Andrs Troya Malo 101575 Resumen

Inmunopatologia del Sistema Respiratorio

Las enfermedades del sistema respiratorio tienen un componente inmunolgico importante que debe ser analizado a fin de comprender a profundidad la patognesis de las enfermedades. Dentro de esta revisin bibliogrfica, se puede encontrar un breve anlisis de la influencia inmunitaria en Asma, EPOC, Influenza y otras enfermedades del sistema respiratorio que cuentan con patognesis inmunitaria. Por otro lado es importante comprender la funcin inmunitaria asociada a las mucosas y particularmente aquella que comprende las mucosas de las vas respiratorias, posteriormente se puede encontrar un detalle sobre las importancia y los componentes de BALT (Bronchus associated lymphoid tissue) y NALT (Nasal associated lymphoid tissue).

l sistema inmunitario tiene una serie de funciones en el los animales y seres humanos, principalmente se encarga de la defensa contra agentes patgenos. El sistema respiratorio es una de las vas de entradas para patgenos por lo que la actividad inmunitaria en las patologas asociadas a este sistema son de gran nfasis en patologas como Asma, EPOC, entre otras que sern revisadas posteriormente. Los irritantes, los antgenos inhalados y las partculas virales inhaladas son las que desencadenan una respuesta inmunitaria ya sea innata o adaptativa que tiene una gran repercusin en las distintas patologas que se trataran a continuacin. Tejido linfoideo asociado a vas respiratorias Montar una respuesta inmunitaria para patgenos que ingresan por la via area es indispensable para la funcin inmunitaria para esto hay un tejido linfoide asociado a bronquios o BALT por sus siglas en ingles (bronchus associated lymphoid tissue) y se encuentra en estudio la existencia de un posible NALT en referencia a un tejido linfoideo nasal asociado a mucosas (Bienenstock & Mcdermott, 2005). BALT. Los BALT son principalmente una agrupacin de clulas B que se encuentra cubierta por un epitelio especializado de clulas, este epitelio carece de cilios o de clulas caliciformes que son caractersticas del epitelio respiratorio. La funcin principal de las clulas M es introducir partculas que pueden ser posibles antgenos patgenos. En vista de que los BALT no tienen aferentes linfticos, reciben todo tipo de clula inmunitaria como linfocitos o neutrfilos por

un tipo de vnula especial denominada vnula endotelial alta (HEV por sus siglas en ingles), despus de esto los productos del BALT pueden salir hacia ndulos linfticos regionales usando conductos eferentes linfticos de los cuales estn dotados. Es importante comprender que la inmigracin por las HEV es selectiva debido a que usa un VCAM-1 especifico para solo cierto numero de clulas. Por otro lado, los linfocitos B del folculo linfoide son principalmente portadores de IgA o IgM (Bienenstock & Mcdermott, 2005). En vista de que la estructura de los BALT depende en su mayora de linfocitos, es de esperarse que defectos inmunitarios sean capaces de anormalizar la arquitectura de los BALT como lo dijo Bienenstock & Mcdermott en el 2005. Es interesante ver que los BALT tienen una capacidad de fagocitosis selectiva y son tambin capaces de generar tolerancia inmunitaria dada por linfocitos . Las clulas de las mucosas estn todas asociadas entre ellas por lo que las clulas pueden libremente viajar entre los distintos tejidos asociados a mucosas, un ejemplo de esto es que antgenos pueden desencadenar respuesta inmunitaria en los intestinos y tambin existir memoria inmunitaria en los bronquios. En vista de esta cooperacin entre los tejidos linfoideos de mucosas (MALT), Bienenstock & Mcdermott (2005) indican que es necesaria la existencia de otros tipos del MALT para que pueda existir un desarrollo de BALT, se dice tambin que para que BALT tenga un desarrollo necesita de estimulacin antignica. Ahora bien, es importante recalcar que al suprimir los antgenos, no hay una desaparicin de BALT pero simplemente existe una diminucin de tamao en los mismos. NALT.

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La estructura de NALT es de poca transcendencia dentro de los humanos, hay que comprender que el NALT se trata de un MALT ubicado en las cavidades nasales de los ratones. Particularmente en los seres humanos, se han visto lo que Bienenstock & Mcdermott (2005) definen como un NALT difuso en donde con folculos de mucho menor tamao con centros germinales, linfocitos intraepitelilaes y HEVs. ASMA, una enfermedad obstructiva con alta influencia inmunitaria El asma se caracteriza por una obstruccin de la va area que puede ser de carcter reversible. La inflamacin crnica es caracterstica del asma pero no hay afeccin del parnquima pulmonar. En el asma hay un aporte de clulas inflamatorias, mastocitos, ciertos granulocitos, clulas B y clulas T y clulas dendrticas DCs. El factor de transcripcin NF-B, secretado por clulas epiteliales, es principal autor de la inflmaacion. El asma se caracteriza por una hiperplasia e hipertrofia del musculo liso de la pared bronquial junto con angiognesis debido a un aumento en VEGF (factor de crecimiento endotelial vascular). Por otro lado hay una hipertrofia de clulas caliciformes y una hipertrofia de glndulas. Los mastocitos son de los principales mediadores dentro de asma, esto es debido a que son potentes broncocosntrictores ya que son capaces de liberar histamina, leucotrieno y prostaglandina. Los mastocitos tiene en sus superficie IgE que al identificar un alrgeno genera que el mastocito libere los broncoconstrcotres antes mencionados. Por otro lado los mastocitos activados van a secretar a IL-4, IL5 e IL-13. Las interleucinas 4 y 13 se encargaran de reclutar mas IgE mientras que la IL-5 ser la encargada de la diferenciacin de eosinofilos en la medula sea (Barnes, 2008). Las clulas epiteliales de la va area en pacientes con asma, secretan eotaxina1 o CCL11. Los incrementos de eotaxina 1 van a generar un gran infiltrado eosinofilico en las va area, a su vez, estos eosinofilos por si solos van a causar la fibrosis epitelial caracterstica del asma y representan tambin los causantes de la hiperreactividad de la va area existente en los pacientes asmticos alrgicos. En las va area normal predomina las clulas Th1 pero en el asma hay un incremento de clulas CD4 de tipo Th2, esto tiene relevancia porque las citocinas secretadas son las interleucinas 4, 13, 5 y 9. La interleucina 4 y 13 estimulan la produccin de IgE por las clulas B, la interleucina 5 se encarga de la diferenciacin de los eosinofilos y la interleucina 9 es la encargada de la diferenciacin de mastocitos. Por otro lado, el factor de transcripcin GATA3 es el encargado del paso de clulas Tnaive a Th2 y como es de esperarse, se encuentran aumentados los niveles de dicho factor en pacientes con asma.

En cuanto a las clulas B, son una parte importante de la inmunologa asmtica ya que son las productoras de IgE que se encuentra aumentada en pacientes con asma. Esta IgE debe unirse a mastocitos y a basfilos gracias a su receptor FcR1. Como se ha mencionado antes, en el asma hay un predominio de citocinas IL-4 e IL-13 que tiene tambin un efecto en las clulas B para que estas generen un cambio de clase en su inmunoglobulina y pasen a portar una IgE. Finalmente las clulas dendrticas son las responsables de la sensibilizacin existente en pacientes con asma. Por otro lado, las DCs son capaces de reclutar a Th2 debido a que secretan las quimiocinas CCL17 y CCL2 que se unirn al receptor CCR4 de clulas Th2. Enfermedad pulmonar obstructiva crnica (EPOC) El EPOC es una enfermedad obstructiva de tipo irreversible en donde hay una inflamacin crnica de las vas areas con una afeccin al parnquima pulmonar causado principalmente por cigarrillo. En el EPOC hay una infiltracin de neutrfilos y una activacin de clulas T, se puede ver fibrosis de vas respiratorias menores y una pseudoestratificacion de clulas epiteliales con hiperplasia de la mucosa. En el caso del enfisema, es una destruccin de la pared alveolar debido a una degradacin de la elastina. En termino generales, hay apoptosis de neumocitos tipo 1 que genera deterioro de las paredes alveolares, se presenta un aumento en las elastasas de los neutrfilos y un aumento de las metaloproteinasas de la matriz que dan por consiguiente un pulmn con distensibilidad disminuida que es caracterstico de EPOC. En el caso de EPOC, las clulas epiteliales de las vas respiratoria secretan las quimiocinas CXCL1 y CXCL8 y los macrfagos secretan CCL2 y CXCL1. CXCL1 y CXCL8 mediante la unin al receptor CXCR2, se encargan de reclutar neutrfilos. En cuanto a CCL2 y CXCL1 son los encargados del reclutamiento de monocitos mediante la interaccin con el receptor CCR2. Una vez que se reclutan los monocitos al tejido pulmonar, se diferencian en macrfagos que secretan citocinas encargadas del reclutamiento de neutrfilos, monocitos, clulas T y liberacin de la metaloproteinasa 9. El EPOC se caracteriza por una respuesta Th1 aumentada que es principalmente causado por un aumento en la citosina IFN- que es codificada por el factor de transcripcin T-bet que se encuentra tambin aumentado en pacientes con EPOC. Es interesante observar que T-bet inhibe a GATA3. En pacientes con EPOC se ha visto tambin un incremento en IL-17 que es responsable de una disminucin de GATA3 y un aumento mayor de T-bet. En cuanto a los linfocitos T, en EPOC hay un aumento de linfocitos de tipo CD8, estos son atrados hacia los pulmones por accin de las quimiocionas CXCL9, CXCL10 y CXCL12. Por otro lado las clulas T citotoxicas pueden generar dao directo del epitelio

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pulmonar porque liberan perforina y granzima lo que genera la apoptosis de neumocitos tipo 1. Por otro lado, tanto las clulas Th1 como T citotoxicas secretan IFN- que se encarga de perpetuar la inflamacin porque estimula la liberacin de ligandos para CXCR3 que a su vez lleva a reclutar mas clulas T citotoxicas y clulas Th1. Influenza El virus de la influencia genera un cuadro sistmico y un cuadro local en las vas respiratorias. El cuadro sistmico principalmente es de mialgias y fiebre que es causado por IL-6, TNF- e IFN, mientras que el cuadro local esta causado principalmente por la colonizacin del virus en las clulas epiteliales de la va respiratoria. Existen 3 principales cepas de virus que sern revisadas, H1N1 causante de la pandemia del ano 2009(pdmH1N1), H1N1 de la fiebre espaola de 1918 y H5N1. Las siglas H y N corresponden a las protenas de envoltura del virus Hemaglutinina y Neuraminidasa que son los principales antgenos del virus. pdmH1N1. Se vio que esta pandemia fue causante de sntomas de traquetis, bronquitis y dao alveolar diseminado. Es interesante notar que las principales diferencias con la influencia estacionaria normal no radica en la carga viral si no en el tiempo en que se mantuvo la carga viral en los pacientes. Procesos celulares involucrados en influenza. Se ha visto que una vez que los pacientes han sido sensibilizados o inmunizados, las clulas T CD4 de memoria se encargan como reguladores de macrfagos para bajar la inflamacin en casos de reinfeccin. Las clulas T CD8 pueden generar dao de tejido debido a que secretan granazima, perforina, TNF, e IFN lo que se encargara de aumentar la patologa pulmonar. Por otro lado las clulas T CD8 interactan con clulas dendrticas de la periferia en primera instancia y posteriormente con DCs pulmonares que pueden ser de 3 tipos. Estas interaccin entre T CD8 y DCs es la que genera una supervivencia de clulas T y un importante rol en la eliminacin del virus (Peiris, Hui & Yen, 2010). Por otro lado, se ha visto que la citosina IL-10 tiene un rol importante en el combate de influenza pero es interesante ver que se realizo un anticuerpo monoclonal en contra de esta citocina y los efectos fueron contradictoriamente nocivos para el ratn en donde se realizo la prueba (Peiris, Hui & Yen, 2010), esto indica el papel ambiguo de esta citocina. Sea visto tambin que la citocina CD200 se encuentra aumentada en el epitelio respiratorio en casos de influenza y al unirse a su receptor en macrfagos alveolares, acta generando homeostasis inmunitaria positiva para la resolucin de influenza.

Finalmente, se ha visto de la cicloxigenasa 2 (COX2) es un regulador clave en la resolucin de influenza debido a que es el encargado de regular la cascada de citocinas. La interaccin de macrfagos y clulas epiteliales alveolares van a generar la activacin de COX2 (Peiris, Hui & Yen, 2010). Otras enfermedades de aparato respiratorio con influencia del sistema inmunitario Sndrome de dificultad respiratoria aguda (ARDS). En este sndrome hay una consolidacin alveolar debido a que los alveolos se encuentran llenos de liquido. Es caracterstico un infiltrado de neutrfilos y cantidades altas de interleucinas 8, 12, 6 y TGF-. Por otro lado hay una sobreexpresin del factor NFB que da la caracterstica inflamacin aguda del sndrome. El TGF- es el responsable de la atraccin de macrfagos a los pulmones, de fibrosis e inhibicin de la fibrinlisis (Greenberger, 2008). Sndrome de disfuncin reactiva de va area (RADS). Esta patologa se debe a la inhalacin de vapores irritantes, humo, smog y tabaco y genera una hiperreactividad bronquial que no puede ser considerada como alergia debido a que las respuestas son rpidas y no se llega a generar sensibilizacin. Se caracteriza por un infiltrado linfocitario, descamacin e epitelio y fibrosis subepitelial (Greenberger, 2008). Condiciones inflamatorias granulomatosas tipo 1. En trminos generales, hay un aumento en el radio de clulas T CD4-CD8 en el intersticio pulmonar pero al contrario las clulas T CD4 se ven aumentadas en la circulacin, esto se debe a que las clulas T CD4 son secuestradas en el pulmn ya que con la ayuda de CD25, regulan la formacin del granuloma (Greenberger, 2008). Neumonitis hipersensitiva. Se caracteriza por la formacin de granulomas y fibrosis pulmonar. La exposicin repetido a antgenos genera una inflamacin con predominio Th1 y CD8. Particularmente, el IFN- es el encargado de la formacin del granuloma y las citocinas IL-12, IL-18 y TNF- son parte de la patogenia de la enfermedad (Greenberger, 2008). Aspergiliosis. Es una infeccin por hongos que complica comnmente el asma y la fibrosis qustica. Se caracteriza por causar bronquiectasias centrales con linfocitosis de clulas T CD4y Th2 y aumentos sricos de IgE, IgA e IgG para Aspergillus (Greenberger, 2008). Conclusiones Mediante esta revisin bibliogrfica se puede concluir que el sistema inmunitario forma una parte importante no solo en la defensa del cuerpo si no en la

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patognesis de distintas enfermedades como las del sistema respiratorio. Es importante tener en cuenta que la optima comprensin del funcionamiento inmunitario en cada una de las patologas puede ser un importante factor para la farmacologa a fin de desarrollar tcnicas inmunolgicas que puedan buscar mejores pronsticos de las distintas enfermedades que se han visto dentro del articulo de revisin. Referencias Barnes, P. (2008). Immunology of asthma and chronic obstructive pulmonary disease. Nature

Reviews, Immunology, 8, 183-190. Bienenstock, J., & McDermott, M. (2005). Bronchus and nasal associated lymphoid tissues.Immunological Reviews, 206, 22-31. Greenberger, P. (2008). Immunologic lung disease. J Allergy Clin Immuno, 2, 393-396. Peiris, J., Hui, K., & Yen, H. (2010). Host response to influenza virus: protection versus immunopathology. Department of Medicine, University of Hong Kong, 475-481. doi: 10.1016.