Inflamacin y fiebre

CEFA 2011 Departamento de Fisiopatologa

Muerte celular e inflamacin

Bergsbaken, T., 2009.

Piroptosis

Bergsbaken, T., 2009.

Piroptosis - Apoptosis

Fink, S. L., 2007.

Piroptosis - Apoptosis

Yeretssian, G. et al., 2008.

Inflamacin
Conceptos Respuesta fisiolgica, localizada y protectora, llevada adelante por los tejidos conectivos vascularizados en respuesta a un dao (trauma, infecciones, toxinas, etc.).
Su propsito: aislar, neutralizar y remover la causa del dao; limpiar, y finalmente reparar la zona.

Inflamacin
Conceptos La reaccin de los vasos sanguneos lleva a la acumulacin de fluido (exudado) y leucocitos en los tejidos extravasculares.
Implica una respuesta vascular, migracin y activacin de leucocitos, as como reacciones sistmicas.

Se asocia a procesos de reparacin. Tanto el proceso inflamatorio como la reparacin pueden ser potencialmente generadoras de dao.

Inflamacin
Participantes de la respuesta

Caractersticas
Inflamacin aguda: Rpido desarrollo (segundos a minutos). Relativamente corta duracin (hasta pocos das). Presencia de edema (exudado) y neutrfilos. Inflamacin crnica:
Mayor duracin.

Presencia de linfocitos y macrfagos. Proliferacin de neovasos, fibrosis y necrosis tisular.

Inflamacin
Presentacin clnica

Inflamacin
Presentacin clnica (signos y sntomas locales) Calor - Por aumento del flujo sanguneo. Rubor - dem. Tumor - Por el edema. Dolor - Por mediadores qumicos (bradiquinina). Prdida de funcin - Respuesta adecuada.

Inflamacin aguda

Inflamacin aguda
Elementos centrales 1. Alteracin en el calibre de los vasos sanguneos (vasodilatacin) - permite incremento del flujo sanguneo.
2. Cambios estructurales en la microvasculatura con aumento de la permeabilidad - que permite a las
protenas plasmticas y clulas abandonar la circulacin.

3. Estasis sangunea. 4. Migracin, acumulacin y activacin de leucocitos - hacia y en el foco inflamatorio.

Inflamacin aguda
Vasodilatacin

Produce cambios en el calibre y flujo vascular. De comienzo casi inmediato luego de la injuria.
Mediada por la histamina y el NO, entre otros.

Inflamacin aguda
Aumento de la permeabilidad vascular

Caracterstica de la inflamacin aguda. Conduce a la formacin de exudado y edema.

Inflamacin aguda
Extravasacin leucocitaria Los leucocitos atraviesan la pared vascular y se activan siguiendo una serie de pasos:
- Marginacin y rodamiento. - Adhesin y transmigracin. - Quimiotaxis y activacin.

Una vez all estn prontos para cumplir con su funcin y sus consecuencias:
- Fagocitosis y degranulacin. - Injuria tisular mediada por leucocitos.

Extravasacin leucocitaria
Marginacin y rodamiento

Con el incremento de la permeabilidad vascular, los fluidos abandonan los vasos causando que los leucocitos abandonen la columna del flujo central y se marginen a lo largo de la superficie endotelial. Las clulas endoteliales y los leucocitos poseen molculas de superficie que se adhieren complementariamente, permitiendo el rodamiento la una sobre la otra.

Extravasacin leucocitaria
Marginacin y rodamiento
El rodamiento es mediado por la familia de las selectinas: E-selectin (endotelio) P-selectin (plaquetas, endotelio) L-selectin (leucocitos) Estas reconocen otras protenas de membrana (por ejemplo CD34, Sialyl-Lewis X-modified GP) que se encuentran reguladas en ms por citoquinas (TNF, IL-1) a nivel del sitio de injuria.

Extravasacin leucocitaria
Adhesin El rodamiento cesa y comienza la etapa de adhesin a nivel de vnulas poscapilares. Otras molculas de adhesin comienzan su participacin:
- A nivel endotelial: ICAM-1, VCAM-1 - A nivel leucocitario: LFA-1, Mac-1, VLA-4 - Habitualmente estas molculas estn subexpresadas o en una forma inactiva, pero esto cambia durante el proceso inflamatorio.

Molculas de adhesin del leucocito y la clula endotelial

Extravasacin leucocitaria
Transmigracin (diapdesis)

Ocurre luego de la adhesin firme del leucocito al endotelio, sobre todo en vnulas va PECAM1 (CD31). Se debe sobrepasar la membrana basal, para lo cual el leucocito utiliza enzimas proteolticas (colagenasas).

Extravasacin leucocitaria
Qumiotaxis El leucocito sigue un gradiente qumico hacia el sitio de injuria. Este gradiente puede estar dado por:
Productos bacterianos solubles (N-formyl). Componentes del complemento (C5a). Citoquinas (IL-8). Metabolitos del AA (LTB4).

Los agentes quimiotcticos se unen a receptores de superficie induciendo la movilizacin intracelular de calcio y el ensamblaje de los elementos contrctiles del citoesqueleto.

Extravasacin leucocitaria
Qumiotaxis y activacin

Leucocitos:
extienden seudpodos mientras integrinas de membrana se unen a molculas de la matriz extracelular durante la quimiotaxis. siguiendo con la activacin:
Se producen metabolitos del AA a partir de fosfolpidos. Se prepara toda la maquinaria para la degranulacin con liberacin de enzimas lisosomales, as como el estallido respiratorio. Se regulan las molculas de adhesin.

Leucocito activado
Fagocitosis y degranulacin

El leucocito reconoce el material a fagocitar mediante las opsoninas (C3b, IgG).

Para ello cuenta con receptores especficos para ellas: FcR, CR1, 2, 3.

Leucocito activado
Fagocitosis y degranulacin

Luego del englobamiento la vacuola fagoctica se une a un lisosoma generando un fagolisosoma. As se descarga el contenido de los grnulos en su interior (y a veces tambin hacia el exterior celular). Se forman especies reactivas del oxgeno.

Lesin asociada a la respuesta celular

- La respuesta inflamatoria se asocia casi siempre a cierto grado de lesin hstica.
1) FAGOCITOSIS:

- Las enzimas se liberan al fagolisosoma, pero pueden salir:

Degranulacin prematura. Fagocitosis fallida.

Sustancias que lisan lpidos de membrana.
2) LEUCOCITOS ACTIVADOS:

Radicales libres de oxgeno.

Lesin endotelial directa Daos hsticos

Derivados del metabolismo del cido araquidnico.

Mediadores qumicos de la inflamacin

Inflamacin
Mediadores qumicos
Median los procesos celulares y vasculares de la inflamacin aguda y crnica. De origen plasmtico (precursores) o celular (preformados o sintetizados de novo). Se unen a receptores especficos de las clulas blanco.

Pueden tener mltiples funciones. Inician o mantienen la respuesta inflamatoria; otros la frenan. Corta vida media.
Pueden producir dao tisular. Numerosos mecanismos de control.

1. Aminas vasoactivas
Son las primeras en liberarse al encontrarse en grnulos de mastocitos, basfilos y plaquetas.
Histamina: Se une a receptores endoteliales H1. Produce vasodilatacin arteriolar y aumento de la permeabilidad venular. Estmulos: citoquinas (IL1, IL8), anafilotoxinas, sustancia P, reacciones inmunes.

Serotonina: Con similares acciones, su liberacin es estimulada por la activacin de las plaquetas.

Receptores de Histamina
Receptor/ Caracterstica
Ubicacin H1 H2 H3 Neuronas en SNC, vas areas y en GI

Vasos Sanguneos, Mucosa gstrica, ML vas areas y GI, tero, corazn, SNC corazn, SNC

2do Mensajero

Ca++

AMPc

Efecto de la Estimulacin

Prurito, dolor, permeabilidad vasc, hipotensin, enrojecimiento, broncoconstriccin, entre otros

Secrecin cida pptica, secrecin moco vas areas,

Aumenta la sntesis y liberacin de Histamina; es modulador de otros

Antagonistas H1
Efectos antialrgicos/anti-inflamatorios:
- Disminucin en la liberacin de mediadores qumicos (histamina, PGD2, etc.) de basfilos y mastocitos.

- Disminucin de acumulacin y activacin de PMNs.

- Disminucin de la produccin de superxido, LTC4, etc.

- Disminucin de la expresin de molculas de adhesin celular.

- Analgesia.

2. Proteasas plasmticas

2. Proteasas plasmticas
Sistema del complemento
Formado por protenas plasmticas. Participa en los procesos inmunitarios y en la defensa contra microorganismo produciendo lisis de los mismos. Producen aumento de la permeabilidad, quimiotaxis y opsonizacin. Los componentes inactivos se numeran del C1 al C9.
El paso mas importante es la activacin de su tercer componente.

2. Proteasas plasmticas
Sistema del complemento

2. Proteasas plasmticas
Sistema del complemento C3a y C5a: anafilotoxinas, estimulan la liberacin de histamina por mastocitos.
C5a: estimula va de lipooxigenasa del metabolismo del AA en neutrfilos y monocitos. poderoso agente quimiotctico leucocitario. activacin de leucocitos para su adhesin. C3b y C3bi: opsoninas, favorecen la fagocitosis.

2. Proteasas plasmticas
Sistema de las quininas
Genera pptidos vasoactivos a partir de protenas plasmticas (quiningeno) y mediante proteasas llamadas calicrenas. Produce liberacin de bradiquinina: media el aumento de la permeabilidad vascular, vasodilatacin y dolor.

2. Proteasas plasmticas
Sistema de la coagulacin

Fibrina: aumenta la adhesin leucocitaria y la proliferacin de fibroblastos. Fibrinopptidos: aumenta la permeabilidad vascular y tienen actividad quimiotctica. Xa: aumenta la permeabilidad vascular y la exudacin de leucocitos y activa los sistemas de las quininas, fibrinoltico y del complemento.

3. Metabolitos del cido araquidnico

4. Citoquinas y quimioquinas
Polipptidos producidos por macrfagos y linfocitos en respuesta a microorganismos y otros antgenos.

Median y regulan las reacciones inflamatorias e inmunes. Accin local y sistmica. Inducen la sntesis y accin de otras citoquinas. Se unen a receptores de membrana especficos. Inducen cambios en expresin gentica en clulas blancos.

4. Citoquinas y quimioquinas
Activacin endotelial: estimulan sntesis de moleculas de adhesin, citoquinas, quimioquinas, eicosanoides, NO, enzimas.

Activacin de neutrfilos. Estimulacin de fibroblastos: fibrosis. Respuesta de fase aguda: fiebre, anorexia, ondas lentas de sueo, liberacin de ACTH y cortisol, vasodilatacin, hipotensin.

Son protenas de bajo PM que actan como activadores y factores de atraccin de tipos especficos de leucocitos.

4. Citoquinas y quimioquinas
Interleuquina-1 (IL-1) Aumenta flujo sanguneo local, fiebre, produccin de otros mediadores solubles, aumenta expresin molculas de adhesin.
Factor de Necrosis Tumoral alfa (TNF-) Aumenta expresin de molculas de adhesin, expresin de otros mediadores solubles (quimioquinas, IL-1), fiebre. Interleuquina-6 (IL-6) Promueve diferenciacin de monocitos, aumenta nmero de plaquetas circulantes y protenas de fase aguda.

Interleuquina-4 (IL-4)
Relacionada a inflamacin alrgica. Propiedades antiinflamatorias. Interleuquina-8 (IL-8) Quimiotctico de neutrfilos.

Interfern Gamma (IFN-) Funcin en inmunidad celular contra agentes intracelulares.

5. xido ntrico
NO: Gas soluble producido por clulas endoteliales, macrfagos y ciertas neuronas, de vida media muy corta. Sintetizado a partir de la L-arginina, O2 y NADPH por la sintasa de NO (NOS). iNOS: inducida por TNF en el macrfago.

Vasodilatacin potente (a travs de la induccin de GMPc) y regulacin del reclutamiento de leucocitos.

5. xido ntrico

6. Especies reactivas del oxgeno

O2
oxgeno

e-

O2

.-

e-

H2O2

e-

.OH

e-

H2O
agua

superxido

radical perxido de hidrgeno hidroxilo

Especies Reactivas del Oxgeno

Dao a microorganismos

Expansin de la inflamacin

Dao tisular al husped

7.Constituyentes lisosomales
Neutrfilos y monocitos presentan grnulos en sus lisosomas que al liberarse contribuyen a la respuesta inflamatoria.

8. Factor Activador de las Plaquetas (PAF)

Derivado de fosfolpidos de membrana. Producido por plaquetas, basfilos, mastocitos, neutrfilos celulas endoteliales. Acciones:
estimulacin plaquetaria vasoconstriccin,broncoconstriccin aumento de la permeabilidad venular adhesin,quimotaxis, degranulacin estimula la sntesis de eicosanoides por leucocitos

1) Vasodilatacin Prostaglandinas xido ntrico 2) Aumento de la permeabilidad vascular Aminas vasoactivas (histamina, serotonina) C3a y C5a (por induccin de la liberacin de aminas vasoactivas) Bradicinina Leucotrienos (C4, D4, E4) Factor activador de las plaquetas 3) Quimiotaxis, activacin leucoctica C5a Leucotrieno B4 Productos bacterianos Quimioquinas (ej. IL-8) 4) Fiebre IL-1, IL-6, TNF Prostaglandinas 5) Dolor Prostaglandinas Bradicinina 6) Lesin hstica Enzimas lisosmicas de neutrfilos y macrfagos Metabolitos del oxgeno xido ntrico

Control de la respuesta inflamatoria aguda

Mediadores antiinflamatorios Interleuquina-4 Transforming Growth Factor- (TGF- )

Interleuquina-10 Interleuquina-13

Reparacin y angiognesis
Neutrfilos y macrfagos remueven material extrao y detritus celulares. Fibroblastos, clulas epiteliales y endoteliales crean nuevo tejido y restauran funcin. Angiognesis permite revascularizacin del nuevo tejido. Factores de crecimiento promueven estos eventos: EGF, PDGF, TGF-, TGF-, etc.

Evolucin del proceso inflamatorio

Inflamacin
Factores que determinan la evolucin

Virulencia del agente.

Respuesta del husped.

Severidad y localizacin de la lesin.

Evolucin del proceso inflamatorio

1) RESOLUCIN:

- Restablecimiento de la normalidad histolgica y funcional. - Para ello se debe cumplir:

Lesin limitada o de duracin breve.

No hay destruccin de tejido (necrosis) o es mnima. Sustitucin de las clulas lesionadas irreversiblemente. - Se produce la: Eliminacin del estmulo lesivo. Eliminacin de los mediadores y clulas inflamatorias. Sustitucin de las clulas lesionadas. Recuperacin de la funcionalidad normal.

Evolucin del proceso inflamatorio

2) FORMACIN DE ABSCESOS:

- Ocurre cuando: Hay un abundante infiltrado neutroflico.

En determinadas infecciones por grmenes pigenos. - Evolucionan a una cicatriz por la gran destruccin hstica subyacente.

Evolucin del proceso inflamatorio

3) CICATRIZACIN Y FIBROSIS:

- Ocurre cuando:
- La destruccin hstica es importante. - Se afectan tejidos sin capacidad de regeneracin. - Los exudados fibrinosos extensos no se reabsorben por completo y se organizan con la penetracin de elementos del tejido conjuntivo produciendo fibrosis.

Evolucin del proceso inflamatorio

4) INFLAMACIN CRNICA:

- Estmulo crnico o injuria persistente: infecciones crnicas por bacterias persistentes, exposicin prolongada a sustancias txicas (asbesto).
- Inflamaciones repeticin). agudas recurrentes (colecistitis a

- Inflamacin insidiosa con respuesta a bajo ruido (tuberculosis). - Infecciones virales. - Enfermedades autoinmunes.

Inflamacin crnica

Caractersticas de la inflamacin crnica

Inflamacin activa. Destruccin del tejido extensa mediada por las clulas inflamatorias. Aumento del tejido conectivo debido a intentos de reparacin. Los eventos vasculares son de escasa significancia. Predominan las clulas mononucleares.

Soehnlein, O. et al., 2009.

Fiebre

Fiebre: Mecanismo
El hipotlamo es el termostato organismo, usualmente seteado a 37oC. del

La fagocitosis. La destruccin bacteriana y la liberacin de LPS. Interleuquina-1 liberada por los macrfagos.

Todos ellos resetean el hipotlamo temperatura mayor, produciendo fiebre.

a una

Fiebre: Mecanismo
Pirgenos endgenos:
- IL-1 - IL-6 - TNF - IFN

Pirgeno exgeno:
- LPS

Fiebre: Mecanismo
Pirgenos

FIEBRE
Endotelio hipotalmico

Conservacin y produccin de calor

PGE2 (liberada en el lado cerebral del endotelio hipotalmico)

Elevacin del termostato hipotalmico AMPc (neurotrasmisor)

Cl. gliales (receptor EP-3)

Fiebre vs. Hipertermia

Fiebre elevacin del set point. Hipertermia - no se eleva el set point - Exgena - Hipertermia maligna - Sind. maligno neurolptico