleo, es o importante ya que pone de maniesto factores de riesgo iniciales o los que se van adquiriendo durante el trabajo a travs del tiempo en que el seguro es vlido. Este grupo es sumamente util para e a la valoracin de riesgo de ocupacin, adems es estable y de fcil consecucin para comprobaciones o o a a o posteriores. Certicados de nacimiento o de defuncin: recogen informacin util tanto para casos como o o para controles, recogidos de manera uniforme. Registros: son en general una buena fuente de informacin. Pueden ser diseados para nalidao n des investigativas en hospitales, cl nicas y consultas especializadas. Algunos registros, como los de cncer, tienen informacin a travs de varios quinquenios y un buen nmero de casos para dar a o e u suciente fuerza a estudio. La informacin de la exposicin de casos y controles debe ser tomada con reserva, ya que en algunas o o enfermedades crnicas el tiempo transcurrido entre el factor de riesgo y el desenlace del evento puede ser o de varios aos y, por lo tanto puede estar distorsionada. n

2.2.

Medicin de la exposicin o o

La exposicin puede ser sealada en razn de su presencia o ausencia. Tambin se puede considerar coo n o e mo una variable cuantitativa, la cual permite apreciar si un aumento progresivo de un factor de riesgo ocasiona un aumento sensible o una disminucin en la frecuencia del evento o de la enfermedad que se o est investigando. Tal como se evidencia en las siguientes situaciones: a Si se considera a la hepatitis viral producida en aos anteriores se considera como un factor de n riesgo para el desenlace de la cirrosis. La informacin sobre hepatitis se medir por su ocurrencia o o a ausencia, segn el criterio para determinar la hepatitis. u Si se considera el hbito de fumar como un factor de riesgo para alguna enfermedad, se puede a considerar la informacin como fumadores y no fumadores. Sin embargo, se pueden clasicar a los o fumadores de acuerdo a la cantidad de cigarrillos que fuman por d por d o por el tiempo que a, a llevan siendo fumadores o que han dejado de fumar. En estudios de casos y controles se presentan algunas dicultades cuando no hay comparabilidad de la exposicin en casos y controles, especialmente al escoger controles en medios no especiales. Presentando o dicultades para inferencia causal tanto en casos como en controles, pero sobre todo en los ultimos, debido a la omisin o a la dicultad para cuanticar la exposicin. Por dicultades para obtener la informacin o o o para los controles se debe reducir dicha informacin en trminos dicotmicos o interpretar las asociaciones o e o obtenidas con cierta reserva. El objetivo de la informacin de la exposicin es medirla y compararla, por lo tanto debe ser vlida. Por o o a consiguiente la informacin que est en los registros, debe ser total o parcialmente verdadera dependieno a do de la persona que la da o la recibe y de acuerdo al tiempo transcurrido desde la exposicin y su registro. o La exposicin aunque sea consignada a travs de exmenes mdicos, f o e a e sicos o de laboratorio, aunque pueden presentan un grado de falsedad ste es menor al cometido cuando los datos se registran unicamente e de memoria.

3.

Informacin sobre el efecto o la enfermedad o

Es fundamental conocer la naturaleza de la enfermedad, es decir, si es transmisible o no, aguda o crnica, o de origen conocido parcialmente o totalmente desconocido. De igual manera es necesario determinar si la enfermedad es de evolucin rpida conduciendo a la muerte en un corto plazo o si es de evolucin lenta o a o generando cambios degenerativos que conducen a la invalidez. Otro tipo de enfermedades no son peligrosas por s mismas, sino por las complicaciones, los efectos cola terales o porque pueden ser factores de riesgo para el desarrollo de enfermedades de pronstico grave. o Tambin, se debe conocer las caracter e sticas de las personas que presentan el evento (enfermedad), como edad, sexo, categor social o regin geogrca. Debido a que ciertas enfermedades se presentan en dea o a terminados grupos clasicados segn la informacin anterior. u o Al seleccionar los casos y controles se debe centrar la atencin en las caracter o sticas de las personas y exposiciones anteriores a los que hayan sido sometidas, para as contribuir a la prevencin o a una mayor o supervivencia en condiciones saludables mediante un tratamiento adecuado.

4.

Seleccin de casos o

A partir de la informacin sobre el evento de estudio, es necesario denir el caso y el criterio m o nimo para ser escogido como tal.

4.1.

Fuente de los casos

Entre menos frecuente y mas grave sea una enfermedad, mayor ser la probabilidad de encontrar la a mayor o la totalidad de los casos en instituciones hospitalarias. Las principales fuentes para obtener a casos son: historias cl nicas Registros hospitalarios Consultorios mdicos e Encuestas de morbilidad protocolos de autopsia Certicados de defuncin o Se debe asegurar la conabilidad veracidad y exactitud en la fuente de los datos de los casos.

4.2.

Criterio de escogencia

Los casos pueden ser la totalidad de la poblacin, si sta es pequea, o una muestra de ella. La seleccin o e n o del caso no es independiente de la fuente, ni de la frecuencia de la enfermedad. Es de suma importancia tener claro si la seleccin del caso se hace antes de empezar el estudio o despus de empezado, si es antes o e el caso debe ajustarse a los criterio de diagnostico establecidos, y si es despus, las normas y criterios e deben jarse antes de empezar el estudio es decir antes de que se presenten los casos.

5.

Seleccin de controles o

Un control es un individuo, o grupo de estos, que se diferencia de los casos porque en el momento en que inicia el estudio no presenta el evento de inters. Es fundamental que el grupo de controles tenga algunas e caracter sticas comunes con el grupo de casos, para poder hacer inferencia sobre la poblacin. o Si el propsito de la investigacin es la inferencia, y una vez se tenga una muestra representativa de la o o poblacin de casos, los controles tambin deben ser representativos de su respectiva poblacin, en general o e o se debe establecer la poblacin de referencia que debe ser la misma tanto para casos como para controles, o requisito indispensable para que la inferencia sea vlida. a El grupo control es utilizado principalmente para estimar la proporcin de individuos expuestos y no o expuestos en la poblacin de referencia. Por este motivo los mecanismos de seleccin del grupo control o o quedan denidos una vez se establezcan los criterios de seleccin de los casos. Un grupo control muy o apropiado es la subpoblacin que est en riesgo de desarrollar el evento de inters, y que en el caso de o a e que lo desarrollaran quedar incluidos en el grupo de casos. an

6.

Anlisis e interpretacin del estudio de casos y controles a o

El anlisis de casos y controles consiste en la comparacin de la proporcin de individuos con el factor a o o de exposicin entre los grupos de control y de casos, con la nalidad de hacer inferencia causal sobre la o asociacin existente entre el factor de riesgo y la enfermedad de inters. o e Se puede hacer un estudio general de tipo comn en el estudio de casos y controles, en el cual se presentan u dos situaciones: cuando los casos son tomados de poblaciones especiales (el ms usado), o cuando son a representativos de una poblacin general. o

6.1.

Casos y controles tomados de una poblacin especial o

Representacin usual en estudios de casos y controles: o Casos a c n1 = a + c Controles b d n2 = b + d Total m1 m2 n

Expuesto No expuestos Total En donde:

a=individuos con factor de riesgo positivo y efecto positivo(enfermedad). b=individuos con factor de riesgo negativo y efecto negativo(ausencia de enfermedad). c=individuos con factor de riesgo negativo y efecto positivo(enfermedad). d=individuos con factor de riesgo negativo y efecto negativo(ausencia de enfermedad).

6.2.

Anlisis a

Proporciones para los grupos de comparacin: o Proporcin de los casos expuestos al factor de riesgo: o a p1 = a+c 6

Proporcin de los controles expuestos al factor de riesgo: o p2 = La hiptesis estad o stica ser a: p1 > p2 a b > a+c b+d b b+d

Si en realidad la proporcin para los casos es mayor que para los controles, se deduce que el factor de o riesgo inuye en la presencia de la enfermedad. Ahora se consideran las proporciones para los dos grupos en el caso de no presencia de factor de riesgo: Proporcin de casos no expuestos al factor de riesgo: o c q1 = a+c Proporcin de controles no expuestos al factor de riesgo: o q2 = d b+d

6.3.

Asociacin o

Para estudiar la asociacin entre el factor de riesgo y la enfermedad, generalmente se usan las siguientes o medidas estad sticas:

6.3.1.

Pruebas de signicancia

Las dos pruebas ms usadas son la prueba 2 y la prueba Z. Independientemente de la pruea que se a haga, se utiliza el valor p. Generalmente comparado con un nivel de signicancia del 5 %Considerando el siguiente sistema de hiptesis: o H0 : NO hay asociacin entre el factor de riesgo y la enfermedad o Ha : Asociacin entre el factor de riesgo y la enfermedad o El estad stico de prueba es: 2 = (O E)2 E

Siendo O los valores observados para casos y controles, y E valores esperados para los mismos. El valor de este estad stico puede calcularse directamente de la tabla de contingencia, mediante la siguiente frmula: o 2 = (ad bc)2 n m1 m2 n1 n2

Con grados de libertad f 1 c 1. Por lo tanto, al considerarse una tabla con dos las y dos columnas, el estad stico tendr un grado de libertad. a

6.3.2.

Razn de disparidades o razn de ventaja (odds ratio) o o

En estudios de casos y controles no poblacionales, se obtendr una estimacin del riesgo relativo aproxia o mado al valor real ya que no se puede estudiar directamente la incidencia en expuestos o no expuestos. la razn de disparidades o de ventaja, correspondiente al cociente entre el odds de exposicin de los casos o o y el odds de exposicin de los controles, representada por OR es: o ad p1 q2 = bc p2 q1

OR =

Como sta es una estimacin puntual de la razn de disparidades, se puede obtener tambin una estimae o o e cin de intervalo de esta cantidad. Teniendo presente que el l o mite inferior debe ser mayor que 1 cuando se desea establecer relacin entre el factor de estudio y la enfermedad, en hiptesis de causalidad, pero o o en el caso en que la hiptesis sea de prevencin, el l o o mite superior debe ser menor que 1.

7.

Casos y Controles representativos de la poblacin general o

En la poblacin general los casos representan la totalidad o una muestra representativa de la enfermedad o en la poblacin, en este caso si la enfermedad es de baja frecuencia, la probabilidad de que se encuentren o individuos en la poblacin es muy pequea y por lo tanto no se tendr en cuenta, y los controles repreo n a sentan una muestra representativa de la poblacin. o Cuando los controles son representativos de la poblacin general, se presenta la siguiente relacin: o o a b+d Y cuando los casos son representativos de los casos de la poblacin se puede inferir directamente a la o poblacin. o En este tipo de situaciones es de inters tener en cuenta el riesgo atribuible al factor de riesgo en la e poblacin RAP se reere a la proporcin de la incidencia o el riesgo de la enfermedad que puede atribuirse o o a la exposicin de un determinado factor de riesgo en la poblacin, es decir, la diferencia entre el riego o o en la poblacin total y el riego en el grupo no expuesto. o

8.

Anlisis estad a stico esencial en los estudios de casos y controles

Comprende bsicamente el anlisis de la estimacin de la diferencia de proporciones, se debe notar que no a a o se trata de una diferencia de riesgo, es slo una diferncia entre la proporcin de casos expuestos al factor o o de riesgo y la proporcin de controles expuestos a dicho factor. La estimacin puntual de la diferencia o o entre proporciones es: a b n1 n2

p1 p2 =

Un intervalo de conanza para la diferencia de proporciones esta dado por: (p1 p2 ) Z/2 EE(p1 p2 )

Con: EE(p1 p2 ) = a(n1 a) b(n2 b) + = n3 n2 1 p1 q1 p2 q2 + n1 n2

8.1.

Pruebas de sigicancia Z y 2
Para probar la hiptesis de diferencia de proporciones, se usa la cantidad: o Z= p1 p2
p1 q1 n1 p2 q 2 n2

Este valor se compara con el valor de la normal estndar y de acuerdo al nivel de signicancia a establecido, se rechaza o acepta la hiptesis de diferencia entre las porporcin. o o Para probar la asociacin entre el factor de riesgo y el efecto, se usa el estad o stico 2 como se deni anteriormente. o

9.

Anlisis de equiparado en estudios de casos y controles a

En ste tipo de anlisis tiene como nalidad controlar los factores de confusin conocidos, por lo tanto e a o se introduce uno o ms controles por cada caso espec a co, procedimiento comnmente llamado pareo. u

10.

Anlisis estraticado en estudios de casos y controles a

En estudios estraticados los grupos deben ser homogneos internamente y heterogneos entre s repecto e e , a la variable que produce confusin. o

11.

Ejemplo

(Anlisis clsico de un estudio de casos y controles no pareado para evaluar razn de Odds)[P-once] a a o Consideremos un estudio de casos y controles realizado en la ciudad de Mxico para evaluar la asociacin e o entre la obesidad y el cncer de endometrio; 84 casos conrmados histopatolgicamente fueron comparados a o con 626 controles, seleccionados aleatoriamente de la misma fuente de obtencin de los casos. Para efecto o de este ejercicio, la obesidad se deni como o ndice de masa corporal (IMC) mayor de 30 puntos La obesidad se present en 35 mujeres en el grupo de los casos y en 166 en el grupo control. o obesos No obesos Total Casos 35 49 84 Controles 166 460 626 Total 201 509 710

IMC

Casos: sujetos que desarrollaron el cancer de endometrio Controles: sujetos que NO desarrollaron el cancer de endometrio Categor de referencia a a=35: sujetos que desarrollaron el cancer de endometrio y estaban obesos b=166: sujetos que NO desarrollaron el cancer de endometrio y estaban obesos c=49: sujetos que desarrollaron el cancer de endometrio y que NO estaban obesos

d=460: sujetos que NO desarrollaron el cancer de endometrio y NO estaban obesos m1 = 201: total de sujetos obesos m2 = 509: total de sujetos NO obesos n1 = 184 : total de casos n2 = 626: total de controles N = 710: total de la poblacin en estudio o Hiptesis: La obesidad ( o ndice de masa corporal, IMC, > 30) es un factor de riesgo para cncer endomea trial. Diseo: Un grupo de mujeres con edades entre 22 y 79 aos con cncer endometrial se compara con un n n a grupo de mujeres sin la enfermedad. Todas las mujeres fueron categorizadas con obesidad de acuerdo con el IMC: obesidad, IMC > 30; sin obesidad, IMC 30. Resultados: Proporcin de obesos en los casos: o
a n1

35 84

= 0,416
166 626 49 84

Proporcin de obesos en los controles: o Proporcin de NO obesos en los casos: o

b n2 c n1

= =

= 0,265 = 0,583
460 626

Proporcin de NO obesos en los controles: o Odds de obesos en los casos:

a c

d n2

= 0,734

35 49 b d

= 0,714
166 460

Odds de obesos en los controles: Razn de Odds (OR): o

ad bc

= 0,36

=
1 a

0,71 0,36

= 1,972 +
1 c

Desviacin estndar (): o a

1 b

1 d

1 35

1 166

1 49

1 460

= 0,2391

IC 95 %: exp(ln(OR) 1,96 ) = exp(ln(1,972) 1,96 0,2391) = 1,23; 3,15 Riesgo atribuible poblacional (Rap):
a n1

OR1 OR OR1 OR

= =

35 84

1,9721 1,972

= 0,2053

Riesgo atribuible en los expuestos (Rae):

1,981 1,98

= 0,4949

El resultado es una prevalencia de obesidad de 41 % y 26 %, respectivamente. Al evaluar la relacin entre o la obesidad y el cncer endometrial se encuentra una asociacin positiva: el riesgo de padecer cncer a o a endometrial es 1.972 veces mayor en las mujeres con IMC > 30 (con obesidad), comparado con mujeres que tienen un IMC 30 (sin obesidad), lo cual es signicativo, ya que los IC 95 % no abarcan el valor nulo, teniendo una variabilidad de esta asociacin 1.23 veces mayor, o tan grande como 3.15 veces mayor. o Puesto que la asociacin es positiva y estad o sticamente signicativa, se puede evaluar el impacto de la obesidad sobre el cncer de endometrio. En este caso, el riesgo atribuible en la poblacin es 0.21; en otras a o palabras, la obesidad en la poblacin general, es responsable de 21 % de los casos de cncer de endometrio. o a para probar la hiptesis de NO asociacin entre la obesidad y este tipo de cancer se realiza la prueba o o chi-cuadrado con un grado libertad. 2 =
(adbc)2 N m1 m2 n1 n2

(3546016649)2 710 20150984626

= 8,3747

con un nivel de signicancia del 5 %, el valor tabulado de la estad stica de prueba es 3.84, dado que 3,84 < 8,37 se rechaza la hipotesis nula de NO asociacion de la obesidad y el tipo de cancer. Es decir que hay asociacin entre la obesidad y el cancer de endometrio. o

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Referencias
[1] Estudios de casos y controles,Universidad Carlos III de Madrid. Departamento de Estad stica. Bioestad stica.pp 2-3. [2] Gonzalez, C., Fundamentos de Epidemiolog Fondo Educativo Interamericano, (1983) a, [3] Hernandez, M., Garrido, F., Lpez, S., Diseo de estudios epidemiolgicos, Sald pblica de Mxico. o n o u u e Vol. 42. Nro. 2. [4] Kahl Martin Colimon, Fundamentos de epidemiolog Corporacin para investigaciones biolgicas, a, o o (2010) [5] Ponce, E.,Salazar, E., Eduardo,.M, 2001, Estudios epidemiolgicos de casos y controles. Fundamento o terico,variantes y aplicaciones, Sald publica de Mexico. Vol. 43. Nro. 2. o u

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