ACTUALIZACIN

Insulinoterapia
A. Garca Mingo, J. C. Hernndez Criado, E. Puerto Prez y . Romero Alegra
Servicio de Medicina Interna. Hospital Universitario de Salamanca. Espaa.

PUNTOS CLAVE Tipos de insulina. Las insulinas de accin prolongada incluyen la insulina de accin intermedia y los anlogos de accin prolongada: glargina y detemir. Aportan niveles basales de insulina. Dentro de las insulinas rpidas encontramos la insulina regular y los anlogos rpidos. Este grupo de insulinas deben administrarse en bolo antes de la ingesta para cubrir las necesidades insulnicas tras la absorcin del alimento. Las mixtas o insulinas premezcladas son mezclas fijas de insulinas prolongadas y rpidas. Modos de administracin de la insulina. Los sistemas de administracin de la insulina actualmente son mltiples y variados. Las jeringas desechables, plumas inyectoras y jeringas precargadas, son los dispositivos habitualmente utilizados por los diabticos para administrarse insulina. La insulina se administra de forma subcutnea en muslos y pared abdominal. Indicaciones del tratamiento con insulina. En todos los pacientes con diabetes mellitus (DM) tipo 1. En DM tipo 2 con fracaso o contraindicaciones para tratamiento con antidiabticos orales (ADO), descompensaciones agudas, embarazo, insuficiencia renal o heptica y circunstancia agudas intercurrentes. Efectos secundarios. La hipoglucemia, la ganancia ponderal y la lipoatrofia/lipohipertrofia son alteraciones frecuentes. Esquemas teraputicos. En la DM tipo 1 el dficit de insulina resultante de la destruccin de las clulas beta pancreticas condiciona el inicio del tratamiento con insulina desde el diagnstico de la enfermedad, recomendndose regmenes a base de pautas bolo-basal o bombas de insulina. En la DM tipo 2 el dficit de insulina es progresivo a lo largo de la evolucin de la enfermedad, y un porcentaje elevado asocian obesidad y/o insulinorresistencia. Las opciones de tratamiento en estos pacientes son la terapia combinada insulina + ADO, las insulinas premezcladas 2 o ms veces al da y la terapia intensiva si el control glucmico es subptimo con las pautas previas.

Introduccin
Los objetivos del tratamiento con insulina son: evitar los sntomas atribuibles a la enfermedad, evitar los sntomas agudos asociados, prevenir las complicaciones crnicas asociadas y lograr en estos pacientes una calidad y expectativas de vida semejantes a las personas no diabticas (tabla 1). Para lograr estos objetivos en el paciente diabtico necesitamos alcanzar niveles de insulinemia y glucemia similares a la normalidad. La secrecin fisiolgica de la insulina tiene 2 fases: 1. Una secrecin basal constante, que controla la produccin heptica de glucosa. 2. Unos picos de secrecin inmediatamente despus de la ingesta, de cantidades muy superiores de insulina, de unas 2 horas de duracin, con un pico mximo a los 30 minutos. Su objetivo es introducir la glucosa recientemente absorbida en hgado y msculo, manteniendo as la homeostasis de la misma1. La secrecin insulnica se realiza va portal, con eliminacin heptica de gran parte de la misma, lo que hace que los niveles sistmicos sean inferiores a los portales. Todos los regmenes actuales de tratamiento con insulina tienen el inconveniente, respecto a la produccin endgena, de que se administran a nivel de un sitio no fisiolgico como es el tejido subcutneo, de actuar a nivel sistmico, lo que supone una sobredosificacin a este nivel y una infradosificacin en el sistema portal2. Dos grandes estudios han demostrado la importancia del adecuado control glucmico en los pacientes diabticos. En el Diabetes Control and Complications Trial (DCCT) y su continuacin el Epidemiology of Diabetes Intervention and Complications (EDIC)3, 4, en los diabticos tipo 1 se observ que el riguroso control glucmico y el descenso de la hemoglobina glucada (HbA1c) previenen las complicaciones micro- y macrovasculares. Por otra parte, el United Kingdom Prospective Diabetes Study (UKPDS)5 realizado en los diabticos tipo 2, ha objetivado los mismos resultados en las complicaciones microvasculares. Sin embargo, el beneficio del tratamiento intensivo para las complicaciones macrovasculares no ha podido ser demostrado en un ensayo clnico aleatorizado. En ambos estudios el tributo del tratamiento intensivo fue el mayor riesgo de hipoglucemias.

Medicine. 2008;10(18):1195-203

1195

ENFERMEDADES ENDOCRINOLGICAS Y METABLICAS (VI)

TABLA 1

Objetivos generales del tratamiento insulnico

Desaparicin de los sntomas Retrasar la aparicin de las complicaciones Retrasar la progresin de las complicaciones Aumentar la calidad de vida

nos. Actualmente se utilizan insulinas humanas biosintticas obtenidas por ingeniera gentica. En los ltimos aos se han desarrollado anlogos de la insulina con la estructura molecular modificada (fig. 1). La insulina puede clasificarse segn su origen o por su rapidez de accin (tablas 3 y 4 y fig. 2).

Insulinas de accin prolongada

TABLA 2

Objetivos en el control de la diabetes

Parmetro HbA1c Glucemia preprandial Glucemia posprandial ADA < 7%* 70-130 < 180 IDF < 6,5% < 110 < 135

*Control ms estricto HbA1c < 6%: personas jvenes, embarazadas. Control menos estricto HbA1c 7% - 8%: mayores, poca esperanza de vida, hipoglucemias frecuentes. Modificada de ADA. IDF6,7. ADA: American Diabetes Association; IDF: International Diabetes Federation.

En la actualidad, la proposicin de los ltimos consensos es mantener un control glucmico que permita mantener una HbA1c inferior al 6,5% de acuerdo con la normativa de la International Diabetes Federation (IDF)6. La American Diabetes Association (ADA) recomienda una HbA1c por debajo del 7% para la poblacin general, por debajo del 6% o lo ms bajo posible evitando hipoglucemias para pacientes individualizados y superior al 7%, sin especificar la cifra, para pacientes con historia de hipoglucemias graves, expectativa de vida limitadas, nios, con enfermedades graves asociadas, as como en diabticos de larga evolucin con mnimas o estables complicaciones microvasculares. Tambin recomienda un tratamiento ms agresivo en pacientes con enfermedades agudas graves, perioperatorio, tras un infarto agudo de miocardio o en embarazadas7 (tabla 2). El tipo de insulina empleado inicialmente depender de las necesidades y estilo de vida del paciente, fomentando as la adherencia al tratamiento y el autocontrol. Recientemente se ha acuado la terminologa de tratamiento convencional para describir aquellos regmenes insulnicos que tan slo requieren una o dos inyecciones al da de insulina regular y/o NPH o mezclas antes de desayuno y cena, en cantidades fijas. La terapia combinada se basa en la eficacia demostrada de la combinacin teraputica de insulina y frmacos orales. En contraposicin al convencional se encuentra el tratamiento intensivo, que describe el rgimen en el que se emplean mltiples inyecciones, tres o ms veces al da, o el uso de bombas o inyeccin subcutnea continuada de insulina (ISCI). Estos dispositivos, inicialmente empleados en diabetes tipo 1, en pacientes tipo 2 tambin logran mantener un control glucmico deseado a medida que la funcin de la clula beta va declinando. Este rgimen requiere esquemas a menudo algo complejos y una alta motivacin por parte del sujeto, pudiendo poner en riesgo la adherencia al tratamiento.

Incluye la insulina de accin intermedia (NPH) y los anlogos de accin prolongada: glargina y detemir. Aportan niveles basales de insulina las 24 horas del da, disminuyendo los picos y evitando as la hipoglucemia. El empleo de este grupo de insulinas est dirigido a mimetizar la pequea pero constante produccin de insulina que regula la produccin heptica de glucosa, pero en dosis suficientes para suprimir tambin la liplisis y la disminucin de la produccin de cidos grasos libres que tiene lugar durante el ayuno, la noche y los periodos interprandiales. De esta manera y de forma tremendamente importante, no slo se logra una mejora del perfil basal, sino tambin de las glucemias posprandiales (tabla 5). Insulinas de accin intermedia NPH. La insulina NPH alcanza su pico mximo de forma muy variable entre 4 y 8 horas, y sus niveles caen rpidamente con una duracin total de entre 10-12 horas. Para sujetos que padecen diabetes mellitus tipo 2, la insulina glargina, detemir y la NPH mantienen niveles similares de Hb1Ac, sin embargo, la administracin de esta ltima produce una mayor frecuencia de hipoglucemias nocturnas9. Anlogos de insulinas de accin prolongada Glargina. La adicin en la molcula de insulina de dos argininas en la regin c-terminal de la cadena B30 y la sustitucin de asparragina por glicina en posicin A21 constituyen la insulina glargina, una insulina con un perfil de accin estable de 24 horas que asegura un buen control de las glucemias basales. La modificacin molecular atribuye a la nueva molcula una baja solubilidad a un pH fisiolgico, por lo que, despus de una solucin subcutnea, la solucin cida de la insulina glargina se neutraliza y forma microprecipitados, lo que retrasa su absorcin pero le otorga la mayor de sus ventajas: la liberacin gradual durante 24 horas. Por este mismo motivo no puede administrarse con ninguna otra insulina ni de forma intravenosa. El uso de insulina glargina desde el punto de vista prctico es tremendamente sencillo, pues puede administrarse a cualquier hora del da, simplificando el tratamiento, o incluso dividirse en dos dosis si el efecto se reduce a las 24 horas. Algunos de los ltimos estudios han concluido que el riesgo de hipoglucemias, incluidas las sintomticas nocturnas en DM tipo 2 en tratamiento con glargina y un antidiabtico oral (ADO), es hasta un 50% menor que aqullos en tratamiento con dos inyecciones diarias de una insulina mixta (NPH: 70%; insulina rpida: 30%). Sin embargo, en la comparacin con una mezcla de anlogos, el objetivo de una HbA1c < 6,5% se obtuvo en el 65%, frente al 39% del grupo de la glargina.

Tipos de insulina
La insulina se utiliza en el tratamiento de la diabetes hace ms de 70 aos. Inicialmente se usaron derivados porcinos y bovi1196
Medicine. 2008;10(18):1195-203

INSULINOTERAPIA

El menor riesgo de hipoglucemias, sobre todo las nocturnas, ha colocado a la insulina glargina en el punto de mira de todas las recientes revisiones y en un puesto privilegiado en el mercado de las insulinas. El dolor o quemazn en el lugar de inyeccin es su efecto colateral ms significativo.

Pptido C

Gly Ile NH2 Phe Val Asn Val Gly Gln Cys Cys Thr S

S Cadena A Asn Tyr

Asn Cys

COOH

Ser Glu Ile Cys Gln Detemir. Se trata de un anlogo de S Ser Lev Tyr Gln Lev His la insulina de accin prolongada en Ala Val Lev S la que se elimina de la posicin 30 Cys Gly Bovina de la cadena beta una treonina y se Ser Porcina Cadena B His S sustituye por un cido mirstico. Se Lev Bovina Val Glu ha demostrado una buena unin a la Ala Humana Lev Tyr Lev Val Cys Gly Glu albmina, (por medio de la cadena lateral del cido graso) en tejido subcutneo, sin interferir en frmaFig. 1 Molcula de la insulina. cos con alta unin a la albmina ni influirse por la hipoalbuminemia o la albuminuria. La concentracin mxima en suero, tras su absorcin, TABLA 3 se presenta a las 6-8 horas de su administracin, ejerciendo Clasificacin de las insulinas hasta el 50% de su efecto a las 3-4 horas con un efecto que dura aproximadamente 14 horas. Aprobada desde junio de Segn su origen 2005, la pauta en pacientes con diabetes mellitus tipo 2 ha de Humanas o biosintticas ser una o dos inyecciones diarias para lograr un buen control Soluble, regular o rpida glucmico. Esta pauta se ha comparado con la NPH, con la Isodifsica o NPH ventaja con respecto a sta del menor riesgo de hipoglucemias Insulina zinc nocturnas y un menor aumento de peso. Anlogos de insulina

S Ala Thr Thr Pro Lys

Arg Gly

Phe Phe

Tyr

De accin rpida: lispro, aspar, glilina De accin prolongada: glargina, detemir

Insulinas rpidas
Dentro de este grupo nos encontramos con la insulina regular y los anlogos rpidos. Este grupo de insulinas deben administrarse en bolo antes de la ingesta para cubrir las necesidades insulnicas tras la absorcin del alimento. Los anlogos se desarrollaron como reaccin a la incapacidad de la insulina regular para actuar igual que la secrecin fisiolgica de la hormona, por lo que, tras realizar modificaciones en la estructura molecular de la insulina, se logr evitar que las molculas de insulina formaran hexmeros ni polmeros que en caso de formarse impiden una absorcin adecuada, produciendo, en consecuencia, un retraso en la actuacin del frmaco. Insulina humana regular Su lento ritmo de absorcin subcutnea hace que requiera del orden de 30-40 minutos para comenzar su accin, por lo que debe ser administrada con la misma antelacin antes de las comidas. La duracin de la accin de la insulina regular es de 6-8 horas, y su aclaramiento del organismo es lenta, por lo que el riesgo de hipoglucemia entre las comidas est aumentado.

Segn su rapidez de accin

Intermedias o lentas
Insulina NPH, NPL Anlogos de accin prolongada: glargina, detemir

Rpida
Insulina regular Anlogos de accin rpida

Mezclas de insulina o insulinas premezcladas

De regular con NPH. Anlogos de accin rpida con NPH/NPL

TABLA 4

Caractersticas farmacocinticas de los distintos tipos de insulina

Insulinas Rpidas Distintos tipos Lispro, aspart: glulisine Regular Inhalada Prolongadas NPH Glargina Detemir Mixtas Anlogos
Modificada de Hawkins Carranza F, et al8.
Medicine. 2008;10(18):1195-203

Comienzo de accin 5-15 m 30-60 m 10-20 m 1-2 h 1-2 h 1-2 h 10-20 m

Pico de accin 45-75m 2-4 h 1-2 h 4-8 h Sin pico Sin pico 1-3 h

Duracin de la accin 2-4 h 5-8 h 6h 10-20 h Hasta 30 h Hasta 24 h 18 h

1197

ENFERMEDADES ENDOCRINOLGICAS Y METABLICAS (VI)

As, la accin comienza a los 10-20 minutos de la inyeccin, alcanza el efecto mximo a las 1-3 horas de la inyeccin y el efecto total dura aproximadamente unas 3-5 horas. Insulina glulisina. Es un anlogo desarrollado a partir del reemplazo de la asparagina de la posicin 3 de la cadena beta por lisina y de la lisina ubicada en la posicin 29 por cido glutmico, favoreciendo la formacin de monmeros de insulina, lo que a su vez favorece su absorcin y una farmacocintica similar a la insulina lispro y la aspart simulando un perfil similar al de la liberacin endgena de insulina. En la farmacocintica de la insulina glulisina destaca que sta no se modifica en funcin de la grasa subcutnea. Insulina inhalada Se trata de una insulina recombinante en polvo, actualmente retirada del mercado en Espaa por diversos motivos. Tiene una absorcin ms rpida que la insulina regular y similar a la insulina lispro, sin diferencias en cuanto al control de la seguridad y con un efecto mnimo sobre la funcin pulmonar. La importancia de estas insulinas radica en el efecto hipoglucemiante de la glucemia posprandial y la disminucin del riesgo de hipoglucemia nocturna en comparacin con la insulina humana regular. Sin embargo, a menudo su administracin aislada no cubre las necesidades basales de insulina en el individuo, por lo que debern ser combinadas en diferentes pautas con insulina de accin prolongada.

14

18

22

Insulinas rpidas Insulinas basales Anlogo rpido Insulina NPH Insulina humana rpida Anlogo basal Fig. 2. Farmacocintica de las insulinas.

TABLA 5

Caractersticas diferenciales entre NPH y anlogos basales

Anlogos basales NPH Objetivo HbA1c < 7% Hipolucemias Flexibilidad Cobertura Ganancia de peso Variabilidad
Fuente: Heise T, et al19.

Glargina Similar Menor riesgo Mayor >24 horas + +

Detemir

Similar Mayor riesgo Menor 16 horas + +

Menor Hasta 24 horas

Anlogos de insulina de accin rpida La importancia de la aparicin de anlogos de insulina rpida radica en su capacidad de mimetizar la secrecin fisiolgica de insulina endgena. Mediante tcnicas de biologa molecular se ha logrado modificar la secuencia de aminocidos de la cadena de insulina humana, mejorando los perfiles de absorcin. As, tanto numerosos estudios como la prctica diaria han demostrado que estos anlogos administrados inmediatamente antes de la comida son ms eficaces que la insulina humana regular administrada 30-40 minutos antes de la comida. La introduccin de anlogos de insulina de accin prolongada ha impulsado todava ms la utilizacin de anlogos de accin rpida que permiten flexibilizar la terapia gracias a su farmacocintica, pudiendo adaptar la dosis de la insulina prandial segn la ingesta de hidratos de carbono, as como la correccin y ajuste de dosis de la insulina rpida en funcin de la glucemia posprandial. Insulina lispro. Se obtiene de la sustitucin del aminocido prolina por lisina en la posicin 28 y de lisina por prolina en la posicin 29 de la cadena beta de la insulina. Fue el primer anlogo que se introdujo en la prctica clnica. Comienza su accin a los 10 minutos de su inyeccin, alcanza su pico en una hora y su accin dura unas 4 horas. Insulina aspart. Se obtiene de la sustitucin de la prolina por cido asprtico en la posicin 28 de la cadena beta. Esta modificacin reduce la tendencia de la insulina humana soluble a formar hexmeros, por lo que acelera su absorcin.
1198
Medicine. 2008;10(18):1195-203

Mixtas o insulinas premezcladas

Para aquellos pacientes que prefieren una pauta insulnica ms sencilla, sin comprometer el control glucmico, la mezcla de anlogos de insulina puede resultar una buena opcin. stos tienen la ventaja adicional de poder ser administrados inmediatamente antes de las comidas. Este esquema teraputico es de especial importancia en pacientes mayores con impedimentos visuales, as como en pacientes en transicin de antidiabticos orales a insulinoterapia, en el que un nmero limitado de inyecciones favorece la aceptacin y adherencia al tratamiento. Otro grupo de pacientes que pueden optar a esta pauta son aquellos que requieren insulina rpida antes de las comidas adems de la insulina basal con la que comenzaron en pauta junto con antidiabticos orales. Estos pacientes pueden beneficiarse de las insulinas mixtas. La combinacin de insulina NPH e insulina rpida logra un manejo adecuado de la diabetes tipo 2 con tan slo dos inyecciones al da, que es recomendado se realicen inmediatamente antes del desayuno y cena, aunque en ocasiones se aade una tercera dosis antes de la comida. Actualmente, se encuentran en el mercado las siguientes mezclas: 1. NovoMix 30: insulina aspart con insulina aspart cristalizada con protamina en proporcin 30/70. 2. HumalogMix 25: la insulina lispro con suspensin de insulina lispro con protamina en proporcin 25/75. 3. HumalogMix 50: la insulina lispro con suspensin de insulina lispro con protamina en proporcin 50/50.

INSULINOTERAPIA

4. Mixtard 30: insulina humana regular e insulina de accin intermedia (NPH). El pico de accin de las insulinas mixtas depende de la proporcin de regular o rpida existente en la combinacin. La necesidad de un ajuste continuo mediante bolos de insulina rpida antes de las comidas hace que el empleo de las insulinas mixtas en la diabetes tipo 1 no est incluido en la gua de la ADA como una pauta recomendada7.

Modo de administracin de la insulina

Los sistemas de administracin de la insulina actualmente son mltiples y variados. Es necesario tener presente a aquellos pacientes con deficiencias motoras, visuales y especialmente a aquellos que utilicen varios tipos diferentes de insulinas y puedan llegar a confundirlas. Las jeringas desechables, plumas inyectoras y jeringas precargadas son los dispositivos habitualmente utilizados por los diabticos para administrarse insulina. Las jeringas y agujas estn diseadas para un solo uso, pudiendo con su reutilizacin aumentar los efectos secundarios o alterar la absorcin de la insulina. Para evitar los riesgos biolgicos por pinchazos accidentales se recomiendan agujas con dispositivos de seguridad. Habitualmente la insulina se administra de forma subcutnea en muslos y pared abdominal, sin embargo tambin puede utilizarse la regin gltea o deltoidea, teniendo siempre presente que los puntos de inyeccin deben rotarse dentro de la misma zona (figs. 3 y 4). Una de las causas ms frecuentes de la irregularidad en la absorcin de la insulina es precisamente el lugar donde se administra, habindose demostrado una absorcin rpida en abdomen, intermedia en regin deltoidea y lenta en muslos y glteos. Este hecho puede tener una importancia trascendental cuando se individualiza el tratamiento insulnico si consideramos que la insulina rpida requiere una rpida absorcin (tabla 6). La tcnica de inyeccin correcta, as como el empleo de agujas adecuadas, por ejemplo en el caso de los pacientes obesos (que requieren agujas de 12 mm), deben ser tenidos en cuenta. El ngulo de entrada y la profundidad de la penetracin de la aguja afectan a la tasa de absorcin.

Fig. 3 Puntos de inyeccin subcutnea de insulina.

1 5 9

2 6 10

3 7 11

4 8 12

Fig. 4. Rotacin de la inyeccin subcutnea abdominal de insulina.

TABLA 6

Factores que modifican la absorcin de la insulina

1. Tipo de insulina: vara hasta 25-50% en las insulinas de larga duracin y menos en las rpidas 2. Tcnica de inyeccin: ngulo, profundidad: ms lenta en el tejido celular subcutneo y ms rpida en msculo y piel 3. Lugar de inyeccin 4. Flujo sanguneo subcutneo: disminuye con tabaco y aumenta con ejercicio, masaje, sauna, aumento de temperatura 5. Dosis: a mayor dosis mayor duracin y absorcin ms irregular

Indicaciones del tratamiento con insulina

Se resumen en la tabla 7.

Efectos secundarios del tratamiento con insulina

Hipoglucemia
Es el efecto adverso ms frecuente y grave del tratamiento con insulina. La disminucin de la ingesta, el ejercicio o el tratamiento con insulina pueden desencadenar episodios. El haber padecido previamente episodios repetidos de hipoglucemia es

un factor de riesgo de episodios graves. En el DCCT se vio mayor nmero de hipoglucemias graves en los pacientes con terapia intensiva, siendo inversamente proporcional al descenso de la HbA1c. Esto es aplicable tambin a la DM tipo 2, aunque la tasa de episodios de hipoglucemia es menor.

Ganancia ponderal
Se han propuesto varios mecanismos: la disminucin de la prdida de caloras por la orina al disminuir la glucosuria, un efecto lipognico directo sobre el tejido adiposo, un aumenMedicine. 2008;10(18):1195-203

1199

ENFERMEDADES ENDOCRINOLGICAS Y METABLICAS (VI)

TABLA 7 TABLA 9

Indicaciones de insulinoterapia
Todos los pacientes con DM tipo 1 DM secundaria a patologa pancretica DM tipo 2: Fracaso o contraindicaciones para tratamiento con ADO Descompensaciones agudas hiperosmolares, cetoacidosis, etc. Embarazo Insuficiencia renal o heptica severa Circunstancias agudas intercurrentes como ciruga, infarto de miocardio Diabetes gestacional cuando fracasa el tratamiento diettico. Lactancia
ADO: antidiabticos orales; DM: diabetes mellitus.

Situaciones que modifican los requerimientos de insulina

Aumentan Frmacos Glucocorticoides, cido nicotnico, litio, fenitona, simpaticomimticos Corticoides, glucagn, estrgenos, gestgenos, GH Enfermedades febriles Disminuyen Salicilatos, tetraciclinas, ciclofosfamida, ADO, IMAO, alcohol Insuficiencia suprarrenal, dficit de GH Insuficiencia renal

Hormonas Enfermedades

ADO: antidiabticos orales; GH: hormona de crecimiento; IMAO: inhibidores de la monoaminooxidasa.

Arteriosclerosis
Se ha relacionado con la hiperinsulinemia, sin embargo los resultados de los estudios no avalan esta teora (UKPDS-34) (tabla 8).

TABLA 8

Complicaciones del tratamiento con insulina

Metablicas Hipoglucemia Aumento de peso Edema insulnico Lugar de inyeccin Lipodistrofia Reacciones alrgicas Lipoatrofia Reacciones locales Sistmicas Resistencia autoinmune Anafilaxia

Interacciones
Los frmacos que pueden potenciar la accin de la insulina son: ADO (siendo este efecto en la mayora de las ocasiones beneficioso para el tratamiento), inhibidores de la enzima de conversin de la angiotensina (IECA), fibratos, bloqueadores beta (se pueden enmascarar los sntomas hipoglucmicos), lanreotido y octreotido, disopiramida, inhibidores de la monoaminooxidasa (IMAO) etc. Frmacos que pueden disminuir la accin de la insulina o tener efecto hiperglucemiante: corticosteroides, nifedipino (tabla 9).

to de la ingesta entre las comidas para prevencin de las hipoglucemias. La ganancia de peso es variable, pudiendo ser superior a 5 kg. y se ha observado tanto en DM tipo 1 como en la de tipo 2.

Lipoatrofia/lipohipertrofia
Son alteraciones benignas bastante frecuentes (20-25%). Se asocian a inadecuada tcnica de inyeccin, rotacin inadecuada de las zonas de inyeccin, o reutilizacin de las agujas. Producen una deformidad esttica, una posible alteracin de la absorcin de la insulina (errtica) y un mayor riesgo de infeccin.

Esquemas teraputicos
Diabetes mellitus tipo 1
En estos pacientes el dficit de insulina resultante de la destruccin de las clulas beta pancreticas condiciona el inicio del tratamiento con insulina desde el diagnstico de la enfermedad. Se han empleado distintos regmenes teraputicos desde que se dispone para su uso de la molcula de la insulina. En la actualidad el tratamiento de estos pacientes se basa en lo que denominamos tratamiento intensivo. ste ha demostrado su eficacia frente al tratamiento convencional con un mejor control glucmico, disminuyendo el nmero de complicaciones microvasculares, a costa de un mayor nmero de inyecciones y autocontroles, as como de episodios de hipoglucemia (DCCT)4. La introduccin de los anlogos de insulina con un perfil ms fisiolgico se ha asociado con una disminucin de las hipoglucemias para el mismo descenso de la HbA1c11,12. Segn las recomendaciones de la ADA y la IDF debe utilizarse este tipo de regmenes a base de pautas bolo-basal o bombas de insulina desde el comienzo, relegando las pautas a base de insulinas premezcladas6,7. Hay que considerar que estos tratamientos pueden estar limitados en algunos pacientes como: los que tienen dificultad o incapacidad para realizarse autocontroles, los nios menores de 2 aos y los pacientes con complicaciones crnicas en situacin avanzada o con enferme-

Edema insulnico
Aparece tras periodos de mal control y est relacionado con la retencin de sodio y agua junto con la actividad vasodilatadora de la insulina.

Empeoramiento de la retinopata diabtica

Ocurre en pacientes con HbA1c>10, por un rpido control de la glucemia, y se recomienda bajar lentamente, (2% al ao como norma).

Presbiopa insulnica
Es debida a cambios osmticos en el cristalino por variaciones rpidas de la glucemia. Se normaliza de manera espontnea en 2-4 semanas.
1200
Medicine. 2008;10(18):1195-203

INSULINOTERAPIA

dades asociadas de carcter muy limitante. En estos pacientes habr que valorar el tratamiento convencional.

DM tipo 1 Dosis de insulina diaria total: 0,5 UI/kg (0,5-1 U/kg)

Tratamiento intensivo con terapia bolo-basal Dosis total de insulina posprandial: Dosis total de insulina basal: o inyecciones mltiples 50% (lispro, aspar) 50% (detemir, glargina o NPH) Consiste en intentar emular las condiciones fisiolgicas de seAntes de acostarse: crecin de insulina con una inDesayuno: 1/3 Comida: 1/3 Cena: 1/3 *50% sulina basal (glargina, detemir o Ejemplo: 6 UI Ejemplo: 6 UI Ejemplo: 6 UI Ejemplo: 18 UI NPH) antes de acostarse o en dos dosis, junto con bolos de Fig. 5. Insulinoterapia bolo-basal o inyecciones mltiples en diabetes tipo 1. *A cualquier hora del da, siempre a la misma. insulina rpida o anlogos rpiModificada de Cheng AY, et al10. dos preprandiales. Como hemos visto antes, estos regmenes suponen la administracin TABLA 10 de al menos 4 inyecciones diaVentajas y desventajas de la infusin subcutnea continuada rias de insulina, as como numerosos controles glucmicos. Ventajas Inconvenientes Requiere una adecuada educaPuede causar ganancia de peso Eliminacin de las inyecciones individuales cin diabetolgica y motivaPosibilidad de producir cetoacidosis si la aguja se Mayor exactitud en la administracin de la dosis de cin en el autocuidado, al misdesconecta, ya que el paciente puede no percatarse y no insulina recibir insulina durante horas. Esto se debe a que la Reduccin de los episodios de hipoglucemia mo tiempo que condiciona una administracin es en perfusin continua y no existe depsito subcutneo de insulina Mayor flexibilidad en la dieta mayor flexibilidad en las comiInfecciones locales si no se cambian las agujas cada 2-3 das Mejora en la calidad de vida das y el ejercicio. como est recomendado en las medidas de asepsia Eliminacin de los efectos impredecibles de la insulina Una aproximacin inicial Precio elevado de accin intermedia consistira en aquellos pacienIntolerancia por parte de muchos pacientes al tener que llevar la bomba consigo permanentemente tes que no han recibido previamente insulina, en una dosis total de 0,5 U/kg/da (rango: 0,5-1UI/kg/da) que se podran repartir en 50% de insulina rante varios das. A continuacin, se resta un 20-30% de las basal antes de acostarse y el otro 50% en 3 bolos prenecesidades calculadas que ha requerido el paciente medianprandiales. El ajuste de la insulina basal debe hacerse en funte mltiples dosis de insulina y de lo restante se reparte un cin de las glucemias preprandiales, mientras que las pos40-50% de insulina basal que se administrar proporcionalprandiales nos permitirn el ajuste de la insulina rpida mente a lo largo de 24 horas, y un 50-60% de insulina rpi(fig. 5). da en bolos (sta ltima administrada en funcin de los perfiles preprandiales y la dosis calculada de hidratos de carbono de la ingesta). Una vez comenzada la pauta, el ajuste horario Tratamiento con bomba o infusin subcutnea continuada se realizar en funcin de las subidas y bajadas de la glucede insulina mia, aumentando la dosis si se encuentra el fenmeno del La necesidad de optimizar las pautas de insulina, tanto en la alba o disminuyndola durante las actividades diarias, hasta DM tipo 1 en el debut de la enfermedad, como en casos conllegar, poco a poco, a una programacin definitiva. cretos en DM tipo 2, as como la necesidad de un estricto Tanto la insulina lispro, como la aspart y glulisina han control glucmico con el objetivo de evitar las complicaciosido aprobadas para su administracin de forma continua nunes crnicas de la enfermedad, llevaron a introducir en los merosos metaanlisis demuestran que tienen lugar un menor aos setenta el tratamiento insulnico de infusin continua o nmero de hipoglucemias con el uso de estos anlogos13. Los las bombas de insulina. Se trata de unos dispositivos subcutneos que, simulando la produccin endgena del pncreas, dispositivos que se pueden encontrar actualmente son fciladministran insulina durante las 24 horas. Las dosis de insumente transportables y programables (tabla 10). lina son administradas de la siguiente manera: As, hoy por hoy, las indicaciones de las bombas de insulina deben ajustarse a pacientes colaboradores, con mal per1. Basal: mantiene los niveles glucmicos en rango dufil glucmico a pesar de las mltiples inyecciones, hipoglucerante la noche y las horas de ayuno. mias asintomticas, fenmenos del alba acusados o a aquellos 2. En bolo: cubre los hidratos de carbono administrados pacientes que deseen mejorar su perfil y lograr una flexibilien las comidas. dad en su horario de vida laboral o en el de las comidas. Nu3. Correcciones puntuales: dosis suplementarias cuando la merosos estudios han concluido la ventaja de la terapia inglucosa preprandial no se encuentra dentro del rango ptimo. tensiva con perfusin subcutnea de insulina con respecto a El inicio de la administracin comienza por medir las nelas mltiples inyecciones subcutneas, en trminos de dismicesidades basales de insulina realizando un perfil diario, duMedicine. 2008;10(18):1195-203

1201

ENFERMEDADES ENDOCRINOLGICAS Y METABLICAS (VI)

nucin de la HbA1c de hasta 0,4-0,5%, una reduccin de las complicaciones microvasculares de hasta un 50%, as como un importante impacto en la calidad de vida en los sujetos que han incluido la bomba de insulina en su da a da y la manejan con familiaridad.

TABLA 11

Ventajas y desventajas de la insulinoterapia en diabetes mellitus tipo 2

Ventajas Mejora de la insulinosecrecin e insulinorresistencia Mejora de los FRCV (dislipemia) Disminucin de las complicaciones microvasculares y posiblemente macrovasculares Menor mortalidad post IAM y pacientes en UCI tras insulinoterapia intensiva Actividad antiinflamatoria, vasodilatadora e inhibicin plaquetaria

Diabetes mellitus tipo 2

En estos pacientes, a la hora de instaurar el tratamiento con insulina, hay que tener en cuenta que el dficit de insulina es progresivo desde el momento del diagnstico a lo largo de la evolucin de la enfermedad, y que un porcentaje elevado asocian obesidad y/o insulinorresistencia. Por otro lado, la insulinizacin precoz desde el diagnstico, podra, segn algunos estudios, prevenir el deterioro de la clula beta y disminuir las complicaciones vasculares a largo plazo14 (tabla 11). La mayor parte de los diabticos tipo 2, salvo algunas excepciones (ver indicaciones de insulinizacin en DM tipo 2), pueden ser tratados con frmacos orales al inicio de la enfermedad. Las guas actuales de la ADA/EASD (European Asociation for Study of Diabetes)15 recomiendan comenzar con cambios en el estilo de vida junto con metformina. Ante el fracaso o la no consecucin de los objetivos de tratamiento (niveles de HbA1c >7%) incluyen la terapia combinada con ADO-insulina como la opcin ms eficaz, siendo tambin en la actualidad la ms segura desde el punto de vista cardiovascular, frente a la posibilidad de aadir sulfonilureas o glitazonas. Respecto a las ltimas, ante la aparicin de varios estudios donde se relacionan con mayor riesgo de infarto de miocardio y de insuficiencia cardiaca congestiva, habr que mantener cuidado con su uso y valorar situaciones previas. Adems, con las insulinas disponibles en la actualidad se puede obtener un buen control glucmico con bajo riesgo de hipoglucemias y sin apenas aumento de peso. Tambin recomiendan la insulinizacin precoz en pacientes con prdida de peso, sntomas graves o glucemias mayores de 250-300 mg/dl. La terapia combinada insulina + ADO ha demostrado su eficacia en el tratamiento de la DM tipo 2. Tambin se puede considerar el uso de insulinas premezcladas 2 o ms veces al da o la terapia intensiva bolo-basal, si el control glucmico es subptimo con las pautas previas (HbA1c >7% en el plazo de tres meses). La terapia combinada consiste en aadir una insulina basal: glargina, detemir o NPH, pudiendo mantener los ADO a dosis mximas toleradas, como recomienda la ADA. Desde el punto de vista fisiopatolgico, todos los ADO pueden combinarse con insulina, pero la legislacin farmacutica en Espaa slo permite sulfonilureas, glinidas, metformina, inhibidores de la alfa-glucosidasa. En cuanto a la insulina, los anlogos de accin prolongada presentan algunas ventajas respecto a la insulina NPH, como una menor incidencia de hipoglucemias nocturnas. En general se inician a dosis ms bajas que en monoterapia: 0,2 U/kg de peso o 10-14 unidades da. NPH y detemir, por su vida media ms corta, se administran antes de acostarse. La insulina glargina puede administrarse a cualquier hora del da por su vida media ms larga, aconsejndose su empleo por la
1202
Medicine. 2008;10(18):1195-203

Desventajas Hipoglucemia Obesidad Falta de aceptacin por parte del paciente Aterognesis (no demostrada, UKPDS)
FRCV: factores de riesgo cardiovascular; IAM: infarto de miocardio; UCI: unidad de cuidados intensivos; UKPDS: United Kingdom Prospective Diabetes Study.

TABLA 12

Ajuste de insulina basal segn glucemias

Glucemias basales (mg/dl) <55 55-70 70-110 110-145 145-160 160-180 > 180
Modificada de Philis-Tsimikas A, et al18.

Dosis de insulina 4 2 0 +2 UI +4 UI +6 UI +8 UI

maana para prevenir las hipoglucemias nocturnas16. Para los ajustes de la insulina glargina y detemir se pueden emplear los algoritmos de Riddle y Rosenstock para la primera y de Hermansen para la detemir9,17. En general, se aumentan las dosis cada 3 das hasta conseguir glucemias basales de 70130. La dosis de insulina puede llegar eventualmente a 50100 UI diarias (tabla 12). La pauta convencional de insulinoterapia consiste en repartir la dosis total de insulina en 2 dosis, administrando generalmente dos tercios antes del desayuno y un tercio antes de la cena. En cuanto a las insulinas premezcladas, se prefiere por lo general las mezclas con anlogos de accin rpida por su mejor perfil y mayor comodidad, ya que se asocian a menos hipoglucemias entre comidas y su administracin puede realizarse inmediatamente antes de la comida. El tratamiento intensivo es semejante al descrito para los pacientes con diabetes tipo 1. Al iniciar tratamientos convencionales o intensivos, en pacientes previamente tratados con ADO, se recomienda en general suspender los frmacos secretagogos, pero se pueden mantener los frmacos sensibilizadores como la metformina o glitazonas. Las dosis necesarias dependen principalmente del grado de reserva de la clula beta y del grado de resistencia a la insulina, variando desde 0,2 U/kg/da en pacientes tipo 2 con reserva funcional, hasta 0,5-1U/kg/da o 1-1,5 U/kg/da en no obesos y obesos respectivamente, en pacientes tipo 1 o tipo 2 con reserva funcional agotada.

INSULINOTERAPIA

Bibliografa

10. Cheng AY, Zinman B. Insulin for Gerstein HC, Haynes RB, editors.treating type 1 and type 2 diabetes. En: Evidence-based diabetes care. Hamil11. DeWitt DE, Hirsch type 2 diabetes mellitus:IB. Outpatient insulin therapy in type 1 and scientific review. JAMA. 2003;289:2254-64. 12. Rosenstock Dailey G, Maz-Benedetti M, A. ReducedJ,hypoglucemia risk with insulinFritsche A, Lin Z, Salzman glardine: a meta-analysis 13. comparing insulin glardine with human NPH insulin in type 2 diabetes. Diabetes Care 2005;28:950-5. Hoogma RP, Schumicki D. Safety of insulin glusiline when given by continuos subcutaneos infusion using an external pump in patients with tipe 1 diabetes. Horm Metab Res. 2006;38:429-33. Alvarsson M, Sundkvist G, Lager I, Henricsson M, Berntorp K, Fernqvist-Forbes E, et al. Beneficial effects of insulin versus sulphonylurea on insulin secretion and metabolic control in recently diagnosed type 2 diabetic patients. Diabetes Care. 2003;26(8):2 231-7. Nathan DM, Buse JB, Davidson MB, Heine RJ, Holman RR, Sherwin R, et al. Management of hyperglucemia in type 2 diabetes: a consensus algorithm for initiation and ajustment of theraphy. A consensus statement from the American Diabetes Asociation and the European Asociation for Study of Diabetes. Diabetes Care. 2006;29:1963-72. Fristche A, Schweitzer MA, Haring HU; 4001 Study Group. Glimepiride combined with morning insulin glardine, bedtime neutral protamine hagedorn insulin, or bedtime insulin glardine in patients with type 2 diabetes. A randomiced, controlled trial. Ann Intern Med. 2003;138:952-9. Hermansen K, Davies M, Derezinski T, Martinez Ravn G, Clausun P, Home P. A 26-week, randomized, parallel, treat-to-target trial comparing insulin detemir with NPH insulin as add-on therapy to oral glucoselowering drugs in insulin-nave people with type 2 diabetes. Diabetes Care. 2006;29:1269-74. Philis-Tsimikas A, Charpentier G, Clauson P, Ravn GM, Roberts VL, Thorsteinsson B. Comparison of once-daily insulin detemir with NPH insulin added to a regimen oral antidiabetic drugs in poorly controlled type 2 diabetes. Clin Ther. 2006;28(10):1569-81. Heise T, Nosek L, Ronn BB, Endhal L, Heinemann L, Draeguer E. Lower within-subjet variabylity of insulin detemir in comparison to NPH insulin and insulin glargine in people with type 1 diabetes. Diabetes. 2004;53(6):1614-20. ton, Ontario: BC Decker; 2001.

Importante Muy importante Metaanlisis Artculo de revisin Ensayo clnico controlado Gua de prctica clnica Epidemiologa 1. Zinman B. Engl J MedThe physiological replacemen of insulin. An elusive goal. N 1989;321:363-70. 2. Owens DR, 2001;358:739.Zinman B, Bolli GB: Insulins today and beyond. Lancet. 3. treatment of diabetes andThe effect of intensiveterm complications inon the development progresin of lorg insulin-dependent
4. diabetes mellitus. The Diabetes Control and Complications Trial Research Group. N Engl J Med. 1993;329:977-86. DCCT-EDIC: Retinopathy and nephropathy in patients with type 1 diabetes four years after a trial of intensive therapy. The Diabetes Control and Complications Trial/Epidemiology of Diabetes Intervetion and Complications Research Group. N Engl J Med. 2000;342:381-9. Stratton IM, Adler AL, Neil HA, Matthews DR, Manley SE, Cull CA, Hadden D, et al. Association of glycaemia with microvascular and macrovascular complications of type 2 diabetes. (UKPDS 35): prospective observacional study. BMJ. 2000;321:405-12. IDF. Clinical Guidelines Task Forze. Directrices mundiales para la diabetes tipo 2: recomendaciones para el tratamiento convencional, integral y mnimo. Diabet Med. 2006;23:579-593. ADA. Standars of Medical Care in Diabetes-2008. Diabetes Care. 2008;31 Suppl 1:S12-54. Hawkins Carranza F, Azriel Mira S, Hawkins Gonzlez G. Avances en el tratamiento con insulina. Nuevos frmacos. Indicaciones. Contraindicaciones. Aplicaciones prcticas. Medicine. 2007;9(92):5931-41. Riddle MC, Rosenstock J, Gerich J. Insulin Glardine 4002 Study Investigators. The treat-to-target trial: randomized addition of glardine or Human NPH insulin to oral therapy of type 2 diabetes patients. Diabetes Care. 2003;26:3080-6.

14.

15.

5.

16. 17.

6. 7. 8. 9.

18. 19.

Medicine. 2008;10(18):1195-203

1203