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FDRATION NATIONALE DES CENTRES DE LUTTE CONTRE LE CANCER Standards, Options, Recommandations 101, rue de Tolbiac 75654 Paris

cedex 13 Tl : 01.44.23.04.04 Fax : 01.44.23.04.17 Site Web : http://www.fnclcc.fr/sor.htm E-mail : sor@fnclcc.fr

Standards, Options et Recommandations Cancers du sein infiltrants non mtastatiques (2me Edition mise jour)

VERSION INTEGRALE AVEC ABRES DE DECISION

Validation : janvier 2001 pour les Standards, Options et Recommandations


Ces recommandations pour la pratique clinique ont t labores conformment aux rgles mthodologiques prconises par lAgence Nationale dAcrditation et dEvaluation en Sant (ANAES) qui leur a attribu son label de qualit Les conclusions et recommandations prsentes dans ce document ont t rdiges, en toute indpendance, par le groupe de travail de ces recommandations pour la pratique clinique. Leur teneur nengage en aucune manire la responsabilit de lANAES.

Membres du groupe de travail


L. Mauriac, oncologue mdical, Institut Bergoni, Bordeaux (coordonnateur) E. Luporsi, oncologue mdical - statisticien, Centre Alexis Vautrin, Nancy (mthodologiste) B. Cutuli, radiothrapeute, Polyclinique de Courlancy, Reims A. Fourquet, radiothrapeute, Institut Curie, Paris J.R. Garbay, chirurgien, Institut Gustave Roussy, Villejuif S. Giard, chirurgien, Centre Oscar Lambret, Lille F. Spyratos, biologiste, Centre Ren Huguenin, Saint-Cloud B. Sigal-Zafrani, pathologiste, Institut Curie, Paris J.M. Dilhuydy, radiothrapeute, Institut Bergoni, Bordeaux (coordonnateur) V. Acharian, chirurgien, Clinique les Cigognes, Pau C. Balu-Maestro, radiologue, Centre Antoine Lacassagne, Nice M.P. Blanc-Vincent, pharmacien, FNCLCC, Paris (mthodologiste) C. Cohen-Solal, radiothrapeute, Centre Ren Huguenin, Saint-Cloud B. De Lafontan, radiothrapeute, Institut Claudius Rgaud, Toulouse M.H. Dilhuydy, radiologue, Institut Bergoni, Bordeaux B. Duquesne, mdecin gnraliste, Lyon R. Gilles, radiologue, Polyclinique Nord, Bordeaux A. Lesur, gyncologue snologue, Centre Alexis Vautrin, Nancy N. Shen, mdecin gnraliste, Lyon

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Membres associs
L. Cany, oncologue, Polyclinique Francheville, Prigueux I. Dagousset, gyncologue, Paris M.H. Gaspard, oncologue, Clinique Claude Bernard, Albi H. Hoarau, anthropologue, Bordeaux A. Hubert, anthropologue, Bordeaux M.H. Monira, assistante socioducative, Institut Bergoni, Bordeaux N. Perri, coordinatrice de laction sociale, Direction gnrale des Hpitaux, CHU de Bordeaux G. Romieu, oncologue, Centre Val dAurelle-Paul Lamarque, Montpellier

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Contributeurs
Revue interne
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J.P. Basuyau, biologiste, Centre Henri-Becquerel, Rouen P. Bey, radiothrapeute, Centre Alexis Vautrin, Nancy Y.J. Bignon, oncognticien, Centre Jean-Perrin, Clermont-Ferrand A. Brmond, chirurgien, Centre Rgional Lon Brard, Lyon J. Chauvergne, oncologue mdical, Institut Bergoni, Bordeaux A. Daver, pharmacien, Centre Paul Papin, Angers M. Durand, oncologue mdical, Institut Bergoni, Bordeaux E. Fondrinier, chirurgien, Centre Paul Papin, Angers P. Kerbrat, oncologue mdical, Centre Eugne Marquis, Rennes A. Lortholary, oncologue mdical, Centre Paul-Papin, Angers G. Milano, oncopharmacologue, Centre Antoine-Lacassagne, Nice T. Petit, oncologue mdical, Centre Paul Strauss, Strasbourg T. Philip, pdiatre, Centre rgional Lon Brard, Lyon D. Querleu, chirurgien, Centre Oscar Lambert, Lille J. Rouss, oncologue mdical, Centre Ren-Huguenin, Saint-Cloud S. Scholl, oncologue, Institut Curie, Paris J. Stines, radiologue, Centre Alexis Vautrin, Nancy P. Troufleau, radiodiagnosticien, Centre Alexis Vautrin, Nancy D. Vaillant, radiologue, Centre Georges-Franois Leclerc, Dijon J.L. Verhaeghe, chirurgien, Centre Alexis Vautrin, Nancy J.J. Voigt, pathologiste, Institut Claudius Regaud, Toulouse

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Revue externe
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J. Alexandre, oncologue mdical, AERIO, Hpital Paul Brousse, Villejuif P. Allain, radiothrapeute, Polyclinique du Parc, Caen C. Allavena, radiothrapeute, Centre Sainte Catherine de Sienne, Nantes M. Antoine, pathologiste, Hpital Tenon, Paris P. Banzet, chirurgien plasticien, Hpital Saint-Louis, Paris J. Becue, chirurgien, CHRU - Hpital Rangueil, Toulouse J.P. Bergerat, oncologue, CHRU, Strasbourg P. Bougnoux, oncologue mdical, CHU Hpital Bretonneau, Tours B. de Korvain, radiologue, CHRU Hpital Sud, Rennes J. Cuminet, chirurgien, Hpital Saint Louis, Paris L. Demange, radiothrapeute, Polyclinique de Courlancy, Reims J. L. Demeaux, mdecin gnraliste , Bordeaux J. Gligorov, oncologue mdical, Hpital Tenon, Paris M.J. Goudier, oncologue mdical, Hpital Bodelio, Lorient O. Jourdain, chirurgien, Clinique Jean Villars, Bruges Y. Kessler, radiothrapeute, Polyclinique de Gentilly, Nancy J. Lalaude, mdecin gnraliste, CH de Falaise, Falaise O. Lefloch, oncologue radiothrapeute, Hpital Bretonneau, Tours J. Lvque, chirurgien, CHRU Hpital Sud, Rennes A. Meunier, chirurgien, Mdipole Gentilly Saint Jacques, Maxeville M.P. Meurisse, radiothrapeute, CHG Hpital Robert Boulin, Libourne G. Prvot, radiothrapeute, CH Hpital du Hasenrain, Mulhouse J.F. Ribot, radiothrapeute, Clinique du Pont de Chaume, Montauban P. Romestaing, radiothrapeute, CH Lyon Sud, Pierre Bnite J.F. Sztermer, radiothrapeute, CH Jean-Monnet, Epinal H. Tristant, radiologiste, Institut de radiologie, Paris R. Villet, gyncologue, Hpital Diaconesses, Neuilly sur Seine D. Zylberait, oncologue mdical, CHG de Compigne, Compigne

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Comit dorganisation des SOR


A. Bataillard, mdecin gnraliste, FNCLCC, Paris (mthodologiste) C. Bayo, secrtaire Unit centrale SOR, FNCLCC, Paris P. Bey, radiothrapeute, Centre Alexis Vautrin, Vandoeuvre-ls-Nancy (membre du bureau excutif) M.P. Blanc-Vincent, pharmacien, FNCLCC, Paris (responsable mthodologiste) H. Borges-Paninho, charge de la gestion des documents, FNCLCC, Paris J. Carretier, charg de mission en Sant, FNCLCC, Paris (mthodologiste SOR SAVOIR PATIENT) M. Chevrier, assistant mthodologiste, FNCLCC, Paris S. Debuiche, FNCLCC, Paris, (charge de gestion administrative et logistique) L. Dieu, assistante mthodologiste, FNCLCC, Paris E. Estvs, secrtaire Unit centrale SOR, FNCLCC, Paris F. Farsi, mdecin de Sant Publique, Centre Rgional Lon Brard, Lyon (mthodologiste associ) B. Fervers, oncologue mdical, FNCLCC, Paris (coordinatrice des SOR) G. Gory-Delabaere, pharmacien, FNCLCC, Paris (mthodologiste) S. Guillo, documentaliste, FNCLCC, Paris L. Leichtnam, charge de mission en Sant, FNCLCC, Paris (mthodologiste SOR SAVOIR PATIENT) E. Luporsi, oncologue mdical, Centre Alexis Vautrin, Vandoeuvre-ls-Nancy (mthodologiste associ) T. Philip, pdiatre, Centre Rgional Lon Brard, Lyon (directeur des SOR, membre du bureau excutif) J.L. Renaud-Salis, chirurgien, Institut Bergoni, Bordeaux (expert associ) D. Rop, secrtaire Unit centrale SOR, FNCLCC, Paris S. Thobald, mdecin de Sant Publique, Centre Paul Strauss, Strasbourg (mthodologiste associ) M. Vron, cadre infirmier, FNCLCC, Paris (mthodologiste SOR SAVOIR PATIENT)

Ce document est destin aux mdecins, et en priorit, aux spcialistes. Un document destin spcifiquement aux patientes a t rdig : SOR SAVOIR PATIENT, Comprendre le cancer du sein non mtastique. Il est disponible sur internet www.fnclcc.fr/indexcancer.htm

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SOMMAIRE
SYNTHSE DES RECOMMANDATIONS DE LA FNCLCC .............................................................. 10 ARBRES DE DECISION ........................................................................................................................... 27 1. LES STANDARDS, OPTIONS ET RECOMMANDATIONS............................................................ 28 1.1. LE PROJET SOR .................................................................................................................................. 28 1.2. PROPRIT INTELLECTUELLE .............................................................................................................. 28 1.3. DFINITION DES STANDARDS, OPTIONS ET RECOMMANDATIONS ....................................................... 29 1.4. DFINITION DES NIVEAUX DE PREUVE ................................................................................................ 29 2. MTHODOLOGIE DLABORATION DU SOR CANCERS DU SEIN NON MTASTATIQUES ................................................................................................................................. 30 2.1. SOURCES DES DONNES ...................................................................................................................... 30 2.2. ANALYSE ET SLECTION DE LA LITTRATURE ..................................................................................... 31 3. INTRODUCTION .................................................................................................................................. 32 3.1. PIDMIOLOGIE DU CANCER DU SEIN .................................................................................................. 32 3.2. OBJECTIFS GNRAUX ........................................................................................................................ 33 4. BILAN DIAGNOSTIQUE ET DEXTENSION................................................................................... 34 4.1. OBJECTIFS GNRAUX ........................................................................................................................ 34 4.2. MTHODES DVALUATION DES TECHNIQUES DIAGNOSTIQUES .......................................................... 34 4.3. EVALUATION DE LEXTENSION LOCORGIONALE ................................................................................ 35 4.3.1. Anamnse .................................................................................................................................... 35 4.3.2. Examen clinique.......................................................................................................................... 35 4.3.3. L'imagerie : les mthodes et les rsultats.................................................................................... 40 4.4. AFFIRMATION DU DIAGNOSTIC DE MALIGNIT .................................................................................... 55 4.4.1. Diagnostic prthrapeutique ...................................................................................................... 55 4.4.2. Etude anatomopathologique des pices opratoires................................................................... 58 4.4.3. Classification histologique des carcinomes ................................................................................ 65 4.5. MTHODES DVALUATION DE L'EXTENSION DISTANCE DES CANCERS INFILTRANTS (TUMEURS PALPABLES ET NON PALPABLES) ................................................................................................................ 70 4.5.1. Mthodes de recherche des mtastases en l'absence de signe d'appel........................................ 71 4.5.2. Indications des diffrents examens en fonction de la situation clinique ..................................... 79 4.6. FACTEURS PRONOSTIQUES DE LVOLUTION DE LA MALADIE LOCORGIONALE OU MTASTATIQUE ET FACTEURS PRDICTIFS DE LA RPONSE AU TRAITEMENT ............................................................................ 80 4.6.1. Mthode d'valuation des facteurs pronostiques ........................................................................ 80 4.6.2. Indication d'utilisation des facteurs pronostiques ...................................................................... 82 5. CHIRURGIE........................................................................................................................................... 96 5.1. SOURCES DE DONNES ........................................................................................................................ 96 5.2. OBJECTIFS DE LA CHIRURGIE .............................................................................................................. 96 5.3. MTHODES ......................................................................................................................................... 96 5.3.1. Chirurgie conservatrice .............................................................................................................. 97 5.3.2. Mastectomie radicale modifie ................................................................................................... 99 5.3.3. Mastectomie avec conservation de ltui cutan....................................................................... 100 5.3.4. Mastectomie sous-cutane ........................................................................................................ 101 5.3.5. Chirurgie des aires ganglionnaires .......................................................................................... 101 5.4. LES RSULTATS DES TRAITEMENTS CHIRURGICAUX.......................................................................... 115 5.5. LA RECONSTRUCTION ....................................................................................................................... 117 5.5.1. Mthodes................................................................................................................................... 118

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5.5.2. Rsultats.................................................................................................................................... 124 5.5.3. Indications ................................................................................................................................ 125 6. RADIOTHRAPIE .............................................................................................................................. 126 6.1. SOURCES DE DONNES ...................................................................................................................... 126 6.2. RADIOTHRAPIE DU SEIN ET DE LA PAROI THORACIQUE .................................................................... 126 6.2.1. Objectifs .................................................................................................................................... 126 6.2.2. Mthodes................................................................................................................................... 126 6.2. 3. Les rsultats ............................................................................................................................. 129 6.3. RADIOTHRAPIE DES AIRES GANGLIONNAIRES.................................................................................. 135 6.3.1. Objectifs gnraux (quelle que soit l'aire ganglionnaire concerne) ....................................... 135 6.3.2. Radiothrapie de l'aire axillaire ............................................................................................... 136 6.3.3. Radiothrapie de laire mammaire interne............................................................................... 137 6.3.4. Radiothrapie des ganglions sus- et sous-claviculaires............................................................ 138 6.3.5. Synthse des recommandations du comit dexperts pour lirradiation des aires ganglionnaires ............................................................................................................................................................ 139 6.4. COMPLICATIONS ET SQUELLES ........................................................................................................ 140 6.4.1. Complications de la radiothrapie du sein et de la paroi thoracique....................................... 140 6.4.2. Complications de la radiothrapie des aires ganglionnaires ................................................... 141 6.5. LES MTA-ANALYSES DES ESSAIS VALUANT LES BNFICES DE LA RADIOTHRAPIE ....................... 142 6.5.1. Mta-analyse de Cuzick ............................................................................................................ 142 6.5.2. Mta-analayse de lEarly Breast Cancer Trialists Cooperative Group .................................. 142 6.5.3. Mta-analyse de Whelan........................................................................................................... 143 6.5.4. Mta-analyse de Van de Steene ................................................................................................ 143 7. CHIMIOTHRAPIE............................................................................................................................ 146 7.1. SOURCES DE DONNES ...................................................................................................................... 146 7.2. INTRODUCTION ................................................................................................................................. 146 7.3. OBJECTIFS DE LA CHIMIOTHRAPIE ................................................................................................... 146 7.4. MDICAMENTS UTILISS EN CHIMIOTHRAPIE .................................................................................. 146 7.4.1. Intercalants ............................................................................................................................... 147 7.4.2. Alkylants ................................................................................................................................... 148 7.4.3. Antimtabolites ......................................................................................................................... 148 7.4.4. Antifusoriaux............................................................................................................................. 149 7.4.5. Drivs du platine..................................................................................................................... 150 7.4.6. Anticorps monoclonaux ............................................................................................................ 150 7.4.7. Les biphosphonates................................................................................................................... 150 7.5. PROTOCOLES DASSOCIATION EN CHIMIOTHRAPIE ADJUVANTE ...................................................... 150 7.5.1. Nombre de mdicaments ........................................................................................................... 150 7.5.2. L'intrt des anthracyclines ...................................................................................................... 150 7.5.3. Place des taxanes...................................................................................................................... 152 7.5.4. En pratique ............................................................................................................................... 155 7.5.5. Dure du traitement .................................................................................................................. 155 7.5.6. Evaluation de la dose-intensit ................................................................................................. 156 7.5.7. Chimiothrapies intensives ....................................................................................................... 157 7.6. MTA-ANALYSES DE LEBCTCG (1992-1998) ................................................................................ 158 7.6.1. Mta-analyse de 1992 ............................................................................................................... 158 7.6.2. Mta-analyse de 1998 ............................................................................................................... 161 7.7. HORMONOTHRAPIE OU CHIMIOTHRAPIE ? ..................................................................................... 163 7.8. DFINITION DE LA POPULATION TRAITER ....................................................................................... 163 7.9. CHIMIOTHRAPIE PRIOPRATOIRE .................................................................................................. 164 7.9. CHIMIOTHRAPIE NOADJUVANTE.................................................................................................... 167 7.10. ASSOCIATION CHIMIOTHRAPIE-RADIOTHRAPIE ........................................................................... 169 7.11. TOXICIT TARDIVE ......................................................................................................................... 169

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8. HORMONOTHRAPIE...................................................................................................................... 172 8.1. SOURCES DE DONNES ...................................................................................................................... 172 8.2. INTRODUCTION ................................................................................................................................. 172 8.3. OBJECTIFS DE L'HORMONOTHRAPIE ................................................................................................ 173 8.4. LES MOYENS ..................................................................................................................................... 173 8.4.1. La suppression de lactivit ovarienne ..................................................................................... 173 8.4.2. Les antistrognes.................................................................................................................... 174 8.4.3. Les progestatifs ......................................................................................................................... 175 8.4.4. Les inhibiteurs de l'aromatase .................................................................................................. 176 8.5. RSULTATS ET MODALITS DAPPLICATION ...................................................................................... 177 8.5.1. Quels que soient lge et ltat de la fonction ovarienne.......................................................... 177 8.5.2. En priode dactivit ovarienne et de prmnopause ............................................................... 177 8.5.3. En priode de postmnopause................................................................................................... 179 8.5.4. Dure dapplication de lhormonothrapie .............................................................................. 179 8.5.5. Lhormonothrapie premire.................................................................................................... 180 8.5.6. Toxicit long terme de lhormonothrapie............................................................................. 181 8.6. HORMONOTHRAPIE OU CHIMIOTHRAPIE ? ..................................................................................... 184 8.6.1. En priode dactivit ovarienne................................................................................................ 184 8.6.2. En postmnopause .................................................................................................................... 185 8.6.3. Lhormonothrapie dans les tumeurs N-................................................................................... 185 8.7. ASSOCIATION CHIMIOTHRAPIE-HORMONOTHRAPIE ....................................................................... 188 8.7.1. Chez les femmes non mnopauses ........................................................................................... 188 8.7.2. Chez les femmes mnopauses.................................................................................................. 191 9. INDICATIONS THRAPEUTIQUES ............................................................................................... 195 9.1. LE TRAITEMENT LOCORGIONAL ...................................................................................................... 195 9.1.1. Tumeur non palpable ................................................................................................................ 196 9.1.2. Tumeur palpable limite unique traitable par la chirurgie conservatrice................................ 199 9.1.3. Tumeur palpable non traitable demble par la chirurgie conservatrice ................................. 204 9.2. LE TRAITEMENT MDICAL ADJUVANT DE LA MALADIE MICROMTASTATIQUE .................................. 205 9.2.1. Traitement mdical adjuvant aprs chirurgie + videment d'emble ....................................... 206 9.2.2. Traitement mdical adjuvant aprs chimiothrapie ou hormonothrapie premire................. 209 9.2.3. Traitement mdical adjuvant aprs radiothrapie premire .................................................... 209 10. SURVEILLANCE DES CANCERS DU SEIN................................................................................. 210 10.1. SOURCE DES DONNES .................................................................................................................... 210 10.2. LES OBJECTIFS GNRAUX DE LA SURVEILLANCE DES CANCERS DU SEIN........................................ 210 10.3. EVALUATION DU TRAITEMENT ........................................................................................................ 212 10.3.1. Evaluation fonctionnelle ......................................................................................................... 213 10.3.2. Evaluation esthtique.............................................................................................................. 214 10.3.3. Evaluation de la qualit de vie................................................................................................ 215 10.4. LA RINSERTION ............................................................................................................................. 217 10.4.1. Rinsertion fonctionnelle locorgionale ................................................................................. 217 10.4.2. Rinsertion gnrale physique ................................................................................................ 218 10.4.3. Rinsertion gnrale psychosociale........................................................................................ 221 10.4.4. Aspects sociaux ....................................................................................................................... 225 10.5. LA SURVEILLANCE DU SEIN CONSERV ........................................................................................... 227 10.5.1. Les objectifs : diagnostic dune rcidive locale potentiellement curable ............................... 227 10.5.2. Les moyens du diagnostic ....................................................................................................... 228 10.5.3. Les modalits de la surveillance ............................................................................................. 230 10.5.4. Le pronostic de la rechute locale............................................................................................ 231 10.5.5. Prise en charge de la rechute locale intramammaire ............................................................. 232 10.5.6. Surveillance aprs chirurgie plastique ................................................................................... 234

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10.6. LA SURVEILLANCE DE LA PAROI THORACIQUE ET DES AIRES GANGLIONNAIRES.............................. 234 10.6.1. Les moyens du diagnostic ....................................................................................................... 234 10.6.2. Les modalits de la surveillance ............................................................................................. 235 10.6.3. Pronostic des rcidives locorgionales aprs mastectomie .................................................... 235 10.6.4. Le traitement ........................................................................................................................... 235 10.7. LA SURVEILLANCE DU SEIN CONTROLATRAL ................................................................................ 237 10.7.1. Les objectifs ............................................................................................................................ 237 10.7.2. Facteurs de risque dapparition dun cancer du sein controlatral ....................................... 237 10.7.3. Les moyens du diagnostic ....................................................................................................... 238 10.7.4. Les modalits de la surveillance ............................................................................................. 239 10.7.5. Le traitement du cancer controlatral .................................................................................... 239 10.8. LA SURVEILLANCE GNRALE D'UN CANCER DU SEIN ..................................................................... 239 10.8.1. Les objectifs ............................................................................................................................ 239 10.8.2. Les moyens.............................................................................................................................. 241 10.8.3. Le rythme de la surveillance ................................................................................................... 244 ANNEXES ................................................................................................................................................. 245 ANNEXE 1 : QUATIONS DE RECHERCHE IMAGERIE ................................................................................. 245 ANNEXE 2 : QUATION DE RECHERCHE TRAITEMENT .............................................................................. 247 ANNEXE 3 : QUATIONS DE RECHERCHE HORMONOTHRAPIE ................................................................. 250 ANNEXE 4 : QUATIONS DE RECHERCHE SURVEILLANCE......................................................................... 252 RFRENCES BIBLIOGRAPHIQUES................................................................................................ 255

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Synthse des Recommandations de la FNCLCC


Cette synthse regroupe tous les Standards , Options et Recommandations dfinis par le groupe de travail. Le document complet prsentant la justification de ces Recommandations pour la pratique clinique est prsent juste aprs.

Diagnostic clinique (cf. arbres de dcision 2 et 3)


Diagnostic dune lsion mammaire
La valeur diagnostique de l'examen clinique isol, avant toute investigation paraclinique, est d'autant plus grande que la lsion est localement et rgionalement tendue (standard). Les critres de non-oprabilit sont prsents dans les tumeurs dont le pronostic court terme est le plus pjoratif : lexistence de signes inflammatoires, la fixation de la tumeur et/ou des adnopathies aux plans profonds, un dme mammaire ou un dme du membre suprieur sont des signes qui tmoignent d'un risque de rcidive locorgionale et mtastatique majeur (standard). Ces critres de non-oprabilit ne sont pas toujours des critres techniques rendant impossible l'exrse chirurgicale, mais des critres volutifs qui rendent le geste thrapeutique local provisoirement secondaire devant la gravit du pronostic gnral. Une fois ces lments cliniques retenus, l'imagerie mdicale est un moyen de prciser les donnes recueillies par le simple examen clinique (standard) Dans certains cas, l'examen clinique est strictement normal. Dans une situation de tumeur non palpable, ce sont les anomalies prsentes sur l'imagerie qui amneront le diagnostic (standard) (cf. arbre 3).

Diagnostic par imagerie


Une mammographie bilatrale standard comprend deux incidences (face et oblique externe), ventuellement compltes par des incidences complmentaires et une chographie (standard). Les diffrents lments (mammographe et chane de dveloppement) qui concourent la cration de limage radiologique, ainsi qu son interprtation, devraient tre soumis un contrle de qualit rgulier (standard). Afin de prciser le diagnostic, des incidences complmentaires et des agrandissements des chographies mammaires peuvent tre envisags (options). Aucun examen dimagerie nest indiqu pour examiner les aires ganglionnaires. Il est recommand dutiliser un compte-rendu mammographique standard o sont formules les hypothses diagnostiques selon le degr de suspicion de la classification ACR (recommandations). Les indications devraient tre discutes de faon multidisciplinaire (radiologue, chirurgien, mdecin ou gyncologue de la patiente, anatomopathologiste). Le consentement de la patiente sera recueilli aprs information. Lorsque le degr de suspicion de limage fait recommander une vrification histologique, celle-ci doit tre ralise, chaque fois que cela est possible, par les techniques de snologie interventionnelles. Ces techniques interventionnelles permettent un diagnostic histologique et sont pratiques en ambulatoire, sous anesthsie locale.

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10

Diagnostic prthrapeutique
Le diagnostic de malignit peut tre affirm sur un microprlvement cellulaire (cytoponction) ou tissulaire (biopsie laiguille) alors que le diagnostic de carcinome infiltrant ne peut tre affirm que sur un prlvement biopsique (standard). Le diagnostic histologique des lsions infracliniques doit tre confront aux hypothses diagnostiques formules partir des images radiologiques (recommandation). Le diagnostic de carcinome canalaire in situ, carcinome lobulaire in situ et hyperplasie atypique port sur un prlvement biopsique laiguille doit toujours tre rvalu sur un matriel obtenu par exrse chirurgicale (recommandation, niveau de preuve B1). Il est recommand de continuer lvaluation des performances diagnostiques des systmes de biopsies guides par imagerie (recommandation, accord dexperts).

Examen anatomopathologique et classification


Examen extemporan
Lexamen extemporan nest pas indiqu pour le foyer isol de microcalcifications et pour une tumeur mesurant moins de 10 mm (standard) ; dans les autres cas, il est indiqu lorsquil est susceptible de modifier lattitude chirurgicale (standard). Sa ralisation ne doit pas compromettre la fiabilit du diagnostic histologique final et lvaluation de la qualit de lexrse (standard).

Pices dexrse limite


Le compte rendu histologique standard d'une pice d'exrse limite doit mentionner les lments du diagnostic de malignit et les lments ncessaires l'tablissement du pronostic : l'extension des lsions tumorales (en millimtres), le type histologique de la tumeur, le grade histologique (en prcisant le systme de grading utilis), le pourcentage de carcinome canalaire in situ (CCIS) ventuellement associ, la prsence d'embolies pritumorales, ltat des berges de la pice, y compris celles des recoupes ventuelles En cas de tumeur infiltrante, la mesure du seul contingent infiltrant est prcise, en intgrant les donnes des examens macroscopique et microscopique (recommandation). La mesure globale des lsions (comprenant le contingent infiltrant et l'ventuel contingent intracanalaire associ) peut tre ralise (option, accord dexperts) En cas de tumeur uniquement intracanalaire, la taille des lsions est apprcie en intgrant les donnes des examens radiologique et microscopique (recommandation). Si l'apprciation de cette mesure s'avre difficile (multiples foyers, etc.), le nombre de lames positives sur le nombre de lames examines sera mentionn (recommandation, accord dexperts). La qualit de lexrse chirurgicale est prcise par deux critres (recommandations) : la distance en millimtres entre tout foyer de prolifration maligne et la limite d'exrse la plus proche, en identifiant celle-ci par rapport aux repres chirurgicaux, le caractre infiltrant ou intracanalaire de la lsion tumorale la plus proche de la limite chirurgicale.

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En cas d'atteinte de la limite d'exrse par les lsions tumorales, l'importance de cette atteinte sera quantifie (recommandation, accord dexperts).

Mastectomie
Le compte rendu histologique standard d'une pice de mastectomie doit mentionner les lments du diagnostic de malignit et les lments ncessaires l'tablissement du pronostic : le sige et le nombre des tumeurs, l'extension des lsions tumorales (en millimtres), le type histologique de la tumeur, le grade histologique (en prcisant le systme de grading utilis), le pourcentage de CCIS ventuel, la prsence d'embolies pritumorales, la prsence d'une extension au mamelon (en prcisant sa topographie intracanalaire, infiltrante, maladie de Paget), la prsence ventuelle dun envahissement du revtement cutan ou de laponvrose du pectoral. En cas de tumeur infiltrante, la mesure du seul contingent infiltrant est prcise, en intgrant les donnes des examens macroscopique et microscopique (recommandation). La mesure globale des lsions (comprenant le contingent infiltrant et l'ventuel contingent intracanalaire associ) peut tre ralise (option, accord dexperts). En cas de tumeur uniquement intracanalaire, la taille des lsions est apprcie en intgrant les donnes des examens radiologique et microscopique (recommandation). Si l'apprciation de cette mesure s'avre difficile (multiples foyers, etc.), le nombre de lames positives sur le nombre de lames examines sera mentionn (recommandation, accord dexperts).

Evidement axillaire
Tous les ganglions dun videment axillaire doivent faire lobjet dune tude histologique. Ils doivent tre tudis en totalit selon des coupes macroscopiques sries (standard). Le compte rendu histologique standard dun videment axillaire doit prciser : le nombre de ganglions examins, le nombre de ganglions mtastatiques (en prcisant lexistence de micromtastases et lutilisation ventuelle de la technique du ganglion sentinelle avant le curage standard), le nombre de ganglions mtastatiques avec rupture capsulaire. La qualit optimale de lvidement correspond aux prlvements dau moins dix ganglions (standard, niveau de preuve B1). Cet objectif est en gnral atteint par lvidement des deux premiers tages de BERG (standard, niveau de preuve B1). La pice de cet videment doit tre oriente, au minimum une extrmit (standard). La technique du ganglion sentinelle est une technique trs prometteuse, qui permettrait dviter le curage axillaire chez 85 90 % des patientes sans envahissement ganglionnaire (recommandation, niveau de preuve B1) mais elle ne peut tre recommande en pratique courante, avant les rsultats des tudes en cours (recommandation, accord dexperts). Elle ncessite un environnement

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pluridisciplinaire (mdecins nuclaires, chirurgiens, anatomopathologistes) et une priode dapprentissage pour chacun des intervenants (recommandation, niveau de preuve B1).

Classification histologique des carcinomes mammaires


La classification histologique standard des carcinomes mammaires est celle de lOrganisation mondiale de la sant (OMS) (standard). Le grade histopronostique standard est celui dElston et Ellis (standard). Il sapplique tous les cancers infiltrants lexception du carcinome mdullaire et ne sapplique pas non plus aux carcinomes in situ (standard). Le codage des lsions peut tre effectu dans le systme CIMO/SNOMED (classification OMS), et/ou dans le systme ADICAP (classification franaise) (options).

Bilan dextension
Il ny a pas dindication raliser un bilan dextension avant la confirmation du diagnostic de carcinome infiltrant (standard), comme dans le cas des carcinomes in situ (standard). Si une mastectomie est envisage (tumeur de petite taille), le bilan dextension pourra tre fait en propratoire afin dviter une mutilation une femme dj mtastatique, mme si le risque est faible (cf. Mthodes dvaluation de lextension distance des cancers infiltrants) (recommandation). En labsence de signe dappel, le bilan dextension ne doit tre ralis quaprs valuation des facteurs de risque mtastatique (cf. chapitre facteurs pronostiques) (recommandation). Au stade diagnostique, le CA 15.3 comme les autres marqueurs ne doivent pas tre utiliss en raison de leur faible sensibilit (standard, niveau de preuve B2). A un stade plus avanc, leurs taux sont souvent levs. Ils ne sont cependant daucune aide diagnostique. Ils sont toutefois utiliss comme dosages de rfrence en prsence de facteurs pronostiques pjoratifs (option). Aucune tude ne dmontre un rle pronostique indpendant de la positivit des marqueurs tumoraux. Tout dosage de marqueur non spcifique, tels que le CA 125, le CA 19-9, le TPA, est proscrire (standard).

Facteurs pronostiques
Facteurs prdictifs de lenvahissement ganglionnaire
Lexamen clinique de la rgion axillaire reste indispensable mais imprcis (standard, niveau de preuve B1). Lenvahissement ganglionnaire suit, en gnral, une progression du bas de laisselle vers son apex (standard, niveau de preuve B1). La taille de la tumeur mammaire est le principal facteur de risque denvahissement ganglionnaire (standard, niveau de preuve B1). Lenvahissement ganglionnaire mammaire interne est corrl avec latteinte axillaire histologique, la taille de la tumeur et le jeune ge (standard, niveau de preuve B2). Linfluence de la localisation tumorale est controverse.

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Facteurs prdictifs des rcidives locales mammaires


Les facteurs cliniques les plus importants sont lge jeune (< 35 ou 40 ans selon les tudes) et la prmnopause. Les facteurs histologiques les plus importants sont lenvahissement des marges ainsi que la prsence dun CCIS (composante canalaire in situ tendue associe la composante infiltrante), le grade lev, les embolies vasculaires pritumorales et les traitements inadapts.

Facteurs prdictifs de lvolution mtastatique


Les facteurs cliniques les plus importants sont lge jeune (< 35 ou 40 ans selon les tudes), la taille de la tumeur et latteinte ganglionnaire axillaire. Les facteurs histologiques possdant le poids pronostique le plus lev sont la taille tumorale, latteinte ganglionnaire histologique, le nombre de ganglions axillaires envahis ( 4), le grade lev, les embolies vasculaires pritumorales et lenvahissement des marges dexrse.

Facteurs prdictifs de la rponse thrapeutique


La dtermination des rcepteurs hormonaux doit tre ralise sur toute tumeur infiltrante (standard), soit par une mthode biochimique, soit par une mthode immunohistochimique (standard). La recherche dune surexpression du c-erbB-2 ne doit pas tre ralise en pratique courante (standard). Les facteurs prdictifs de la rponse la chimiothrapie, y compris c-erbB-2, sont en cours dvaluation. Il est recommand dvaluer la prolifration cellulaire pour tout cancer infiltrant (index mitotique, phase S ou Ki67) (recommandation, accord dexperts). Quel que soit le test pronostique ralis, un contrle de qualit doit tre exig au niveau de chaque laboratoire (standard).

Moyens thrapeutiques
Chirurgie
Quelle que soit la technique chirurgicale choisie, lexrse tumorale doit tre complte (marges dexrse saines) et adapte la taille de la tumeur et au volume du sein (standard). La taille optimale de lexrse pour obtenir des marges saines nest pas dfinie (standard). En cas de chirurgie conservatrice, le rsultat esthtique doit tre acceptable par la patiente (standard). Les tumeurs centrales (rtro-arolaires) peuvent tre traites de faon conservatrice sous rserve dune exrse complte (ncessitant parfois lexrse de la plaque arolo-mamelonaire) (option). La mastectomie totale modifie donne les mmes rsultats que la mastectomie radicale en termes de contrle local et de survie (standard). Les traitements conservateurs par tumorectomie suivis de radiothrapie donnent des rsultats quivalents la mastectomie, tant en termes de rcidive locale quen termes de survie (standard, niveau de preuve A). La mastectomie sous-cutane ne peut tre propose en cas de cancer du sein, quil soit infiltrant ou non (recommandation, accord dexperts).

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Radiothrapie
La radiothrapie rduit le risque de mortalit par cancer du sein (standard, niveau de preuve A). Elle peut cependant augmenter le risque de dcs long terme par maladie cardiovasculaire : en cas de technique inadapte, lirradiation mammaire, paritale et ganglionnaire doit donc tre conduite avec une grande rigueur, afin de rduire lirradiation des tissus sains, en satisfaisant des critres dassurance qualit (standard). Les prescriptions de dose sont standardises (normes ICRU) (standard, niveau de preuve A). Aprs chirurgie conservatrice du sein, une radiothrapie mammaire doit toujours tre dlivre, la dose minimale de 50 Gy en 25 fractions (standard, niveau de preuve A). Lirradiation du sein aprs chirurgie conservatrice diminue significativement le risque de rcidive locale quel que soit le stade initial de la maladie (standard, niveau de preuve A). Chez les femmes de moins de 50 ans, une surimpression doit tre systmatiquement dlivre dans le lit tumoral, y compris lorsque les berges sont saines (standard, niveau de preuve B). Il existe des recommandations du comit dexperts de la Socit franaise de radiothrapie oncologique [SFRO1991] pour le choix des volumes cibles irradier dans le traitement conservateur du sein. Aprs mastectomie, lirradiation de la paroi diminue dautant plus le risque quil existe des facteurs de rcidive locale (standard, niveau de preuve A). Lirradiation des ganglions mammaires internes est indique dans tous les cas denvahissement ganglionnaire axillaire (standard, niveau de preuve B1), et lorsque la tumeur est interne ou centrale (standard, accord dexperts) et. Lirradiation des ganglions sus- et sous-claviculaires est indique en prsence denvahissement ganglionnaire axillaire (standard, niveau de preuve B1). Labsence dirradiation des aires ganglionnaires, comme dfinie prcdemment, ne peut se concevoir que dans le cadre dessais thrapeutiques contrls (standard, accord dexperts). Le choix dune reconstruction mammaire immdiate ne doit pas compromettre la ralisation optimale dune radiothrapie locorgionale et dun traitement gnral (recommandation). Aprs videment axillaire, les indications de lirradiation de lensemble de laisselle doivent tre rduites au maximum car elles majorent le taux de complications locorgionales (standard, niveau de preuve C).

Chimiothrapie
A lheure actuelle, les polychimiothrapies contenant une anthracycline sont les plus souvent utilises en France et sont plus efficaces que le CMF (standard, niveau de preuve A). Cette pratique est conforte par les conclusions de la confrence de concensus du NIH. La chimiothrapie a dmontr son efficacit sur la survie sans rechute et la survie globale en situation adjuvante chez les patientes traites pour un cancer du sein N+ et chez certaines patientes sans envahissement ganglionnaire. La population non mnopause semble en bnficier d'une faon maximale. La doxorubicine, lpirubicine, le 5-FU, le cyclophosphamide et le mthotrexate sont les mdicaments de rfrence en association sur un jour, pour un maximum de six cycles. La dure optimale (4 6 cycles) n'est cependant pas connue et le traitement doit tre dbut prcocement. La chimiothrapie priopratoire na pas clairement dmontr son efficacit. Cette technique ne doit tre utilise que dans le cadre d'essais prospectifs.

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La chimiothrapie fortes doses, avec ou sans rinjection de cellules souches, est en phase d'exprimentation et ne peut constituer un standard thrapeutique. Les taxanes nont pas encore leur place en situation adjuvante ou noadjuvante et la posologie optimale de lpirubicine reste valuer. La chimiothrapie dinduction ou noadjuvante est valable pour les tumeurs du sein oprables, non accessibles un traitement conservateur demble, lorsquune conservation mammaire est souhaite par la patiente (option) et possible (absence de lsion multicentrique). Elle ninfluence pas la survie et permet dviter une mastectomie plus dune fois sur deux. Elle peut galement exposer un risque de rcidive locale plus lev quen cas de mastectomie demble (le taux de conservation mammaire diminue avec le temps). Aprs chimiothrapie noadjuvante, la conduite du traitement locorgional doit rpondre aux mmes rgles quen cas de traitement locorgional premier (standard). Chez la femme prmnopause, ladjonction dune hormonothrapie la chimiothrapie adjuvante ne permet pas damliorer de faon significative la survie globale ou sans rechute (standard, niveau de preuve A). Nanmoins, sa prescription est actuellement recommande, la suite de la confrence de consensus du NIH en novembre 2000.

Hormonothrapie
Malgr ses effets indsirables, le tamoxifne adjuvant est bnfique, si la tumeur exprime des rcepteurs aux strognes quel que soit lge de la patiente (standard, niveau de preuve A). Il ny a pas dindication prescrire du tamoxifne chez les femmes dont la tumeur nexprime pas de rcepteurs aux strognes (standard, niveau de preuve A). La dure optimale dapplication de lhormonothrapie adjuvante par tamoxifne est de 5 ans la dose de 20 mg/j (standard, niveau de preuve A). Les patientes traites par tamoxifne doivent bnficier dune surveillance clinique gyncologique rgulire (recommandation, accord dexperts), mais les examens complmentaires ne sont pas ncessaires en labsence de symptmes. Les antistrognes peuvent tre utiliss en traitement noadjuvant chez la femme ge prsentant une tumeur lentement volutive hormonosensible (option, niveau de preuve B1) et doivent tre suivis, autant que possible, d'un traitement locorgional optimal (option, accord dexperts). En l'tat actuel des connaissances, le traitement par antistrognes napparat pas comme un standard de traitement noadjuvant pour les tumeurs oprables d'emble. Lhormonothrapie a des modalits dapplication diverses en fonction de lge des patientes : la suppression de la fonction ovarienne et/ou les antistrogniques en priode dactivit ovarienne, les antistrognes en priode de postmnopause. Chez la femme mnopause, ladjonction dune chimiothrapie lhormonothrapie antistrognique amliore de faon statistiquement significative la survie sans rechute, mais pas la survie globale (standard, niveau de preuve A). Mais il faut prendre en compte le rapport cot (toxicit des traitements)/efficacit avant de prescrire une association qui pourrait tre surtout retenue pour les femmes prsentant des facteurs de risque mtastatiques majeurs (recommandation, accord dexperts ). Les autres hormonothrapies (progestatifs, antiaromatases) nont pas leur place en situation adjuvante en dehors des essais thrapeutiques (standard).

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Reconstruction mammaire et traitements complmentaires


Quand le traitement local ncessite une mastectomie totale et que la patiente souhaite une reconstruction mammaire immdiate, une consultation multidisciplinaire pralable est indispensable pour valuer la ncessit dun traitement locorgional (irradiation) et /ou gnral (chimiothrapie ou hormonothrapie). La reconstruction nest pas un traitement carcinologique mais fait partie intgrante de la prise en charge des cancers du sein (standard). Elle peut tre immdiate ou diffre et ne doit en aucun cas perturber ladministration des traitements carcinologiques (chimiothrapie et/ou radiothrapie) (standard). Un mauvais pronostic nest pas une contre-indication une ventuelle reconstruction (standard). En revanche, il existe des contre-indications qui peuvent tre lies soit au terrain, soit lvolutivit de la maladie (standard). La patiente est partie prenante de la dcision finale de reconstruction (standard). Il existe trois grandes techniques : les prothses, les lambeaux pdiculs (grand dorsal, lambeau de grand droit abdominal dit TRAM -Trans Rectus Abdominis Musculotaneous Flap-), les lambeaux libres microanastomoss (options). Si lindication de la radiothrapie est sre ou trs probable et que la patiente persiste dans son dsir de reconstruction mammaire immdiate, le chirurgien privilgiera lutilisation des techniques par tissus autologues. Lorsquune une irradiation savre ncessaire sur un sein porteur de prothse, celle-ci est possible en informant la patiente des risques de dtrioration des rsultats, avec notamment risque de contracture importante environ une fois sur deux.

Complications
Il apparat quaucune technique ne permet dviter le risque de squelles (en particulier le lymphdme) inhrent lagression chirurgicale dune zone anatomique complexe et stratgique, point de convergence de plusieurs territoires lymphatiques diffrents (dos, membres suprieurs, paroi thoracique antrieure et sein). La physiothrapie prcoce de lpaule et de la paroi est le traitement prventif de loin le plus important. Une information correcte des patientes reste la meilleure prvention du lymphdme. Le drainage lymphatique, par contre, na pas dindication dans un but prventif (recommandations).

Stratgie thrapeutique
A chaque tape, la patiente doit tre associe la dcision thrapeutique.

Evaluation du traitement
Lvaluation du traitement comporte lvaluation fonctionnelle et esthtique, la prise en compte des effets secondaires ventuels des traitements et de la qualit de vie des patientes (standard). Une cicatrice douloureuse, la limitation de la fonction du bras/paule et lapparition dun lymphdme sont les complications les plus frquemment observes aprs chirurgie. Les rsultats esthtiques dpendent de la qualit des techniques chirurgicale et radiothrapique (standard). La chimiothrapie nentrane pas de prjudice esthtique (sauf en cas de traitement concomittant) (standard).

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Les chelles visuelles analogiques de bien-tre sont utiles au quotidien pour valuer la qualit de vie. La fatigue a un impact important sur la qualit de vie et peut tre lie au traitement et/ou une raction dpressive. Elle doit toujours tre prise en compte par le mdecin sans la banaliser : il existe des questionnaires de fatigue (standard).

Traitement locorgional
Le contrle locorgional de la maladie est assur par la chirurgie et/ou la radiothrapie.

Prise en charge dune tumeur non palpable


Dans cette situation, la prise en charge thrapeutique se fait souvent pas pas sur les rsultats histologiques des interventions successives. La patiente doit tre demble informe de ce risque dinterventions itratives. Les indications thrapeutiques des carcinomes canalaires in situ ne sont pas prises en compte dans ce document. Premire tape dcisionnelle (cf. arbre 4) Elle est diagnostique et potentiellement thrapeutique. Lexrse et la radiographie de la pice opratoire, ainsi que lanalyse histologique de la lsion doivent tre pratiques (standard). En labsence de lsion macroscopique palpe, il ne faut pas faire dexamen extemporan et dvidement axillaire demble (recommandation, accord dexperts). Au moindre doute dune exrse incomplte, une mammographie postopratoire diffre ( 2 mois) sera ralise (recommandation, accord dexperts). Seconde tape dcisionnelle Elle dpend de l'tat des marges d'exrse et de l'tendue des microcalcifications avant et/ou aprs la chirurgie. Cas du cancer micro-infiltrant (composante infiltrante 2 mm) (cf. arbre 5) Il n'existe pas, l'heure actuelle, de donnes prcises sur les risques volutifs des cancers microinfiltrants. Les attitudes proposes par les experts sont extrapoles partir de celles adoptes pour les cancers infiltrants. - microcalcifications tendues demble Une mastectomie radicale modifie suivie dune reconstruction mammaire immdiate est propose (standard). - marges envahies et/ou microcalcifications rsiduelles La mastectomie est le traitement standard (standard). Une rexcision + radiothrapie du sein ou un videment axillaire + radiothrapie peuvent tre raliss (options). Dans le cas o la rexcision ne donne pas des berges saines, une mastectomie (intervention en trois temps) devra tre ralise (standard). Si lvidement axillaire nest pas effectu, aucun traitement de laisselle nest entrepris (option). - marges saines et absence de microcalcification rsiduelle Une radiothrapie du sein doit tre effectue (standard). Une mastectomie radicale modifie peut tre envisage en cas de refus du traitement conservateur (option). Un videment axillaire ou une radiothrapie axillaire peuvent galement tre raliss (options). En l'absence de facteur de risque de rcidive distance connu, ne pas faire de traitement mdical adjuvant systmique (recommandation, niveau de preuve B).

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Cas du cancer infiltrant (cf. arbre 6)

- microcalcifications tendues demble Il est indiqu de pratiquer un mastectomie radicale modifie (standard). En cas denvahissement ganglionnaire (N+), une radiothrapie de la paroi et des aires ganglionnaires (CMI, sus-claviculaires) doit tre entreprise (standard). - marges envahies et/ou prsence de microcalcifications rsiduelles Une mastectomie radicale modifie doit tre ralise (standard). En cas de cancer N+, un traitement de la paroi et des aires ganglionnaires (CMI, sus- et sous-claviculaires) par radiothrapie doit venir sajouter la mastectomie radicale modifie (standard). Une rexcision associe un videment axillaire et une radiothrapie du sein (surimpression du lit tumoral) peut galement tre envisage (options). - marges saines et/ou absence de microcalcifications rsiduelles Lattitude standard consiste raliser un videment axillaire + radiothrapie du sein (standard), associs une radiothrapie des aires ganglionnaires (CMI, sus-claviculaires) si la patiente prsente un envahissement ganglionnaire (N+) (standard). Il est galement possible de ne faire quune radiothrapie des aires ganglionnaires (option).

Prise en charge d'une tumeur palpable limite unique traitable par chirurgie conservatrice (cf. arbre 7)
Une tumeur palpable limite traitable par la chirurgie conservatrice est une tumeur pour laquelle la premire tape dcisionnelle est une exrse histologique complte avec un rsultat esthtique satisfaisant ( 30 mm en gnral). Premire tape dcisionnelle (cf. arbre 8) Une tumorectomie ( examen extemporan), un videment axillaire et une radiothrapie du sein doivent tre raliss (standard). La radiothrapie du sein est toujours ncessaire, car elle rduit trs significativement le taux de rcidive locale (recommandation, niveau de preuve A). Lvidement axillaire ne sera effectu quaprs affirmation du diagnostic de carcinome infiltrant (recommandation, accord dexperts). L'analyse des marges d'exrse est indispensable (recommandation). Les tumeurs centrales peuvent tre accessibles un traitement conservateur (recommandation, accord dexperts). En cas de refus du traitement conservateur par la patiente, une mastectomie radicale modifie peut-tre propose (option). En cas de microcalcifications associes, une mammographie postopratoire est indispensable pour vrifier la prsence ou labsence de lsions rsiduelles aprs traitement conservateur (standard, accord dexperts). Seconde tape dcisionnelle (cf. arbre 9) Elle intervient en cas de traitement conservateur et est fonction de l'tat des marges d'exrse histologiques et des autres facteurs de risque. - les marges d'exrse sont saines (cf. arbre 11) Il faut entreprendre une radiothrapie du sein (standard), qui devra tre complte par une surimpression du lit tumoral si la patiente nest pas mnopause ou a moins de 50 ans (standard). Cette association pourra galement tre propose si la patiente prsente dautres facteurs de risque (option). Une mastectomie, suivie ou non dune reconstruction immdiate, pourra tre envisage condition que cela ne perturbe pas la ralisation des traitements complmentaires en cas de refus du traitement conservateur (options).

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- les marges d'exrse sont envahies (cf. arbre 10) Cas o la rexcision est possible (on obtiendra des marges saines sur le plan histologique et un rsultat esthtique satisfaisant) Lattitude standard consiste effectuer une rxcision + une radiothrapie du sein (standard), compltes par une surimpression si la patiente nest pas mnopause ou est ge de moins de 50 ans. La surimpression du lit tumoral pourra galement tre propose si la patiente prsente dautres facteurs de risque (option). En cas de surimpression du lit tumoral et/ou de rexcision, le rsultat esthtique obtenu doit tre satisfaisant (recommandation, accord dexperts). En cas de refus de rexcision par la patiente, une radiothrapie du sein avec surimpression du lit tumoral peuvent lui tre proposes (option). Une mastectomie radicale modifie peut galement tre envisage (option). Cas o la rexcision est impossible (les marges ne seront pas saines aprs rexcision, le rsultat esthtique ne sera pas satisfaisant) Une mastectomie radicale modifie doit tre ralise (standard). Une reconstruction mammaire immdiate ( condition quil ny ait pas dautres facteurs de risque de rcidive locorgionale et/ou que cela ne perturbe pas la ralisation des traitements complmentaires) peut tre envisage (option). En cas de refus de la mastectomie (et lorsque le risque de rcidive locale est pondr par le risque de rcidive mtastatique) ou en cas denvahissement minime des marges dexrse une radiothrapie du sein + surimpression du lit tumoral peuvent tre proposes la patiente (option, niveau de preuve D). Troisime tape dcisionnelle (cf. arbre 14) Elle dpend de l'atteinte ganglionnaire axillaire - Absence d'atteinte ganglionnaire axillaire La dcision est fonction de la localisation de la tumeur. Cas dune tumeur externe Les aires ganglionnaires ne doivent pas tre irradies (standard). Cas dune tumeur centrale et/ou interne Une radiothrapie de la chane mammaire interne doit tre effectue (standard). Une radiothrapie sus- et sous-claviculaire peut galement tre propose (option). Une radiothrapie ganglionnaire pour des lsions supposes faible risque nest pas recommande (valuation en cours) (option). Quelle que soit la localisation tumorale, ne pas irradier la rgion axillaire en labsence denvahissement histologique (recommandation, niveau de preuve A). - Prsence d'envahissement ganglionnaire axillaire Faire un bilan dextension distance (standard) ainsi quune radiothrapie sus- et sous-claviculaire et de la chane mammaire interne (standard). En cas denvahissement ganglionnaire massif, lensemble de laisselle pourra tre irradi (option). Dans le cadre dune valuation prospective, les aires ganglionnaires peuvent ne pas tre irradies (option).

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Prise en charge dune tumeur palpable qui ne peut tre traite d'emble par chirurgie conservatrice
Premire tape dcisionnelle (cf. arbre 12) Lextension distance doit tre value (standard) et une mastectomie radicale modifie doit tre pratique en cas dabsence de mtastases (standard). Demble, un traitement non chirurgical (mdical ou radiothrapique) peut tre envisag (option). En cas de multicentricit, un traitement non chirurgical nest pas indiqu (car le traitement local sera une mastectomie) (recommandation, accord dexperts). En cas de radiothrapie ou de traitement mdical demble, le contrle locorgional doit tre obtenu dans tous les cas en fin de traitement (recommandation, niveau de preuve A). Il est souhaitable dobtenir les facteurs pronostiques ncessaires la mise en place du traitement locorgional et adjuvant par biopsie pralable (recommandation, accord dexperts). Lorsquune reconstruction immdiate est propose, elle ne doit pas compromettre le droulement du traitement locorgional et gnral (recommandation). Seconde tape dcisionnelle (cf. arbre 13) Elle survient aprs la mastectomie et lvidement axillaire et dpend des facteurs de risque de rcidive locale. - Prsence de facteurs de risque de rcidive locale Il est indiqu deffectuer une radiothrapie paritale (standard). - Absence de facteurs de risque de rcidive locale La radiothrapie paritale nest pas indique en cas dabsence de facteurs de risques de rcidive locale (standard). Troisime tape dcisionnelle (cf. arbre 14) Elle dpend de latteinte ganglionnaire axillaire (cf. Prise en charge dune tumeur palpable limite unique pour laquelle il semble possible de pratiquer une exrse complte (histologique et conservatrice), troisime tape dcisionnelle).

Traitement mdical adjuvant


Les objectifs du traitement mdical adjuvant sont de diminuer le risque de rcidive mtastatique dont dpend lamlioration de la survie. Les critres de risque de rcidive mtastatique ont t dtermins lors du bilan initial. Les traitements mdicaux adjuvants (chimiothrapie et/ou hormonothrapie) ont peut-tre un rle complmentaire dont la place nest pas encore tablie. Un traitement mdical adjuvant ne doit pas dispenser de la ralisation dun traitement locorgional optimal. Le statut hormonal de la patiente (mnopause) et la dtermination des facteurs hormonaux permettent dorienter vers lun des deux traitements de rfrence : hormonothrapie et/ou chimiothrapie.

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Traitement mdical adjuvant aprs chirurgie + videment d'emble avec possibilit de conservation (cf. arbre 18)
Prise en charge des cancers avec envahissement ganglionnaire (N+)
Femme non mnopause ou 50 ans RO + RO ou ? Chimiothrapie et Chimiothrapie, pas tamoxifne dhormonothrapie Chimiothrapie + suppression ovarienne tamoxifne Suppresion ovarienne tamoxifne (sans chimiothrapie). Recommandation s Lutilisation du tamoxifne en traitement adjuvant chez la femme non mnopause ne peut tre propose quen association la chimiothrapie. On ne connat pas lintrt de lassociation suppression ovarienne et antistrognes (niveau de preuve D). Cette association doit tre value dans le cadre dessais thrapeutiques (accord dexperts). ? : inconnu Quel que soit le statut hormonal de la tumeur, il nest pas recommand de soumettre les patientes une chimiothrapie intensive en dehors dun essai thrapeutique (accord dexperts). Pas de chimiothrapie chez la femme dont lge et ltat clinique laissent prsager une mauvaise tolrance court et/ou long terme (niveau de preuve B). Femme mnopause ou > 50 ans RO + ou ? RO Hormonothrapie par Pas dattitude standard tamoxifne. Tamoxifne + chimiothrapie Chimiothrapie Pas de traitement adjuvant.

Standards

Options

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Prise en charge des cancers sans envahissement ganglionnaire (N-)


Femme non mnopause ou 50 ans Risque de rechute mtastatique* RO + Chimiothrapie + tamoxifne Femme mnopause ou > 50 ans Pas de risque de rechute mtastatique Pas de traitement mdical adjuvant

Standards

Pas de risque de Risque de rechute mtastatique* rechute mtastatique RO ou ? RO + ou ? RO Chimiothrapie, Pas de HormonoPas dattitude pas d'hormono- traitement thrapie par standard. thrapie mdical tamoxifne (niveau de adjuvant preuve B). Hormonothrapie par tamoxifne en cas de RO+ Tamoxifne + chimiothrapie

Options

Chimiothrapie et suppression ovarienne tamoxifne. Suppression ovarienne tamoxifne (pas de chimio).

Chimiothrapie. Hormonothrapie par Pas de tamoxifne en traitement cas de RO+. mdical adjuvant.

Recommandation s

Lassociation hormonothrapie et chimiothrapie doit se faire dans le cadre dessais thrapeutiques (niveau de preuve B).

* prsence dun ou de plusieurs facteurs de risque de rechute mtastatique ; ? : inconnu

Traitement mdical adjuvant aprs chimiothrapie ou hormonothrapie premire


Il nexiste pas de traitement systmatique standard. Il est recommand de raliser une hormonothrapie par tamoxifne en cas de tumeur RO+ ou inconnu (option).

Traitement mdical adjuvant aprs radiothrapie premire (cf. arbre 17)


La prise en charge est la mme que pour les femmes ayant une atteinte ganglionnaire positive. Le traitement adjuvant est fonction de lge et du statut hormonal.

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Prise en charge des patientes ayant rcidiv Prise en charge de la rcidive locale aprs traitement conservateur pour un cancer du sein
La rcidive locale doit bnficier dun traitement chirurgical. La radiothrapie nest pas de rgle, sauf cas particulier (standard). Lattitude standard est la pratique dune mastectomie totale simple (standard). Une reconstruction immdiate peut, dans ce cas, tre envisage (option). Si la patiente prsente des rcepteurs hormonaux (profil RO+), il est recommand de raliser une hormonothrapie complmentaire (recommandation). Une chirurgie conservatrice ne peut se concevoir que si la patiente refuse la mastectomie et si le geste est techniquement possible, en informant la patiente du risque accru de nouvelle rcidive (recommandation). En labsence de bnfice reconnu, une chimiothrapie complmentaire ne devra tre prescrite que dans le cas dun essai prospectif (recommandation, accord dexperts).

Prise en charge de la rcidive paritale ou ganglionnaire isole


Un traitement chirurgical et/ou par radiothrapie doit tre effectu (standard). En labsence de bnfice reconnu, une chimiothrapie complmentaire ne devra tre prescrite que dans le cadre dun essai prospectif (recommandation, accord dexperts). Une hormonothrapie complmentaire ne sera prescrite que sil existe des critres dhormonosensibilit (recommandation, niveau de preuve D).

Prise en charge de la rcidive isole non contrlable localement (tumeur inflammatoire ou localement avance)
Il nexiste pas dattitude standard en cas de rcidive isole non contrlable localement (standard). Un traitement mdical peut cependant tre propos, suivi si possible dun traitement local vise curative ou non (options). Un traitement local symptomatique (chirurgie et/ou radiothrapie) peut galement tre propos (option). En cas de rcidive inflammatoire, une chimiothrapie peut tre ralise. Une radiothrapie sera prescrite sil existe une contre-indication la chimiothrapie (option). En cas de rcidive tumorale localement avance une mastectomie doit tre ralise dans le mesure du possible (option). A dfaut, un traitement par chimiothrapie ou par radiothrapie doit tre propos afin de rendre la lsion oprable (option). Quel(s) que soi(en)t le ou les traitements raliss, les indications des traitements mdicaux complmentaires seront identiques celles des traitements des rcidives isoles potentiellement curables (recommandation, accord dexperts).

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Surveillance post-thrapeutique
La surveillance doit tre focalise sur lvaluation des rsultats du traitement, le dpistage des rechutes, le traitement des effets secondaires et la rinsertion psycho-affective et socioprofessionnelle. Elle implique une approche pluridisciplinaire.

Surveillance du sein conserv


Un examen clinique 4 mois doit tre pratiqu afin dvaluer les ractions post-thrapeutiques (standard). Cet examen doit ensuite tre renouvel tous les 6 mois pendant 5 ans puis tous les ans (standard). La surveillance systmatique doit tre poursuivie au-del de 10 ans et lintervalle de surveillance peut tre ajust en fonction du risque de rcidive locale (option). Une mammographie annuelle doit tre effectue, la premire tant ralise 6 mois aprs la fin du traitement (standard).

Surveillance de la paroi thoracique et des aires ganglionnaires


Lexamen clinique systmatique reste la base de la surveillance de la paroi thoracique et des aires ganglionnaires aprs traitement pour cancer du sein.

Surveillance du sein controlatral


Un examen clinique et mammographique doit tre pratiqu au mme rythme que pour la surveillance du sein trait (standard, accord dexperts).

Surveillance gnrale aprs traitement dun cancer du sein en rmission complte


Linterrogatoire et lexamen clinique sont la base de la surveillance (standard). Il ny a pas dindication faire des examens complmentaires systmatiques la recherche de mtastases, en labsence de signe dappel (standard, niveau de preuve A). Le diagnostic dune mtastase doit faire raliser un bilan dextension (recommandation, accord dexperts). Le rythme de la surveillance clinique gnrale doit tre calqu sur celui de la surveillance locorgionale (recommandation, accord dexperts).

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Rinsertion aprs traitement pour un cancer du sein


La rinsertion commence avant mme le traitement par une information claire et prcise sur les troubles post-thrapeutiques possibles, les moyens de les prvenir et de les prendre en charge (standard). Les anomalies fonctionnelles du bras ou de lpaule ncessitent une rducation prcoce (standard). Le lymphdme peut tre trait par des mthodes physiques et des traitements mdicamenteux vasculaires ou lymphotropes (recommandation). En raison de sa toxicit hpatique et de sa faible efficacit, la coumarine nest plus indique (standard). Pour viter une prise de poids, des conseils dittiques doivent tre systmatiquement donns (recommandation). Les troubles de la sexualit doivent tre valus et peuvent faire lobjet dun traitement spcifique (recommandation). La ncessit dune contraception, ses modalits et lavenir gravidique doivent tre discuts au cas par cas en tenant compte des souhaits des patientes (recommandation). Un traitement hormonal substitutif de la mnopause ne doit pas tre prescrit aprs traitement pour un cancer du sein, sauf cas particulier. La prescription dune hormonothrapie substitutive aprs un cancer du sein fait lobjet dune valuation prospective. Il existe des traitements non hormonaux des diffrents symptmes (recommandation). Un soutien psychologique peut tre ncessaire aux diffrentes tapes de la prise en charge de la patiente (option). Laccompagnement social doit tre systmatique pour aider la patiente et ses proches ; il conforte le soutien psychologique. Les associations danciens malades peuvent contribuer au soutien psychosocial de la patiente (option).

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Cancers du sein non mtastatiques Arbres de dcision : arbre 1

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PLAN DES ARBRES (numro de larbre)

Anomalie clinique mammaire (2) Anomalie clinique mammaire (2)

Anomalie mammographique infraclinique (3) Anomalie mammographique infraclinique (3)

Tumeur du sein palpable (7) Tumeur du sein palpable (7)

Tumeur du sein non palpable Tumeur du sein non palpable 1re tape dcisionnelle (4) 1re tape dcisionnelle (4)

Cancer micro-infiltrant (5) Cancer micro-infiltrant (5) 2me tape dcisionnelle 2me tape dcisionnelle

Cancer infiltrant (6) Cancer infiltrant (6) 2me tape dcisionnelle 2me tape dcisionnelle

Tumeur palpable (8) Tumeur palpable (8) chirurgie conservatrice chirurgie conservatrice demble possible demble possible 1re tape dcisionnelle 1re tape dcisionnelle Tumeur palpable (15) Tumeur palpable (15) chirurgie sans chirurgie sans conservation possible conservation possible

Tumeur palpable (12) Tumeur palpable (12) chirurgie conservatrice chirurgie conservatrice demble impossible demble impossible 1re tape dcisionnelle 1re tape dcisionnelle

Tumeur palpable Tumeur palpable chirurgie conservatrice chirurgie conservatrice demble possible demble possible 2me tape dcisionnelle 2me tape dcisionnelle (9, 10, 11) (9, 10, 11)

Tumeur palpable (13) Tumeur palpable (13) chirurgie conservatrice chirurgie conservatrice demble impossible demble impossible 2me tape dcisionnelle 2me tape dcisionnelle

Traitement ganglionnaire ,, Traitement ganglionnaire 3me tape dcisionnelle (14) 3me tape dcisionnelle (14) Traitement local Traitement local aprs traitement aprs traitement mdical noadjuvant mdical noadjuvant (16) (16)

Traitement aprs chirurgie demble (18) Traitement aprs chirurgie demble (18)

Traitement mdical Traitement mdical adjuvant adjuvant aprs radiothrapie aprs radiothrapie (17) (17)

NNnon mnopause non mnopause 50 ans (19) 50 ans (19)

NNmnopause mnopause > 50 ans (21) > 50 ans (21)

N+ N+ non mnopause non mnopause 50 ans (20) 50 ans (20)

N+ N+ mnopause mnopause > 50 ans (22) > 50 ans (22)

Surveillance (23) Surveillance (23)

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Cancers du sein non mtastatiques Arbres de dcision : arbre 2

Page 2

DIAGNOSTIC : anomalie clinique du sein

Anomalie clinique mammaire Anomalie clinique mammaire

Standard :: Standard anamnse + examen clinique + mammographie bilatrale anamnse + examen clinique + mammographie bilatrale Option :: Option chographie mammaire chographie mammaire

non

Lsion(s) Lsion(s) suspecte(s) ? suspecte(s) ?

oui

Standard :: Standard abstention et surveillance abstention et surveillance

Standard :: Standard diagnostic histologique* diagnostic histologique*

non

Tumeur localement Tumeur localement avance ? avance ?

oui

non

Bilan la recherche de Bilan la recherche de mtastases positif ? mtastases positif ?

oui

  Traitement des tumeurs Traitement des tumeurs du sein palpables du sein palpables Arbre 8 Arbre 8

  Traitement des tumeurs Traitement des tumeurs localement avances localement avances Arbres 12 et/ou 15 Arbres 12 et/ou 15

Hors sujet :: Hors sujet maladie maladie mtastatique mtastatique

* La cytologie peut tre suffisante si un geste chirurgical est prvu demble

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Cancers du sein non mtastatiques Arbres de dcision : arbre 3

Page 3

DIAGNOSTIC : anomalie infraclinique la mammographie


Anomalie mammographique infraclinique Anomalie mammographique infraclinique

Standard :: Standard anamnse + examen clinique anamnse + examen clinique

oui

Mammographie de bonne Mammographie de bonne qualit ? qualit ?

non

Options* :: Options* incidences complmentaires incidences complmentaires agrandissements agrandissements chographie mammaire chographie mammaire biopsie chirurgicale aprs biopsie chirurgicale aprs reprage radiologique reprage radiologique propratoire propratoire

Standard :: Standard mammographie bilatrale mammographie bilatrale Options* :: Options* incidences complmentaires incidences complmentaires agrandissements agrandissements

non

Anomalies suspectes ? Anomalies suspectes ?

oui

Standard :: Standard pas d'investigation pas d'investigation supplmentaire supplmentaire

Traitement des tumeurs Traitement des tumeurs du sein non palpables du sein non palpables Arbre 4 Arbre 4

* LIRM est en cours d valuation

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Cancers du sein non mtastatiques Arbres de dcision : arbre 4

Page 4

TUMEUR NON PALPABLE OPERABLE D'EMBLEE : TRAITEMENT LOCOREGIONAL

Tumeur du sein non palpable Tumeur du sein non palpable 1re tape dcisionnelle 1re tape dcisionnelle

Standard** :: Standard** exrse exrse + radiographie de la pice opratoire + radiographie de la pice opratoire + analyse histologique de la lsion + analyse histologique de la lsion + mammographie postopratoire* + mammographie postopratoire*

Type histologique*** ? Type histologique*** ?

Cancer micro-infiltrant Cancer micro-infiltrant

Cancer infiltrant Cancer infiltrant

Cancer micro-infiltrant Cancer micro-infiltrant 2eetape dcisionnelle 2 tape dcisionnelle arbre 5 arbre 5

Cancer infiltrant Cancer infiltrant 2eetape dcisionnelle 2 tape dcisionnelle arbre 6 arbre 6

en cas de microcalcification le diagnostic de lsion infiltrante propratoire peut permettre d aborder dans le mme temps chirurgical, la 3 tape dcisionnelle (envahissement ganglionnaire axillaire) *** les carcinomes in situ sont involontairement exclus et feront l objet d un document spcifique

* **

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Cancers du sein non mtastatiques Arbres de dcision : arbre 5 TUMEUR NON PALPABLE OPERABLE D'EMBLEE : TRAITEMENT LOCOREGIONAL

Page 5

Cancer micro-infiltrant Cancer micro-infiltrant 2eetape dcisionnelle 2 tape dcisionnelle

oui

Microcalcifications Microcalcifications tendues ? tendues ?

non

non

Marges envahies et/ou Marges envahies et/ou prsence de prsence de microcalcifications microcalcifications rsiduelles ? rsiduelles ?

oui

Standards :: Standards mastectomie radicale mastectomie radicale modifie modifie reconstruction reconstruction mammaire immdiate mammaire immdiate Options Options reconstruction mammaire reconstruction mammaire diffre diffre

Standard :: Standard radiothrapie du sein radiothrapie du sein Options :: Options mastectomie radicale modifie si mastectomie radicale modifie si refus du traitement conservateur refus du traitement conservateur videment axillaire videment axillaire si pas d'videment axillaire, si pas d'videment axillaire, radiothrapie axillaire radiothrapie axillaire pas de traitement de laisselle pas de traitement de laisselle

Standard :: Standard mastectomie mastectomie Options* :: Options* rexcision + radiothrapie du sein rexcision + radiothrapie du sein videment axillaire videment axillaire si si pas pas d'videment d'videment axillaire, axillaire, radiothrapie axillaire, mammaire radiothrapie axillaire, mammaire interne, sus et sous-claviculaire interne, sus et sous-claviculaire pas de traitement de laisselle pas de traitement de laisselle

  Indications de la Indications de la radiothrapie ganglionnaire radiothrapie ganglionnaire 3tape dcisionnelle 3 tape dcisionnelle arbre 14 arbre 14

Indications d'un Indications d'un traitement adjuvant traitement adjuvant arbre 18 arbre 18

Si un curage a t ralis :: Si un curage a t ralis 3eetape dcisionnelle 3 tape dcisionnelle arbre 14 arbre 14 Indication dun traitement Indication dun traitement adjuvant adjuvant arbre 18 arbre 18

** Pour obtenir des marges saines

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Cancers du sein non mtastatiques Arbres de dcision : arbre 6

Page 6

TUMEUR NON PALPABLE OPERABLE D'EMBLEE : TRAITEMENT LOCOREGIONAL

Cancer infiltrant Cancer infiltrant 2eetape dcisionnelle 2 tape dcisionnelle

oui

Microcalcifications tendues ? Microcalcifications tendues ?

non

Standards :: Standards mastectomie radicale mastectomie radicale modifie modifie radiothrapie paritale si radiothrapie paritale si facteurs de risque facteurs de risque

non

Marges envahies et/ou Marges envahies et/ou prsence de prsence de microcalcifications rsiduelles microcalcifications rsiduelles

oui

Standard :: Standard videment axillaire videment axillaire + radiothrapie du sein + radiothrapie du sein

Standards :: Standards mastectomie radicale modifie mastectomie radicale modifie radiothrapie paritales et des radiothrapie paritales et des aires ganglionnaires aires ganglionnaires Options :: Options rexcision rexcision + radiothrapie du sein + radiothrapie du sein surimpression du lit tumoral surimpression du lit tumoral videment axillaire videment axillaire si pas d'videment axillaire, si pas d'videment axillaire, radiothrapie axillaire radiothrapie axillaire

  Indications de la Indications de la radiothrapie ganglionnaire radiothrapie ganglionnaire 3tape dcisionnelle 3 tape dcisionnelle arbre 14 arbre 14

  Indications de la Indications de la radiothrapie ganglionnaire radiothrapie ganglionnaire 3tape dcisionnelle 3 tape dcisionnelle arbre 14 arbre 14

  Indications de la Indications de la radiothrapie ganglionnaire radiothrapie ganglionnaire 3tape dcisionnelle 3 tape dcisionnelle arbre 14 arbre 14

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Cancers du sein non mtastatiques Arbres de dcision : arbre 7

Page 7

TUMEUR PALPABLE OPERABLE D'EMBLEE : TRAITEMENT LOCOREGIONAL

Tumeur du sein palpable oprable d'emble Tumeur du sein palpable oprable d'emble

oui

Tumeur limite unique et dont lexrse Tumeur limite unique et dont lexrse peut tre complte (histologique) avec un peut tre complte (histologique) avec un rsultat esthtique satisfaisant ? rsultat esthtique satisfaisant ?

non

Chirurgie conservatrice Chirurgie conservatrice d'emble possible d'emble possible arbre 8 arbre 8

Chirurgie conservatrice Chirurgie conservatrice d'emble impossible d'emble impossible arbre 12 arbre 12

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Cancers du sein non mtastatiques Arbres de dcision : arbre 8

Page 8

TUMEUR PALPABLE OPERABLE D'EMBLEE : TRAITEMENT LOCOREGIONAL

Tumeur du sein palpable Tumeur du sein palpable Chirurgie conservatrice d'emble possible Chirurgie conservatrice d'emble possible 1re tape dcisionnelle 1re tape dcisionnelle

Standard :: Standard tumorectomie tumorectomie examen extemporan* examen extemporan* + videment axillaire + videment axillaire + radiothrapie du sein + radiothrapie du sein Option :: Option mastectomie radicale modifie en cas de prfrence mastectomie radicale modifie en cas de prfrence ou de refus du traitement conservateur par la ou de refus du traitement conservateur par la patiente patiente

Mastectomie Mastectomie radicale modifie radicale modifie arbres 15 arbres 15

Cancer du sein aprs chirurgie Cancer du sein aprs chirurgie conservatrice demble conservatrice demble 2eetape dcisionnelle 2 tape dcisionnelle arbre 9 arbre 9

* L examen extemporan peut tre vit si il y a eu au pralable une preuve histologique du caractre infiltrant de la tumeur

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Cancers du sein non mtastatiques Arbres de dcision : arbre 9

Page 9

TUMEUR PALPABLE OPERABLE D'EMBLEE : TRAITEMENT LOCOREGIONAL

Cancer du sein aprs chirurgie conservatrice d'emble Cancer du sein aprs chirurgie conservatrice d'emble e tape 22e tapedcisionnelle dcisionnelle

oui

Marges saines ? Marges saines ?

non

Standards :: Standards radiothrapie du sein radiothrapie du sein surimpression si ge surimpression si ge de la patiente < 50 ans de la patiente < 50 ans

oui

Facteurs de risque (FR*) Facteurs de risque (FR*) de rcidive locale ? de rcidive locale ?

non

  Cancer du sein aprs chirurgie Cancer du sein aprs chirurgie conservatrice d'emble conservatrice d'emble 2eetape dcisionnelle 2 tape dcisionnelle Marge(s) saine(s) et autre(s) Marge(s) saine(s) et autre(s) facteur(s) de risque de rcidive in situ facteur(s) de risque de rcidive * sur un mode infiltrant ou locale locale arbre 11 arbre 11

  Indication de la Indication de la radiothrapie ganglionnaire radiothrapie ganglionnaire 3tape dcisionnelle 3 tape dcisionnelle arbre 14 arbre 14

  Cancer du sein aprs chirurgie Cancer du sein aprs chirurgie conservatrice d'emble conservatrice d'emble 2eetape dcisionnelle 2 tape dcisionnelle Marges envahies Marges envahies arbre 10 arbre 10

*FR

: ge < 50 ans, envahissement index de prolifration lev, RH-

ganglionnaire,

emboles

vasculaires,

grade

III,

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Cancers du sein non mtastatiques Arbres de dcision : arbre 10

Page 10

TUMEUR PALPABLE OPERABLE D'EMBLEE : TRAITEMENT LOCOREGIONAL

Cancer du sein aprs chirurgie conservatrice d'emble Cancer du sein aprs chirurgie conservatrice d'emble 2eetape dcisionnelle 2 tape dcisionnelle Marges envahies* Marges envahies*

oui

Rexcision possible ? ** Rexcision possible ? **

non

oui

Marges saines ? Marges saines ?

non

Standard :: Standard Mastectomie radicale modifie Mastectomie radicale modifie Options :: Options reconstruction mammaire immdiate reconstruction mammaire immdiate condition qu'il n'y ait pas d'autre(s) facteur(s) condition qu'il n'y ait pas d'autre(s) facteur(s) de risque de rcidive locorgionale et/ou que de risque de rcidive locorgionale et/ou que cela ne perturbe pas la ralisation des cela ne perturbe pas la ralisation des traitements complmentaires traitements complmentaires radiothrapie du sein + surimpression du lit radiothrapie du sein + surimpression du lit tumoral en cas de refus de la mastectomie tumoral en cas de refus de la mastectomie ou lorsque le risque de rcidive locale est ou lorsque le risque de rcidive locale est pondr par le risque de rcidive pondr par le risque de rcidive mtastatique ou en cas d'envahissement mtastatique ou en cas d'envahissement minime des marges dexrse minime des marges dexrse

Cancer du sein aprs chirurgie Cancer du sein aprs chirurgie conservatrice demble conservatrice demble 2tape dcisionnelle 2 tape dcisionnelle arbre 11 arbre 11

Indications de la Indications de la radiothrapie ganglionnaire radiothrapie ganglionnaire 3eetape dcisionnelle 3 tape dcisionnelle arbre 14 arbre 14

* Sur un mode infiltrant ou in situ ** Possibilit d'obtenir des marges saines sur le plan histologique et un rsultat esthtique satisfaisant.

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Cancers du sein non mtastatiques Arbres de dcision : arbre 11

Page 11

TUMEUR PALPABLE OPERABLE D'EMBLEE : TRAITEMENT LOCOREGIONAL

Cancer du sein aprs chirurgie conservatrice d'emble Cancer du sein aprs chirurgie conservatrice d'emble 2eetape dcisionnelle 2 tape dcisionnelle Marge(s) saine(s) mais autre(s) facteur(s) de risque de rcidive Marge(s) saine(s) mais autre(s) facteur(s) de risque de rcidive locale locale

Standards :: Standards Surimpression si ge < 50 ans Surimpression si ge < 50 ans Options :: Options surimpression si ge 50 ans surimpression si ge 50 ans mastectomie mastectomie reconstruction immdiate ( condition que cela ne perturbe reconstruction immdiate ( condition que cela ne perturbe pas la ralisation des traitements complmentaires) pas la ralisation des traitements complmentaires)

Indications de la radiothrapie Indications de la radiothrapie ganglionnaire ganglionnaire 3eetape dcisionnelle 3 tape dcisionnelle arbre 14 arbre 14

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Cancers du sein non mtastatiques Arbres de dcision : arbre 12

Page 12

TUMEUR PALPABLE OPERABLE D'EMBLEE : TRAITEMENT LOCOREGIONAL


Tumeur du sein palpable Tumeur du sein palpable Chirurgie conservatrice d'emble impossible Chirurgie conservatrice d'emble impossible 1re tape dcisionnelle 1re tape dcisionnelle

Standard :: Standard valuation de l'extension distance valuation de l'extension distance

non

Maladie mtastatique ?? Maladie mtastatique

oui

Standard :: Standard mastectomie radicale modifie mastectomie radicale modifie Option :: Option traitement non chirurgical d'emble :: traitements traitement non chirurgical d'emble traitements mdicaux ou radiothrapie mdicaux ou radiothrapie

Standard :: Standard prise en charge de la maladie mtastatique prise en charge de la maladie mtastatique (non traite dans le document) (non traite dans le document)

Cancer du sein aprs Cancer du sein aprs mastectomie radicale modifie mastectomie radicale modifie 2eetape dcisionnelle 2 tape dcisionnelle arbre 13 arbre 13

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Cancers du sein non mtastatiques Arbres de dcision : arbre 13

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TUMEUR PALPABLE, CHIRURGIE CONSERVATRICE D'EMBLEE IMPOSSIBLE

Cancer du sein aprs mastectomie radicale modifie Cancer du sein aprs mastectomie radicale modifie 2eetape dcisionnelle 2 tape dcisionnelle

oui

Prsence de facteurs de risque de Prsence de facteurs de risque de rcidive locale ? rcidive locale ?

non

Standard :: Standard radiothrapie paritale radiothrapie paritale

Standard :: Standard pas de radiothrapie paritale pas de radiothrapie paritale

Indication de la Indication de la radiothrapie ganglionnaire radiothrapie ganglionnaire 3eetape dcisionnelle 3 tape dcisionnelle arbre 14 arbre 14

Indication de la Indication de la radiothrapie ganglionnaire radiothrapie ganglionnaire 3eetape dcisionnelle 3 tape dcisionnelle arbre 14 arbre 14

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Cancers du sein non mtastatiques Arbres de dcision : arbre 14

Page 14

TUMEUR OPERABLE D'EMBLEE : INDICATIONS DE LA RADIOTHERAPIE GANGLIONNAIRE


Indication de la radiothrapie ganglionnaire Indication de la radiothrapie ganglionnaire 3tape dcisionnelle 3 tape dcisionnelle

oui

Envahissement Envahissement ganglionnaire axillaire ?? ganglionnaire axillaire

non

Standards :: Standards faire un bilan d'extension faire un bilan d'extension distance distance radiothrapie sus- et sousradiothrapie sus- et sousclaviculaire et de la chane claviculaire et de la chane mammaire interne mammaire interne Options :: Options irradiation de l'ensemble de irradiation de l'ensemble de l'aisselle en cas d'envahissement l'aisselle en cas d'envahissement ganglionnaire massif ganglionnaire massif pas d irradiation des aires pas d irradiation des aires ganglionnaires dans le cadre ganglionnaires dans le cadre d une valuation prospective d une valuation prospective

Localisation de Localisation de la tumeur ? la tumeur ?

Tumeur centrale Tumeur centrale et/ou interne et/ou interne

Tumeur externe Tumeur externe

Standard :: Standard radiothrapie de la chane mammaire radiothrapie de la chane mammaire interne interne Options :: Options radiothrapie des chanes sus- et sousradiothrapie des chanes sus- et sousclaviculaire claviculaire pas de radiothrapie ganglionnaire pour pas de radiothrapie ganglionnaire pour des lsions supposes faible risque des lsions supposes faible risque (valuation en cours) (valuation en cours)

Standard :: Standard pas de radiothrapie pas de radiothrapie des aires ganglionnaires des aires ganglionnaires

Indications d'un Indications d'un traitement adjuvant traitement adjuvant arbre 18 arbre 18

Indications d'un Indications d'un traitement adjuvant traitement adjuvant arbre 18 arbre 18

Indications d'un Indications d'un traitement adjuvant traitement adjuvant arbre 18 arbre 18

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Cancers du sein non mtastatiques Arbres de dcision : arbre 15

Page 15

TUMEUR PALPABLE, CHIRURGIE SANS CONSERVATION POSSIBLE

Tumeur oprable d'emble Tumeur oprable d'emble sans conservation possible sans conservation possible

oui

Femme non mnopause Femme non mnopause ou 50 ans ? ou 50 ans ?

non

Standards :: Standards mastectomie radicale modifie mastectomie radicale modifie chimiothrapie chimiothrapie Option :: Option radiothrapie premire radiothrapie premire

oui

RO+ RO+

non

Standard :: Standard mastectomie radicale modifie mastectomie radicale modifie Options :: Options hormonothrapie noadjuvante hormonothrapie noadjuvante chimiothrapie noadjuvante chimiothrapie noadjuvante radiothrapie premire radiothrapie premire

Standard :: Standard mastectomie radicale modifie mastectomie radicale modifie Options :: Options chimiothrapie noadjuvante chimiothrapie noadjuvante radiothrapie premire radiothrapie premire

Traitement local Traitement local arbres 16 et 17 arbres 16 et 17

Traitement local Traitement local arbre 16 et 17 arbre 16 et 17

Traitement local Traitement local arbre 16 et 17 arbre 16 et 17

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Cancers du sein non mtastatiques Arbres de dcision : arbre 16

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TUMEUR PALPABLE, CHIRURGIE SANS CONSERVATION POSSIBLE : TRAITEMENT LOCAL APRES TRAITEMENT MEDICAL NEOADJUVANT

Traitement local aprs traitement mdical noadjuvant Traitement local aprs traitement mdical noadjuvant

Standard :: Standard pas d'attitude standard pas d'attitude standard Options :: Options chirurgie conservatrice + radiothrapie chirurgie conservatrice + radiothrapie mastectomie radicale modifie seule mastectomie radicale modifie seule mastectomie radicale modifie + radiothrapie mastectomie radicale modifie + radiothrapie radiothrapie exclusive radiothrapie exclusive radiothrapie + chirurgie conservatrice radiothrapie + chirurgie conservatrice radiothrapie + mastectomie radicale modifie radiothrapie + mastectomie radicale modifie

Traitement adjuvant aprs traitement mdical noadjuvant Traitement adjuvant aprs traitement mdical noadjuvant

Standard :: Standard pas de traitement systmatique pas de traitement systmatique Option :: Option hormonothrapie si RO+ hormonothrapie si RO+

Surveillance standard Surveillance standard arbre 23 arbre 23

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Cancers du sein non mtastatiques Arbres de dcision : arbre 17

Page 17

TUMEUR PALPABLE, CHIRURGIE SANS CONSERVATION POSSIBLE : TRAITEMENT LOCAL APRES RADIOTHERAPIE PREMIERE

Traitement mdical adjuvant aprs radiothrapie premire Traitement mdical adjuvant aprs radiothrapie premire

oui

Femme non mnopause Femme non mnopause ou  50 ans ? ou  50 ans ?

non

oui

RO+ RO+

non (ou RO inconnu)

oui (ou RO inconnu)

RO+ RO+

non

Standard :: Standard chimiothrapie et chimiothrapie et tamoxifne tamoxifne Options :: Options suppression ovarienne suppression ovarienne tamoxifne tamoxifne suppression ovarienne suppression ovarienne tamoxifne sans tamoxifne sans chimiothrapie chimiothrapie

Standard :: Standard chimiothrapie seule chimiothrapie seule

Standard :: Standard hormonothrapie par hormonothrapie par tamoxifne tamoxifne Option :: Option tamoxifne + tamoxifne + chimiothrapie chimiothrapie

Standard :: Standard pas d'attitude standard pas d'attitude standard Options :: Options chimiothrapie chimiothrapie pas de traitement pas de traitement mdical adjuvant mdical adjuvant

Surveillance Surveillance standard standard arbre 23 arbre 23

Surveillance Surveillance standard standard arbre 23 arbre 23

Surveillance Surveillance standard standard arbre 23 arbre 23

Surveillance Surveillance standard standard arbre 23 arbre 23

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Cancers du sein non mtastatiques Arbres de dcision : arbre 18

Page 18

TUMEUR OPERABLE D'EMBLEE : TRAITEMENT MEDICAL ADJUVANT

Traitement aprs chirurgie d'emble Traitement aprs chirurgie d'emble

oui

Envahissement ganglionnaire ? Envahissement ganglionnaire ?

non

oui

Femme non mnopause Femme non mnopause ou 50 ans ? ou 50 ans ?

non

oui

Femme non mnopause Femme non mnopause ou 50 ans ? ou 50 ans ?

non

N+ N+ Femme non mnopause Femme non mnopause ou 50 ans ou 50 ans arbre 20 arbre 20

N+ N+ Femme mnopause Femme mnopause ou > 50 ans ou > 50 ans arbre 22 arbre 22

NNFemme non mnopause Femme non mnopause ou 50 ans ou 50 ans arbre 19 arbre 19

NNFemme mnopause Femme mnopause ou >50 ans ou >50 ans arbre 21 arbre 21

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Cancers du sein non mtastatiques Arbres de dcision : arbre 19 TUMEUR OPERABLE D'EMBLEE : TRAITEMENT MEDICAL ADJUVANT (N-, Femme non mnopause ou < 50 ans)

Page 19

NNFemme non mnopause ou < 50 ans Femme non mnopause ou < 50 ans

oui

Prsence d'un ou de plusieurs Prsence d'un ou de plusieurs facteurs de risque de rechute facteurs de risque de rechute mtastatique ? mtastatique ?

non

oui

RO+ RO+

non (ou RO inconnu)

Standard :: Standard pas de traitement mdical adjuvant pas de traitement mdical adjuvant Option :: Option hormonothrapie par tamoxifne en hormonothrapie par tamoxifne en cas de RO+ cas de RO+

Standard :: Standard chimiothrapie et tamoxifne chimiothrapie et tamoxifne Options :: Options chimiothrapie et suppression chimiothrapie et suppression ovarienne tamoxifne ovarienne tamoxifne suppression ovarienne tamoxifne suppression ovarienne tamoxifne (sans chimiothrapie) (sans chimiothrapie)

Standards :: Standards chimiothrapie chimiothrapie pas dhormonothrapie pas dhormonothrapie

Surveillance standard Surveillance standard arbre 23 arbre 23

Surveillance standard Surveillance standard arbre 23 arbre 23

Surveillance standard Surveillance standard arbre 23 arbre 23

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Cancers du sein non mtastatiques Arbres de dcision : arbre 20 TUMEUR OPERABLE D'EMBLEE : TRAITEMENT MEDICAL ADJUVANT (N+, Femme non mnopause ou < 50 ans)

Page 20

N+ N+ Femme non mnopause ou =50 ans== = Femme non mnopause ou =50 ans=

oui

RO+ RO+

non (ou RO inconnu)

Standard :: Standard chimiothrapie et tamoxifne chimiothrapie et tamoxifne Options :: Options chimiothrapie et suppression chimiothrapie et suppression ovarienne tamoxifne ovarienne tamoxifne suppression ovarienne tamoxifne suppression ovarienne tamoxifne (sans chimiothrapie) (sans chimiothrapie)

Standards :: Standards chimiothrapie chimiothrapie pas dhormonothrapie pas dhormonothrapie

Surveillance standard Surveillance standard arbre 23 arbre 23

Surveillance standard Surveillance standard arbre 23 arbre 23

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Cancers du sein non mtastatiques Arbres de dcision : arbre 21 TUMEUR OPERABLE D'EMBLEE : TRAITEMENT MEDICAL ADJUVANT (N-, Femme mnopause ou > 50 ans)

Page 21

NNFemme mnopause ou > 50 ans Femme mnopause ou > 50 ans

oui

Prsence d'un ou de plusieurs Prsence d'un ou de plusieurs facteurs de risque de rechute facteurs de risque de rechute mtastatique ? mtastatique ?

non

oui (ou RO inconnu)

RO+ ? RO+ ?

non

Standard :: Standard pas de traitement mdical adjuvant pas de traitement mdical adjuvant Option :: Option hormonothrapie par tamoxifne hormonothrapie par tamoxifne en cas de RO+ en cas de RO+

Standard :: Standard hormonothrapie par hormonothrapie par tamoxifne tamoxifne Option :: Option tamoxifne + chimiothrapie tamoxifne + chimiothrapie

Standard :: Standard pas d'attitude standard pas d'attitude standard Options :: Options chimiothrapie chimiothrapie pas de traitement adjuvant pas de traitement adjuvant

Surveillance standard Surveillance standard arbre 23 arbre 23

Surveillance standard Surveillance standard arbre 23 arbre 23

Surveillance standard Surveillance standard arbre 23 arbre 23

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Cancers du sein non mtastatiques Arbres de dcision : arbre 22 TUMEUR OPERABLE D'EMBLEE : TRAITEMENT MEDICAL ADJUVANT (N+, Femme mnopause ou > 50 ans)

Page 22

N+ N+ Femme mnopause ou > 50 ans Femme mnopause ou > 50 ans

oui (ou RO inconnu) RO+ ? RO+ ?

non

Standard :: Standard hormonothrapie par tamoxifne hormonothrapie par tamoxifne Option :: Option tamoxifne + chimiothrapie tamoxifne + chimiothrapie

Standard :: Standard pas d'attitude standard pas d'attitude standard Options :: Options chimiothrapie chimiothrapie pas de traitement mdical pas de traitement mdical adjuvant adjuvant

Surveillance standard Surveillance standard arbre 23 arbre 23

Surveillance standard Surveillance standard arbre 23 arbre 23

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Cancers du sein non mtastatiques Arbres de dcision : arbre 23

Page 23

SURVEILLANCE

Surveillance standard Surveillance standard

Evaluation du traitement Evaluation du traitement

Surveillance locorgionale Surveillance locorgionale

Surveillance Surveillance gnrale gnrale

Rinsertion Rinsertion

Standard :: Standard valuation valuation fonctionnelle fonctionnelle

Standard :: Standard valuation valuation esthtique esthtique

Standard :: Standard surveillance du surveillance du sein conserv sein conserv

Standard :: Standard surveillance de la surveillance de la paroi thoracique paroi thoracique et et des des aires aires ganglionnaires ganglionnaires

Standard :: Standard surveillance surveillance du du sein controlatral sein controlatral

Standard :: Standard rinsertion rinsertion fonctionnelle fonctionnelle locorgionale locorgionale

Standard :: Standard rinsertion rinsertion gnrale physique gnrale physique

Standard :: Standard rinsertion gnrale rinsertion gnrale psychosociale et psychosociale et professionnelle professionnelle

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1. Les Standards, Options et Recommandations


1.1. Le projet SOR
Lopration "Standards, Options et Recommandations" (SOR) en cancrologie a t initi par la Fdration nationale des centres de lutte contre le cancer (FNCLCC) en 1993. Il sagit dun travail coopratif national des Centres rgionaux de lutte contre le cancer (CRLCC) avec la participation active dexperts des secteurs public et priv et de socits savantes. Lobjectif de lopration SOR est damliorer la qualit et lefficience des soins aux patients atteints dadnocarcinome en fournissant aux praticiens une aide la dcision facilement utilisable. Le projet comprend la dfinition de recommandations pour la pratique clinique en cancrologie, leur diffusion vers les cliniciens et lvaluation de leur impact sur la pratique clinique. La mthodologie dlaboration des SOR repose sur une revue et une analyse critique des donnes scientifiques disponibles par un groupe de travail pluridisciplinaire. Cette mthode dite mixte combine le niveau de preuve scientifique et laccord dexperts. La validation des recommandations est assure par des experts indpendants, extrieurs au groupe de travail. Les SOR ne se substituent pas au jugement clinique des mdecins. Les SOR sont publis sous forme de monographie, darticles de revue et, sur support lectronique, sous forme de cdrom et sur Internet (http://www.fnclcc.fr/sor.htm). Le projet SOR bnficie dun soutien financier des CRLCC, de la Ligue nationale contre le cancer et du ministre de lEmploi et de la Solidarit. Le partenariat avec lindustrie pharmaceutique ne concerne que la diffusion sans aucune implication scientifique et financire dans la phase dlaboration.

1.2. Proprit intellectuelle


Les SOR sont une uvre collective cre par la Fdration nationale des centres de lutte contre le cancer (FNCLCC), et protge par les dispositions du Code de la proprit intellectuelle. La FNCLCC est par consquent titulaire du droit d'auteur sur cette uvre, et est donc notamment investie des droits patrimoniaux sur les SOR. La FNCLCC peut seule dcider de l'existence et des modalits de reproduction, publication, traduction ou diffusion des SOR.

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1.3. Dfinition des Standards, Options et Recommandations


La dfinition des Standards, Options et Recommandations, accompagns du niveau de preuve, repose sur les meilleures preuves scientifiques disponibles au moment de leur rdaction (best available evidence), pouvant tre selon le sujet des mta-analyses, essais randomiss ou tudes non randomises. Lorsque les preuves scientifiques font dfaut pour un point particulier, le jugement est bas sur l'exprience professionnelle et le consensus du groupe d'experts ("accord d'experts").
La dfinition des Standards, Options et Recommandations Standards Interventions pour lesquelles les rsultats sont connus et qui sont considres comme bnfiques, inappropries ou nuisibles, lunanimit. Interventions pour lesquelles les rsultats sont connus, et qui sont considres comme bnfiques, inappropries ou nuisibles, par la majorit. Les options sont toujours accompagnes de recommandations. Elles ont pour but, lorsquil existe plusieurs options, de hirarchiser ces options en fonction du niveau de preuve. Les recommandations permettent galement aux experts dexprimer des jugements et des choix concernant notamment des situations dexception et indications spcifiques ainsi que linclusion des patients dans des essais thrapeutiques.

Options

Recommandations

1.4. Dfinition des niveaux de preuve


Le niveau de preuve est fonction du type et de la qualit des tudes disponibles ainsi que de la cohrence ou non de leurs rsultats ; il est explicitement spcifi pour chacune des mthodes/interventions considres en utilisant la classification suivante :

La dfinition des niveaux de preuve Niveau A Il existe une (des) mta-analyse(s) de bonne qualit ou plusieurs essais randomiss de bonne qualit dont les rsultats sont cohrents. Il existe des preuves de qualit correcte : essais randomiss (B1) ou tudes prospectives ou rtrospectives (B2). Les rsultats de ces tudes sont cohrents dans l'ensemble. Les tudes disponibles sont critiquables dun point de vue mthodologique ou leurs rsultats ne sont pas cohrents dans l'ensemble. Il n'existe pas de donnes ou seulement des sries de cas. Il n'existe pas de donnes pour la mthode concerne mais lensemble des experts est unanime.

Niveau B

Niveau C

Niveau D Accord dexperts

NB : pour plus de dtails, (cf. Mthodologie de dveloppement des SOR) [FERVERS1995].

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2. Mthodologie dlaboration du SOR cancers du sein non mtastatiques


Un groupe multidisciplinaire d'experts mis en place par la Fdration nationale des centres de lutte contre le cancer (FNCLCC) a revu les donnes scientifiques disponibles sur la prise en charge des patientes atteintes de cancer du sein non mtastatique. Aprs slection et analyse critique des articles, ce groupe a propos des " Standards " et des " Options " pour lutilisation de cette thrapeutique. Des " Recommandations ", fondes sur des preuves scientifiques ou sur un consensus des experts, ont galement t labores. Les Standards, Options et Recommandations (SOR) " Cancers du sein non mtastatiques " ont t publis en 1996 [MAURIAC1996] et lobjectif a t ici dactualiser ce document.. Ce document a t ensuite revu par des experts indpendants. Une nouvelle mise jour est prvue en fonction de nouvelles donnes scientifiques ou de nouveaux accords dexperts.

2.1. Sources des donnes


Une veille bibliographique globale pour lensemble des chapitres a t mise en place en 1996. Pour certaines questions, cette recherche a t complte par une recherche spcifique parfois largie dautres bases de donnes telles que Embase, Cancerlit et Cochrane Library (voir dtail en tte de chapitre). Les quations de recherche sont prsentes en annexe 1 4. Les rsultats de ces diffrentes recherches ont t compltes par des rfrences personnelles du groupe de travail. En complment, lANAES a actualis en octobre 2000 la recherche bibliographique par interrogation des banques de donnes Medline, HealthSTAR, Embase. Cette recherche a t limite aux publications de langue anglaise ou franaise sur la priode 1999-2000.

La stratgie de recherche a port sur :

Les recommandations pour la pratique clinique, les confrences de consensus, les articles danalyse de dcision mdicale, les revues de littrature et mta-analyses : Les mots-cls initiaux : Breast neoplasms OU Breast cancer OU Breast tumor OU Breast carcinoma ont t associs : Guideline(s) OU Practice guideline(s) OU Health planning guidelines OU Consensus development conferences OU Consensus development conferences, NIH OU Medical decision making OU Decision support techniques OU Decision trees OU Decision analysis (dans le titre) OU Metaanalysis OU Review literature. 626 rfrences ont t obtenues toutes bases confondues. Les essais cliniques contrls randomiss : Les mots-cls initiaux ont t associs aux mots-cls suivants: Therapy OU Drug therapy OU Radiotherapy OU Rehabilitation OU Surgery et : Randomized controlled trial (en descripteur ou en type de publication) OU Controlled clinical trial(s) (en descripteur ou en type de publication) OU Double-blind method OU Double blind procedure OU Random allocation OU Randomization OU Random* (en texte libre) 364 rfrences ont t obtenues toutes bases confondues.

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2.2. Analyse et slection de la littrature


Une premire analyse des rsultats des recherches bibliographiques a t effectue par deux valuateurs (clinicien et mthodologiste) sur le titre, la source et labstract de la rfrence. Cette premire slection bibliographique a t valide par le coordonnateur. Les thmes principaux mergents de cette recherche concernaient ltude des nouveaux traitements, lactualisation des essais, la dure des traitements, les indications et la toxicit des traitements (avec en particulier lactualisation dune mta-analyse en 1995 et en 1998).

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3. Introduction
Le nombre de personnes concernes par le cancer du sein est trs important (35 000 nouveaux cas par an en France) et les champs d'investigation offerts la recherche mdicale sont multiples : connaissance des lsions bnignes et des formes de passage avec le cancer du sein, volution biologique de la cellule normale et de la cellule tumorale, prvention, dpistage, diagnostic, procdures thrapeutiques, rinsertion, maintien de la qualit de vie. Le propos dvelopp ici s'attachera l'tude de la prise en charge diagnostique et thrapeutique du cancer du sein et laissera volontairement de ct tous les aspects de dpistage et de prvention. Il sagit dune mise jour de la version de 1996 qui ne reprend pas les chapitres des cas particuliers ainsi que les carcinomes in situ ; ceux-ci feront lobjet dun document spcifique. Les cancers du sein avec prdisposition gntique (BRCAX) ne seront pas traits de faon spcifique.

3.1. pidmiologie du cancer du sein


Le cancer du sein est le cancer le plus frquent de la femme occidentale. En France, en 1995, le nombre de nouveaux cas fminins de cancer du sein a t estim 33 867 [CHAPLAIN1999]. Le cancer du sein pose un problme majeur de sant publique et l'incidence de cette maladie augmente de faon significative depuis les deux dernires dcennies aux Etats-Unis. En France, l'augmentation de cette incidence parat moins nette [SANCHOGARNIER1990]. De faon globale, elle tait de 2 % par an ; la tendance actuelle est une stabilisation de cette incidence. L'incidence par tranche d'ge augmente progressivement (cf. tableau 1) partir de 35 ans jusqu' un maximum 70 ans [BENHAMOU1990]. Par ailleurs, le cancer du sein peut survenir chez lhomme ; il reprsente moins de 1 % des cancers du sein.

Tableau 1. Incidence et mortalit des cancers du sein par tranche d'ge [DEVATHAIRE1996] Tranche dge (ans) Incidence (/100 000) Mortalit (/100 000) 0-34 4,7 0,7 35-39 63,3 10,0 40-44 119,7 20,2 45-49 187,3 32,9 50-54 177,3 50,2 55-59 182,8 61,9 60-64 211,3 74,3 65-69 220,0 90,8 70-74 232,1 93,1 75 + 220,4 154,9 Taux brut tous ges 89,2 33,9

Le cancer du sein constitue, par ailleurs, la cause de dcs par cancer la plus frquente chez la femme [REZVANI1996]; on trouve en effet un taux brut de 33,7 pour 100 000 femmes, ce qui reprsente 18,2 % de la mortalit par cancer [BENHAMOU1990]. Ce taux de mortalit augmente avec l'ge (cf. tableau 1) et depuis les dernires dcennies (de 50 54 ans : 31,8/100 000 dcs en 1950, 45,7/100 000 dcs en 1960, 57/100 000 dcs en 1970, 59,9/100 000 dcs en 1980) [HILL1989]. Pour 100 dcs par cancer et par tranche d'ge, le cancer du sein occupe la premire place de 35 55 ans. La mortalit par cancer du sein s'est leve de 10 % entre 1968 et les annes 1990 et cette augmentation est d'autant plus importante que les femmes sont plus ges. En revanche, chez les femmes les plus jeunes, l'augmentation est trs faible (4 % en 20 ans chez les femmes de 45 59 ans) [REZVANI1990]. Cependant, la mortalit par cancer du sein, si elle augmente depuis les 30 dernires annes, se ralentit nettement depuis la dernire dcennie [BOUVIERCOLLE1995]. Lamlioration de la survie note aux USA et en Europe est lie probablement plusieurs facteurs (stade prcoce au

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diagnostic grce au dpistage de masse, meilleure prise en charge multidisciplinaire,etc.) [LEVI2000] [PETO2000].

3.2. Objectifs gnraux


Les objectifs gnraux de la prise en charge des cancers du sein comportent quatre points : le contrle locorgional afin dviter la rechute au niveau du sige tumoral initial ou au niveau de la glande mammaire adjacente, ainsi qu'au niveau rgional, la lymphophilie des cancers du sein favorisant une extension ganglionnaire dans les territoires de drainage axillaire, mammaire interne et sus-claviculaire [HARRIS1991] ; le contrle de la maladie gnrale qui a pour but d'viter les rechutes mtastatiques ; le contrle des rsultats fonctionnels et esthtiques est d'autant plus important que les traitements peuvent tre conservateurs et s'adressent souvent des femmes dont l'esprance de vie est longue, malgr leur cancer (la survie globale des femmes ayant eu une tumeur non mtastatique tant de 50 % 10 ans) [FNCLCC1991] ; le contrle des effets secondaires des diffrents traitements proposs (chirurgie, radiothrapie, chimiothrapie, hormonothrapie) qui doit tre assur pour permettre une rinsertion de qualit des femmes traites. Pour assumer les objectifs gnraux, la reconnaissance des facteurs pronostiques de rcidives locorgionales et mtastatiques doit tre effectue en deux temps, lors du bilan prthrapeutique et lors d'une rvaluation secondaire par des moyens biologiques, accessibles seulement sur le matriel tumoral. La prise en charge thrapeutique d'une femme ayant un cancer du sein peut se prsenter de faon schmatique selon plusieurs situations : tumeur non palpable, tumeur palpable, oprable demble : loprabilit doit tre dfinie sur les bases dune possibilit technique dexrse chirurgicale a priori satisfaisante sur le plan carcinologique ; non oprable demble : contre-indication lie lvolutivit tumorale (cancer inflammatoire) contre-indication lie lextension tumorale (cancer localement volu T4a, T4b, Tx, N2, N3). contre-indication lie au terrain Il faut envisager successivement le bilan diagnostique et le bilan d'extension, le traitement locorgional et adjuvant, ainsi que la surveillance, pour chacune de ces situations. Les modalits thrapeutiques sont multiples et sont souvent associes, tant pour le traitement locorgional que pour le traitement mdical adjuvant : chirurgie radiothrapie chimiothrapie hormonothrapie. Si les immunothrapies non spcifiques (BCG, lvamisole) sont abandonnes du fait de leur inefficacit, les immunothrapies modernes sont en cours d'valuation au stade mtastatique [BREITMEYER1992].

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4. Bilan diagnostique et dextension.


4.1. Objectifs gnraux
La premire tape conduit au diagnostic de cancer du sein. La deuxime tape permet de recueillir les informations ncessaires l'laboration du plan thrapeutique. Celle-ci est base sur l'valuation de l'extension locorgionale et de l'extension distance, que la tumeur soit non palpable ou palpable. Lexamen clinique et la mammographie permettent d'apprcier l'extension de la tumeur l'intrieur du sein, aux structures adjacentes et le caractre ventuellement multifocal de la tumeur. Cependant, l'extension ganglionnaire est parfois difficile apprcier [FISHER1985] [FISHER1985A] [DURAND1986]. L'apprciation de l'extension distance de la tumeur relve tout d'abord de l'examen clinique et de l'anamnse puis ensuite de la prescription d'examens complmentaires qui ne seront jamais systmatiques mais dpendent de l'tape prcdente, car le risque de mtastases augmente bien sr avec la taille de la tumeur. Ce n'est qu'au terme de l'examen histologique, obtenu par biopsie ou par analyse de la pice opratoire, que l'on aura recueilli toutes les informations ncessaires l'tablissement du pronostic et des indications thrapeutiques.

4.2. Mthodes dvaluation des techniques diagnostiques


Lefficacit dun test se mesure : sa sensibilit, qui est la proportion de tests positifs parmi les malades ; elle mesure laptitude dun test reprer les malades ; sa spcificit, qui est la proportion de tests ngatifs parmi les non-malades ; elle mesure laptitude dun test reprer les non-malades ; sa valeur prdictive positive (VPP), qui indique le pourcentage de malades parmi les personnes dont le test est positif (proportion de vrais positifs). Elle tient compte de la prvalence de la maladie dans la population. Plus la valeur prdictive positive est faible, plus il y aura dexamens de diagnostic inutiles par rapport au nombre de cancers diagnostiqus [RENAUD1994] ; sa valeur prdictive ngative (VPN), qui indique le pourcentage de non-malades parmi les personnes dont le test est ngatif (proportion de vrais ngatifs).

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Prsence du signe ou de la maladie

+ +
Rsultats du test VP

VP FP valeur prdictive positive = VP + FP VN

FN

VN

valeur prdictive ngative = FN + VN

VP Sensibilit = VP + FN VP + VN Efficacit = VP + FP + FN + VN Spcificit =

VN FP + VN VP : vrai positif VN : vrai ngatif FP : faux positif FN : faux ngatif

4.3. Evaluation de lextension locorgionale


4.3.1. Anamnse
L'tape clinique du bilan d'extension locorgionale comprend une enqute anamnestique. Elle value l'volution dans le temps des symptmes fonctionnels mammaires, l'volution clinique objective et mammographique lorsque ces examens sont raliss de faon rgulire. Ces valuations permettent de mesurer la croissance de la tumeur et par l, d'avoir une ide plus ou moins prcise de son gnie volutif [DURAND1986].

4.3.2. Examen clinique


L'examen clinique doit prendre en compte huit lments [MORROW1996].

4.3.2.1. La taille de la tumeur


Elle est value, la patiente tant en dcubitus dorsal, bras homolatral relev. Elle est mesure l'aide d'un double dcimtre ou d'un pied coulisse et permet de recueillir la taille de la tumeur et d'avoir le premier lment de classification dans le systme TNM. Cette taille est particulirement difficile tablir dans les tumeurs rtro-arolaires ou dans les tumeurs accompagnes d'dme. La mesure sera faite sur les deux grands axes perpendiculaires de la tumeur.

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4.3.2.2. La mobilit de la tumeur


Elle s'apprcie par rapport aux plans superficiels cutans et profonds. La manuvre de Tillaux (abduction contrarie du bras) permet de reconnatre les tumeurs adhrant au muscle pectoral. L'infiltration du revtement cutan est la fois une indication fournie par l'inspection et la palpation.

4.3.2.3. La topographie de la tumeur


Elle est schmatise par son sige, l'intrieur des cinq rgions les plus souvent envahies : quatre quadrants (supro-externe, supro-interne, infro-externe, infro-interne) et rgion centrale, auxquelles s'ajoutent les rgions priphriques du sein (prolongement axillaire, rgion parasternale, sillon sous-mammaire). Le reprage de la tumeur primitive doit se faire sur un schma avant tout geste thrapeutique, chirurgical, radiothrapique ou mdical.

4.3.2.4. L'examen du revtement cutan


Il est un temps capital pour l'tablissement d'une suspicion de malignit d'une tumeur, mais il lest galement pour la recherche de critres de non-oprabilit. Ceux-ci sont un rythme cutan en regard de la tumeur occupant au moins le tiers du revtement cutan, un dme en regard de la tumeur (il se manifeste par la sensation d'paississement cutan). Au niveau de la peau, on peut mettre galement en vidence des nodules de permation, une infiltration cutane, une ulcration, un bourgeonnement. La simple dpression cutane en regard de la tumeur, sans infiltration, n'apporte pas d'lment pronostique et ne fera pas classer la lsion T4.

4.3.2.5. Lexamen du mamelon et de larole


Il doit tre systmatique. Doivent tre recherchs, par comparaison avec le ct oppos, un dme arolaire, une dformation ou une rtraction mamelonnaire, une fixation du mamelon la tumeur sous-jacente ventuelle, une galactorragie spontane ou provoque, une ulcration ou une lsion eczmatiforme du mamelon.

4.3.2.6. La croissance volutive clinique


La notion de PEV ( pousse volutive ) a t propose initialement par lInstitut Gustave Roussy [SARRAZIN1977] [SARRAZIN1978]. Cette notion nest pas reconnue par les auteurs anglo-saxons et nest pas intgre dans la classification TNM. La PEV 1 est caractrise par le doublement du volume tumoral en moins de six mois, sans autre signe clinique. Cette notion subjective dcoule le plus souvent de linterrogatoire. Cette croissance tumorale rapide peut tre objective sur des mammographies ou des examens cliniques comparatifs si la patiente a diffr le traitement de son cancer [SARRAZIN1977] [SARRAZIN1978] [MIGNOT1984] [CHEVALLIER1986] [CHEVALLIER1994].

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Les PEV 2 et 3 correspondent aux cancers du sein inflammatoires (T4d) : PEV 2 : inflammation dau moins un tiers du sein, PEV 3 : inflammation diffuse lensemble de la glande ralisant laspect classique de la mastite carcinomateuse [SARRAZIN1977] [SARRAZIN1978] [MIGNOT1984] [CHEVALLIER1986] [CHEVALLIER1994].

4.3.2.7. Les signes inflammatoires : rougeur, douleur, chaleur


Le cancer du sein inflammatoire est dfini essentiellement par lassociation des signes cliniques suivants : rythme cutan, dme cutan ou peau dorange, augmentation de la chaleur locale, douleur [HAAGENSEN1971] [MIGNOT1984] [CHEVALLIER1994]. La rougeur peut saccompagner dune dilatation des trajets veineux superficiels. La tumeur, difficilement palpe dans un sein demati et douloureux, parat toujours plus volumineuse quelle ne lest radiologiquement [BERTRAND1995]. La patiente est apyrtique et il nexiste pas dhyperleucocytose [HAAGENSEN1971]. Cette inflammation est dapparition et de progression rapides. Elle peut apparatre demble ou survenir sur une tumeur nglige [CHEVALLIER1994].

4.3.2.8. La palpation des aires ganglionnaires satellites


Elle permet de recueillir l'existence de ganglions rnitents, voire symtriques, ou d'adnopathies dures, asymtriques et suspectes, d'en noter le nombre, la duret, la mobilit des uns par rapport aux autres, ou par rapport aux parois du creux axillaire pour recueillir les lments descriptifs du systme TNM. Selon la classification TNM de lUICC [UNIONINTERNATIO1998], les adnopathies rgionales sont : axillaires (homolatrales) et interpectorales (ganglions de Rotter), mammaires internes (homolatrales) : ganglions situs dans les espaces intercostaux, le long du bord du sternum. Toute autre extension lymphatique, comprenant les ganglions sus-claviculaires, cervicaux ou mammaires internes controlatraux, est code comme mtastase distance (M1) [UNIONINTERNATIO1998].

4.3.2.9. La classification clinique


La classification clinique ou mammographique TNM [UNIONINTERNATIO1998], est le standard (cf. tableau 2). de lUICC, 4e dition 1998

Rgles de classification Cette classification sapplique uniquement aux carcinomes. Une confirmation histologique est indispensable. Le sige prcis du point de dpart de la tumeur pourra tre prcis mais ne sera pas retenu pour la classification. En cas de tumeurs multiples dans le mme sein, cest la tumeur ayant la classification T la plus leve qui sera retenue. Les cancers bilatraux simultans seront codifis sparment pour permettre une codification par types histologiques.

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Tableau 2. Classification clinique TNM

T
TX T0 Tis Note T1 Note

:
: : : : : :

tumeur primitive
dtermination de la tumeur primitive impossible pas de signe de tumeur primitive carcinome in situ : CCIS ou carcinome lobulaire in situ ou maladie de Paget du mamelon sans tumeur dcelable une maladie de Paget avec tumeur dcelable est classer en fonction de la taille de la tumeur. tumeur 2 cm dans sa plus grande dimension T1mic Microinvasion < 0,1 cm dans sa plus grande dimension La Microinvasion est une extension des cellules cancreuses, au-del de la membrane basale sans dpasser 0,1 cm. Quand plusieurs sites de microinvasion existent, le plus important est pris en compte pour classer la microinvasion (ne pas prendre en compte la somme des sites). La prsence de multiples sites de micro-invasion doit tre note. T1a : 0,1 cm T 0,5 cm dans sa plus grande dimension T1b : 0,5 cm < T 1 cm dans sa plus grande dimension T1c : 1 cm < T 2 cm dans sa plus grande dimension tumeur 2 cm <T 5 cm dans sa plus grande dimension tumeur > 5 cm dans sa plus grande dimension tumeur de toute taille avec extension directe la paroi thoracique et/ou la peau la paroi thoracique comprend les ctes, les muscles intercostaux et grand dentel, mais ne comprend pas le muscle pectoral. T4a : T4b : T4c : T4d : extension la paroi thoracique dme (y compris la peau dorange ), ou ulcration du sein, ou nodules de permation cutans limits au mme sein. la fois 4a et 4b carcinome inflammatoire

T2 T3 T4 Note

: : : :

Note

le carcinome inflammatoire du sein est caractris par une induration cutane diffuse, daspect charnu, bords rysiplodes, habituellement sans tumeur palpable sous-jacente. Si la biopsie de la peau est ngative et sil ny a pas de cancer primitif localis, mesurable, un carcinome inflammatoire clinique (T4d) est class pTX sur le plan histopathologique. Pour la classification pT, la taille de la tumeur est fonde sur la composante invasive. Sil y a un important contingent din situ (de 4 centimtres par exemple) et une petite composante invasive (de 0,5 centimtre par exemple), la tumeur sera code pT1a. Une dpression cutane, la rtraction du mamelon ou toute autre modification des tguments, lexception de celles retenues pour la catgorie T4, peuvent exister avec T1, T2 ou T3 sans influer sur le classement.

N
NX N0 N1 N2 N3

:
: : : : : : : :

adnopathies rgionales
apprciation impossible de latteinte ganglionnaire (du fait, par exemple, dune exrse antrieure) absence de signe denvahissement ganglionnaire rgional ganglions axillaires homolatraux mobiles ganglions axillaires homolatraux fixs entre eux ou dautres structures ganglions mammaires internes homolatraux dtermination impossible de lextension mtastatique absence de mtastases distance prsence de mtastases distance (comprenant des mtastases ganglionnaires sus-claviculaires) La catgorie M1 peut tre subdivise selon les rubriques suivantes : pulmonaire PUL, osseuse OSS, hpatique HEP, crbrale BRA, lymphatique (ganglions) LYM, mdullaire MAR, pleurale PLE, pritonale PER, cutane SKI, autres OTH.

M
MX M0 M1

mtastases distance

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La classification TNM peut donner lieu des groupements par stade notamment utiliss aux USA [AMERICANJOINTCO1989].
Groupements par stade Stade 0 Stade I Stade IIA Stade IIB Tis T1 T0 T1 T2 T2 T3 T0 T1 T2 T3 T4 Tous T tous T N0 N0 N1 N1 N0 N1 N0 N2 N2 N2 N1 ;N2 tous N N3 tous N M0 M0 M0 M0 M0 M0 M0 M0 M0 M0 M0 M0 M0 M1

Stade IIIA

Stade IIIB Stade IV

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Au total Diagnostic dune lsion mammaire


Standards
La valeur diagnostique de l'examen clinique isol, avant toute investigation paraclinique, est d'autant plus grande que la lsion est localement et rgionalement tendue. Les critres de nonoprabilit sont prsents dans les tumeurs dont le pronostic court terme est le plus pjoratif. Ces lments ont t dcrits initialement par Haagensen en 1971 [HAAGENSEN1971] : lexistence de signes inflammatoires, la fixation de la tumeur et/ou des adnopathies aux plans profonds, un dme mammaire ou un dme du membre suprieur, sont des signes qui tmoignent d'un risque de rcidive locorgionale et mtastatique majeur. Ces critres de non-oprabilit ne sont donc pas toujours des critres techniques rendant impossible l'exrse chirurgicale, mais des critres volutifs qui rendent le geste thrapeutique local provisoirement secondaire devant la gravit du pronostic gnral. Une fois ces lments cliniques retenus, l'imagerie mdicale est un moyen de prciser les donnes recueillies par le simple examen clinique. Dans certains cas, l'examen clinique est strictement normal. Dans une situation de tumeur non palpable, ce sont les anomalies prsentes sur l'imagerie (cf. Limagerie : les mthodes et les rsultats) qui amneront le diagnostic. Au total, le recueil de ces donnes aboutit la classification de la tumeur dans le systme TNM clinique. Les conditions requises pour la dtermination des catgories T, N et M sont les suivantes [UNIONINTERNATIO1998] : catgories T catgories N catgories M : : : examen clinique et imagerie (notamment mammographie), examen clinique, examen clinique et imagerie.

4.3.3. L'imagerie : les mthodes et les rsultats 4.3.3.1. Source des donnes
Une recherche bibliographique a t conduite dans Medline depuis 1996. Les quations de recherche sont prsentes en annexe 1. L'imagerie diagnostique n'a d'intrt que prcde d'un examen clinique et anamnestique complet, dont dpendent les indications des diffrents examens complmentaires [KOPANS1996].

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Un examen ne sera pratiqu que s'il est susceptible d'tre utile, c'est--dire si ses conclusions peuvent modifier la stratgie thrapeutique ou aider l'apprciation de l'efficacit du traitement. Seuls les examens valus, dont la sensibilit, la spcificit et les valeurs prdictives positive et ngative dans les conditions d'utilisation sont connues, peuvent tre prescrits. Les examens non valus peuvent tre utiliss en comparaison avec les examens de rfrence dans le cadre de protocoles de recherche soumis valuation. L'imagerie a ses checs, et un bilan d'imagerie qui ne donne pas de signe de malignit ne permet pas d'innocenter avec certitude une clinique suspecte. L'imagerie n'est pas l'histologie, la preuve dfinitive de la malignit ne peut tre acquise que par l'examen anatomopathologique. Le diagnostic tant acquis, le bilan locorgional prthrapeutique des cancers du sein repose essentiellement sur les donnes de la clinique et de l'anamnse. On dispose toujours d'une mammographie bilatrale faite au moment du diagnostic. Elle est utile au bilan prthrapeutique et presque toujours suffisante. Le rexamen a posteriori des mammographies prcdentes, s'il en existe, peut donner une ide prcise de l'allure volutive de la lsion [SPRATT1993].

4.3.3.2. Technique et contrle de qualit


Actuellement, la mammographie analogique sur films argentiques constitue la modalit technique de rfrence pour la ralisation technique des examens notamment dans le cadre des dpistages de masse organiss. Rcemment, la mammographie numrique a connu des volutions techniques qui lui permettent de se rapprocher de la mammographie analogique sur films argentiques. Cependant, bien quelle ait obtenu lautorisation de mise sur le march de la Food and Drug Administration aux U.S.A., cette modalit nest pas encore compltement value. Lefficacit de lexamen mammographique est directement corrle la qualit de limage obtenue. Les premires recommandations, tablies par le Groupe Interdisciplinaires de Mammographie (G.I.M.) [BOUHNIK1994], sont actuellement remplaces, en Europe, par des recommandations concernant les campagnes de dpistage du cancer du sein [ZOETELIEF1996] [COMMISSIONOFEUR1996] et en France par les recommandations de la Direction Gnrale de la Sant [DIRECTIONGNRA1998] (cf. tableau 3). Les diffrents lments qui concourent la cration de limage radiologique ainsi qu son interprtation devraient tre soumis un contrle de qualit rgulier pour dune part apprcier leur conformit et dautre part prvenir une dgradation de la qualit de la chane radiologique. Ces diffrents lments sont le rcepteur, la chane de dveloppement, la machine dvelopper.

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Tableau 3. Comparaison des recommandations europennes et amricaines concernant la ralisation des examens mammographiques Critres Mdecin Certification Exprience Formation continue Manipulateurs Certification Exprience Formation Formation continue Contrle de Qualit Sensitomtrie Densitomtrie Contrle crans Contact cran-film Grille anti-diffusante Cellules Test sur fantme et qualit de limage Faisceau lumineux Faisceau de rayons X (CDA) Contrle kilovoltage Ngatoscope American College of Radiology Board de Radiologie Amricain Interprtation de 480 examens mammographiques par an 40 heures daccrditation 15 heures tous les 3 ans Diplme Amricain ou licence spcifique pour un tat Non spcifie Formation spciale la mammographie Non spcifie Recommandations Europennes Diplme National de Radiologie Non spcifie Non spcifie

Diplme National Non spcifie Non spcifie Non spcifie

Quotidien Quotidien Hebdomadaire Semestriel Non spcifi Annuel Mensuel Annuel Annuel Annuel Hebdomadaire

Quotidien Quotidien Non specifi Annuel Initialement Semestriel Hebdomadaire Annuel Annuel Semestriel Annuel

4.3.3.2.1. Le rcepteur et la chane de dveloppement

Les diffrents lments du rcepteur (cassette, cran, film) doivent tre identifis. Le film par le type, le numro dmulsion et la date de fabrication ; lcran par son type et son numro ; la cassette par sa marque, sa date de mise en service et par un numro inscrit par lutilisateur de manire indlbile. Le contrle visuel de la cassette permet de vrifier le systme de fermeture, le fonctionnement de la fentre didentification et ltat de lcran (rayures, poussires). La priodicit du contrle est hebdomadaire. Le contact cran-film vrifie que celui-ci est bien ralis sur lensemble de la surface, cest dire que le systme de pression de la cassette est bien efficace. Le contrle est effectu en plaant sur la cassette un treillis mtallique de dimension de 0,2 0,3 mm de ct. Les dfauts de coaptation reprsentant des zones dont la surface est de 1 2 cm2 doivent faire lobjet dune action correctrice. La priodicit du contrle est semestrielle.

4.3.3.2.2. Lappareil de mammographie

Il doit sagir dun appareil ddi adapt lexamen selon les diffrentes incidences habituelles (face, profil, oblique) du sein. Les mouvements de lappareil de commandes et blocages doivent se faire librement tout en vrifiant dans le mme temps la compression et le maintien de la cassette au cours de la rotation du bras. La priodicit du contrle est mensuelle.

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Il comprend un tube dont lanode est en molybdne ayant un spectre dmission Rayons X de bas kilovoltages (26 - 30 kV) adapts lexamen des tissus mammaires. Il faut vrifier la concordance entre les valeurs de tension affiches et celles relles appliques aux bornes du tube. La mthode la plus commune est dutiliser un Kvmtre. Les seuils de tolrance sont entre 26 et 30 kV, de +/- 1kV. La priodicit du contrle est semestrielle. Le foyer doit avoir une taille infrieure ou gale 0,4 mm. Plusieurs mthodes existent pour dterminer la taille du foyer, la plus simple est la mire en toile. La taille quivalente du foyer est value avec une mire en toile de 0,5 et le facteur de grandissement doit tre au moins de 2. La priodicit de ce contrle est annuelle. La qualit du faisceau de Rayons X est vrifie par la mesure de la couche de demi-attnuation (CDA). Le matriel utilis est de laluminium dont la puret doit tre suprieure 99,5% et lpaisseur mesure avec une prcision de 1%. la valeur de la CDA mesure en millimtres daluminium, devrait tre comprise entre les valeurs suivantes kV/100 et kV/100 + 0,1mm. La priodicit de ce contrle est annuelle. La grille anti-diffusante est vrifie en effectuant un clich grille arrte. Il permet de visualiser lensemble des lames de la grille et donc son tat. La priodicit du contrle est semestrielle. La projection du faisceau lumineux doit correspondre au faisceau de rayons X limit par les collimateurs. La priodicit est annuelle ou aprs chaque changement de lampe. Lexposeur automatique (ou cellule) fournit des clichs de densit optique optimale et constante quelles que soient lpaisseur et la composition tissulaire du sein. Le contrle est ralis en effectuant des expositions en faisant varier soit la tension paisseur constante, soit lpaisseur tension constante. Le rglage de la cellule ne doit pas se modifier au cours de ces tests. La priodicit du contrle est trimestrielle.

4.3.3.2.3. La machine dvelopper

Les caractristiques de la machine dvelopper sont la temprature dutilisation du rvlateur, le temps de dveloppement et les taux de rgnration (rvlateur et fixateur). Le dveloppement doit tre adapt au film utilis. Une inspection visuelle de la machine vrifie le systme dentranement, la propret des racks et rouleaux essoreurs ainsi que les niveaux des bains. Les films vierges ou pr-exposs dvelopps sont contrls afin de tester luniformit de pression des rouleaux et labsence dartefact. La priodicit de ce contrle devrait tre hebdomadaire. Le contrle sensitomtrique permet de vrifier que le dveloppement reste identique aux conditions de rfrence. Ce contrle se fait en impressionnant un film vierge avec un sensitomtre en mettant lmulsion face la source lumineuse. Lexploitation de ce sensitogramme peut se faire en mesurant 3 points caractristiques : le voile de base, la sensibilit du film et le contraste. Le voile de base est mesur sur une zone non expose (plage A). La sensibilit est mesure sur la plage dont la densit optique a une valeur proche de 1 au dessus du voile de base (plage B). Le contraste est dtermin en recherchant la plage dont la densit optique a une valeur proche de 2 au dessus du voile de base (plage C). Le voile de base doit tre compris entre 0,15 et 0,20. La variation maximale de la sensibilit ne doit pas excder une variation maximale de la densit optique de la plage B de 0,10 par rapport aux conditions de rfrence. Le facteur de contraste ne doit pas varier de + ou - 0,10 par rapport aux conditions de rfrence. La priodicit du contrle est quotidienne.

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4.3.3.2.4. La qualit de limage

La rsolution spatiale mesure avec une mire de rsolution allant jusqu 20 paires de lignes par millimtre, place entre deux plaques de Plexiglas dispose conscutivement paralllement et perpendiculairement au bord externe du potter, doit tre effectue compresseur et grille en place. La rsolution spatiale obtenue doit tre de 14 paires de lignes par millimtre. La priodicit du contrle est hebdomadaire. Le contraste de limage dpend de diffrents paramtres dont la tension, le type de film et lpaisseur du sein. Il est valu en radiographiant un coin en aluminium de 40 mm dpaisseur. La densit optique est convertie en valeur dexposition en fonction de la courbe sensitomtrique du film. La pente de la partie rectiligne de la courbe traduit le contraste de limage. elle ne doit pas varier par rapport la valeur de rfrence de plus de 0,1. La priodicit du contrle est hebdomadaire. Lvaluation globale de la qualit de limage est faite laide dun fantme constitu dun matriau quivalent au sein contenant des objets dont la visibilit varie en fonction du niveau de rsolution spatiale, de contraste et de bruit. La priodicit est hebdomadaire. Pour une lecture optimale, la surface du ngatoscope doit tre rgulirement nettoye. Sa luminance, mesure laide dun luxmtre, est de 4 6 Klux au centre de la plage lumineuse. Il faut masquer les parties du ngatoscope qui ne servent pas la lecture du film laide de caches opaques. Une loupe de grossissement 2 ainsi quun clairage global de 0,1klux sont ncessaires. La priodicit des contrles est semestrielle et chaque changement de tube.

4.3.3.3. Tumeurs infracliniques


Le diagnostic des cancers de trs petite taille n'est possible que grce aux performances de la mammographie qui permet de dtecter des cancers infracliniques chez des femmes asymptomatiques. L'intrt de cette dmarche est essentiellement de dtecter des cancers infiltrants infracentimtriques et des cancers in situ..

4.3.3.3.1. Les indications de la mammographie

Le seul examen que l'on puisse proposer une patiente asymtomatique est la mammographie. Les autres examens d'imagerie peuvent tre indiqus en aval de la mammographie et/ou de l'examen clinique. La mammographie peut tre prescrite titre de surveillance d'une mastopathie diffuse, de signes cliniques peu spcifiques (mastodynies, galactorrhe), ou dans le cadre de la recherche d'une lsion primitive ou en raison de facteurs de risque. Souvent, elle est prescrite titre systmatique, soit dans le cadre d'un dpistage sur prescription individuelle, soit dans le contexte d'un dpistage de masse organis [ANON1998]. A terme les deux modalits devraient fusionner avec lextension progressive du dpistage de masse organis lensemble de la population Franaise grce une modification du code de la sant publique dont larticle L. 1411-2 prvoit la prise en charge intgrale des actes de dpistage par lassurance maladie, sous rserve du respect dun cahier des charges [SRADOUR2000]. La mammographie bilatrale est galement utile au bilan locorgional prthrapeutique en recherchant des signes de multifocalit et/ou de bilatralit [DURAND1986]. L'examen du secteur galactophorique qui contient la lsion doit tre particulirement minutieux, et peut motiver des agrandissements focaliss s'il y a des anomalies. L'existence de calcifications dans ce secteur, surtout

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si elles sont tendues selon une topographie canalaire, fait voquer un contingent intracanalaire associ [STOMPER1992], ce qui peut faire modifier ltendue de la rsection. Il faut savoir cependant que des extensions sur le mode intracanalaire, mme tendues, peuvent ne pas avoir de traduction mammographique [TUBIANA1994]. Une mammographie standard bilatrale comporte deux incidences : cranio-podale (face) et oblique externe. Lorsque une anomalie est dcouverte, des clichs complmentaires peuvent tre effectus : incidence de profil strict pour dterminer sa topographie, incidence localise, agrandissement localis en cas de microcalcifications ou de petites anomalies [ANON1998].

4.3.3.3.2. Analyse smiologique des anomalies infracliniques

Pour qu'une lsion mammaire soit vue, il faut, soit qu'elle ait une densit diffrentielle (calcifications), soit qu'elle dborde du conjonctif en se projetant sur la graisse (masse opaques rondes ou spiculaires), soit qu'elle dforme le conjonctif (distorsion architecturale focalise ou tendue, hyperdensit asymtrique focalise) ; plusieurs images peuvent s'associer. Les possibilits d'analyse dpendent troitement du contrle permanent de la qualit technologique et de la formation du radiologiste. Quand la mammographie rvle une image infraclinique, il importe en premier lieu d'en affirmer l'existence en liminant les images construites et les sommations. Il faut ensuite valuer, en fonction des caractres de l'image, de la comparaison avec d'ventuels examens de rfrence et du contexte (ge, facteurs de risque) la probabilit d'existence d'une lsion maligne. Pour cela, en aval de la mammographie, on dispose d'examens complmentaires : incidences complmentaires et agrandissements, chographie qui doit utiliser une sonde ddie d'au moins 7 MHz, avec une meilleure analyse pour des frquences de 10 13 MHz, Tous ces lments smiologiques permettent de classer limage infra-clinique selon la classification de lAmerican College of Radiology (ACR) qui conduira une prise en charge diagnostique adapte.

4.3.3.3.1.1. Microcalcifications

La majorit des microcalcifications sont le reflet dune anomalie bnigne dystrophie fibro-kystique ou ectasie canalaire scrtante. Parmi les rsultats de diffrentes sries anciennes o les foyers de microcalcifications ont eu une biopsie chirurgicale, la Valeur prdictive positive (VPP) varie entre 16% et 42%. Cette VPP varie en fonction de lge, et de laspect radiologique portant sur leur morphologie, leur nombre , leur distribution et leur association dautres images. Toutefois, 90% des carcinomes canalaires in situ et 70% des petits cancers infiltrants dont la taille est infrieure 5 mm dpists au cours des campagnes, le sont par des microcalcifications. L'examen complmentaire pour les analyser est l'agrandissement gomtrique. L'tude morphologique des microcalcifications a fait l'objet de plusieurs classifications dont celle de l'Institut Curie ou classification de Le Gal, qui est la plus utilise en France. Cette classification comprend cinq types morphologiques ayant une valeur prdictive de malignit croissante (cf. tableau 4) taye sur une srie de corrlations histo-radiologiques [LEGAL1984].

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Tableau 4. Description morphologique des microcalcifications


Type 1 2 3 4 5 Description morphologique annulaires centre clair, cupuliformes ou polydriques, rhombodriques punctiformes rgulires pulvrulentes punctiformes irrgulires vermiculaires Malignit 0% 19 % 39 % 59 % 95 %

Le polymorphisme est plus frquent dans les types 4 et 5. Lorsque les calcifications sont polymorphes, c'est l'lment le plus pjoratif qui est retenu. La distribution est un critre fondamental bien dcrit par Lanyi. Les amas et nappes de calcifications ou les groupements de petits amas dont les contours sont triangulaires ou losangiques sommet arolaire, disposition canalaire, ou disposs en bande ou en ligne orientation galactophorique sont a priori suspects. A l'inverse, les amas arrondis, ou distribus selon une topographie antiradiale sont plutt de type lobulaire, bnin [LANYI1985]. Le nombre et le groupement : plus les calcifications sont nombreuses et groupes, plus la prsomption de malignit est importante, surtout si elles sont nettement focalises et que le reste du parenchyme est indemne de calcifications, et a fortiori si elles sont associes des anomalies architecturales ou une surdensit. La prsomption de malignit est plus importante si le nombre de microcalcifications se sont modifis par rapport aux contrles antrieurs.

4.3.3.3.1.2. Masses opaques rondes

Les masses opaques rondes sont frquentes et le plus souvent banales en particulier si elles sont multiples et bilatrales. L'examen complmentaire essentiel pour les caractriser est l'chographie afin dtablir une classification ACR (cf. tableau 5). Lchographie peut montrer un syndrome liquidien typique correspondant un kyste banal. Dans 20 30 % des cas, les images ne sont pas aussi typiques et c'est la ponction guide par l'chographie ou par la strotaxie qui permet de vider le kyste et de faire disparatre l'image. Surtout, elle peut montrer un syndrome tumoral de type bnin , lacunes non liquidiennes, d'autant plus en faveur de la bnignit qu'elle est ovalaire grand axe parallle au plan cutan, et que ses contours sont rguliers et qu'elle est d'chognicit homogne. La probabilit que de telles images traduisent la malignit est faible (valeur prdictive positive (VPP) < 2 %. L'chographie peut montrer aussi une vgtation intrakystique ou un paississement localis de la paroi. Enfin, l'chographie peut montrer une image suspecte, lsion nodulaire htrogne contours flous, angulaires, interrompant les strates conjonctives, grand axe perpendiculaire aux plans superficiels.

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Tableau 5. Classification des anomalies mammographiques Niveau A.C.R. quivalent ACR 1 Description morphologique combinant lACR et la classification de Le Gal [LEGAL1984] La mammographie est normale La mammographie montre des anomalies bnignes : masse opaques rondes avec macrocalcifications (adnofibrome ou kyste) masse opaques ovalaires centre clair (ganglion intramammaire) image de densit graisseuse ou mixte cicatrices connues macrocalcifications isoles microcalcifications de type 1 d'aprs Le Gal calcifications vasculaires La mammographie montre une anomalie probablement bnigne. La probabilit dune lsion maligne est infrieure 5 %. microcalcifications de type 2 daprs Le Gal, en foyers unique ou diffuses nombreuses microcalcifications disperses groupes au hasard masse opaques rondes ou ovales, discrtement polycycliques non calcifies, bien circonscrites asymtries focales de densit limites concaves et/ou mlanges de la graisse. La mammographie montre une anomalie suspecte. La probabilit dune lsion maligne est comprise entre 10 et 50%. microcalcifications de type 2 daprs Le Gal en foyers multiples microcalcifications de type 3 daprs Le Gal ou de type 4 peu nombreuses images spicules sans centre dense masse opaques non liquidiennes rondes ou ovales, contour microlobul ou masqu distorsions architecturales asymtries ou hyperdensits localises volutives ou limites convexes. La mammographie montre une anomalie vocatrice de cancer. La probabilit dune lsion maligne est suprieure 95%. microcalcifications de type 5 daprs Le Gal ou de type 4 nombreuses et groupes foyer de microcalcifications de topographie galactophorique quel que soit le type calcifications volutives ou associes des anomalies architecturales ou une masse opaque masse opaques mal circonscrites contours flous et irrguliers masse opaques spicules centre dense.

ACR 2

ACR 3

ACR 4

ACR 5

4.3.3.3.1.2. Masses opaques spiculaires

Les masses opaques spiculaires sont des images dfinies par un centre dense et des spicules priphriques qui peuvent tre plus courts ou plus longs que le centre dense. Elles reprsentent 20 30 % des cancers infracliniques. La VPP est estime par de nombreux auteurs suprieure 90 %. Les tiologies bnignes sont rares (adnose sclrosante, cicatrice radiaire, certaines cicatrices fibreuses, pathologies rares telles que la tumeur d'Abrikossof).

4.3.3.3.1.3. Les images spicules sans centre dense

Elles ralisent une image de convergence radiaire des traves opaques, sans centre dense, avec parfois visibilit d'un petit centre clair. La VPP est estime par de nombreux auteurs 60 %. Ces images reprsentent 10 20 % des dcouvertes de cancers infracliniques et sont la traduction la plus frquente des carcinomes tubuleux. La principale tiologie bnigne est la cicatrice radiaire ou nodule d'Aschoff. Ces images pouvant tre difficiles voir, leur tude ncessite une technique parfaite et il est essentiel dliminer une image construite par des clichs localiss, ventuellement agrandis, ou avec une compression diffrente.

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4.3.3.3.1.4. Distorsions de larchitecture

Ce sont des images la fois difficiles voir et caractriser ; elles correspondent l'altration de l'harmonie de l'architecture mammaire, avec convergence ou dsaxation des traves fibroconjonctives. Elles peuvent tre plus ou moins focalises, ou systmatises un segment galactophorique. Les incidences complmentaires sont surtout effectues pour affirmer leur existence et l'chographie doit tre faite, car si elle montre un syndrome de masse, elle peut confirmer la ralit de limage. La VPP est estime entre 10 % et 40 % .

4.3.3.3.1.5. Asymtries et densits focalises

L'identification de ces images est galement difficile car les seins sont rarement symtriques, et de banales asymtries de la rpartition du tissu fibro-glandulaire sont trs frquentes. L'image radiologique doit tre confronte un nouvel examen clinique orient a posteriori et des incidences complmentaires sont souvent ncessaires pour dissocier les superpositions. L'chographie focalise doit tre faite

4.3.3.3.3. Techniques et indications de la snologie interventionnelle et la biopsie chirurgicale

4.3.3.3.3.1. Dfinition des techniques de diagnostique des lsions infra-cliniques

Depuis 1990, les techniques de prlvement guides par limagerie (mammographie, chographie) prennent un place prpondrante dans la prise ne charge diagnostique des lsions infra-cliniques. Lvolution trs rapide des matriels et donc de ces techniques conduisent les dfinir prcisment en raison de leurs indications et efficacit qui dpend de limage radiologique. 1. On appelle microbiopsie (core biopsy) les prlvements raliss avec des pistolets rutilisables ou jetables et des aiguilles automatiques jetables de 18 12 G. Le calibre le plus utilis tant le 14-G. Le prlvement effectu sous anesthsie locale et en conditions dasepsie habituelle est ralis sous guidage chographique ou strotaxique, soit sur des appareils de strotaxie accessoire analogique ou numrique, soit sur des tables ddies. 2. On appelle macrobiopsie (large core vacuum assisted biopsy) des prlvements plus volumineux par des systmes coaxiaux assists par le vide permettant de prlever sous anesthsie locale 5 15 carottes , parfois plus, dont le diamtre est de 8 11 G. Ce sont pour l'anatomopathologiste de vritables pices histologiques. Il existe deux types de matriel : le Mammotome de Breast Care (Biopsys - Ethicon Endo-Surgery, Johnson & Johnson), le plus ancien, sur lequel ont t ralises toutes les sries de rfrence, anglosaxonnes en particulier, et le Mibb (Minimal Invasive Breast Biopsy) de United States Surgical Corporation (USSC). Ces dispositifs s'utilisaient quasi exclusivement en guidage strotaxique sur des tables ddies, et maintenant sous guidage chographique (Mammotome HH, Ethicon Endo-Surgery, Johnson & Johnson). Ces techniques ont t values sur de larges sries et sont prouves quand leur fiabilit, quivalentes celle de la biopsie chirurgicale.

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3. On convient d'appeler biopsie chirurgicale strotaxique ambulatoire (BCSA) le prlvement chirurgical, dans des conditions strotaxiques, en ambulatoire et sous anesthsie locale, d'une pice cylindrique qui enlve totalement la lsion en monobloc et, si possible, in sano. Ces prlvements ne sont possibles que sur des tables ddies et utilisent des canules usage unique de 5 20 mm de diamtre. Les calibres les plus utiliss sont 15 et 20 mm. Actuellement, deux appareillages sont actuellement utiliss : le systme Abbi (Advanced Breast Biopsy Instrumentation) de USSC et un dispositif du mme type rcemment conu par Biopsys-Ethicon Endo-Surgery, le Site-Select. Cependant, c'est sur Abbi qu'ont t ralises les sries publies et que la mthode a t valide : sous rserve que les indications soient bien poses elle permet toujours d'enlever la lsion dans des conditions de fiabilit et d'tat de la pice identiques celles de la biopsie chirurgicale, dans des conditions de confort et d'innocuit remarquables. 4. On convient dappeler biopsie chirurgicale diagnostique, le prlvement chirurgical effectu au bloc opratoire sous anesthsie gnrale aprs un reprage radiologique ou chographique.
4.3.3.3.3.2. Indications pour le diagnostic des lsions infra-cliniques

Compte tenu de l'inflation des mammographies systmatiques actuellement due au dpistage sur prescription individuelle et, terme au dpistage de masse organis, il est souhaitable de limiter le nombre procdures diagnostiques grce une bonne reconnaissance des critres smiologiques vocateurs de malignit [DILHUYDY1994A]. C'est partir de la classification Birads (Breast Imaging and Reporting Data System) (cf. tableau 6) adapte de l'ACR en fonction du degr de suspicion que doivent tre discutes les indications respectives des diffrentes techniques diagnostique [ANON1998]. Il est recommand dutiliser un compte rendu mammographique standard o sont formules les hypothses diagnostiques selon le degr de suspicion de la classification BIRADS daprs lAmerican College of Radiology (ACR) [ANON1998]. Les indications doivent tre discutes de faon multidisciplinaire (radiologue, chirurgien, mdecin ou gyncologue de la patiente, anatomopathologiste) en fonction du degr de suspicion, du type dimage, et du contexte. Le consentement de la patiente sera recueilli aprs information.

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Tableau 6. Classification BIRADS des anomalies mammographiques adapte daprs celle de lACR [ANON1998]

Aprs dcouverte et confirmation dune anomalie mammographique infra clinique, le choix entre larrt de la dmarche diagnostique, la simple surveillance, le recours aux procdures diagnostiques dpend essentiellement du degr de suspicion de malignit tabli l'imagerie selon la classification BIRADS [ANON1998].

Devant un aspect danomalie mammographique bnin (ACR 2), il est recommand darrter la dmarche diagnostique et de nengager aucune surveillance particulire (grade C). Le suivi seffectue selon les modalits de dpistage individuel, en fonction des facteurs de risque. Il n'y a pas de contre-indication dbuter ou poursuivre un traitement hormonal substitutif de la mnopause ou une contraception orale. Dans les anomalies probablement bnignes (ACR 3), une surveillance clinique et mammographique est recommande (grade C) condition que les donnes de limagerie soient concordantes, quil nexiste pas de facteurs de risque particuliers et que la surveillance soit possible. La dcision de surveiller est prise, au mieux, de faon multidisciplinaire (radiologue, chirurgien, mdecin ou gyncologue de la patiente, anatomopathologiste), et avec le consentement de la patiente obtenu aprs information. Le premier contrle a lieu entre 4 et 6 mois selon le degr de suspicion et la nature de l'anomalie (plutt 4 mois pour les masse opaques circonscrites et 6 mois pour les microcalcifications), puis tous les ans pendant au minimum 2 ans avant de reprendre le schma de dpistage habituel. Dans les autres cas (donnes de l'imagerie non concordantes, risque lev de cancer du sein, conditions non runies pour permettre une surveillance, femmes dbutant une grossesse) ces anomalies doivent tre explores. Les anomalies suspectes (ACR 4) doivent faire lobjet dun prlvement pour diagnostic histologique, dans la mesure du possible par technique de snologie interventionnelle non chirurgicale. Les masses opaques peuvent tre prleves par toutes les techniques de snologie interventionnelle depuis la micro-biopsie 14 G jusqu la macro-biopsie sous guidage chographique ou radiologique strotaxique. Les microcalcifications seront au mieux prleves par macro-biopsie sous reprage strotaxique avec une table ddie Abbi. Les asymtries de densit et les dsorganisations architecturales ne sont pas une bonne indication des prlvement guides par limagerie et seront, au mieux, prleves par une biopsie chirurgicale aprs reprage radiologique. Enfin, la biopsie ou l'exrse chirurgicale peuvent tre prfres aux prlvements non chirurgicaux lorsque : - les techniques interventionnelles non chirurgicales sont difficilement accessibles ; - la patiente prfre, aprs une bonne information, une intervention chirurgicale d'emble. Devant les images de type malin, de catgorie ACR 5, il est habituellement recommand de raliser systmatiquement une biopsie chirurgicale, mais les prlvements guids par limagerie trouvent de plus en plus dindications. La biopsie percutane titre de bilan prchirurgical, permet de connatre le diagnostic histologique, de mieux programmer l'intervention et dinformer la patiente. Le diagnostic histologique pr-chirurgical dune composante invasive permet de prvoir le geste ganglionnaire axillaire et le diagnostic de multifocalit permet de prvoir une mastectomie. Cette procdure a alors l'avantage d'viter un temps chirurgical, celui de la biopsie vise diagnostique. En cas de refus de la chirurgie par la patiente, on peut galement faire un prlvement percutan pour la convaincre de la ncessit dun traitement.

L'ANAES (Agence Nationale dAccrditation et dvaluation en Sant) conseille que, lorsque le degr de suspicion de l'image fait recommander une vrification histologique, celle-ci doit tre, chaque fois que cela est possible, ralise par voie percutane. Les prlvements guids par limagerie permettent un diagnostic histologique dont la valeur diagnostique est quivalente de celle de la biopsie chirurgicale lorsquelle est effectue par une quipe entrane [PARKER1994] [CAMBIER1993] [BERG1997] [LIBERMAN1997] [LIBERMAN1997A] (grade A). Ces techniques interventionnelles permettent un diagnostic histologique, et sont pratiques en ambulatoire, sous anesthsie locale. Les tudes de cot-efficacit effectues aux USA montrent une diminution de 30 50% du cot de la prise en charge des lsions infra-cliniques avec les techniques interventionnelles non chirurgicales [LIBERMAN1995] [FAJARDO1996] [ANANIA1997] [BURKHARDT1999] [YIM1996].

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4.3.3.3.4. Autres mthodes dimagerie

Aucune autre mthode d'imagerie n'est indique, sauf si : les difficults d'analyse sont telles (densit, mastopathie bnigne associe) que la mammographie (aprs contrle de qualit) ne permet pas d'liminer la multifocalit. Une chographie ou mieux une IRM peuvent alors tre proposes et modifier la stratgie de prise en charge initiale dans 15% des cas [JACKSON1990] [GATZEMEIER1999] [FISCHER1999]. lorsque la lsion est facilement et srement mise en vidence par une chographie, cet examen reste le moyen le plus facile, le plus rapide et le plus conomique de guider le reprage radiologique propratoire [RIZZATTO1993]. Aucune mthode d'imagerie n'est indique pour l'exploration des aires ganglionnaires.

4.3.3.3.4.1. Le reprage propratoire des lsions infra-cliniques.

Le reprage radiologique propratoire dune lsion infra-clinique est indispensable afin de guider la prcision et l'tendue de l'exrse. La meilleure mthode est celle dont l'quipe radiochirurgicale a la plus grande habitude, la collaboration radiochirurgicale tant essentielle [BALCH1993]. Le radiologue doit connatre l'avance la technique opratoire et la voie d'abord choisie, le chirurgien doit connatre et visualiser sur deux incidences mammographiques de face et de profil la position du repre utilis. Les techniques les plus fiables semblent tre les techniques invasives [KOPANS1989], permettant l'introduction d'une aiguille qui peut : tre laisse en place, fixe la peau et protge par un pansement pais si le reprage est fait juste avant l'intervention et dans la mme unit de lieu ; permettre la mise en place d'un harpon en hameon ou en X, le fil tant fix la peau par un adhsif strile transparent et tanche la veille de l'intervention et autorisant le transport ; permettre l'injection d'un colorant ou de poudre de carbone. Le positionnement de l'aiguille peut se faire : par chographie si l'on est certain de bien visualiser la lsion ; par strotaxie en mammographie, dans certains cas difficiles, notamment pour les foyers de microcalcifications [DILHUYDY1994A] [GRUMBACH1994] ; l'aide d'un cran de compression fentr ou aprs reprage au niveau de la peau de la projection de la lsion d'aprs deux films orthogonaux. La radiographie de la pice opratoire est indispensable [DILHUYDY1994A]. Elle vrifie que la lsion a bien fait l'objet de l'exrse et qu'elle a t enleve en totalit ; elle permet ventuellement d'orienter une recoupe. Elle doit tre faite sur une pice pralablement oriente par le chirurgien avec des repres radioopaques qui permettent de sorienter sur la radiographie de pice. La lsion peut tre radiographie sur une plaque de plexiglass gradue, ce qui permet de guider l'analyse histologique. La radiographie de la pice peut se faire dans le service de radiologie sur le snographe, ou mieux grce un appareillage spcialis, petite unit compacte ddie situe au bloc opratoire.

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4.3.3.4. Tumeurs oprables d'emble relevant d'un traitement conservateur de premire intention
La mammographie bilatrale est le complment indispensable de la clinique pour le diagnostic ; son efficacit dans le diagnostic des lsions palpables est de l'ordre de 97 % [MORROW1996]. Elle est utile au bilan dextension locorgional en cherchant des signes de multifocalit et/ou de bilatralit [DILHUYDY1993A]. L'examen du secteur galactophorique qui contient la lsion doit tre particulirement minutieux et peut ncessiter des agrandissements focaliss, avec les mmes rserves et les mmes implications que pour les carcinomes infracliniques. Aucun autre examen d'imagerie n'est indiqu sauf si : les difficults d'analyse sont telles que la mammographie (aprs contrle de la qualit) ne permet pas d'liminer la multifocalit. Une chographie ou mieux une IRM peuvent alors tre proposes et modifier la stratgie de prise en charge initiale dans 15% des cas [JACKSON1990] [GATZEMEIER1999] [FISCHER1999] ; la lsion n'est pas visible sur les mammographies du fait d'une topographie particulire (sillon sous-mammaire, rgions paramammaires externe, interne ou sus-mammaire). L'chographie permet alors de la visualiser, d'apprcier ses dimensions et ses rapports avec les plans superficiels et profonds qui lui sont proches [JACKSON1990] [JOKICH1992] [RIZZATTO1993] ; il existe un coulement mamelonnaire sreux ou sanglant unicanalaire : une galactographie [DILHUYDY1993] est indique avant de poser une indication conservatrice afin de dterminer si le galactophore incrimin draine le territoire de la tumeur ou un autre territoire, et dans ce cas s'il est vocateur d'une autre localisation ou d'une pathologie bnigne associe (papillome). La galactographie est dans cette situation ralise pour vrifier la concordance topographique entre lcoulement mammaire et la tumeur palpe. Lorsque lcoulement est prsent sans formation tumorale intramammaire palpable, la galactographie, examen peu sensible et peu spcifique, reste discute car elle peut avoir des inconvnients notamment celui dentraner le tarissement de lcoulement et dimportantes difficults opratoires secondaires. Certaines quipes prfrent reprer directement le canal en injectant un colorant en peropratoire. Aucun examen d'imagerie n'est indiqu pour examiner les aires ganglionnaires.

4.3.3.5. Tumeurs oprables d'emble pour lesquelles une indication de mastectomie a t pose
La mammographie bilatrale faite au moment du diagnostic est utile dans le cadre du bilan d'extension en cherchant des signes de lsion controlatrale [DURAND1986]. L'chographie oriente n'est pratique que s'il existe une anomalie clinique et/ou mammographique que l'on ne peut caractriser au niveau du sein controlatral. Aucun autre examen d'imagerie n'est utile pour le bilan d'extension locorgional.

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4.3.3.6. Tumeurs non opres ou non oprables d'emble pour lesquelles un traitement mdical no-adjuvant est indiqu
La mammographie bilatrale et l'chographie peuvent tre utiles dans le bilan d'extension locorgional pour les mmes raisons que dans les cas prcdents (recherche de multifocalit et/ou de bilatralit). La mammographie et lchographie ne permettent pas lapprciation exacte de lextension tumorale, ni de lvolution sous une thrapeutique no-adjuvante. Cest pourquoi, jusqu prsent, lvaluation de lefficacit thrapeutique, effectue par les examens clinique, mammographique et chographique, nest pas facile. Ainsi, labsence de tumeur rsiduelle lors des examens clinique, mammographique et chographique est associe la prsence dune tumeur rsiduelle lexamen histologique dans 60 % des cas [HORTOBAGYI1996]. De plus, 30 % des patientes sans aucune maladie rsiduelle lexamen histologique prsenteront des anomalies cliniques, mammographiques et/ou chographiques [HORTOBAGYI1996]. Pourtant, lvaluation de la maladie rsiduelle aprs chimiothrapie est importante car les patientes sans maladie rsiduelle ont une meilleure survie globale et sans rechute. LImagerie par Rsonance Magntique, quand elle est disponible, est la mthode dimagerie qui permet de dterminer avec une grande fiabilit lextension initiale et lvolution de la tumeur rsiduelle aprs traitement no-adjuvant [RIEBER1997] [KURTZ1996] [BALUMAESTRO1996] [ABRAHAM1996] [GILLES1994]. D'autres mthodes ne sont pratiques que dans le cadre de protocoles de recherche soumis valuation : l'apport de l'chographie Doppler couleur dans l'tude des modifications de la vascularisation tumorale sous traitement mdical [BALUMAESTRO1991A] ; la tomographie par mission de positons (TEP) a t rcemment value dans lapprciation de lefficacit de la chimiothrapie no-adjuvante et les rsultats sont prometteurs [INOUE1996] [DEHDASHTI1999]. Lorsqu'il y a des difficults obtenir une confirmation histologique et/ou un dosage des rcepteurs hormonaux par microbiopsie guide par la clinique, l'chographie permet de guider avec prcision la microbiopsie, faite sous contrle scopique, en vitant de la faire porter dans la stroma raction prilsionnelle ou dans une zone ncrotique [RIZZATTO1993] [GRUMBACH1994]. Lchographie peut galement permettre de topographier la tumeur avec prcision, ventuellement en utilisant un marqueur radio-opaque, ce qui peut tre trs utile en cas de rgression clinique complte pour reprer l'emplacement tumoral et guider la surimpression en radiothrapie [FORNAGE1993]. Lorsque la tumeur est trs volue sur le plan locorgional (ulcration avec ou sans hmorragie), le bilan d'extension locorgional et l'apprciation de la rgression sous traitement sont essentiellement cliniques. La tomodensitomtrie (TDM) thoracique avec injection de produit de contraste [DILHUYDY1993A] permet d'apprcier l'extension en profondeur vers les plans musculothoraciques, la paroi thoracique et la rgion mammaire interne. Elle permettra d'en suivre l'ventuelle rgression sous traitement et est particulirement indique dans les cas ou une chirurgie large est envisage au dcours du traitement mdical. Elle permet galement d'adapter les doses et les volumes en radiothrapie. L'IRM ou la TDM peuvent galement aider explorer les extensions inaccessibles l'examen clinique [DILHUYDY1993A] [HAGAY1996], en particulier les envahissements noplasiques axillaires suprieurs, sous- et sus-claviculaires, et galement permettre d'adapter les volumes et les doses en radiothrapie. Ces examens ne sont jamais prescrits systmatiquement mais seulement lorsque les signes d'orientation cliniques font voquer une extension de ce type.

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Au total Diagnostic par imagerie


Standards
Une mammographie bilatrale standard comprend deux incidences (face et oblique externe), ventuellement compltes par des incidences complmentaires et une chographie (standard). Les diffrents lments (mammographe et chane de dveloppement) qui concourent la cration de limage radiologique, ainsi qu son interprtation, devraient tre soumis un contrle de qualit rgulier (standard).

Options
Afin de prciser le diagnostic, des incidences complmentaires et des agrandissements des chographies mammaires peuvent tre envisags (options).

Recommandations
Aucun examen dimagerie nest indiqu pour examiner les aires ganglionnaires. Il est recommand dutiliser un compte-rendu mammographique standard o sont formules les hypothses diagnostiques selon le degr de suspicion de la classification ACR (recommandations). Les indications devraient tre discutes de faon multidisciplinaire (radiologue, chirurgien, mdecin ou gyncologue de la patiente, anatomopathologiste). Le consentement de la patiente sera recueilli aprs information. Lorsque le degr de suspicion de limage fait recommander une vrification histologique, celle-ci doit tre ralise, chaque fois que cela est possible, par les techniques de snologie interventionnelles. Ces techniques interventionnelles permettent un diagnostic histologique et sont pratiques en ambulatoire, sous anesthsie locale.

4.4. Affirmation du diagnostic de malignit


4.4.1. Diagnostic prthrapeutique 4.4.1.1. Mthodes de prlvement
Leur objectif est de retirer suffisamment de matriel pour assurer un diagnostic histologique. Les mthodes de microprlvement cellulaire et tissulaire se sont considrablement dveloppes ces dernires annes, permettant le diagnostic prthrapeutique aussi bien dune lsion palpable que dune lsion infra-clinique non palpable. Plusieurs types de prlvements peuvent tre raliss dont les indications et les performances diagnostiques ne sont pas toujours superposables (cf. tableau 7). La technique utilise dpend de nombreux facteurs : disponibilit de lquipement, type dimage radiologique, morphologie mammaire et localisation de lanomalie radiologique.

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Tableau 7. Types de prlvements et indications Type de prlvement Tumeur palpable Indications Lsion infraclinique sous contrle de limagerie chographique Cytoponctions (22G) Biopsies laiguille (18-12 G) Microbiopsies laiguille avec aspiration assiste* (11- 8 G) Macrobiopsies exrses guides par limagerie** Exerses chirurgicales + + + + + + + + strotaxique + + + + + + Ganglions

Unit de mesure inversement proportionnelle au diamtre externe de laiguille * Biopsies laiguille obtenues par Mammotome et systme Mibb (Minimal invasive breast biopsy) ** Biopsies chirurgicales strotaxiques ambulatoires obtenues par systme AbbI (Advanced breast biopsy instrumentation) et Site Select .

4.4.1.2. Diagnostic de malignit


La lgislation impose un examen histologique dans tous les cas.

4.4.1.2.1. Examen cytologique

Le diagnostic de malignit peut tre affirm sur un prlvement cytologique obtenu par ponction l'aiguille fine d'une lsion mammaire. En effet, lefficacit de la cytoponction dans le diagnostic de malignit varie de 88 91 %, et sa spcificit de 96 99 % [ZAJDELA1975] [DEMAUBLANC1991]. Cette efficacit atteint celle de l'examen extemporan lorsque le triplet cyto-radio-clinique est concordant malin [CORNILLOT1981]. Toutefois, l'examen cytologique ne permet pas de prciser le caractre in situ ou infiltrant d'une prolifration maligne, exception faite des cas o la cytoponction d'un ganglion satellite (axillaire ou sus-claviculaire) affirme la mtastase ganglionnaire. En fonction de l'exprience des quipes, et chaque fois que cela est possible, un examen anatomopathologique plus complt est recommand avec, si possible, ralisation d'un examen histologique extemporan. La ponction des ganglions satellites palpables (axillaires, sus-claviculaires) apporte une information supplmentaire dans le cadre du bilan prthrapeutique lorsqu'elle met en vidence la prsence d'une mtastase ganglionnaire. A linverse, labsence de cellule mtastatique ne permet pas daffirmer lintgrit ganglionnaire [BRIFFOD1982]. Dans les cas particuliers d'coulement mamelonnaire et/ou de maladie de Paget du mamelon, le diagnostic de malignit peut galement tre ralis sur l'examen cytologique du liquide d'coulement et/ou du produit de grattage du mamelon. En cas de ngativit des examens cytologiques, les investigations doivent tre poursuivies si les examens clinique et mammographique sont en faveur de la malignit.

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4.4.1.2.2. Examen histologique

Le diagnostic de malignit d'une lsion mammaire peut tre affirm sur un matriel biopsique obtenu par prlvement l'aiguille (18 - 8G). Sur coupes histologiques, il est possible daffirmer le caractre infiltrant dune tumeur et, en rgle gnrale, de prciser son grade histopronostique. Toutefois, le grade histo-pronostique est sous-estim dans 30% des cas par rapport celui dtermin sur la totalit de la tumeur [DAHLSTROM1996]. Lefficacit des biopsies l'aiguille (Tru Cut ou forage biopsique), dans le diagnostic de tumeurs palpables, varie de 67 93 % [BERTIN1981] [DEMAUBLANC1987] [MAURIAC1981]. Lefficacit des biopsies dans le diagnostic des lsions infracliniques est fonction de la taille et du volume du prlvement examin [LIBERMAN1994]. La sensibilit diagnostique est de 70 %, 79 % et 94% lorsque les cylindres biopsiques sont respectivement au nombre de 2, 5 et au moins 6 [RICH1999]. Les rsultats des procdures de biopsies laiguille avec aspiration et de biopsies exrses guides par imagerie sont encore prliminaires, mais ils devraient permettre damliorer de faon significative les valeurs prdictives positives et ngatives [LIBERMAN1999A] [DARLING2000]. Les diagnostics de carcinome canalaire in situ, carcinome lobulaire in situ et hyperplasie atypique ports sur un prlvement biopsique laiguille doivent tre rvalus par exrse chirurgicale. En effet, le diagnostic qui repose sur lexamen dun matriel tissulaire de petite taille nest pas forcment reprsentatif de lensemble des lsions. Ainsi, la valeur prdictive dun prlvement biopsique laiguille pour diagnostiquer la nature infiltrante dune lsion est de 98 %, mais en revanche, sa valeur prdictive ngative nest que de 80 % [LIBERMAN1995A]. Prs dun quart des carcinomes lobulaires in situ, diagnostiqus sur matriel biopsique laiguille (14 - 11G) sont associs des lsions plus pjoratives sur la biopsie chirurgicale [LIBERMAN1999], de mme que 50 % des hyperplasies atypiques [LIBERMAN1995B] [BREM1999]. Lefficacit diagnostique pourrait tre amliore par lutilisation dune aiguille de plus grande taille [DARLING2000].

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Au total Diagnostic prthrapeutique


Standards
Le diagnostic de malignit peut tre affirm sur un micro-prlvement cellulaire (cytoponction) ou tissulaire (biopsie laiguille). Le diagnostic de carcinome infiltrant ne peut tre affirm que sur un prlvement biopsique.

Recommandations
Le diagnostic histologique des lsions infracliniques doit tre confront aux hypothses diagnostiques formules partir des images radiologiques. Le diagnostic de carcinome canalaire in situ, carcinome lobulaire in situ et hyperplasie atypique ports sur un prlvement biopsique laiguille toujours tre rvalusur un matriel obtenu par exrse chirurgicale (niveau de preuve B1). Il est recommand de continuer lvaluation des performances diagnostiques des systmes de biopsies guides par imagerie (accord dexperts).

4.4.2. Etude anatomopathologique des pices opratoires 4.4.2.1. Examen extemporan


Lexamen extemporan est indiqu lorsquil peut modifier lattitude chirurgicale par un geste complmentaire soit au niveau du sein (reprise du lit tumoral ou mastectomie), soit au niveau de laisselle. Sous le terme dexamen extemporan sont regroups, dune part, un examen macroscopique de la pice opratoire et dautre part, un examen histologique rapide dune coupe tissulaire congele. En raison du changement de mode de prsentation des lsions mammaires, les indications de lexamen extemporan ont volu, et particulirement lexamen histologique sur coupe congele qui nest plus effectu de faon systmatique. En thorie toute pice dexrse mammaire peut tre examine sur une (des) coupe(s) histologique(s) congele(s). Cependant, en pratique, la ralisation de cet examen ne doit pas compromettre la fiabilit du diagnostic histologique final par perte ou altration du matriel tissulaire dues la conglation. De ce fait, l'examen histologique sur coupe congele n'est le plus souvent pas effectu pour les lsions dpistes par mammographie, sans tumeur associe, et en particulier les foyers de microcalcifications isols, et les tumeurs mesurant moins de 10 mm [ASSOCIATIONOFDI1993] [DEROQUANCOURT1994] [FECHNER1995] [VACHERLAVENU1995] [ZAFRANI1995] [ANON1996]. Dans tous les autres cas, l'examen peropratoire permet de prciser le diagnostic d'une lsion, son caractre unique ou multiple, de mesurer sa taille macroscopique et d'apprcier sa distance par rapport

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aux limites d'exrse. L'examen extemporan peut, en fonction des habitudes de chaque quipe, tre galement ralis sur les ganglions de lvidement axillaire. Lors de lexamen de la pice opratoire, des prlvements de la tumeur pourront tre congels pour des examens complmentaires tels que le dosage biochimique des rcepteurs hormonaux et la mesure de la prolifration cellulaire par cytomtrie en flux. La conservation, dans des conditions adquates, dun fragment conserv en tumorothque, est fortement recommande. Toutefois, la partition du matriel tumoral pour des tudes biologiques complmentaires obit aux mmes rgles que celles dictes pour l'examen de coupes conglation : cette partition ne doit en aucun cas compromettre le diagnostic histologique final.

Au total Examen extemporan


Standards
Lexamen extemporan nest pas indiqu pour un foyer isol de microcalcifications et pour une tumeur mesurant moins de 10 mm. Lexamen extemporan est indiqu lorsquil est susceptible de modifier lattitude chirurgicale. Sa ralisation ne doit pas compromettre la fiabilit du diagnostic histologique final et lvaluation de la qualit de lexrse.

4.4.2.2. Pices d'exrse limite (tumorectomie)


La prise en charge des pices opratoires en pathologie mammaire doit tenir compte, d'une part de l'ventualit d'un traitement conservateur, quel que soit le type de lsion maligne, d'autre part des modifications rcentes de prsentation des lsions mammaires qui pour nombre d'entre elles sont maintenant dtectes un stade infraclinique [ROYALCOLLEGEOFP1991] [SCHNITT1992] [CONTESSO1995] [DEROQUANCOURT1994] [ZAFRANI1995]. Ltude des limites dexrse est cruciale en cas dexrse limite. Cette tude peut tre ralise sur le fragment tissulaire intact ou sur des recoupes communiques sparment, identifies par le chirurgien tout autour de la cavit opratoire initiale. Ces recoupes, en forme darc de cercle, sont peles lintrieur de la cavit. Elles doivent aussi tre orientes. Aucune des techniques utilises nest toutefois totalement satisfaisante. En effet, quelle que soit la technique utilise, celle-ci ne permet lanalyse que dune petite fraction de la surface dexrse. Sachant quune coupe histologique a 4 microns dpaisseur, il faudrait examiner environ 10 000 coupes tissulaires pour reprsenter totalement la surface dune pice de 2 cm de grand axe [CARTER1986]. Cette valuation est donc largement entache derreurs dchantillonnages [HOLLAND1998]. Lautre difficult rencontre lors de lapprciation des limites dexrse concerne linterprtation des coupes histologiques. Le caractre irrgulier des marges chirurgicales et la prsence dencre de Chine sinsinuant en profondeur entre les lobules adipeux rend parfois dlicate linterprtation des images observes.

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Les pices opratoires non fixes, non ouvertes et orientes seront adresses le plus vite possible l'anatomopathologiste. Quelle que soit la mthode dorientation retenue, elle doit suivre une procdure prtablie entre anatomo-cytopathologistes et chirurgiens [BLAMEY1998]. Si le fragment a t incis au pralable ou s'il est fragment, l'tude des limites d'exrse sera difficile voire impossible prciser. La surface du fragment opratoire sera encre l'aide d'un colorant indlbile qui sera visualis sur les coupes histologiques et permettra l'tude des limites d'exrse. La procdure adopter est diffrente selon qu'il s'agit d'un nodule palpable ou d'une anomalie infraclinique.

4.4.2.2.1. Tumeurs palpables

Les prlvements reprs ( l'aide d'un schma ou dune photographie) de la tumeur et du tissu mammaire adjacent permettent de donner des informations sur la nature et les caractristiques histologiques de la tumeur, la prsence d'une composante tumorale intracanalaire et la qualit de l'exrse chirurgicale [SCHNITT1992] [DEROQUANCOURT1994]. Le nombre de prlvements effectuer pour l'tude histologique est fonction de la taille de la pice opratoire, de la taille et de la nature de(s) lsion(s) tumorale(s).

4.4.2.2.2. Tumeurs non palpables

En l'absence de lsions macroscopiques, la ralisation des prlvements pour l'tude histologique doit tre oriente par la radiographie de la pice opratoire. La prsence ventuelle d'un hameon mtallique mis en place lors du reprage propratoire ne constitue pas un repre fiable pour l'anatomopathologiste. En effet, les lsions ne se trouvent pas ncessairement au contact du repre et peuvent tre retrouves distance. Les pices opratoires de petite taille sont incluses en totalit (en pratique mesurant moins de 3 cm) (accord dexperts). Pour les pices opratoires de plus grande taille, la (les) zone(s) radiologique(s) anormale(s) et le tissu adjacent sont inclus en totalit ; si ces prlvements ne montrent que des lsions bnignes, le reste de la pice opratoire peut ne pas tre examin. En cas de lsions d'hyperplasie atypique ou de lsions malignes, le reste de la pice est son tour inclus et coup [ELSTON1990] [FECHNER1990] [OWINGS1990] [ARMSTRONG1991] [ROYALCOLLEGEOFP1991] [LAGIOS1992] [ASSOCIATIONOFDI1993] [DEMASCAREL1993] [DEROQUANCOURT1994] [VACHERLAVENU1995] [ZAFRANI1995]. Aprs la ralisation dune biopsie strotaxique laiguille ou par aspiration, le compte-rendu de la pice opratoire doit mentionner la prsence de la cicatrice hmorragique ou fibreuse tmoignant de la prcession de cet examen. Cette cicatrice est garant de la qualit du reprage de la biopsie chirurgicale et de la corrlation topographique. En prambule toute description histologique, le pathologiste doit s'assurer que les lsions observes sur les coupes microscopiques correspondent bien aux anomalies mammographiques qui ont motiv l'exrse visualise sur la radiographie de la pice opratoire. La prsence des microcalcifications et leur topographie par rapport aux lsions doivent tre mentionnes dans le compte rendu histologique. Le contenu minimum standard du compte-rendu histologique dune pice dexrse limite a fait lobjet dun certain nombre de recommandations nationales et internationales et est consensuel [SCHNITT1994] [VACHERLAVENU1995] [ASSOCIATIONOFDI1995] [ANON1996].

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Au total Pices dexrse limite


Standards
Le compte rendu histologique standard d'une pice d'exrse limite doit mentionner les lments du diagnostic de malignit et des lments ncessaires l'tablissement du pronostic: l'extension des lsions tumorales (en millimtres), le type histologique de la tumeur, le grade histologique (en prcisant le systme de grading utilis), le pourcentage de carcinome canalaire in situ (CCIS) ventuellement associ, la prsence d'embolies pritumorales, ltat des berges de la pice y compris celles des recoupes ventuelles.

Recommandations
En cas de tumeur infiltrante, la mesure du seul contingent infiltrant est prcise, en intgrant les donnes des examens macroscopique et microscopique. La mesure globale des lsions (comprenant le contingent infiltrant et l'ventuel contingent intracanalaire associ) est optionnelle (accord dexperts) En cas de tumeur uniquement intracanalaire, la taille des lsions est apprcie en intgrant les donnes des examens radiologique et microscopique. Si l'apprciation de cette mesure s'avre difficile (multiples foyers, etc.), le nombre de lames positives sur le nombre de lames examines sera mentionn (accord dexperts). Lexrse chirurgicale est prcise par deux critres : la distance en millimtres entre tout foyer de prolifration maligne et la limite d'exrse la plus proche, en identifiant celle-ci par rapport aux repres chirurgicaux, le caractre infiltrant ou intracanalaire de la lsion tumorale la plus proche de la limite chirurgicale. En cas d'atteinte de la limite d'exrse par les lsions tumorales, l'importance de cette atteinte sera quantifie (accord dexperts).

4.4.2.3. Mastectomie
Les prlvements suivants seront effectus sur les pices de mastectomie : en cas de CCIS, les prlvements doivent tre trs nombreux, incluant, si possible, la tumeur dans son intgralit, la recherche de foyers infiltrants associs, en cas de tumeur infiltrante, celle-ci sera prleve, si possible, dans trois directions diffrentes de l'espace, en essayant de l'inclure selon son plus grand diamtre, le mamelon sera prlev selon des sections incluant le revtement cutan et la partie profonde rtromamelonnaire.

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Les prlvements systmatiques dans les quatre quadrants du sein sont considrs comme tant optionnels et pourront tre effectus en fonction des habitudes de chaque quipe. Lorsqu'il s'agit d'une mastectomie complmentaire une tumorectomie diagnostique, ralise lors d'une deuxime intervention, les prlvements seront nombreux pour rechercher des lsions tumorales rsiduelles : si le diagnostic tait celui d'un CCIS, les prlvements sont effectus dans le lit de la tumorectomie antrieure mais galement dans les quatre quadrants du sein la recherche d'un carcinome invasif. si le diagnostic tait celui d'un carcinome infiltrant, les prlvements peuvent tre en nombre plus rduit, limits au lit de la tumorectomie antrieure ainsi qu' d'ventuelles lsions macroscopiques. Le contenu minimum standard du compte-rendu histologique dune pice de mastectomie a fait lobjet dun certain nombre de recommandations nationales et internationales et est consensuel [SCHNITT1994] [VACHERLAVENU1995] [ASSOCIATIONOFDI1995] [ANON1996] [ARNOULD1999] [ARNOULD2000].

Au total Mastectomie
Standards
Le compte rendu histologique standard d'une pice de mastectomie doit mentionner les lments du diagnostic de malignit et des lments ncessaires l'tablissement du pronostic : le sige et le nombre des tumeurs, l'extension des lsions tumorales (en millimtres), le type histologique de la tumeur, le grade histologique (en prcisant le systme de grading utilis), le pourcentage de CCIS ventuel, la prsence d'embolies pritumorales, la prsence d'une extension au mamelon (en prcisant sa topographie intracanalaire, infiltrante, maladie de Paget), la prsence ventuelle dun envahissement du revtement cutan ou de laponvrose du pectoral.

Recommandations
En cas de tumeur infiltrante, la mesure du seul contingent infiltrant est prcise, en intgrant les donnes des examens macroscopique et microscopique. La mesure globale des lsions (comprenant le contingent infiltrant et l'ventuel contingent intracanalaire associ) est optionnelle (accord dexperts). En cas de tumeur uniquement intracanalaire, la taille des lsions est apprcie en intgrant les donnes des examens radiologique et microscopique. Si l'apprciation de cette mesure s'avre difficile (multiples foyers, etc.), le nombre de lames positives sur le nombre de lames examines
sera mentionn (accord dexperts).

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4.4.2.4. videment axillaire


Tous les ganglions d'un videment axillaire doivent faire l'objet d'une tude histologique : les ganglions manifestement envahis macroscopiquement seront prlevs selon une seule coupe complte et reprsentative ; tous les autres ganglions seront coups et examins dans leur intgralit, selon des tranches macroscopiques sries [DEMASCAREL1982] [FRIEDMAN1988] [GAGLIA1987]. [ANON1996]. Il est ncessaire d'examiner un minimum de dix ganglions pour considrer l'information pronostique fournie par l'tude histologique d'un videment axillaire comme fiable [RECHT1995] [KIRIKUTA1994] La mise en place de repres chirurgicaux permet l'orientation de lvidement axillaire (cf. Les ruptures capsulaires).

4.4.2.4.1. Signification des micro-mtastases

Les mtastases peuvent se situer dans le tissu ganglionnaire, en le colonisant plus ou moins totalement, mais parfois on observe des mtastases sinusales sous-capsulaires, avec des amas de cellules tumorales de moins de 2 mm. Ces dernires auraient cependant un pronostic moins dfavorable [NASSER1993]. Ces micromtastases sont prsentes dans 9 33 % des videments ngatifs[INTERNATIONALLU1990], [DOWLASTSHAHI1997] selon qu'on les recherche avec des techniques de coloration standard ou par immunohistochimie [NASSER1993]. En coloration standard, les micromtastases peuvent tre dpistes, soit par coupes macroscopiquement series, cest--dire effectues sur un ganglion entirement dbit en tranches de 2 mm, soit par coupes microscopiquement series, cest--dire effectues au microtome sur un bloc de paraffine comportant une tranche ganglionnaire. Les premires tudes publies faisaient tat dimportantes divergences quant la signification clinique de ces rsultats [MAURIAC1996]. La signification des micromtastases nest pas claire et le dbat reste ouvert. Ceci est d en grande partie aux mthodes danalyse diffrentes selon les quipes. Certaines tudes cliniques plus rcentes mettent en vidence une diffrence significative dans la survie sans maladie et la survie globale [DEMASCAREL1992] [HAINSWORTH1993] [NASSER1993] [MCGUCKIN1996] [COTE1999]. La valeur pronostique des micromtastases est reconnue lorsquelles sont dtectes sur des coupes macroscopiquement sries (technique standard, cf. videment axillaire) [DEMASCAREL1982] [FRIEDMAN1988]. En revanche, la valeur pronostique des micromtastases dcouvertes par dautres techniques danalyse (coupes microscopiques sries ou immunohistochimie) nest pas dmontre [PICKREN1961] [HUVOS1971] [FISHER1978] [COTE1999] [DEMASCAREL1982]. La pratique de coupes histologiques sries, associe ou non avec une tude immunohistochimique pour lanalyse des ganglions du curage axillaire nest pas compatible avec une technique de routine. Elle ne peut pas tre considre comme une technique standard ni mme tre recommande. Lindividualisation du ganglion sentinelle pourra vraisemblablement bnficier de cette technique danalyse histologique exhaustive , dans les annes venir.

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4.4.2.4.2. Les ruptures capsulaires

Elles sont frquentes en cas d'envahissement ganglionnaire massif (plus de trois ganglions positifs) [LEONARD1995]. Elles peuvent tre assimiles la prsence, dans la graisse priganglionnaire, de foyers tumoraux isols ou d'emboles. La rupture capsulaire semble avoir une influence pronostique dfavorable ; cependant, le caractre indpendant de ce facteur pronostique nest pas montr [FISHER1983] [CASCINELLI1987] [BERTIN1991] [DONEGAN1993] [FISHER1993] [PIERCE1995] [FISHER1997] [FODOR1999].

Au total Evidement axillaire


Standards
Tous les ganglions dun videment axillaire doivent faire lobjet dune tude histologique. Ils doivent tre tudis en totalit selon des coupes macroscopiques sries. Le compte rendu histologique standard dun videment axillaire doit prciser : - le nombre de ganglions examins, - le nombre de ganglions mtastatiques, en prcisant lexistence de micromtastases et lutilisation ventuelle de la technique du ganglion sentinelle aprs le curage standard, - le nombre de ganglions mtastatiques avec rupture capsulaire.

Recommandations
La qualit optimale de lvidemment correspond au prlvement dau moins dix ganglions (niveau de preuve B1). Cet objectif est, en gnral, atteint par lvidemment des deux premiers tages de BERG (niveau de preuve B1). La pice de cet videmment doit tre oriente au minimum une extrmit.

4.4.2.5. Ganglions sentinelles


La technique standard danalyse des ganglions sentinelles nest pas encore dtermine. En effet, les premiers rsultats publis dans la littrature font apparatre de trs importantes variations mthodologiques. La technique la plus simple consiste en lanalyse dun simple niveau de coupe color par lHES, alors que certains auteurs proposent de scanner le(s) ganglion(s) par coupes successives tous les 150 ou 250 microns, en ralisant un immunomarquage laide danticorps anticytokratines [VERONESI1997] [TURNER1997] [NOS1999] [MEYER1998] [JANNINK1998] [GIULIANO1995] [DOWLATSHAHI1999] [DOWLATSHAHI1997] [CZERNIECKI1999]. Le taux de micromtastases occultes dtectes par ces techniques histologiques varie de 10 58 % [CZERNIECKI1999] [DOWLATSHAHI1999]. La signification clinique de ces mtastases occultes nest pas dtermine. Par ailleurs, la dtection de micromtastases occultes par des techniques de biologie molculaire telles que RT-PCR est encore du domaine de la recherche [BOSTICK1998].

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4.4.3. Classification histologique des carcinomes 4.4.3.1. Classifications histologiques et codage des lsions
La classification histologique des carcinomes mammaires est celle recommande par l'OMS (cf. tableau 8) [WORLDHEALTHORGA1981] [CONTESSO1991]. Le codage de toutes les tumeurs malignes, afin de permettre le recueil des donnes, peut tre effectu dans le systme CIMO/SNOMED (classification OMS) [ORGANISATIONMON1993], et/ou dans le systme ADICAP (classification franaise) [ADICAP1992] (cf. tableau 9). En cas de tumeur associant plusieurs types histologiques, il faut toujours coder en premier la lsion la plus pjorative , mme si elle ne reprsente qu'un contingent trs minoritaire de la tumeur (quel que soit le systme de codage utilis). Les blancs dans le tableau 9 indiquent l'absence actuelle de code dans l'un ou l'autre systme.

Tableau 8. Classification histologique des carcinomes mammaires de lOMS [WORLDHEALTHORGA1981]. Tumeurs pithliales non infiltrantes - Carcinome canalaire in situ (intracanalaire) (CCIS) - Carcinome lobulaire in situ (CLIS) Tumeurs pithliales infiltrantes - Carcinome canalaire infiltrant SAI (sans autre indication) - Carcinome canalaire infiltrant avec composante intracanalaire prdominante - Carcinome lobulaire infiltrant - Carcinome mucineux (colloide) - Carcinome mdullaire - Carcinome papillaire - Carcinome tubuleux - Carcinome adnode kystique - Carcinome scrtant juvnile - Carcinome apocrine - Carcinome mtaplasique : de type pidermode, de type cellules fusiformes, de type chondrode et osseux, de type mixte. - Maladie de Paget du mamelon

En raison de l'volution des connaissances en pathologie mammaire et en particulier des lsions un stade dbutant, il est recommand d'individualiser plus prcisment certains types histologiques ou de les prciser. Toutefois, les systmes de codage actuels n'ont pas encore suivi l'volution des connaissances et sont donc en dfaut pour certaines entits qui n'ont pas encore de code. D'autre part, certaines classifications ne sont pas encore compltement valides bien que recommandes ou utilises par certaines quipes. Le CCIS sera class [ANON1997] selon son grade nuclaire [ANON1996], la prsence de ncrose [POLLER1994], la polarisation cellulaire [HOLLAND1994] et selon sa forme architecturale prdominante [ASSOCIATIONOFDI1995]. Le carcinome canalaire infiltrant avec composante intracanalaire prdominante est rserver aux tumeurs o la proportion de carcinome intracanalaire est au moins quatre fois plus importante que celle de la composante infiltrante [WORLDHEALTHORGA1981].

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Le carcinome micro-infiltrant est dfini comme une tumeur constitue de faon prdominante par un carcinome intracanalaire mais dans lequel un ou plusieurs foyers infiltrants nettement spars sont individualiss. Les cellules carcinomateuses infiltrantes sigent dans un stroma fibreux ou inflammatoire pouvant clairement tre distingu du tissu pallal. Le groupe de travail de lUnion Europenne propose comme dfinition du carcinome microinfiltrant, la prsence dun ou deux foyers de carcinome infiltrant d1 mm 2 mm de diamtre, la taille cumule ne devant pas excder 2 mm [ANON1996]. La dfinition rcemment adopte par le systme de classification des tumeurs TNM est celle dune infiltration de taille < 1 mm, sans prciser le nombre de foyers infiltrants [SOBIN1997].Cette dfinition ne se fonde que sur l'analyse morphologique standard . Elle ne doit pas tre utilise pour les cas o une tude ultrastructurale ou immunohistochimique montre une discontinuit ou une rupture de la membrane basale [ANON1996]. Les sous-types de carcinome lobulaire infiltrant peuvent tre prciss : forme classique, formes variantes (tubulo-lobulaire, solide, alvolaire, plomorphe) [FECHNER1975]. Les carcinomes infiltrants suivants peuvent galement tre individualiss : carcinome mixte de type canalaire et lobulaire, carcinome de type histiocytode, carcinome cellules lipidiques, carcinome indiffrenci, carcinome neuro-endocrine (carcinode), carcinome cellules en bague chton, autres types de carcinome.Il existe galement une classification TNM histologique postopratoire [UNIONINTERNATION1998] : pTNM (cf. tableau 10).

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Tableau 9. Codage des lsions mammaires : systmes ADICAP [ADICAP1992] et systme CIMO/SNOMED [ORGANISATIONMON1993] Type histologique Carcinomes in situ Carcinome lobulaire in situ Carcinome canalaire in situ (CCIS) Carcinome intrakystique Carcinomes infiltrants Carcinome canalaire micro-infiltrant Carcinome canalaire infiltrant avec composante intracanalaire prdominante Carcinome canalaire infiltrant SAI Carcinome lobulaire infiltrant Carcinome mucineux (collode) Carcinome mdullaire Carcinome papillaire Carcinome tubuleux Carcinome adnode kystique Carcinome secrtant juvnile Carcinome apocrine Carcinome mtaplasique SAI Carcinome mtaplasique : - de type pidermode - de type sarcomatode - cellules fusiformes - stroma chondrode et/ou ostode Carcinome pidermode Carcinome indiffrenci Carcinome cellules lipidiques Carcinome cellules en bague chton Carcinome mixte canalaire et lobulaire Tumeur carcinode malignit incertaine Tumeur carcinode maligne (carcinome neuro-endocrine) Maladie de Paget du mamelon Code ADICAP A5.B1 A5.B2 A5.C4 A6.A0 A6.B2 A7.B2 A7.B1 A7.N4 A7.X2 A7.C6 A7.F0 A7.X6 A7.N7 A7.K6 A7.W0 A7.W2 X7.E2 A7.W6 A7.X4 E7.T0 X7.E0 A7.L1 A7.B0 S4.S6 S7.S6 A7.B7 8500.3 8520.3 8480.3 8512.3 8503.3 8211.3 8200.3 8502.3 8401.3 8570.3 8033.3 8572.3 8571.3 8071.3 8020.3 8314.3 8490.3 8522.3 8240.2 8240.3 8540.3 Code CIMO/SNOMED 8520.2 8500.2 8504.2

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Tableau 10. Classification histo-pathologique pTN [UNIONINTERNATION1998]

pT tumeur primitive
La classification histo-pathologique ncessite lexamen de la tumeur primitive sans tumeur macroscopique au niveau des limites de l'exrse. Une tumeur associe une tumeur microscopique cette limite sera classe pT. La classification pT correspond la classification T. Dans la classification pT, la taille de la tumeur mesure la composante invasive. Sil existe une tumeur importante (par exemple 4 cm) avec une faible composante invasive (par exemple 0,5 cm), elle est code pT1a.

pN adnopathies rgionales
La classification histo-pathologique ncessite lexrse et lexamen dau moins tous les ganglions axillaires infrieurs (niveau 1). Une telle exrse comporte en gnral au moins six ganglions. pNX pN0 pN1 Les adnopathies rgionales ne peuvent tre values (absence dxrse ou exrse antrieure) Pas dadnopathie rgionale mtastatique Adnopathie(s) mtastatique(s) rgionale(s) axillaire(s) homolatrale(s) mobile(s) pN1a pN1b Prsence uniquement de micromtastase (0,2 cm) Adnopathie(s) mtastatique(s) > 0,2 cm pN1bi pN1bii pN1biii pN1iv pN2 pN3 Mtastases atteignant un trois ganglions, > 0,2 cm et < 2,0 cm dans leur plus grande dimension Mtastases atteignant quatre ganglions ou plus, > 0,2 cm et <2,0 cm dans leur plus grande dimension Extension mtastatique extra capsulaire < 2,0 cm dans sa plus grande dimension Mtastase ganglionnaire plus grande ou gale 2,0 cm dans sa plus grande dimension

Adnopathie(s) mtastatique(s) rgionale(s) axillaire(s), homolatrale(s) fixe(s) entre ellle(s) ou dautres structures Adnopathie(s) mtastatique(s) rgionale(s) mammaire(s) interne(s) homolatrale(s)

4.4.3.2. Grade histopronostique


Le rle du grade histo-pronostique est maintenant largement admis pour les tumeurs infiltrantes, le systme le plus utilis tant le grade de Scarff Bloom Richardson (SBR) [BLOOM1957] [CONTESSO1987] [ZAFRANI1991]. Deux tudes ont propos une modification de ce grade afin de le rendre plus reproductible et surtout de permettre une meilleure discrimination pronostique. Ce sont le SBR modifi (MSBR) propos par Le Doussal [LEDOUSSAL1989] et le grade propos par les auteurs anglais, Elston et Ellis [ELSTON1991] (cf. tableau 11). Les carcinomes lobulaires infiltrants sont grads de la mme faon que tous les autres carcinomes infiltrants. Le grade histologique ne s'applique pas aux carcinomes in situ et au carcinome infiltrant de type mdullaire. Le sytme de grading recommand est celui de Elston et Ellis [ANON1996]. Celui-ci a une valeur pronostique quivalente celle du grade de Scarff-Bloom-Richardson [GENESTIE1998], mais sa reproductibilit intra et inter-observateur apparat suprieure [FRIERSON1995] [ROBBINS1995] [DALTON1994].

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Tableau 11. Grade histopronostique dElston-Ellis (carcinomes infiltrants) [ANON1996] Critres Formations glandulaires > 75% 10-75% < 10% Plomorphisme nuclaire Noyaux petits, rguliers, uniformes Plomorphisme modr Variation marque de taille, de forme avec nucloles prominents Nombre de mitoses ( compter sur 10 champs G x 400)* * ce nombre est fonction du diamtre du champ et doit tre calibr pour chaque microscope selon une procdure publie. Cette procdure conduit une classification en 3 catgories [ANON1996] Total Grade I Grade II Grade III 1 2 3 (3,4,5) (6,7) (8,9) Cote 1 2 3 1 2 3

Au total Classification histologique des carcinomes mammaires


Standards
La classification histologique standard des carcinomes mammaires est celle de lOMS. Le grade histopronostique standard est celui dElston et Ellis. Il sapplique tous les cancers infiltrants lexception du carcinome mdullaire. Il ne sapplique pas aux carcinomes in situ.

Option
Le codage des lsions peut tre effectu dans le systme CIMO/SNOMED (classification OMS) et/ou dans le systme ADICAP (classification franaise).

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4.5. Mthodes dvaluation de l'extension distance des cancers infiltrants (tumeurs palpables et non palpables)
Les objectifs gnraux de la prise en charge thrapeutique des cancers du sein ont t dfinis initialement (cf. Objectifs gnraux). L'tape thrapeutique est conditionne par l'valuation du risque de dissmination mtastatique. Cette valuation va permettre de moduler les modalits des traitements locorgionaux et gnraux ainsi que leur chronologie. Dans tous les cas, l'examen clinique prcd de l'anamnse permet d'orienter les examens paracliniques pour mettre en vidence une ventuelle dissmination mtastatique. En cas de normalit de la clinique, on discutera l'indication des examens paracliniques la recherche des mtastases les plus frquentes. La recherche de la maladie mtastatique sera donc fonction : du risque de diffusion mtastatique ; de la sensibilit et spcificit des moyens d'investigation ; des possibilits thrapeutiques disponibles. On sait que le risque de dissmination mtastatique initial est globalement de 9 % [FEDERATIONNATIO1982]. Les mtastases intressent essentiellement le squelette, les poumons, la plvre, le foie, les ganglions priphriques et le revtement cutan (cf. tableau 12).

Tableau 12. Sige des mtastases dcouvertes lors du diagnostic de 5 130 cancers du sein [FEDERATIONNATIO1982] Mtastases au diagnostic Absence Prsence Plusieurs sites Squelette Plvre, poumon Ganglions Peau Foie Cerveau Autre Pourcentage 91 % 9% 36 % 29 % 12 % 10 % 5% 3% 2% 3%

Les donnes amricaines plus rcentes du SEER (Surveillance, Epidemiology and End Results), portant sur 93 600 cas, entre 1989 et 1995, montrent que 6 % des cancers sont mtastatiques demble (http://www-seer.ims.nci.nih.gov).

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4.5.1. Mthodes de recherche des mtastases en l'absence de signe d'appel 4.5.1.1. Imagerie : techniques, sensibilit, spcificit, cot
La probabilit de l'envahissement mtastatique viscral et osseux est fonction du degr d'extension locorgionale. La frquence des diffrentes localisations varie dans la littrature [SMITH1987] selon qu'il s'agit de sries autopsiques ou cliniques. Dans les sries autopsiques, la frquence des mtastases osseuses varie entre 47 et 85 %. La frquence des autres mtastases est moindre [HAAGENSEN1986] (cf. tableaux 13 et 14).

Tableau 13. Localisation initiale des mtastases [SMITH1987] Localisation Os Poumon Tissus mous Foie Systme nerveux central Autre Multiple Frquence 29 - 43 % 19 - 32 % 7 - 12 % 4-9% 2-7% 4 - 10 % 15 - 32 %

Tableau 14. Mtastases viscrales du cancer du sein : frquence d'aprs une srie autopsique [HAAGENSEN1986] Sites mtastatiques les plus frquemment envahis au moment de l'autopsie Poumon Foie Plvre Surrnales Reins Rate Pancras Ovaires Encphale Frquence 54 77 % 35 65 % 23 65 % 22 54 % 9 17 % 3 23 % 3 17 % 8 20 % 9 29 %

Le risque de maladie mtastatique dpend de l'importance de l'extension locale et rgionale de la tumeur. Au moment du diagnostic, pour les petites tumeurs, la frquence des mtastases osseuses est le plus souvent infrieure 10 % [LAGRANGE1990], et dans ltude de Pauwels, elle est de 2,9 % [PAUWELS1982]. La frquence des diffrents sites mtastatiques en fonction de la taille tumorale et de l'envahissement ganglionnaire n'est pas connue de manire prcise. Cette frquence n'apparat dans aucun des deux documents de l'Enqute permanente cancer [FEDERATIONNATIO1982] [FNCLCC1991]. Les indications d'examens complmentaires dpendent donc de la probabilit de mtastase, de la fiabilit des examens complmentaires, mais aussi des possibilits thrapeutiques disponibles. Ces indications sont optimises dans un souci de cot et d'efficacit [KENNEDY1991].

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4.5.1.1.1. Exploration du squelette

Les mthodes diagnostiques disponibles sont au nombre de cinq : la clinique, elle comprend l'analyse des signes fonctionnels (type de douleur, localisation, volution dans le temps) et l'examen du squelette (mobilisation active du rachis et des grosses articulations, reveil de la douleur la pression) ; les radiographies du squelette, elles peuvent comprendre un clich du crne, de l'ensemble du rachis cervico-dorso-lombaire, du bassin, du gril costal et des diaphyses ; la scintigraphie osseuse ; la TDM et/ou IRM osseuses ; biopsie de la moelle osseuse (aspiration ou biopsie). La mthode la plus sensible pour dtecter des mtastases osseuses est la scintigraphie osseuse au pyrophosphate de technetium. Le pourcentage de dtection pour des patientes atteintes de cancer mammaire dit dbutant est de 2,3 34 % [GALASKO1986]. Il n'est que de 3 % dans la srie de Calle [CALLE1980]. Le pourcentage de dtection est plus lev pour des tumeurs localement volues (30 40 % de scintigraphies positives). Il y a trs peu d'tudes faites avec une mthodologie non critiquable. Les radiographies du squelette sont orientes, soit par la symptomatologie, soit par la scintigraphie osseuse . La TDM osseuse n'est effectue que cible sur une localisation pour laquelle le diagnostic de mtastases ne peut tre affirm par les mthodes radiologiques simples. L'IRM osseuse est galement une aide au diagnostic de mtastases, lorsque celui-ci ne peut tre port par les mthodes prcdentes. Du fait de sa trs bonne sensibilit, sa place doit tre value par rapport la scintigraphie. La TDM et lIRM sont utiles pour prciser les extensions nerveuses des lsions osseuses mtastatiques et en particulier pour rechercher les compressions mdullaires : l'valuation histologique peut tre effectue en cas de lsion osseuse isole pour laquelle le diagnostic n'a pas encore t port ; la biopsie de la moelle osseuse nest indique que dans le cadre dun essai thrapeutique ; l'valuation des mthodes d'imagerie pour la dtection des mtastases osseuses n'est que relative puisqu'il n'existe pas de mthode d'imagerie standard pouvant servir de rfrence ni de possibilit de contrle anatomique lors du bilan initial.
4.5.1.1.2. Exploration du foie

Les mthodes diagnostiques sont au nombre de quatre : clinique ; chographie hpatique ; TDM - IRM ; biopsie hpatique. L'chographie est l'examen de premire intention et sa sensibilit est de l'ordre de 75 88 % [BRUNETON1988]. En cas d'anomalies cliniques ou biologiques, l'examen chographique doit tre ralis. L'examen scanographique n'est pas propos comme examen de premire intention. Lors de la dcouverte d'une lsion focale unique du foie l'occasion d'une recherche systmatique, il faut complter le bilan par un prlvement cytologique ou histologique sur cette lsion cause de la frquence des faux positifs chographiques [BRUNETON1988]. L'examen tomodensitomtrique sans et avec injection de produit de contraste apporte un lment diagnostique complmentaire en cas de

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suspicion, et peut permettre la ralisation d'une biopsie sous scanner. Le cot de l'IRM reste important, sa sensibilit et sa spcificit restent dterminer. La recherche systmatique, au-del de l'examen clinique, des mtastases hpatiques au moment du bilan propratoire est considre comme inutile [CLARK1988], et ne devra tre faite quen cas de risque lev de dissmination mtastatique (cf. Indications des diffrents examens en fonction de la situation clinique).

4.5.1.1.3. Exploration du thorax (poumon, mdiastin, plvre et paroi)

Les mthodes diagnostiques sont au nombre de cinq : examen clinique ; radiographie thoracique standard ; TDM - IRM thoracique ; fibroscopie bronchique ; ponction pleurale avec analyse cytologique du liquide. Pour un cancer du sein jug cliniquement oprable, la radiographie thoracique a trs peu de chance de mettre en vidence une lsion mdiastinale, pulmonaire, pleurale ou paritale. Pour les lsions dbutantes, l'examen scanographique est plus sensible que l'examen radiographique standard [MOSKOVIC1992]. La raret des mtastases au bilan initial d'un cancer cliniquement localis (cf. tableau 12, [PAUWELS1982] [FEDERATIONNATIO1982]) ne justifie pas la recherche systmatique de lsions mtastatiques pleuropulmonaires, mais il est parfois ncessaire d'avoir un examen de rfrence, car il peut exister une pathologie associe cardio-vasculaire et ce type d'examen peut tre rendu ncessaire par le bilan pranesthsique. Le scanner thoracique, la fibroscopie bronchique et la ponction pleurale ne seront raliss qu'en cas d'anomalie sur la radiographie simple du thorax.

4.5.1.1.4. Recherche d'autres localisations

Les mthodes diagnostiques sont variables selon le site : en cas de forte suspicion, il faut privilgier la mthode d'imagerie la plus performante (TDM pour abdomen et encphale, IRM encphalique dans des cas slectionns). Il ny a pas dindication faire des recherches systmatiques. Au bilan initial, les autres localisations sont rares en dehors de signes d'appel.

4.5.1.1.5. Tomographie mission de positons (TEP)

Le traceur actuellement disponible en France est le 18 Fluoro Doxy Glucose (18F-FDG). Les performances de cette technique ont t tudies pour diffrentes localisations cancreuses : noplasies bronchopulmonaire et pleurale, mlanomes, cancers digestifs, ORL, lymphomes, sarcomes, cancers gyncologiques, cancer du sein [BROWN1993] (cf. SOR pour lutilisation du 18F-FDG en cancrologie, en cours dlaboration).

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Pour le bilan dextension initial du cancer mammaire, on retrouve selon les tudes une efficacit globale variant de 77 89%, une sensibilit de 79 100% et une spcificit de 66 96% [WAHL1991] [TSE1992] [NIEWEG1993] [SCHEIDHAUER1996] [AVRIL1996] [UTECH1996] [ADLER1997] [CRIPPA1998] [SMITH1998]. Cette technique reste en cours dvaluation et ses indications doivent tre prcises par des tudes prospectives multicentriques et comparatives (accord dexperts).

4.5.1.2. Biologie
En labsence dtudes spcifiques publies, il nest pas recommand deffectuer un bilan biologique gnral et hpatique dans le bilan dextension prthrapeutique. La mdiocre spcificit et sensibilit de la biologie gnrale et hpatique font rejeter ces examens dans la recherche dune dissmination mtastatique. Ils sont toutefois effectus dans le cadre dun bilan prthrapeutique (chirurgical et/ou mdical).

4.5.1.3. Marqueurs tumoraux sriques


Parmi les tumeurs solides les plus frquentes, le cancer du sein a connu ces dernires annes le dveloppement du plus grand nombre de marqueurs tumoraux. Les marqueurs tumoraux du cancer du sein ont fait lobjet dun SOR spcifique [BASUYAU2000]. L'htrognit de ce cancer, la diversit de ses histologies, associes au caractre unique de sa progression, de son suivi et de son pronostic ont orient les recherches dans lide que les marqueurs tumoraux pouvaient permettre la cration de sous-groupes de patientes de pronostic plus ou moins pjoratif, et d'isoler ainsi les malades mauvais pronostic, afin dinclure dans leurs protocoles de traitement une thrapie adjuvante. Ceci explique pourquoi toute une srie de marqueurs ont t dvelopps [DEWIT1992]. Cependant, les anticorps (AC) monoclonaux (le b12 par exemple) dtectent bien souvent des glycoprotines de grande similitude physico-chimique (CA 15.3 et MCA) avec une homothtie des profils de surveillance entranant ds lors des dpenses inutiles ne justifiant pas leur association. Le choix par le laboratoire devient donc plus un problme de prfrence personnelle, que de spcificit suprieure des marqueurs tumoraux. Il ny a pas de consensus sur la place des marqueurs sriques au niveau du bilan diagnostique et prthrapeutique. Dans le cadre de la surveillance, lutilisation des marqueurs devrait tre value par des essais cliniques.

4.5.1.3.1. Technique de dosage du CA 15.3

Le CA 15.3 est lexpression srique de la polymorphic epithelial mucin (PEM), code par le gne MUC1, dont deux variants viennent dtre dcrits. Ces trois gnes possdent la proprit dactiver le systme doncognes RAS, augmentant le pouvoir tumorigne de certains cancers murins. Le MUC1 joue un rle au niveau de ladhsion cellulaire (MUC1 est un ligand de la molcule dadhsion endothliale ICAM-1) et un rle immunosuppresseur dmontr sur plusieurs modles animaux et sur les lymphocytes T en culture [PICHON 1998]. Cest un antigne associ aux tumeurs mammaires humaines, reconnu et dos laide de deux anticorps monoclonaux. Le premier anticorps 115D8 a t obtenu par immunisation avec des

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antignes membranaires des gouttelettes lipidiques de lait humain et le deuxime anticorps DF3 par une immunisation avec une fraction riche en antigne membranaire dun cancer du sein. La limite de dtection est de 0,2 kU.L-1. Le seuil de positivit le plus utilis, en dosage immunoradiomtrique (Immunoradiometric Assay IRMA), est de 25 30 kU.L-1. La spcificit, la valeur de 25 kU.L-1, est pour la population normale de 90,5 95 % [HOROBIN1991] [DNISTRIAN1991] [GLYNNEJONES1991] [KALLIONIEMI1988], pour la pathologie bnigne du sein de 80 93,6 % [LEONARD1988] [HOROBIN1991] [KALLIONIEMI1988] ; toutes pathologies confondues, elle varie de 90 97 %.

4.5.1.3.2. Technique de dosage de lACE (antigne carcino-embryonnaire)

Cest une glycoprotine de 200 kd (cf. SOR marqueurs tumoraux sriques du cancer du sein) [BASUYAU2000]. Son dosage fait appel des techniques immunomtriques. Le seuil de positivit le plus souvent utilis est de 5 g.L-1.
4.5.1.3.3. Les rsultats dans le bilan initial dextension

4.5.1.3.3.1. Le dosage du CA 15.3

Il existe une corrlation avec le stade : en prenant une valeur normale 38 kU.L-1, des taux propratoires levs sont observs respectivement chez 7 %, 17 %, 64 % et 67 % des patientes de stades I, II, III, IV [KALLIONIEMI1988]. Lors du diagnostic initial, les taux mdians de CA 15.3 sont de 43 kU.L-1 dans les tumeurs de stade IV et de 17 kU.L-1 dans les tumeurs de stade I ou II [HOROBIN1991]. Au diagnostic, la spcificit est de 91,2 % pour une sensibilit de 21,7 %. La valeur diagnostique a t analyse dans vingt-trois tudes publies entre 1988 et 1998 (cf. tableau 15). Le tableau 16 recense les rsultats dlvation en % du taux initial du CA 15.3, en fonction du statut TN, relevs dans six tudes.

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Tableau 15. tudes ayant valu la sensibilit et spcificit du CA 15-3 lors du diagnostic du cancer du sein. Rfrences [BOCCARA1998] [BOMBARDIERI1993] [CAZIN1990] [COVENEY1995] [DEVINE1995] [DNISTRIAN1991] [DUNCAN1991] [ESKELINEN1989] [GIAI1996] [GION1986] [GION1991] [KALLIONIEMI1988] [ODWYER1990] [OHANLON1995] [PAVESI1994] [PIROLO1991] [PONSANICET1987] [SACKS1987] [SAFI1991] [SCHMIDTRHODE1987A] [SHERING1998] [WOJTACKI1994] [YASASEVER1994] Effectif patients/tmoins/MB 587/291/0 144/107/25 60/30/0 252/0/0 123/ 0/83 36/250/52 77/0/81 40/37/54 267/0/46 149/107/39 667/193/0 85/0/44 124/ND/0 500/0/73 147/0/0 103/0/68 124/0/100 72/30/13 134/738/95 233/0/40 368/0/0 83/0/77 159/20/0 Seuil kU.L-1 30 95 pc 30 25 30 36,7 32 35 30 31 31 38 25 30 30 28.8 25 30 25 25 30,4 30 35
e

Sensibilit N 103 (17,5 %) 39 (27,1 %) 17 (28.3 %) 55 (21,8 %) 25 (20,3 %) 7 (19,4 %) 16 (20,8 %) 8 (20,0 %) 85 (31,8 %) 35 (23,5 %) 99 (14.8 %) 21 (24,7 %) 29 (23,4 %) 115 (23,0 %) 19 (12,9 %) 31 (30,1 %) 35 (28,2 %) 33 (45,8 %) 42 (31,3 %) 43 (18,5 %) 65 (17,7 %) 16 (19,3 %) 48 (30,2 %)

Spcificit N 285 (97,9 %) 128 (97,0 %) 30 (100 %)

77 (92,8 %) 263 (87,1 %) 81 (100 %) 90 (98,9 %) 44 (95,6 %) 145 (99,3 %) 192 (99,5 %) 44 (100 %) (95 %) 72 (98,6 %)

65 (95,6 %) 99 (99 %) 39 (90,7 %) 758 (91,0 %) 30 (75,0 %)

73 (94,8 %) 19 (95,0 %)

MB : maladie bnigne du sein ; N : effectif ; pc : percentile ; ND : non document.

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Tableau.16 tudes ayant valu les pourcentages dlvation du taux initial de CA 15.3 en fonction du statut TNM Seuil kU.L-1 30 25 31 30 28,7 T 1 10,6 % 19,3 % 12,7 % 8,2 % 25 % 2 13,6 % 25,3 % 16,2 % 22,9 % 40 % 18 % 3/4 43,1 % 48,7 % 31,2 % 52,9 % 57 % 27 % 0 9,2 % 21,9 % 10,3 % 12,9 % 11 % 16 % N 1-3 26,8 % ND 22,3 % 11,5 % 30,0 % ND 41,7 % 31,3 % 56,3 % 25 % 54 % >3

Rfrences [BOCCARA1998] [FERRERO1994] [GION1991] pTNM [OHANLON1995] [PIROLO1991] pTNM [PONSANICET1987]

Effectif 582 555 667 500 103

85 N25 9% 39 N+ 55 M+ T : tumeur ; ND : non document ; N : ganglion ; M : metastases.

Si lon veut utiliser le CA 15.3 comme marqueur de suivi, il est indispensable de disposer dune valeur basale spcifique du patient, plutt que de se rfrer ultrieurement aux valeurs usuelles. En cas de valeur initialement leve, lvolution du taux de CA 15.3 sous traitement constitue un reflet de lefficacit thrapeutique. Nanmoins, une lvation du marqueur peut orienter vers une thrapeutique gnrale plus quun simple traitement local.
4.5.1.3.3.2. Le dosage de l'ACE

LACE est positif dans 15 % des tumeurs localises (N = 5 ng/ml) corrl avec le stade de la maladie ; une valeur normale refltant une tumeur non scrtante ou de faible volume tumoral, une valeur leve indiquant une importante masse tumorale avec un pronostic pjoratif. Sa sensibilit varie de 15 25 % [CAZIN1990] et sa spcificit de 88 100 % [DNISTRIAN1991], [ESKELINEN1988].

4.5.1.3.3.3. Les associations de marqueurs tumoraux

Les caractristiques du couple de rfrence CA 15.3 - ACE sont analyses dans quatre articles, regroupant, pour la plupart, une population de plus de 100 patientes (cf. tableau 17). Larticle de Silver [SILVER1991] montre la meilleure faon de calculer les sensibilits et spcificits des marqueurs tumoraux, seuls ou associs, afin doptimiser linformation clinique et biologique, en particulier la sensibilit et la spcificit. La VPP et la VPN sont dpendantes de lapplication clinique recherche. Lensemble des travaux montre une sensibilit du CA 15.3 suprieure celle de lACE quelle que soit la situation clinique envisage.

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Tableau 17. Le couple ACE/CA 15.3 dans le diagnostic de la tumeur primaire Rfrences [ODWYER1990] [COLOMER1989] [OMAR1988] [MARTONI1988] Marqueurs CA 15.3 ACE CA 15.3 ACE CA 15.3 ACE CA 15.3 ACE Norme 25 kU.L-1 5 ug.L-1 40 kU.L-1 5 ug.L-1 Non prcise 30 kU.L-1 2,5 ug.L-1 Pourcentage de positivit 25 % 11 % 7,1 % 6,5 % 48 % (stade IV) 15 % (stade IV) 17 % (stades I-II) 33 % (stades I-II)

4.5.1.3.3.4. Les faux positifs

Lestimation des faux positifs a son importance dans linterprtation du suivi. Des pathologies bnignes associes sont susceptibles dexpliquer des valeurs leves en CA 15.3 ou ACE dans 0 14 % des cas (cf. tableau 15). Les pathologies les plus frquemment observes sont les hpatites chroniques et aigus, les cirrhoses, les sarcodoses, la tuberculose, les mastites inflammatoires, les affections cholangio-hpatiques, lthylisme, les prises danxiolytiques, les sophagites, les hernies hiatales.

Au total Les marqueurs tumoraux


Standards
Au stade diagnostique, le CA 15.3 comme les autres marqueurs ne doivent pas tre utiliss en raison de leur faible sensibilit (niveau de preuve B2). A un stade plus avanc, leurs taux sont souvent levs, cependant, ils ne sont daucune aide diagnostique. Aucune tude ne dmontre un rle pronostique indpendant de la positivit des marqueurs tumoraux. Tout dosage de marqueur non spcifique est proscrire, tels que le CA 125, le CA 19-9, le TPA.

Option
Les marqueurs tumoraux sont toutefois utiliss comme dosages de rfrence en prsence de facteurs pronostiques pjoratifs.

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4.5.2. Indications des diffrents examens en fonction de la situation clinique


La connaissance de la fiabilit des examens complmentaires est encore imparfaite mme dans des domaines qui ont t trs tudis comme celui de la recherche de mtastases osseuses ou hpatiques [GLYNNEJONES1991]. Il n'y a pas d'tude mene avec une mthodologie irrprochable permettant de fonder scientifiquement une stratgie d'exploration [ENNIS1991] [HARRIS1993]. La stratgie d'exploration est donc fonction de la clinique. Il ny a pas dattitude standard concernant la ralisation du bilan prthrapeutique. Les propositions suivantes sont des recommandations dexperts.

4.5.2.1. Tumeur non palpable


Le risque qu'une lsion non palpable corresponde une lsion maligne infiltrante est de 25 %. Parmi celles-ci, 21 % s'accompagnent d'un envahissement ganglionnaire histologique [DILHUYDY1994A]. Avant chirurgie, il ne faut pas faire de bilan recherchant une dissmination mtastatique avant l'obtention du diagnostic de malignit. Aprs chirurgie : en cas de CCIS, pas de bilan (cf. Facteurs pronostiques de l'volution de la maladie locorgionale ou mtastatique et facteurs prdictifs de la rponse au traitement), en cas de carcinome infiltrant, il est recommand de rvaluer la ncessit du bilan en fonction des paramtres pronostiques histologiques et biologiques (cf. Facteurs prdictifs de lvolution mtastatique).

4.5.2.2. Tumeur palpable et oprable


L'indication de la recherche de mtastases est fonction de la taille tumorale, de l'atteinte ganglionnaire clinique et de l'ge [DURAND1986]. En cas de chirurgie conservatrice du sein et en labsence de signe dappel de mtastases, la dcision d'un bilan paraclinique ne sera prise qu'aprs le geste chirurgical et la rvaluation pronostique (cf. Facteurs prdictifs de lvolution mtastatique). Cependant, si une mastectomie est envisage, le bilan dextension pourra tre fait en propratoire afin dviter une mutilation une femme dj mtastatique.

4.5.2.3. Autres tableaux cliniques


Les autres tableaux cliniques sont : les tumeurs inflammatoires, tumeurs localement volues, les tumeurs fixes au plan profond et/ou la peau, adnopathies axillaires fixes. Pour ces quatre situations, le risque mtastatique immdiat est lev justifiant la ralisation d'un bilan d'extension. Du fait de la frquence de dissmination au niveau osseux, pulmonaire, hpatique, ce bilan comprendra les examens qui ont la meilleure sensibilit et spcificit au niveau de ces organes : scintigraphie osseuse ; radiographie pulmonaire ; chographie abdominale ; bilan biologique (numrations globulaires et plaquettaires, lectrolytes, fonctions rnales et hpatiques, marqueurs).

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Au total Indications du bilan dextension


Standards
Il ny a pas dindication raliser un bilan dextension avant la confirmation du diagnostic dun carcinome infiltrant. Aucun bilan nest ralis dans le cas de carcinomes in situ.

Recommandations
Si une mastectomie est envisage (tumeur de petite taille), le bilan dextension pourra tre fait en propratoire afin dviter une mutilation une femme dj mtastatique, mme si le risque est faible (cf. Mthodes dvaluation de lextension distance des cancers infiltrants). En labsence de signe dappel, le bilan dextension ne doit tre ralis quaprs valuation des facteurs de risque mtastatique (cf. Facteurs pronostiques).

4.6. Facteurs pronostiques de lvolution de la maladie locorgionale ou mtastatique et facteurs prdictifs de la rponse au traitement
4.6.1. Mthode d'valuation des facteurs pronostiques
De trs nombreux facteurs pronostiques ont t dcrits [ROMAIN1994] et sont disponibles dans le cancer du sein. Ils peuvent tre schmatiquement regroups en trois classes, selon quils sont rattachs la progression tumorale (diffrenciation, etc.), la prolifration ou la capacit dinvasion et de dissmination. Par ailleurs, la demande se porte de plus en plus vers les facteurs prdictifs de rponse une modalit thrapeutique donne (hormonothrapie, chimiothrapie, radiothrapie, etc.). Devant labondance de donnes biologiques, il convient de distinguer ce qui ressort de lutilisation clinique standardise, Standards, Options et Recommandations (SOR), de ce qui ressort de la recherche clinique ou biologique, pour viter toute utilisation abusive dune information incertaine et coteuse. Pour ce faire, une profonde rflexion a t engage par diffrents groupes de travail nationaux (USA, France, etc.) ou internationaux (Europe) qui proposent des recommandations rigoureuses pour lvaluation et la validation des facteurs biologiques prdictifs [MCGUIRE1991] [SPYRATOS1995].

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Lvaluation inclut une hypothse biologique (fonction, champ dapplication pronostique ou prdictif de rponse) et une projection conomique (cot-bnfice, cot-efficacit, cot-utilit) [GASPARINI1993]. La validation comprend deux niveaux : une validation technique, une validation clinique. Les rgles de validation technique commencent tre standardises [MCGUIRE1991] [AGENCENATIONALE1994] [SPYRATOS1995] et utilises. Les rgles de validation clinique [MCGUIRE1991] [AGENCENATIONALE1994] [ROMAIN1994] [SPYRATOS1995] ne semblent pas aussi prcises et ne sont pas toujours respectes.

4.6.1.1. Validation technique


Elle a pour objet de dfinir une rfrence ou plusieurs options techniques, satisfaisant aux critres habituels de qualit. Elle doit aboutir une mthode analytique standardise, robuste et invariante, une dfinition univoque des valeurs seuils et un contrle de qualit, permettant une analyse comparative des donnes entre les praticiens.

4.6.1.2. Validation clinique


Elle a pour objet de dfinir les analyses biologiques susceptibles de guider, voire de modifier lattitude mdicale devant un problme clinique spcifique. La dmarche habituelle comprend les tudes pilotes portant gnralement sur une petite population de malades, de faon souvent rtrospective, ventuellement sous forme dtude cas-tmoin. Elles sont suivies dtudes confirmatives (rtrospectives ou prospectives de taille limite). La dmarche ne sera complte qu lissue dtudes prospectives, multicentriques, sur de larges populations, laide dune mthode standardise soumise contrle de qualit. Les prcautions essentielles se situent au niveau des populations tudies et de la mthodologie statistique.

4.6.1.2.1. Population tudie

Elle doit tre cible pour rpondre au problme clinique abord. Elle doit tre rigoureusement dfinie selon les critres anatomocliniques classiques. Il est essentiel que le protocole thrapeutique soit homogne pour viter tout biais entre volution naturelle et rponse thrapeutique. Le suivi clinique doit tre standardis. Le nombre de malades doit tre suffisant, selon les critres dfinis a priori par les statisticiens.

4.6.1.2.2. Analyse statistique

Le rle du statisticien est fondamental. Il doit valider lorganisation du protocole dtude et analyser les rsultats. Lanalyse statistique doit valuer, dans la population tudie, la valeur pronostique des facteurs dj connus et celle des facteurs ltude. Lanalyse univarie examine individuellement la relation de chaque variable avec la survenue dun vnement carcinologique. Lanalyse multivarie permet ensuite de dgager les variables ayant les poids les plus importants dans la survenue de lvnement.

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Des outils statistiques adapts doivent tre utiliss pour ces analyses et pour le choix des valeurs-seuils [SIMON1994]. Lvaluation pronostique utilisera la mthodologie classiquement adapte aux donnes censures (relatives aux patientes sans vnement au moment de lanalyse) : courbes de survie ou dintervalle libre sans rechute [KAPLAN1958], expression de leffet pronostique en termes de risque relatif. Lorsque le paramtre biologique est obtenu sous forme dune mesure quantitative (variable continue), comme par exemple les rcepteurs hormonaux, la dtermination dun (ou plusieurs) seuil(s) reposera sur une approche mthodologique critique [KOZIOL1991] avec une validation sur un chantillon indpendant. Enfin, lanalyse multivarie est indispensable, peu de marqueurs pronostiques ayant une signification indpendante des facteurs dj connus [HILL1993]. Aprs avoir tudi les liaisons du nouveau marqueur avec les facteurs pronostiques habituels, il conviendra dtablir son apport intrinsque laide dun modle de survie multidimensionnel. Le modle de Cox [COX1972] est le plus utilis. Il faudra toujours tester dans le modle, le nouveau facteur ltude, mais aussi tous les facteurs classiques ayant fait la preuve de leur intrt pronostique. Un bon facteur pronostique est un facteur : facilement accessible en routine, facilement reproductible, apportant une information pronostique supplmentaire par rapport aux facteurs classiques et dont le rle pronostique a t retrouv unanimement par diffrentes quipes. Sagissant dun modle, la validation des hypothses qui y sont attaches doit tre assure. De nombreux marqueurs perdent toute valeur pronostique indpendante aprs ajustement et napportent aucune contribution la connaissance et la prvision.

4.6.2. Indication d'utilisation des facteurs pronostiques 4.6.2.1. Facteurs prdictifs des rcidives locales mammaires
De multiples tudes ont cherch identifier les facteurs cliniques et histologiques permettant de prdire le risque individuel de rcidive locale. Ce risque local est, soit mammaire aprs traitement conservateur, soit parital aprs mastectomie. Linterprtation des rsultats de ces tudes se heurte deux problmes : beaucoup de ces facteurs sont lis entre eux. Leur valeur pronostique propre doit donc tre confirme en analyse multifactorielle ; la plupart de ces tudes sont rtrospectives ; les rsultats sont donc lis aux particularits de chacune des quipes qui les a conduites, et les comparaisons doivent donc tre faites avec prudence.

4.6.2.1.1. Aprs traitement conservateur

Selon les sries publies, les rcidives locales 5 ans, aprs traitement conservateur, varient de 4 8 % [CLARKE1985] [BOYAGES1990] [BORGER1994] [RAMBERT1994] et sont 12 ans, de 10 % [FISHER1995].

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Aprs traitement conservateur des petites tumeurs par chirurgie limite et radiothrapie, le risque de rcidive locale est accru : Lge a t rapport ds 1981 comme facteur influenant la rcidive locale [VILCOQ1981]. Dans lexprience de lInstitut Curie, le risque est quatre fois plus lev chez les femmes de moins de 35 ans que chez les femmes de plus de 55 ans [FOURQUET1994]. Lge jeune est un facteur pronostique retrouv par de nombreux auteurs [KURTZ1988] [FOURQUET1989] [BOYAGES1990] [HAFFTY1991A] [CLARKE1992] [BORGER1994] [FOWBLE1994] [RAMBERT1994]. Halverson [HALVERSON1993] ne retrouve pas ce facteur comme facteur pronostique indpendant, mais suggre que les rcidives locales apparaissent plus tt chez les femmes jeunes. Kurtz [KURTZ1988] dcrivait galement plus de rcidives locales prcoces chez les femmes jeunes. Une atteinte des limites dexrse (sur le mode infiltrant et/ou in situ) lors dune chirurgie initiale conservatrice augmente le risque de rcidive locale [FOURQUET1989] [SCHNITT1989] [ZAFRANI1989] [GHOSSEIN1992] [BORGER1994] [SLOTMAN1994] [SCHNITT1994]. Ceci renforce limportance de la qualit de lacte chirurgical initial qui doit obtenir des limites dexrse saines. Cependant, la dfinition dune limite dexrse saine nest pas uniforme dans la littrature (distance en millimtres, nombre de foyers atteints). Pour certains auteurs, le risque de rcidive locale augmente lorsque des embolies pritumorales intravasculaires, sanguines ou lymphatiques sont retrouves [ZAFRANI1989] [FOURQUET1989] [LEE1990] [FISHER1993] [BORGER1994]. Lorsque la composante carcinomateuse intracanalaire est associe la composante infiltrante, cela est beaucoup plus discut. Le risque de persistance de localisations intracanalaires est dautant plus lev que la composante intracanalaire est importante et que lexrse nen est pas complte [SCHNITT1987] [HOLLAND1990] [SCHNITT1994]. Toutefois, les informations concernant lextension des lsions intracanalaires et les limites dexrse ne sont pas connues. Dans le cadre des CCIS stricts, quelques tudes mettent en vidence un risque de rcidive lev pour les lsions de haut grade nuclaire [LAGIOS1989] [SILVERSTEIN1995], alors que dautres tudes ne montrent pas dinfluence des critres histologiques [FISHER1995A] [SOLIN1996]. Dautres caractrisques ont t rapportes comme facteurs pronostiques dans certaines sries et sont controverses dans dautres. Elles mritent donc des investigations complmentaires. Il sagit : du type histologique, du grade et du nombre de ganglions envahis : ils ninfluent pas sur le taux de rcidive locale [CLARKE1985] [BRIFFOD1989] [FISHER1989] [BOYAGES1990] [FOWBLE1992] [BORGER1994] ; une tude sudoise montre, linverse, le rle prdictif pjoratif de latteinte ganglionnaire axillaire, ceci dans une tude unie et multivarie [DALBERG1997] ; du grade SBR : certains auteurs retrouvent linfluence du grade [CLARKE1985] [KURTZ1990A] [FISHER1993] [SOLIN1993] ; dans dautres sries, il nest pas mis en cause [CALLE1986] [BOYAGES1990] [ZAFRANI1989] ; du caractre multifocal avec tumeurs invasives : la multifocalit invasive est retrouve comme facteur de risque [LEOPOLD1989] [RAMBERT1994] ; de la taille tumorale initiale : la taille tumorale est retrouve comme facteur influant dans certaines sries [HAFFTY1989] [FOWBLE1990] [FISHER1991], elle ne lest pas dans dautres [BARTELINK1988] [HAFFTY1991] [KURTZ1992] [FOWBLE1994]. Certains auteurs signalent que les grosses tumeurs seraient responsables de rcidives locales plus agressives [STOTTER1989] [FOWBLE1990] ; du volume du sein : la petite taille des seins a t retrouve comme facteur de risque, lobtention de marges dexrse saines tant plus facile dans un sein volumineux [CHAUVET1990A] [KURTZ1992] ;

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de certains facteurs biologiques : il nexiste pas lheure actuelle de donnes permettant daffirmer le rle de certains facteurs biologiques sur le risque de rcidive locale : le rle des rcepteurs hormonaux est probablement li lefficacit des traitements endocriniens prescrits en cas de rcepteurs positifs. La prsence de rcepteurs hormonaux est corrle avec un moindre taux de rechute locale, mais ce rsultat peut tre d la prescription dune hormonothrapie adjuvante ; lindex de prolifration cellulaire serait prdictif de la rcidive locale [SILVESTRINI1995] ; du traitement local initial inadapt : de mme que des marges positives lors dune chirurgie initiale conservatrice, une radiothrapie du sein inadquate [KURTZ1990A] [KURTZ1992] [LEVITT1994], ou un dlai trop long entre la chirurgie et la radiothrapie augmentent le risque de rcidives locales [CLARKE1985] [RAMBERT1994] [SLOTMAN1994].

Au total Facteurs prdictifs de rcidive locale mammaire aprs traitement conservateur


Les facteurs prdictifs de rcidive mammaire aprs traitement conservateur peuvent tre prsents de faon schmatique avec un poids pronostique variable.

Type Facteurs cliniques Age jeune* Prmnopause Taille tumorale Volume du sein Facteurs histologiques Grade lev Embolie vasculaire Marges envahies + CCIS Marges dexrse envahies CCIS** Taille tumorale Traitement inadapt

Poids pronostique +++ ++ +++ +++ +++ ++ +++

* Age < 35 ans ou < 40 ans selon les tudes ** Composante intracanalaire in situ associe la composante infiltrante, en grande abondance (selon les diverses dfinitions)

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4.6.2.1.2. Aprs mastectomie

On retrouve comme facteurs de risque de rcidive locale par ordre dcroissant : lenvahissement ganglionnaire axillaire : il reste le plus important facteur de risque de rcidive locale. Le taux varie de 6 9 % en cas de pN+ 3 et de 15 36 % en cas de pN+ 4, ceci malgr lassociation dune chimiothrapie [STEFANIK1985] [GRIEM1987] [FOWBLE1988A] ; la taille tumorale : elle constitue le second facteur de risque de rcidive locale [VALAGUSSA1978] [ROSEN1986] [ROSEN1989] [ROSEN1993]. Pour les patientes avec envahissement ganglionnaire, il varie de 8 10 % pour les T1, de 9 18 % pour les T2 et de 19 32 % pour les T3, et ceci malgr ladministration dune chimiothrapie adjuvante [STEFANIK1985] [FOWBLE1988A] ; lenvahissement de laponvrose du pectoral [DONEGAN1966] et, par extension, du mamelon et du revtement cutan (accord dexperts) ; lge jeune [MATTHEWS1988]. Comme pour les facteurs prdictifs de rcidive locale aprs traitement conservateur, il nexiste pas, lheure actuelle, de donnes permettant daffirmer le rle de certains facteurs biologiques sur le risque de rcidive locale aprs mastectomie. Lanalyse des donnes de Fisher indique une liaison inverse entre le risque de rcidive locorgionale et le taux de rcepteurs de progestrone [FISHER1988]. Dans ltude de Silvestrini, les rcepteurs hormonaux ne semblent pas tre prdictifs de la rcidive locale, mais lindex de prolifration cellulaire le serait [SILVESTRINI1995].

4.6.2.2. Facteurs prdictifs de l'volution mtastatique


4.6.2.2.1. Facteurs cliniques et histologiques

Les facteurs de risque mtastatique, et par consquent de dcs li au cancer, sont bien connus et ont t identifis dans de nombreuses tudes, certaines assez anciennes. Lvaluation de nouveaux facteurs biologiques potentiellement pronostiques ncessite de les confronter aux facteurs plus classiques, histologiques et cliniques, constamment retrouvs dans les analyses multifactorielles. Ainsi, lenvahissement ganglionnaire axillaire histologique est toujours le paramtre pronostique le plus discriminant dans les cancers du sein. Les facteurs sont : Age : le rle de lge comme facteur pronostique indpendant a t mis en vidence dans de larges tudes [ADAMI1986] [BONICHON1987] [DELAROCHEFORDIE1993]. Avant la mnopause, le pronostic est dautant plus mauvais que la patiente est jeune. Aprs la mnopause, le risque de dcs li au cancer augmente aprs 70 ans [ADAMI1986] [CHEVALLIER1988]. La taille tumorale, quelle soit clinique ou histologique, reste un facteur pronostique important [BONICHON1987] [CHEVALLIER1988] [HUSEBY1988] [CARTER1989] [ZAFRANI1989] [TUBIANA1990] [HENSON1991] [MCGUIRE1992] [DELAROCHEFORDIE1993] [FISHER1993A] [ROSEN1993] [ROSNER1993] [GARBAY1994]. Le pronostic datteinte axillaire est influenc par : latteinte ganglionnaire clinique [VILCOQ1984] [DELAROCHEFORDIE1993] [GARBAY1994] ; latteinte ganglionnaire histologique et le nombre de ganglions envahis [BONICHON1987] [CHEVALLIER1988] [ROSEN1989] [CARTER1989] [HENSON1991] [FISHER1993] [FISHER1993A] [GARBAY1994]. Trois groupes pronostiques sont gnralement admis : pas

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datteinte ganglionnaire (pN0 ou N-), un trois ganglions atteints (1-3 N+), quatre ganglions atteints ou plus (> 4 N+).* Leffraction capsulaire est un lment pronostique discut (cf. Les ruptures capsulaires). Latteinte ganglionnaire mammaire interne : dans les tudes qui ont tudi ce paramtre histologique [BOBIN1984] [VERONESI1985], la survie globale est corrle avec latteinte mammaire interne. Le type histologique : plusieurs auteurs [BONICHON1987] [ELLIS1992] [FISHER1993] [ROSEN1993] ont montr que les formes histologiques dites particulires (mdullaire typique, tubuleux, mucineux) ont un meilleur pronostic que les formes communes. Une absence de diffrenciation est, dans une tude, un facteur pronostique pjoratif [ROSNER1993]. Si certaines tudes ont montr par le pass que les cancers lobulaires infiltrants semblaient avoir un pronostic diffrent des formes canalaires infiltrantes, de rcentes tudes portant sur de larges sries (Strasbourg, Nancy, Bordeaux, Nice) montrent quil nen est rien [DILHUYDY1995]. Toutefois, la rpartition des sites mtastatiques des cancers lobulaires est diffrente de celle des cancers de type canalaires [HARRIS1984] [DIXON1991] [LAMOVEC1991] [BORST1993] [FONDRINIER1997] [SASTREGARAU1996]. Grade histologique : toutes les tudes montrent que le risque mtastatique et la survie sont fortement dtermins par le grade, quel que soit le systme de grading utilis [CONTESSO1987] [SINGH1988] [LEDOUSSAL1989] [ZAFRANI1989] [ROSEN1989A] [ZAFRANI1991] [ELSTON1991] [HENSON1991] [DELAROCHEFORDIE1993] [FISHER1993] [ROSEN1993]. Embolie vasculaire :chez les auteurs qui lont tudie, lexistence dun envahissement vasculaire lymphatique ou sanguin pritumoral est toujours lie un risque lev de mtastases [ZAFRANI1989] [LEE1990] [ELSTON1991] [BORGER1994] [DEMASCAREL1998] . Si lenvahissement des marges dexrse est un facteur de rcidive locale aprs traitement conservateur du sein, il est galement pour certains [BORGER1994] un facteur de risque mtastatique. La prsence dune composante intracanalaire tendue na pas dinfluence sur le risque mtastatique. A linverse, labsence de composante intracanalaire serait corrle un taux de survie plus faible [ROSEN1986] [ZAFRANI1989].

4.6.2.2.2. Facteurs biologiques

De nombreux paramtres biologiques tissulaires ont t dcrits comme facteurs pronostiques du risque mtastatique. Les paramtres sont les mmes que ceux qui ont t dcrits dans la premire version du SOR. Mais la mthode immunohistochimique remplace progressivement les mthodes utilisant des homognats tissulaires. Les indications de limmunohistochimie, dabord limites aux tumeurs de petite taille ou de dcouverte histologique stendent maintenant tous les cancers du sein, quelle que soit leur taille. Les rgles de validation dcrites dans la premire version des SOR restent tout fait valables pour dterminier la valeur clinique des facteurs tudis. Une dmarche de validation a t propose en France, au niveau national [SPYRATOS1995]. Elle comporte les tapes suivantes : l'expertise technique incluant l'valuation des diffrentes approches mthodologiques possibles, la standardisation et les contrles de qualit, la validation clinique pour un type donn de tumeur dans le cadre de protocoles thrapeutiques, la slection de paramtres informatifs non redondants remplissant les deux premires conditions.

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4.6.2.2.2.1. Rcepteurs hormonaux

Dosage par mthode biochimique

Les dosages des rcepteurs strodiens, rcepteurs dstrognes (RO) et rcepteurs de la progestrone (RP) sont dlicats et toutes les tapes (mode de prlvement, conservation, extraction des rcepteurs, analyse biochimique) sont critiques. Seuls une standardisation et un contrle de qualit rigoureux autorisent la validation des rsultats. Il est recommand que le dosage des rcepteurs strodiens ne soit effectu que par des laboratoires participant un contrle de qualit [EUROPEANORGANIZ1980] . Ce contrle de qualit est actuellement assur au niveau europen par le Receptor and Biomarker Study Group de l'EORTC. Il est recommand de procder galement un contrle de qualit intralaboratoire en analysant rgulirement la distribution des taux de rcepteurs et les frquences de positivit dans la population analyse [ROMAIN1995]. Le dosage biochimique peut tre effectu selon deux techniques : dosage par radioligand ou dosage par enzymo-immunomtrie [BLANKENSTEIN1990]. Option 1 : dosage par radioligand Le dosage biochimique par radioligand est la mesure du nombre et de l'affinit des rcepteurs sur homognat de tissu par la mthode au charbon dextran et courbe de Scatchard (cinq ou six concentrations de radioligand). C'est la mthode de rfrence, totalement standardise [EUROPEANORGANIZ1980], soumise un contrle de qualit intra- et interlaboratoire obligatoire. Le poids minimum de tissu ncessaire pour effectuer les dosages avec courbe de Scatchard est de 250 mg. Dans le cas de petits prlvements (forages, Tru Cut), un dosage une seule concentration saturante de radioligand (30 50 mg de poids minimum) est suffisant. Cette mthode ne s'applique pas de faon standard aux cytoponctions. Dans le compte rendu, sont mentionns : la technique et les radioligands employs, le nombre de sites de liaison, exprim en femtomoles par milligramme (fmol/mg) de protines (cytosoliques). Le seuil de positivit est de 10 fmol/mg protines, la constante de dissociation (Kd) exprime en M/l. Elle doit tre infrieure 2.10-9, la cellularit tumorale.

Option 2 : dosage par enzymo-immunomtrie Le dosage immuno-enzymatique (EIA) sur homognat tissulaire peut tre ralis sous rserve d'un contrle de qualit permanent. Les seuls ractifs faisant actuellement l'objet d'un contrle de qualit sont les kits ER-EIA et PgR-EIA Abbott. Tous les types de prlvement (pice opratoire, forage, cytoponction) sont utilisables. Dans le compte rendu doivent figurer : la technique employe (origine des ractifs ou des kits), la cellularit du prlvement (suffisante ou pauci-cellulaire), la concentration, exprime en femtomoles par milligramme (fmol/mg)de protines (cytosoliques). Le seuil de positivit est de 15 fmol/mg protines pour les deux rcepteurs.

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Dtermination de lexpression des rcepteurs hormonaux par mthode immunohistochimique

Depuis 1993, lvaluation immunohistochimique des rcepteurs hormonaux sur coupes en paraffine sest dveloppe grce lutilisation de techniques de dmasquage antignique. Cette mthode est recommande par la confrence de concensus du National Institute of Health (NIH) (Novembre 2000) [NATIONALINSTITU2000]. Paralllement ont t mis en place des systmes dassurance de qualit et de standardisation. La dtermination immunohistochimique des rcepteurs hormonaux est une technique reproductible et fiable condition que le laboratoire participe un systme externe de contrle de qualit, tel que celui propos par lAFAQAP (Association Franaise dAssurance Qualit en Anatomie Pathologique) et mette en place des procdures dassurance qualit interne [BALATON1999] [ZAFRANI2000]. Le taux de positivit des RO rapport dans la littrature varie de 59 81 %, tandis que le taux de positivit des RP varie de 52 71 % [BATTIFORA1993] [ALBERTS1996] [MOLINO1995] [DEMASCAREL1995] [MACGROGAN1996] [ZAFRANI2000]. La concordance qualitative entre les mthodes biochimiques et immunohistochimiques varie de 70 100 % selon les anticorps utiliss et les mthodes de dmasquage utilises. Les recommandations publies par le GEFPICS-FNCLCC (Groupe dtude des facteurs pronostiques dans le cancer du sein) concernent la mthodologie technique, les anticorps et le seuil de positivit [BALATON1996]. Ce dernier a t fix moins 10 % de cellules marques, quelle que soit lintensit du marquage. Seule est prise en compte la composante tumorale infiltrante.

Valeur pronostique des rcepteurs doestrognes

Les rcepteurs d'strognes ont, pour les patientes N-, une valeur pronostique favorable mais faible, avec un risque relatif de reprise volutive mtastatique cinq ans d'environ 1,5 et une diffrence absolue entre les patientes RO+ et RO- qui ne dpasse pas 10 % [FISHER1988] [MCGUIRE1988]. Cette valeur pronostique s'estompe au-del de cinq ans [HAHNEL1979] [THORPE1987] [ANDRY1989]. Chez les femmes mnopauses, la prsence de RO nefface pas le mauvais pronostic li lenvahissement ganglionnaire [THORPE1986]. Le pronostic parat li la concentration intratumorale des RO [FISHER1988].

Valeur pronostique des rcepteurs de la progestrone

Selon certaines tudes, les RP pourraient avoir une valeur pronostique plus forte que les RO sur la survie sans mtastase [CLARK1983] [MCGUIRE1986] [SPYRATOS1989] ou sur la survie globale [PICHON1992] mais d'autres tudes ne montrent pas de valeur pronostique suprieure pour les RP [MASON1983] [FISHER1988] [PICHON1996] , mme en tenant compte de la quantit de RP mesure [FISHER1988]. En fait, la discrimination pronostique de RP est essentiellement observe dans les groupes traits par chimiothrapie adjuvante [CLARK1983] [RAEMAEKERS1987] [SPYRATOS1989].

Valeur pronostique des rcepteurs dstrognes et progestrone

Pour les tumeurs N-, la prsence simultane de RO et RP correspond un pronostic meilleur que l'absence de l'un ou des deux rcepteurs. Dans ltude NSABP06 [FISHER1988], il a t observ, 5 ans : sur 331 patientes RO+ RP+ ( 10 fmol/mg de protines cytosoliques), une survie sans rechute (SSR) de 73 %, une survie sans mtastase (SSM) de 79 % et une survie globale (SG) de 91 %, sur 199 patientes RO- et RP-, une SSR de 64 %, une SSM de 70 % et une SG de 77 %. La diffrence entre le groupe RO+ RP+ et le groupe RO- RP- est toujours significative quel que soit le critre de jugement retenu : SSR (p < 0,01), SSM (p < 0,01), SG (p < 0,001).

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Une tude [HERY1989] met galement en vidence, 36 mois, un pronostic trs pjoratif des 275 patientes RO- ( 10 fmol/mg de protines) et RP- ( 15 fmol/mg de protines) par rapport aux 557 patientes RO + et RP+ (p < 0,001). Des rfrences rcentes confirment la valeur de lapproche immunohistochimique tant pour le pronostic que pour la prdiction de la rponse lhormonothrapie [DEMASCAREL1995] [MACGROGAN1996] [BARNES1996] [HARVEY1999] [MOLINO1997].

Conclusion

La dtermination du statut en rcepteurs d'strogne et de progestrone est une attitude standard, non pas pour l'information pronostique apporte, qui est faible et limite dans le temps, mais pour la valeur prdictive d'une rponse au traitement endocrinien lorsque au moins l'un des rcepteurs est prsent (cf. Facteurs prdictifs de la rponse thrapeutique). La dtermination immunohistochimique peut remplacer le dosage biochimique sous condition dun contrle de qualit.

4.6.2.2.2.2. Les marqueurs de prolifration

Lindex mitotique

Lindex mitotique reste le moyen le plus simple dapprcier la prolifration cellulaire. Cet index est intgr dans le grade histopronostique sous forme de score [BLOOM1957] [ELSTON1991]. Parmi les trois composantes du grade histopronostique, il est le facteur pronostique le plus important pour prdire la survie [GENESTIE1998]. Son valuation selon la mthode dElston et Ellis permet une meilleure discrimination pour le pronostic que par la mthode de Scarff-Bloom-Richardson [GENESTIE1998] ; elle est galement plus reproductible [FRIERSON1995] [ROBBINS1995] [DALTON1994]. Lactivit mitotique peut tre value plus prcisment par le nombre exact de mitoses dnombres sur 10 champs au grandissement 400, ventuellement rapport au volume cellulaire [JANNINK1995].

Autres marqueurs de prolifration

La prolifration cellulaire peut tre mesure par diffrentes approches mthodologiques : index de marquage la thymidine trilie (tissu frais) [SILVESTRINI1997], pourcentage de cellules en phase S (S %) mesure par cytomtrie en flux (tissu congel ou coupes dparaffines) [WITZIG1994] [BROWN1996] [BRYANT1998] [WENGER1998] [SIMPSON2000], expression dantignes exprims au cours du cycle cellulaire (PCNA, Ki67/MIB1 sur coupes histologiques) [THOR1999] [DETTMAR1997] [BROWN1996] [CLAHSEN1999]. Ces mthodes ne sont pas strictement superposables, cependant, quelle que soit la mthode utilise, une prolifration leve est associe une volution dfavorable (survie globale, survie sans rechute, survie sans rechute locale) en particulier chez les patientes sans envahissement ganglionnaire. Tous les marqueurs de prolifration sont lis trs fortement au grade histologique, tout particulirement ceux qui prennent en compte les paramtres nuclaires, et lindex mitotique [THOR1999]. Les facteurs de prolifration sont en gnral des facteurs indpendants dans les tudes multivaries, suprieurs ou non au grade histologique selon les cas. Les tudes utilisant le thymidine labeling index montraient dj lintrt de la prolifration comme facteur prdictif de la rechute [TUBIANA1984] [SILVESTRINI1997]. La diffusion de ces mthodes est limite par lutilisation imprative de tissu frais. Des tudes trs nombreuses ont port sur lvaluation du pourcentage de cellules en phase S (S %) mesure par cytomtrie en flux. En outre, cette technique procure une mesure du contenu en ADN ou ADN-plodie (index dADN), permettant de classer les tumeurs en fonction dun contenu en ADN

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normal (ADN-diplode) ou anormal (ADN-aneuplode). Les tumeurs ADN-diplodes ont un taux de prolifration plus bas que les tumeurs ADN-aneuplodes et ont une volution plus favorable. Cependant, la plodie napporte pas une information pronostique indpendante et est essentiellement utilise pour stratifier la phase S. Les confrences de consensus recommandent une classification de la phase S en 3 classes (bas, moyen, lev), ajustes sur la plodie, ce qui prend en compte les valeurs de S % plus basses observes dans les tumeurs ADN-diplodes [HEDLEY1993]. Il nexiste pas de consensus sur les valeurs seuils qui dpendent du type de prlvement, de la technique de coloration et du logociel danalyse de cycle cellulaire. Chaque laboratoire doit donc fixer ses propres seuils [HEDLEY1993]. Les logiciels de calcul du cycle cellulaire les plus rcents permettent de rendre des rsultats de phase S dans 80 % des cas seulement. Cest la raison pour laquelle les techniques immunohistochimiques tendent progressivement remplacer les autres approches. Il sagit dvaluer sur coupes histologiques lexpression dantignes exprims au cours du cycle cellulaire. Les tudes les plus nombreuses portent sur lexpression dun antigne exprim en phase G1, S et G2 M, reconnu par lanticorps Ki67 (lanticorps MIB1 reconnat le mme antigne mais a lavantage dtre utilisable sur des coupes dparaffines). Les procdures techniques sont sensiblement les mmes que celles utilises pour la dtermination des RH. La dtermination du seul de positivit nest pas encore consensuelle. Les valeurs observes dans la littrature varient de 5 25 % [SCHOLZEN2000]. Les dosages denzymes impliqus dans la syntse de lADN sont peu diffuss. Cependant, les rsultats disponibles confirment les donnes publies avec dautres approches mthodologiques [ROMAIN2000].

4.6.2.2.2.3. Loncogne c-erbB-2

Lactivation de loncogne c-erbB-2 (Her2/Neu) dans le cancer du sein est induite par une amplification gnique. Il est possible dvaluer lexistence, soit dune amplification du gne par des techniques molculaires telles que le southern-blot, la polymerase chain reaction (PCR) ou la fluorescence in situ hybridization (FISH), soit dune surexpression de la protine par western-blot et immunohistochimie. Lamplification/surexpression de c-erbB-2 (tous types de cancers confondus) varie de 15 30 % des cas. La mthode immunohistochimique est la mthode la plus simple et la moins onreuse pour mettre en vidence une surexpression de loncogne c-erbB-2. Les conditions techniques optimales de dtermination du statut de c-erbB-2 sont en cours dtude au sein du Groupe dtude des Facteurs Pronostiques immunohistochimiques dans le cancer du sein (GEFPICS). Un certain nombre de principes gnraux doivent tre observs : premirement, dfinir des conditions de raction de faible sensibilit afin de filtrer les niveaux dexpression faible des tissus normaux ou des tumeurs sans amplification ; deuximement, utiliser des automates pour rduire dune manipulation lautre des variations inhrentes aux techniques manuelles et, troisimement, standardiser les conditions de fixation et de prparations des coupes histologiques au sein dun mme laboratoire. La valeur pronostique de la surexpression de c-erbB-2 reste controverse chez les patientes N[ANDRULIS1998] [ALLRED1992] [GUSTERSON1992] [PAIK1990]. Chez les patientes N+, la majorit des tudes ont montr en analyse multivarie, une corrlation significative entre c-erbB-2 et la diminution de la survie sans rechute et de la survie globale, mais souvent de moindre importance par rapport aux facteurs pronostiques classiques, en particulier, le grade histologique [SLAMON1987] [SLAMON1989] [GUSTERSON1992] [TOIKKANEN1992] [MACGROGAN1996]. Il nest donc pas justifi de dterminer le statut de c-erbB-2 de faon systmatique.

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4.6.2.2.2.4. Les protases

Des taux levs de protases, cathepsine D (CathD) [RAVDIN1993] ou uPA [JANICKE1993], et d'un inhibiteur de l'uPA, PAI1, sont retrouvs chez des patientes prsentant un risque de rechute accru. Il n'y a pas de rapport dexperts sur la valeur prdictive de la cathepsine D chez les patientes sans envahissement ganglionnaire axillaire. Les donnes de la littrature sont plus homognes pour uPA et PAI1. Cependant, leur dosage ne constitue pas un standard car la validation technique est en cours ; en consquence, il n'y a pas encore de valeur seuil consensuelle et le choix entre uPA et PAI1 est en cours de discussion. La seule mthode valide est une technique biochimique sur homognat tumoral. Les ractifs sont en cours dhabilitation par la Food and Drug Administration. Toutes les tudes publies montrent que des taux levs duPA et de PAI1 sont prdictifs de la survenue de mtastases distance et de rechute, en particulier chez les patientes sans envahissement ganglionnaire, o ces facteurs ont une valeur pronostique indpendante de la taille tumorale et du grade [BOUCHET1999] [BROET1999] [FOEKENS2000].

4.6.2.2.2.5. Lanti-oncogne p53 et autres

Les anomalies de lanti-oncogne p53 sont des mutations du gne ne se traduisant pas forcment par des anomalies de lexpression protique. Limmunohistochimie na pas dintrt par rapport la biologie molculaire. La recherche dune mutation nest pas applicable en routine. D'autres marqueurs pronostiques ont t proposs. Certains font l'objet d'valuations analytiques ou cliniques (marqueurs de noangiognse, etc.) et ne sont en aucun cas des standards, des options ou des recommandations en dehors de procdures d'valuation. Il n'existe pas de rapport dexperts dans la littrature concernant la valeur pronostique du rcepteur l'Epidermal Growth Factor [KLIJN1992].

4.6.2.2.2.6. Le CA 15.3

Llvation du CA 15.3 anticipe la survenue dun vnement dans un dlai variable, de 2 48 mois, en moyenne de 3 8 mois pouvant atteindre 13 mois avant le diagnostic clinique [COOMBES1981] [KREBS1988]. Pour OHanlon [OHANLON1995], le risque de mtastase ultrieure est de 67% chez les patientes prsentant un taux initial suprieur 30 kU/L, 82,6% pour un taux suprieur 40 kU/L et 90,9% pour un taux suprieur 50 kU/L. Kallioniemi [KALLIONIEMI1988] parvient aux mmes conclusions. Dans ltude de Boccara [BOCCARA1998], toutes les patientes prsentant un taux initial suprieur 55 kU/L ont rcidiv et sont dcdes. Pour dautres auteurs, le taux de CA 15.3 avant tout traitement nest pas un facteur pronostique indpendant [ESKELINEN1992] [DUNCAN1991]. Remarque Les facteurs pronostiques dcrits sont soit la traduction dun instantan chronologique, indicateur de lge de la maladie, soit le reflet des caractristiques de la croissance tumorale, indicateurs du gnie volutif de la maladie. Ainsi, certains cancers du sein, diagnostiqus prcocement et ne possdant pas de facteurs biologiques volutifs auront des taux de gurison levs ; ces bons rsultats seront plus sous la dpendance du bon pronostic spontan que dun effet bnfique du traitement. A linverse, dautres cancers, quelle que soit la prcocit de leur diagnostic, auront, du fait de leur croissance volutive et de leur haute capacit mtastaser, un mauvais pronostic gnral malgr la prescription de traitements spcifiques. Lanalyse des facteurs pronostiques permettra de dterminer quelle patiente appartient au premier groupe et peut tre traite de faon optimale avec des thrapeutiques minimales ; loppos, les

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malades appartenant au deuxime groupe devront bnficier de thrapeutiques cibles sur le risque prsent (local et/ou gnral), ce qui demandera une troite collaboration multidisciplinaire. Cest galement pour ce groupe de malades mauvais pronostic que devront tre values de nouvelles possibilits, voire de nouveaux concepts thrapeutiques.

Au total Facteurs prdictifs de lvolution mtastatique


Les facteurs prdictifs de lvolution mtastatique peuvent tre prsents de faon schmatique avec un poids pronostique variable.

Type Facteurs cliniques Age jeune Prmnopause Age > 70 ans Taille tumorale Atteinte ganglionnaire axillaire Facteurs histologiques et biologiques Taille tumorale Atteinte ganglionnaire histologique Nombre de ganglions axillaires envahis (> 4) Effraction capsulaire Grade lev Embolie vasculaire Marges dexrse envahies Absence de composante intracanalaire Absence de rcepteurs hormonaux Marqueurs de prolifration levs

Poids pronostique +++ ++ ++ +++ +++ +++ +++ +++ +++ +++ ++ ++ +++

Les marqueurs de prolifration et les autres facteurs biologiques pronostiques sont en cours dvaluation.

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4.6.2.3. Facteurs prdictifs de la rponse thrapeutique


Il ny a pas dtude spcifique ayant dmontr que les facteurs cliniques (ge, taille tumorale) et histologiques (type et grade) sont capables de prdir de faon indpendante la rponse aux traitements.

4.6.2.3.1. Traitement endocrinien

L'intrt des rcepteurs hormonaux comme facteurs prdictifs de la rponse un traitement endocrinien a t dmontr dans la situation mtastatique. Leur valeur prdictive est maintenant documente dans le traitement hormonal adjuvant de la tumeur primitive des femmes mnopauses. La mta-analyse du Early Breast Cancer Trialists' Collaborative Group montre pendant les 10 premires annes, une rduction annuelle par le tamoxifne du risque de rcidives ou de dcs, plus importante chez les patientes RO positif (32 %) que chez les patientes RO ngatif (13 %) [EARLYBREASTCANC1992]. L'hormonothrapie adjuvante par tamoxifne amliore surtout la survie des patientes mnopauses RO positif, mais galement celle des patientes en activit ovarienne [EARLYBREASTCANCER1998]. En prmnopause, la suppression ovarienne apporte un avantage significatif en termes de survie sans rechute par rapport la chimiothrapie pour les patientes RO positif, la chimiothrapie tant, au contraire, plus efficace que la suppression ovarienne pour les patientes RO ngatif. Ces rsultats isols du Scottish Cancer Trials Breast Group and ICRF Breast Unit, Guy's Hospital [SCOTTISHCANCERT1993] demandent confirmation. La dtermination des RO et des RP reste une attitude standard, aussi bien pour les patientes mnopauses que pour les non mnopauses. c-erbB-2 et prdiction de la rponse lhormonothrapie : les rsultats sont discordants pour lhormonothrapie en situation adjuvante, noadjuvante et mtastatique. Nanmoins, certaines tudes ont montr que les tumeurs c-erbB-2+ rpondaient moins bien au tamoxifne [HOUSTON1999] [CARLOMAGNO1996]. Les autres facteurs biologiques potentiellement prdictifs (PS2, EGFR) sont en cours dvaluation.

4.6.2.3.2. Chimiothrapie

Les rcepteurs hormonaux ne sont pas prdictifs de la rponse la chimiothrapie adjuvante [KIANG1978].

4.6.2.3.2.1. La phase S

L'association entre la chimiosensibilit et la prolifration tumorale a t montre in vitro. Des tudes la suggrent in vivo, dans le cadre des essais de traitement noadjuvant [BRIFFOD1989] [REMVIKOS1989]. La mesure de la phase S, en vue de la prdiction de rponse la chimiothrapie, n'est pas une attitude standard [HEDLEY1993] car la dtermination de la phase S par cytomtrie en flux pose encore des problmes mthodologiques (absence de standardisation, grande variabilit interlaboratoires) mais les valuations cliniques de sa valeur dcisionnelle pour la chimiothrapie doivent tre multiplies.

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4.6.2.3.2.2. Autres facteurs

Plusieurs sont en cours dvaluation : MDR, c-erbB-2, p53, etc. Les marqueurs sriques ne sont pas prdictifs de la rponse thrapeutique.

c-erbB-2 et prdiction de la rponse la chimiothrapie

Chez les patientes ayant des tumeurs c-erbB-2+ , les chimiothrapies adjuvantes base de CMF seraient moins efficaces du fait dune chimiorsistance associe la surexpression de c-erbB-2 [GUSTERSON1992] [ALLRED1992]. Cette chimiorsistance parat cependant relative, puisque trois tudes ont montr un gain en termes de survie pour des patientes ayant des tumeurs c-erbB-2+ traites par de plus ou moins fortes doses adjuvantes danthracyclines [MUSS1994]. La surexpression de c-erbB-2 saccompagnerait dune rsistance aux taxanes : des donnes exprimentales ont montr une rsistance des lignes cellulaires c-erbB-2+ aux taxanes. Nanmoins, il semblerait que la chimiorsistance des tumeurs c-erbB-2+, en situation adjuvante, soit module, non seulement par le type de drogue administre, mais aussi par la dose employe [MUSS1994] [THOR1998]. Dautres tudes nont cependant pas retrouv de corrlation significative [ROZAN1998] [VINCENTSALOMON2000].

c-erbB-2 et prdiction de la rponse au trastuzumab

Lintrt majeur de lanalyse du statut C-erbB-2 est de dfinir les malades qui pourraient bnficier dun traitement par des anticorps spcifiques ciblant les cellules tumorales surexprimant c-erbB-2, ayant une action cytotoxique coupls ou non ladministration de mdicaments chimiothrapiques. Les premires tudes ont montr, chez des patientes mtastatiques, que le trastuzumab utilis seul permettait lobtention de 15 20 % des rponses avec une dure mdiane de rponse de 9 11 mois [PEGRAM1998] [SLAMON1998] [BASELGA1998] [COBLEIGH1999]. Les patientes dont les tumeurs surexprimaient fortement c-erbB-2 rpondaient mieux et plus fortement que celles dont les tumeurs surexprimaient faiblement c-erbB-2 (cf. Traitements systmiques).

4.6.2.3.3. Radiothrapie

Les facteurs prdictifs de la rponse lirradiation sont en cours danalyse (c-erbB-2, p53, etc.).
4.6.2.3.4. Facteurs biologiques

Les donnes concernant les facteurs biologiques pronostiques ou prdictifs de la rponse au traitement sont prsentes dans le tableau 18.

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Tableau 18. Tableau rcapitulatif des facteurs biologiques pronostiques ou prdictifs de la rponse au traitement Facteurs pronostiques Rcidive locale Standards En valuation* prolifration volution mtastatique RO RP Facteurs prdictifs de la rponse : lhormonothrapie RO RP la chimiothrapie la radiothrapie -

prolifration et ADN-plodie PS2 Phase S c-erbB-2 Ki67 MDR p53 Thymidine kinase c-erbB-2 Cathepsine D p53 UPA PAI1 c-erbB-2 RO : rcepteur dstrogne ; RP : rcepteur de progestrone. * Lvaluation concerne la mthodologie de dtermination de ces facteurs et/ou lvaluation de lindpendance de leur valeur pronostique ou prdictive.

Au total Facteurs prdictifs de la rponse thrapeutique


Standards
Quel que soit le test pronostique ralis, un contrle de qualit doit tre exig au niveau de chaque laboratoire. La dtermination des rcepteurs hormonaux doit tre ralise sur toute tumeur inflitrante. Elle peut tre ralise soit par mthode biochimique soit par mthode immunohistochimique. La recherche dune surexpression du c-erbB-2 ne doit pas tre ralise en pratique courante.

Recommandations
Les facteurs prdictifs de la rponse la chimiothrapie, y compris C-erbB-2, sont en cours dvaluation. Il est recommand dvaluer la prolifration cellulaire pour tout cancer infiltrant (index mitotique, phase S ou Ki67) (accord dexperts).

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5. Chirurgie
5.1. Sources de donnes
Une recherche bibliographique a t conduite sur Medline depuis 1996. La recherche a t base, pour limiter certains types dtudes ou de publications (mtaanalyses, confrences de consensus, recommandations, essais randomiss, essais controls), sur lquation dfinie par la Cochrane Collaboration destine identifier les essais contrls. Les quations de recherche sont prsentes en annexe 2.

5.2. Objectifs de la chirurgie


Quatre buts sont dvolus la chirurgie : - assurer le diagnostic, - recueillir des lments de pronostic, - participer au traitement locorgional du cancer, - conserver ou restaurer la morphologie du sein. Le diagnostic peut tre actuellement assur en propratoire dans la plupart des cas par le bilan snologique incluant les microbiopsies. Nanmoins, l'examen histologique extemporan reste souvent indispensable pour affirmer un diagnostic de cancer avant de mettre en uvre des thrapeutiques qui peuvent tre lourdes et parfois mutilantes. Le recueil des informations pronostiques peut aussi se faire par des mthodes moins agressives telles que les biopsies l'aiguille. Cependant les techniques biologiques qui permettent de travailler sur de trs petits fragments ne sont pas disponibles partout. L'information sur l'tat des ganglions axillaires ne peut tre obtenue que par leur exrse chirurgicale. La chirurgie assure avec la radiothrapie, ou parfois elle seule, le traitement locorgional du cancer du sein. La chirurgie reconstructrice permet de restaurer la morphologie du sein aprs mastectomie, aprs traitement conservateur ayant entran des dformations ou des cicatrices dfectueuses, en cas de complications de la radiothrapie ou de rechute locale.

5.3. Mthodes
Lopration de Halsted emportant les muscles pectoraux et permettant un large videment axillaire a t dcrite en 1894. Elle est reste longtemps le standard thrapeutique. Devant ses checs, certains ont tendu la chirurgie aux ganglions mammaires internes et aux ganglions sus-claviculaires : cest la chirurgie supraradicale . Lavnement de la radiothrapie a permis une dsescalade chirurgicale. DH Patey, du Middlesex Hospital de Londres, dcrit la mastectomie radicale modifie conservant le grand pectoral et rsquant le petit pectoral [PATEY1948]. La mastectomie radicale conservant les deux muscles pectoraux a t dcrite par Madden [MADDEN1972]. Le terme radical sous entend quun curage axillaire est associ. Cependant, cest le

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terme de Intervention de Patey qui a t consacr par lusage pour dcrire cette intervention. Cest donc ce terme qui sera utilis dans ce document pour dcrire la mastectomie radicale modifie. R McWirther, radiothrapeute du Royal Infirmary d'Edinburgh publie en 1955 les rsultats du traitement associant mastectomie simple sans videment et radiothrapie [MCWHIRTER1955]. G. Crile, pour sa part, traite certaines de ses patientes de Cleveland par une simple tumorectomie sans videment ni irradiation lorsqu'aucun ganglion n'est palpable [CRILE1971]. La survie 5 ans, dans cette tude non randomise, est identique celle des patientes traites par mastectomie ou tumorectomie videment et irradiation. Il suggre de raliser un essai randomis sur ce groupe de patientes. Ces travaux et ultrieurement de nombreux essais randomiss sont la base de nos indications chirurgicales actuelles [PUJOL1993].
Les diffrentes interventions chirurgicales dans le cancer du sein Chirurgie radicale Opration de Halsted [HALSTED1907]. Mastectomie videment avec rsection des muscles pectoraux. Chirurgie supraradicale [DAHLIVERSEN1963] Opration de Halsted avec en plus : - videment mammaire interne vritable, - videment supraclaviculaire. Mastectomie radicale modifie Elle comprend par dfinition un videment axillaire [PATEY1948] [MADDEN1972] Traitements conservateurs classiques Quadrantectomie-videment [VERONESI1986]. Tumorectomie-videment. Autres interventions : - mastectomie sans videment avec radiothrapie [MCWHIRTER1955], - tumorectomie sans videment [CRILE1971]. - tumorectomie avec prlvement du ganglion sentinelle

5.3.1. Chirurgie conservatrice 5.3.1.1. Les incisions


L'incision directe, en regard de la tumeur permet une exrse complte et des recoupes en toute scurit. Dans la moiti suprieure du sein, une incision arciforme horizontale permet de rendre celleci moins visible. L'incision priarolaire est de plus en plus utilise pour les tumeurs qui ne sont pas trop proches de la peau. Dans la partie infrieure du sein, l'incision peut tre radiaire. Cependant, prs du sillon sous-mammaire, cette incision peut emprunter son trac ou sintgrer dans un patron dune technique de plastie mammaire. Dans la partie la plus externe, l'incision peut tre dporte dans l'aisselle (voie sous-mammaire externe). L'exrse cutane n'est indique que pour les tumeurs adhrentes la peau ou trs superficielles.

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5.3.1.2. L'exrse glandulaire


5.3.1.2.1. La quadrantectomie

Elle a t dfinie par Veronesi dans son essai randomis comparant la quadrantectomie videment axillaire l'opration de Halsted [VERONESI1986] [MARIANI1998]. Elle consiste ter la tumeur avec une marge macroscopique de 2 cm minimum, ce qui correspond le plus souvent lablation dun quadrant. Les canaux galactophores entre la tumeur et le mamelon sont donc inclus dans la rsection. Lablation de la peau et de laponvrose du grand pectoral en regard de la tumeur sont facultatives.

5.3.1.2.2. La tumorectomie

Elle consiste enlever la tumeur ainsi qu'une quantit suffisante de glande avoisinante pour que la rsection de la tumeur soit complte, il sagit donc ce stade, dune impression macroscopique. De ce fait, elle est souvent appele tumorectomie largie. Certaines quipes effectuent systmatiquement une recoupe oriente des berges avec parfois une analyse extemporane. Cette attitude reste controverse (accord dexperts). Dans les deux cas la rsection doit tre complte. Pour en tre sr, des gestes doivent tre pratiqus ds l'exrse. Le chirurgien doit reprer la pice opratoire dans les trois dimensions de lespace. La pice opratoire ne doit pas tre ouverte, sauf accord pralable avec le pathologiste. Ces prcautions permettent au pathologiste d'indiquer, souvent ds l'examen extemporan, si la rsection a t ralise en zone saine (cf. Pices dexrse limite (tumorectomie)). Dans le cas contraire, le reprage permet de savoir o doit porter la rsection complmentaire. Celle-ci doit encore tre repre (ct adjacent la tumeur par exemple) pour les mmes raisons que prcdemment. Il semble utile de reprer le lit tumoral par des clips pour faciliter le ciblage en radiothrapie [HARRINGTON1996] ou guider une ventuelle rexcision secondaire. Dans les deux cas, une reconstruction soigneuse de la glande restante s'impose. Pour cela, il convient, surtout si la rsection a t large, de dcoller largement la glande du plan musculaire. Une suture de la glande permet de combler le dfect glandulaire et de la peau. L'hmostase doit tre soigne et le drainage est facultatif. Si un drainage est mis en place, il peut tre soit non aspiratif (lame), soit aspiratif. La peau est suture de prfrence par un surjet intradermique avec un fil rsorption lente de calibre trs fin et incolore.

5.3.1.2.3. Complications

Elles sont peu nombreuses immdiatement : hmatomes, abcs. A distance, cest le prjudice esthtique qui domine : cicatrices disgracieuses, dformations du sein, avec rupture du galbe et bascule du mamelon vers le site dexrse. Les dformations sont dautant plus marques que le volume dexrse est important ainsi que pour certaines localisations (tumeurs infrieures). Ceci peut justifier le recours aux techniques de chirurgie plastique concomitante [CLOUGH1990].

5.3.1.2.4. Choix entre quadrantectomie et tumorectomie

Si le consensus est actuellement fait sur la ncessit dune exrse complte (cest--dire en berges saines), il nexiste pas, en revanche, daccord sur la taille exacte des marges ncessaires (distance entre la tumeur et le bord de la pice dexrse) pour les lsions invasives comme pour les lsions in situ.

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Le point essentiel est de raliser une exrse complte avec un prjudice esthtique minimal acceptable par la patiente. Le choix se porte donc tout naturellement sur la tumorectomie adapte la taille de la lsion cancreuse et au volume du sein. Il est en effet inutile d'ter tout un quadrant du sein pour une tumeur dont la taille ne le justifie pas. Dans les tumeurs centrales, la conservation tait classiquement proscrite. En ralit, une exrse carcinologique peut parfaitement tre obtenue pour une tumeur centrale avec ventuellement ablation en bloc de la plaque arolo-mamelonnaire. On conserve ainsi le volume mammaire et si la patiente le souhaite, seule la plaque arolo-mamelonnaire sera reconstruire.

5.3.1.3. La chirurgie des lsions non palpables


Elle pose des problmes techniques spcifiques. Ici, encore plus que pour une lsion palpable, la coordination avec lanatomopathologiste et le radiologue doit tre excellente ; une grande rigueur est ncessaire chacune des tapes : - le reprage propratoire est quasi systmatique (cf. Autres mthodes dimagerie). Son utilisation permet, au mieux, lobtention de la lsion ds la premire exrse. Ce reprage amliore donc les rsultats esthtiques en diminuant les exrses itratives ; - les incisions seront encore plus esthtiques pour des lsions plus souvent bnignes que malignes, favorisant donc les voies priarolaires et sous-mammaires ; - la radiographie de la pice opratoire est indispensable, constituant un document aussi important que lanalyse histologique ; - lexamen extemporan ne sera le plus souvent pas ralis. La patiente sera donc prvenue de la possibilit dune rintervention.

5.3.1.4. Technique de rexcision


Lorsque la rsection nest pas passe en zone saine et que ce rsultat nest connu que secondairement, une rintervention devient ncessaire. Le choix se situe entre rexcision et mastectomie. La technique est difficile et mal codifie, portant en rgle gnrale sur des lsions non palpables. Le chirurgien se guidera sur les indications des comptes rendus prcdents, sur une mammographie en cas de microcalcifications rsiduelles et sur linduration postopratoire. La technique de fermeture est identique celle aprs tumorectomie. Lorsque lon pense que les lsions rsiduelles sont minimes, cette rexcision sera propose en informant la patiente que selon les rsultats histologiques dfinitifs, une mastectomie sera peut-tre ncessaire, dans un troisime temps. Lorsque lon pense que les lsions rsiduelles sont tendues, notamment en cas de microcalcifications ou lorsque la taille du sein ne permettra une rexcision correcte, la mastectomie doit tre propose.

5.3.2. Mastectomie radicale modifie 5.3.2.1. Lincision


Elle sera conditionne par la taille et la situation de la tumeur. Chaque fois que les conditions le permettent, elle doit tre horizontale et la plus basse possible. Cependant, ces impratifs esthtiques ne doivent pas compromettre la radicalit de l'exrse.

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Dans certains cas, l'incision sera oblique, en ellipse dont l'orientation sera adapte la position exacte de la tumeur.Pour les tumeurs superficielles, le dessin de lincision sefforcera denlever le maximum de peau en regard de la tumeur. Ce dessin tiendra aussi compte des cicatrices antrieures, afin den raliser lablation aussi souvent que possible.Dans certaines localisations un dessin diffrent pourra tre ncessaire.

5.3.2.2. Mastectomie
5.3.2.2.1. Technique

Elle comporte l'ablation de la totalit de la glande. La peau est spare de la glande de part et d'autre des incisions cutanes. Il convient de passer assez prs de la peau pour ter les groupes glandulaires qui accompagnent les crtes de Duret. La dissection est pousse en haut, jusqu' 2 cm en dessous de la clavicule, et en bas, un peu en dessous du sillon sous-mammaire. En dedans, le dcollement dpasse de 1 cm le bord sternal. En dehors, la dissection est pousse 1 cm en dehors du bord du grand dorsal. La glande est ensuite spare du muscle grand pectoral, de dedans en dehors et de haut en bas en respectant laponvrose. La pice est ensuite bascule pour procder la fois l'exrse du prolongement axillaire et lvidement axillaire. Malgr une technique bien codifie, quelques reliquats glandulaires peuvent persister. Lorsque la tumeur envahit le pectoral ou y adhre, il faut rsquer une pastille de ce muscle. L'ablation totale des pectoraux, opration de Halsted, n'a plus d'indication actuelle. Nous ne dcrirons donc pas sa technique.

5.3.2.2.2. Suture cutane et drainage

La peau est suture, soit par des points spars lorsque la tension est importante, soit par un surjet intradermique d'un fil rsorption lente. Un ou deux drains aspiratifs sont laisss au contact du muscle.

5.3.2.2.3. Complications

Localement, la mastectomie saccompagne rarement dhmatome ou dinfection. Lorsque la tension est grande, on peut observer des dsunions de la cicatrice voire des ncroses cutanes. A distance, la cicatrice peut slargir et devenir disgracieuse.

5.3.3. Mastectomie avec conservation de ltui cutan


Elle consiste raliser une mastectomie totale avec ablation de la plaque arolo-mamelonnaire en conservant le maximum de peau. Lincision passera donc proximit de larole. Cette technique est rserve aux reconstructions immdiates. Le fait de prserver lenveloppe cutane facilite la reconstruction du relief mammaire imitant la forme naturelle du sein. Ce type de mastectomie pose deux problmes : - augmentation du risque de ncrose des lambeaux cutans qui sont plus longs, - risque potentiel daugmentation du taux de rcidive locale. Ce risque nest cependant pas augment avec une technique rigoureuse et en respectant la contre-indication dune tumeur proche de la peau [KROLL1991] [SLAVIN1998] [SIMMONS1999].

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5.3.4. Mastectomie sous-cutane


La mastectomie sous-cutane consiste raliser lexrse de la glande mammaire lexception de la rgion de larole et de la rgion rtro-arolaire permettant larole de survivre [PETIT1991B]. La conservation de cette rgion arolo-mamelonnaire constitue la pierre dachoppement de cette intervention. Elle na donc pas dindication carcinologique tant dans les cancers infiltrants que dans les cancers in situ [PETIT1991] [KRIZEK1991] [ABBES1994] [GARBER1996].

Au total Mthodes chirurgicales


Standards
Quelle que soit la technique chirurgicale choisie, lexrse tumorale doit tre complte (marges dexrse saines) et adapte la taille de la tumeur et au volume du sein. La taille de lexrse pour obtenir des marges saines nest pas dfinie. En cas de chirurgie conservatrice, le rsultat esthtique doit tre acceptable par la patiente.

Option
Les tumeurs centrales (rtro-arolaires) peuvent tre traites de faon conservatrice sous rserve dune exrse complte (ncessitant parfois lexrse de la plaque arolo-mamelonaire).

Recommandation
La mastectomie sous-cutane ne peut tre propose dans le cas de cancer du sein, quil soit infiltrant ou non (accord dexperts).

5.3.5. Chirurgie des aires ganglionnaires


La diffusion lymphatique est une des tapes essentielles dans l'volution du cancer mammaire et reste, l'heure actuelle, le facteur pronostique le plus important (cf. Facteurs pronostiques de lvolution de la maladie locorgionale ou mtastatique et facteurs prdictifs de la rponse au traitement). Le traitement de la dissmination ganglionnaire est galement important pour le contrle locorgional de la maladie et peut avoir une influence sur la survie. Cependant, compte-tenu du dveloppement du dpistage mammographique, on dcouvre actuellement un nombre croissant de lsions de petite taille et de varit histologique peu agressive, et dont le risque ganglionnaire est plus bas que celui des lsions de dcouverte clinique des anciennes sries. Ceci a conduit une rflexion sur les indications du curage axillaire qui pourraient tre relatives dans certains cas et surtout plus slectives . Un essai dvaluation dutilit de lvidemment axillaire est en cours la FNCLCC chez des patientes mnopauses ayant une tumeur de moins de 10 mm de diamtre [AVRIL1996A].

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5.3.5.1. Modalits de l'extension ganglionnaire des cancers du sein


Cette extension se fait au niveau axillaire, mammaire interne et sus-claviculaire.

5.3.5.1.1. Atteinte axillaire

Les ganglions axillaires restent la premire voie de drainage des tumeurs mammaires.

5.3.5.1.1.1. Niveaux anatomiques

On distingue trois niveaux [BERG1955] dont l'atteinte est gnralement progressive : - le niveau I (tage axillaire infrieur) comprend les ganglions situs en dehors du petit pectoral (pectoralis minor), - le niveau II (tage axillaire moyen) comprend les ganglions situs derrire le petit pectoral, - le niveau III (tage axillaire suprieur ou apical) comprend les ganglions du sommet de l'aisselle situs en dedans du petit pectoral. Ils se projettent dans la rgion sous-claviculaire. Leur l'extension se fait ensuite directement vers les ganglions sus-claviculaires. L'atteinte de ces derniers est considre, depuis 1988 ,comme une localisation mtastatique.

5.3.5.1.1.2. Corrlations clinico-histologiques

Selon la classification TNM, l'absence de ganglion axillaire cliniquement suspect est note N0, la prsence d'un ganglion suspect est note N1. En fait, cet examen clinique est imparfait. Dans un travail du NSABP [FISHER1985A], 40 % des patientes classes N0 avaient en ralit des ganglions histologiquement envahis. Parmi ces patientes cliniquement indemnes, mais avec un envahissement histologique, 44 % avaient, lexamen histologique, plus de quatre ganglions envahis et 15 % plus de dix ganglions envahis. Danforth [DANFORTH1986] retrouve galement un taux de faux ngatifs de 38 %, alors que Veronesi [VERONESI1981] n'en note que 26 % mais uniquement pour des tumeurs infrieures ou gales 2 cm [PTASZYNSKI1994] L'erreur inverse est moins frquente, pour Danforth, seulement 11 % des patientes classes N1b ou N2 n'ont pas d'atteinte histologique, mais pour Fisher [FISHER1981], 27 % des patientes ayant des ganglions suspects lexamen clinique nont pas datteinte histologique. Ceci plaide en faveur de la ralisation d'un videment axillaire des niveaux infrieurs, voire des trois niveaux (videmment axillaire complet) pour obtenir une stadification prcise de l'envahissement ganglionnaire axillaire. Cependant, la morbidit de l'intervention est plus importante en cas dvidement des trois niveaux [STROM1993], avec parfois atrophie partielle du grand pectoral due la lsion dune branche du nerf pectoral , des dysesthsies de la face postrieure du bras par la lsion du nerf intercostobrachial et un risque de lymphdme de 5 8 % [KISSIN1982] [DANFORTH1986] [OSTEEN1993]. Pour cette raison, de nombreux auteurs ont propos des dissections moins tendues, afin d'en rduire la morbidit. Actuellement, la majorit des auteurs recommande donc, surtout pour les tumeurs T1-N0, une dissection des deux niveaux infrieurs, jusqu'au bord infrieur de la veine axillaire [MATHIESEN1990] [DUFOUR1991] [WILKING1992] [KIRIKUTA1994] [RECHT1995] (cf. Les ruptures capsulaires). La dissection du niveau III n'tant faite qu'en cas d'atteinte massive des deux premiers.

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5.3.5.1.1.3. Modalits d'invasion

L'invasion ganglionnaire axillaire est progressive et rgulire du niveau I au niveau III. Les exceptions sont trs rares. Veronesi [VERONESI1987], parmi 539 patientes pN+ ayant eu une mastectomie radicale (Halsted), une mastectomie radicale modifie (Patey) ou une quadrantectomie avec videment, retrouve seulement 1,5 % de Skip Metastases, ayant donc saut le niveau I et 0,4 % ayant saut les niveaux I et II. Dans 2,6 % des cas, les mtastases sautent le niveau II, mais en cas d'atteinte des niveaux II et III, le niveau I est toujours envahi. Dans cette tude, le nombre moyen de ganglions prlevs par patient tait de 20,5, identique quel que soit le type d'intervention. Toujours dans ce travail (comprenant 256 T1, 233 T2, 28 T3 et 22 Tx), on note dans 314 cas (58,2 %) une atteinte du niveau I, dans 117 cas (21,7 %) une atteinte des niveaux I et II, alors que dans 88 cas (16,3 %), les trois niveaux taient envahis. A noter galement que pour chacun des trois niveaux, le nombre moyen de ganglions prlevs tait respectivement de 13,8, 4,5 et 2,2. De faon similaire, Rosen [ROSEN1983], parmi 1 228 mastectomies, retrouve 508 cas d'envahissement ganglionnaire (41 %), avec 3 % de Skip Metastases et 21 ganglions prlevs en moyenne, sans diffrence entre opration de Halsted et de Patey, le type histologique et la taille des tumeurs. Pour Boova [BOOVA1982], dans une tude incluant 200 mastectomies, dont 40 % de pN+, le taux global de Skip Metastases est de 3,5 % (et de 2 % en plus pour les atteintes des niveaux I et III seuls). Pour Lloyd [LLOYD1989], parmi 129 videments complets, on note 3,2 % datteinte des niveaux II et III avec un niveau I indemne. En revanche, Gaglia [GAGLIA1987] note, parmi 255 videments envahis respectivement 11,4 % d'atteinte isole des niveaux II ou III seuls, et 7,8 % d'atteinte des niveaux I et III ou II et III. Pigott [PIGOTT1984] observe, parmi seulement 72 videments envahis, 25 % d'atteinte isole des niveaux II ou III. De mme Danforth [DANFORTH1986], retrouve 29,2 % datteinte isole des niveaux II et III, ceci parmi 65 videments envahis. Pour ces auteurs, la taille tumorale ninfluence pas le risque de Skip Metastases, mais la topographie centrale et surtout interne parat laugmenter. En ralit, il semble que ces discordances entre les pourcentages de Skip Metastases soient dues des diffrences dans les dfinitions anatomiques des tages axillaires.

5.3.5.1.1.4. Qualit de lvidement

Le nombre de ganglions axillaires prlever est source d'un dbat depuis de nombreuses annes [RECHT1995] ; on y oppose le risque d'une sous-stadification en cas d'un nombre trop faible de ganglions prlevs [MATHIESEN1990] au risque plus important de lymphdme en cas dvidement tendu. Par ailleurs, dans toutes les tudes, il existe une frontire pronostique dans les envahissements ganglionnaires, selon que moins ou plus de 3 ganglions sont atteints. Enfin, lvidement axillaire permet un contrle local correct de la maladie [VERONESI1985] [RECHT1995]. Plusieurs auteurs considrent l'heure actuelle qu'au minimum 10 - 11 ganglions doivent tre prlevs [FISHER1981] [MATHIESEN1990] [WILKING1992] [KIRIKUTA1994]. Ceci correspond en rgle gnrale une dissection des niveaux I et II de Berg. Kirikuta, en analysant 1 446 videments complets raliss Milan de 1983 1986, considre que pour avoir une certitude 90 % de la ngativit de lvidement, il faut prlever respectivement 10 et 11 ganglions pour les tumeurs T1 et les T2. Boova [BOOVA1982] rapporte que la ngativit du niveau I indique dans 95 % des cas une absence d'invasion des niveaux II et III, mais ceci avec 14 ganglions prlevs en moyenne. Le taux de rcidive axillaire est inversement proportionnel au nombre de ganglions prlevs. [FISHER1981] [GRAVERSEN1988] [AXELSSON1992] [WILKING1992] [GRABAU1998] [FODOR1999] [GRECO2000].

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La valeur informative de lvidement dpend galement de la prcision de l'examen anatomopathologique des ganglions (cf. Evidement axillaire). Lorsque le nombre de ganglions axillaires prlevs est infrieur 10, sans identification du ganglion sentinelle (cf. Ganglion axillaire sentinelle), les modalits thrapeutiques rgionales seront discutes au cas par cas.

Facteurs de risque de l'atteinte axillaire

Le principal facteur reste la taille tumorale clinique et surtout histologique (cf. Facteurs pronostiques de lvolution de la maladie locorgionale). L'tude de Carter [CARTER1989], portant sur 24 740 cas, retrouve une corrlation positive trs prcise entre la taille tumorale clinique et le nombre de ganglions envahis, en particulier quand plus de 3 sont atteints (cf. tableau 19).
Tableau 19. Corrlation entre la taille tumorale et le risque d'envahissement ganglionnaire axillaire Taille (diamtre en cm) < 0,5 0.5 - 0,9 1 - 1,9 2 - 2,9 3 - 3,9 4 - 4,9 >5 Total N 339 996 6 984 7 282 4 329 2 112 2 698 24 740 pN0 (%) 79 79 67 55 48 40 30 pN1-3 (%) 16 14 22 26 27 26 23 pN > 3 (%) 5 7 11 19 25 34 47

(Modifi d'aprs Carter [CARTER1989]). NB : toutes les patientes ont eu au moins 8 ganglions axillaires prlevs.

D'autres facteurs sont la topographie de la lsion initiale, le grade histo-pronostique et le degr de diffrenciation tumorale, la prsence ou l'absence de rcepteurs hormonaux [CONTESSO1975]. Pour certains [VERONESI1987] [VERONESI1990B], l'ge influence le risque d'atteinte ganglionnaire, celui-ci tant plus rduit chez les femmes ges. Dans une tude [CUTULI1998A], six facteurs prdictifs de lenvahissement ganglionnaire (taille clinique T, taille histologique pT, sous-type histologique, lge, la taille du sein et la topographie tumorale) ont t utiliss dans une population de 893 femmes traites de faon conservatrice (pour des lsions classes T0T1T2 3 cm N0N1) afin dapprcier le risque datteinte ganglionnaire axillaire. Avec un nombre moyen de 12 ganglions prlevs, le taux global de pN+ tait de 25,3 % avec une stratification en pN1 : 10 %, pN2-3 : 8 ,4 % et pN > 3 : 6,9 %. Le tableau 20 illustre les taux de pN+ en fonction des 4 paramtres tudis. Aprs analyse multivarie, trois variables restent significativement lies lenvahissement ganglionnaire : la taille clinique T (p<0,0001), le type histologique (p=0,0005) et la taille du sein (p=0,004). Ce dernier critre avait t dcrit comme facteur de risque de rcidive locale [CHAUVET1990] [CUTULI1997]. Le tableau 21 dtaille ces rsultats combins. La probabilit denvahissement ganglionnaire axillaire varie de 5 50 % en fonction des combinaisons des diffrents facteurs (taille clinique, type histologique (avec grade SBR pour les canalaires) et taille du sein) [CUTULI1998A].

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Linfluence du grade SBR3 (ou des lsions trs peu diffrencies) sur le risque denvahissement ganglionnaire a t confirm par diffrents auteurs [BARTH1997] [KOLLIAS1999] [FISHER1997B] [TABAR1999] [CHADHA1994] [OLIVOTTO1998] [MAIBENCO1999]. De plus, la prsence dembolies endolymphatiques et/endovasculaires constitue galement un facteur de risque denvahissement ganglionnaire [ABNER1998] [FISHER1997B]. Enfin, pour certains auteurs, lge jeune <ou = 40 ans aggrave le risque denvahissement ganglionnaire axillaire, mais dans des proportions variables selon les autres facteurs, en particulier la taille tumorale [CHADHA1994] [MAIBENCO1999] [OLIVOTTO1998]. La connaissance de certains facteurs cliniques et histologiques pourraient permettre de classer les patientes selon diffrents niveaux de risque denvahissement axillaire et identifier des patientes faible risque pour lesquelles on pourrait envisager une alternative au curage axillaire classique.
Tableau 20. Taux de pN+ observs en fonction des diffrents paramtres tudis [CUTULI1998A]. T T0 13,8 % T1 18,8 % pT (mm) 0-9,9 11,1 % 10-14,9 17,7 % 15-19,9 26,5 % T2 36,6 % 20-24,9 30,1 % 25-29,9 36 % Type histologique CCI G1 18,3 % CCI G2 27,2 % CCI G3 37,8 % CLI 22,7 % Autres 10 % Age < 40 30,3 % 40-60 25,8 % > 60 22,4 % Topographie tumorale Interne 18,9 % Mdiane 23,6 % Externe 28,8 %

T : taille clinique de la tumeur ; pT : taille histologique de la tumeur, CCI : carcinome canalaire infiltrant ; G 1, 2, 3 : = SBR 1, 2, 3 (grading histopronostique de Scarff-Bloom-Richardson) ; CLI : carcinome lobulaire infiltrant

Tableau 21. Probabilit denvahissement ganglionnaire axillaire en fonction des paramtres (taille clinique et sous-type histologique) issus de lanalyse multivarie [CUTULI1998A] Taille clinique Sous type histologique T0 CCI-G1 CCI-G2 CCI-G3 CLI Autre 11 16 % 14 21 % 18 26 % 11 16 % 58% T1 13 19 % 17 25 % 22 31 % 13 19 % 6 10 % T2 25 35 % 32 43 % 39 50 % 16 35 % 13 19 %

T : taille clinique ; CCI : carcinome canalaire infiltrant ; CLI : carcinome lobulaire infiltrant ; G1, 2, 3 : grade histopronostique SBR 1, 2,3 ; N.B. : le risque denvahissement est modul par la taille du sein.

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Pour les tumeurs infra-cliniques, lenvahissement ganglionnaire est diffremment apprci, mais varie essentiellement en fonction de la taille histologique et du sous-type histologique. Dans la littrature, il varie de 7 27 %, avec une moyenne autour de 12 % [LEBOUEDEC1996] [CIATTO1994A] [BARTH1997] (cf. tableau 22).
Tableau 22. Corrlations entre lenvahissement ganglionnaire axillaire (pN+) et la taille histologique pour les tumeurs infra-cliniques (non palpables). Rfrences Effectif pT1a [LEBOUEDEC1996] [CIATTO1994A] [BARTH1997]* 206 427 117 0% 0% 3 pN+ pT1b 5,8 % 7% pT1c 10,7 % 13 % 4,3 % 8,1 % 14,7 % 13,8 % 31,3 % 35,3 %

[TABAR1999]**

2468*

G1 : 3 % G2 : 3,4 % G3 : 0 %

Total : 2,8 % [DOWLATSHAHI1995] [PERRE1997A] [FENTIMAN1996] 133 78 128 5% 5% 33 %

7,7 % 10 %

28,8 % 27 % 22 % -

* dans cette tude, le pourcentage de pN+ est li au grade nuclaire (respectivement 9, 21 et 33 % de pN+ pour les grades 1, 2 et 3) et li la prsence demboles lymphatiques ou vasculaires (46 versus 19 %). ** lsions dcouvertes lors du programme de dpistage mammographique de la rgion des deux Comts en Sude. Le pourcentage de lsions exclusivement infracliniques nest pas prcis.

5.3.5.1.2. Evaluation du risque et de lintrt de lvidement axillaire pour les petites tumeurs

Les tudes de Fisher [FISHER1985A] montrent quen labsence dvidement axillaire, le taux de rcidive ganglionnaire est de 18 % dix ans. Pour les petites tumeurs (T1), ce taux nest pas connu. De plus, une revue de la littrature [RECHT1995] montre que le risque denvahissement axillaire pour ces lsions est trs variable (de 3 22 %). Un essai dvaluation dutilit de lvidemment axillaire est en cours la FNCLCC chez des patientes mnopauses ayant une tumeur de moins de 10 mm de diamtre [AVRIL1996A]. Lvaluation du risque datteinte axillaire dans les carcinomes canalaires micro-infiltrants est difficile. En effet, la dfinition du carcinome canalaire micro-infiltrant est rcente (cf. Classification histologique des carcinomes). En consquence, les rsultats des tudes publies avant cette classification doivent tre interprts avec prcaution compte tenu de cette nouvelle dfinition. Lanalyse de la littrature, avant 1996, montre lexistence dun taux denvahissement ganglionnaire de lordre de 7 %. Dans la majorit, un seul ganglion est atteint, parfois de faon trs limite. Ce chiffre est intermdiaire entre les 3 % et les 17 % de pN+ retrouvs dans une tude rcente concernant les

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carcinomes infiltrants T1a ( 5 mm) et T1b (de 6 10 mm) [SCHWARTZ1989] [SOLIN1992] [SILVERSTEIN1994].

Au total Envahissement ganglionnaire axillaire


Standards
Lexamen clinique de la rgion axillaire reste indispensable mais imprcis (niveau de preuve B1). Lenvahissement ganglionnaire histologique suit, en gnral, une progression du bas de laisselle vers son apex (niveau de preuve B1). La qualit optimale de lvidement correspond aux prlvements dau moins dix ganglions (niveau de preuve B1). Cet objectif est en gnral atteint par lvidement des deux premiers tages DE BERG (niveau de preuve B1). La taille de la tumeur mammaire est le principal facteur de risque denvahissement ganglionnaire (niveau de preuve B1). (Cf Anatomopathologie)

5.3.5.1.3. Atteinte mammaire interne

5.3.5.1.3.1. Rappel anatomique

La chane mammaire interne (CMI) reoit une partie des troncs lymphatiques du sein. Ces derniers traversent le muscle pectoral et les muscles intercostaux avec les vaisseaux perforants du premier au quatrime espace. Le pdicule mammaire interne est situ environ 3 cm de la ligne mdiane, 1,5 cm du bord latral du sternum. Il est bord en arrire par la plvre mdiastinale et paritale. La CMI suit des vaisseaux mammaires internes qui reoivent au niveau de chaque espace intercostal les pdicules intercostaux. Le nombre de ganglions mammaires internes varie de un dix (quatre en moyenne). Trs petits, ils sont situs entre les espaces intercostaux, de faon constante pour les deux premiers, moins constante pour les troisime et quatrime. La CMI se draine directement vers le groupe sus-claviculaire, mais une invasion mdiastinale est galement possible [BENTEL1999] [FREEDMAN2000] [SUGG2000].

5.3.5.1.3.2. Frquence et facteurs de risque de l'envahissement

L'atteinte de la CMI est fonction de la taille de la tumeur [BOBIN1984A] [VERONESI1985], de sa topographie [LACOUR1983] [HAAGENSEN1971A] et de l'ge [VERONESI1985], mais surtout de l'existence ou non d'une invasion axillaire concomitante [BUCALOSSI1971] [ABBES1983] [BOBIN1984] [BOBIN1984A] [VERONESI1985] [HAAGENSEN1971A]. Dans l'tude de Veronesi [VERONESI1985], elle est globalement de 19 % parmi 1 119 cancers oprables (cf. tableau 23). Cette tude permet de prdire avec prcision le risque d'atteinte de la CMI en fonction de l'atteinte axillaire, de la taille tumorale et de l'ge. Dans ltude de Bobin, elle est galement de 19 % parmi 375 cancers oprables [BOBIN1984] (cf. tableau 24).

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Tableau 23. Facteurs influenant l'envahissement ganglionnaire mammaire interne Chane mammaire interne + (%) [VERONESI1985] Quadrant Interne Central Externe 2 cm > 2 cm 40 ans 41-50 ans > 50 ans + 19 22 18 16 24 28 20 16 9 29 [SUGG2000] 22 24 29 13 33 30 26 23 5 44(1) Degr de signification [VERONESI1985 ] NS [SUGG2000] NS

Tumeur Age

0,007 0,01

< 0,0001 NS

pN axillaire
(1)

< 10-6

< 0,0001

pN1-3 : 29 % p N>3 : 56 % ; NS : Non significatif.

Tableau 24. Taux denvahissement mammaire interne (%) en fonction de la taille et du sige tumoral et de lenvahissement ganglionnaire axillaire T1 T2 pN+ axillaire Tumeurs externes Tumeurs internes et/ou centrales Daprs [BOBIN1984] 9 11 T3 pN+ axillaire 35 34 T1 T2 pN axillaire 0 3 T3 pN axillaire 1 3

Le tableau 25 montre les corrlations entre lge, latteinte ganglionnaire axillaire ou la taille tumorale histologique pour le risque datteinte mammaire interne (la topographie na pas dinfluence dans ltude de Bobin) [BOBIN1984].
Tableau 25. Corrlations entre lge, latteinte ganglionnaire axillaire ou la taille tumorale histologique pour le risque datteinte mammaire interne Age < 40 pN+ 41 - 50 > 50 < 40 pN 41 - 50 > 50 (modifi daprs Veronesi [VERONESI1985]) pT (centimtre) > 2 cm < 2 cm > 2 cm < 2 cm > 2 cm < 2 cm > 2 cm < 2 cm > 2 cm < 2 cm > 2 cm < 2 cm Pourcentage risque (mammaire interne +) 44 % 36 % 35 % 27 % 29 % 22 % 17 % 13 % 12 % 9% 9% 7%

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Deux autres tudes [DONEGAN1977] [ABBES1983] retrouvent les mmes taux datteinte ganglionnaire mammaire interne (18 % et 19 % avec un taux denvahissement axillaire de 40 62 %).

Au total Envahissement ganglionnaire mammaire interne


Standards
Lenvahissement ganglionnaire mammaire interne est corrl avec : - latteinte axillaire histologique - la taille de la tumeur, - le jeune ge (niveau de preuve B2), - linfluence de la localisation tumorale. Mais ce dernier point est controverse.

5.3.5.1.4. Atteinte sus-claviculaire

Depuis 1988, l'atteinte sus-claviculaire homolatrale est considre comme mtastatique (M1), compte tenu de son trs mauvais pronostic et de l'association frquente d'autres localisations secondaires. Ce cas nest pas dans ce document.

5.3.5.2. Traitement chirurgical des aires ganglionnaires


5.3.5.2.1. Chaine axillaire

Lvidement axillaire reste un geste de stadification essentiel dans les cancers du sein et est galement un lment important du contrle locorgional [RECHT1995]. Lvidement axillaire monobloc est la technique de rfrence. En cas de traitement conservateur, il est prfrable pour des raisons esthtiques deffectuer aussi souvent que possible une incision spare de celle de la tumorectomie. Lincision peut tre horizontale, deux travers de doigt du pli de laisselle, ou verticale juste en arrire du bord du grand pectoral. Lvidemment axillaire monobloc consiste en lablation de toute latmosphre cellulo-ganglionnaire entre les limites anatomiques de la rgion : - le muscle grand dentel (dentel antrieur) et son nerf (nerf thoracique long) en dedans, - le bord externe du muscle grand dorsal en dehors, - le bord infrieur de la veine axillaire en haut, - le petit pectoral en haut et en dedans. Afin dobtenir un videment de qualit, cest--dire contenant au moins 10 ganglions, il convient deffectuer un videment axillaire remontant en arrire du petit pectoral, jusqu son bord interne

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(videment des niveaux I et II de Berg) (recommandation, niveau de preuve B), (cf. Les ruptures capsulaires). Ainsi ralis, cet videment saccompagne le plus souvent dune ligature des vaisseaux mammaires externes (vaisseaux thoraciques latraux) et du nerf perforant du second espace intercostal (nerf intercosto-brachial). La pice de cet videment doit tre oriente, au minimum une extrmit (standard). Certains chirurgiens comptent eux-mmes les ganglions. Le taux de rcidive aprs videment axillaire (videment des niveaux I et II au minimum, avec plus de 10 ganglions prlevs) est trs bas, compris entre 1,5 et 3 % [FISHER1983] [DURAND1984] [GERARD1984] [MAZERON1985] [MAZERON1985A] [FOWBLE1989] [RECHT1991] [RECHT1995]. Dans environ la moiti des cas, la rechute axillaire est associe, prcde ou suivie d'une rcidive mammaire [MAZERON1985] [MAZERON1985A].

5.3.5.2.2. Chane mammaire interne (CMI)

Environ 25 % du drainage lymphatique du sein passe par la voie mammaire interne (MI). Lvidement MI est donc considr par quelques auteurs [CHARDOT1968] [URBAN1971] [ABBES1983] [BOBIN1984] comme un moyen de prciser au mieux l'envahissement ganglionnaire locorgional. Il consiste dans la dissection des deuxime, troisime, quatrime et parfois premier espaces intercostaux, afin de prlever en moyenne 4 5 ganglions, en rgle gnrale de petite taille. A noter que dans environ 15 % des cas, on ne retrouve pas de structures ganglionnaires identifiables [ABBES1983]. Il a t gnralement pratiqu pour les tumeurs internes et centrales. Sa pratique est de nouveau discute avec la technique du ganglio sentinelle.

5.3.5.3. Complications du traitement chirurgical des aires ganglionnaires


5.3.5.3.1. Les complications du curage axillaire

Les complications les plus connues sont les complications tardives, domines par le lymphoedme et la raideur de lpaule mais les complications prcoces sont tout aussi importantes (cf. tableau 26). Les complications tardives sont rarement chirurgicales pures, et plus souvent lies aux associations thrapeutiques.
Tableau 26. Les complications aprs curage de laisselle Complications retard de cicatrisation locale, infection lymphorrhe excessive lymphocle troubles sensitifs de la face interne du bras bride rtractile squelles fonctionnelles (fatigabilit, raideur) douleur lymphoedme Frquence 28% 15 30 % 5 50 % 20 30 % 30 % 8 40 % 15 30 % 8 40 %

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5.3.5.3.1.1. Complications prcoces du curage axillaire

La Lymphorrhe est invitable, lie au fait que les canaux lymphatiques sont dpourvus de membrane basale. Leur ligature, mme trs minutieuse, n'empchera pas l'extravasation de la lymphe en amont de la ligature, par les multiples pores. De plus, linverse du sang, la lymphe na aucune tendance la coagulation . Elle va remplir les espaces de dcollement et pourrait entraner une dsunion de la cicatrice en l'absence de drainage. Le drainage aspiratif de type Jost-Redon, est donc rapidement devenu la norme pour ce genre de chirurgie [SOMERS1992], mme si certains prconisent labsence de drainage [JEFFREY1995]. Il est habituel de ne retirer ce drain aspiratif que lorsque le dbit est de 20 30 ml/j, soit aprs 5,5 9,5 jours en moyenne. Une ablation plus prcoce augmente le taux de lymphocles dans la plupart des sries [JEFFREY1995] [VINTON1991]. Les lymphocles sobservent dans 5 50 % des cas ; elles ncessiteront une ou plusieurs ponctions trois fois sur quatre. Elles semblent plus frquentes aprs mastectomie (25 50 %) que traitement conservateur (5 27 %) [SOMERS1992] [VINTON1991]. Les troubles sensitifs de la face interne du bras sont dus la section du nerf perforant du 2 espace intercostal ; il sensuit une hypoesthsie qui va rcuprer partiellement en 6 12 mois. Trs rarement se constitue un nvrome douloureux et invalidant. Le respect de ce nerf, souvent ramifi, nest pas toujours ais et parfois impossible. Les brides rtractiles prcoces du creux axillaire et parfois du pli du coude sont dues des thromboses lymphatiques superficielles [FERRANDEZ1996]. Elles sobservent dans les semaines et parfois dans les jours qui suivent lintervention. En labsence de rducation prcoce et spcialise, elles entraneront une raideur de lpaule et des douleurs tardives. Les retards de cicatrisation locale, les infections sont favoriss par le terrain (obsit, diabte). La douleur prcoce doit normalement disparatre dans les semaines qui suivent lintervention.

5.3.5.3.1.2. Complications tardives du curage axillaire.

Le lymphoedme

Il reste la complication majeure ; une fois install, il y a peu despoir de le faire disparatre. Dans leur analyse rtrospective de 683 patientes, J-C Ferrandez et D. Serin [FERRANDEZ1996] rapportent une frquence trs leve de 41 % ; mais il existe seulement 25 % de lymphoedmes invalidants : les autres (prs de la moiti) se rsument un dme limit au bras, peu gnant et mme parfois non remarqu par la patiente ; il existe enfin des formes mineures doedme leffort qui rgressent compltement dans la nuit. On note des taux de 8 40 % dans la littrature [FERRANDEZ1996] [ROSES1999] [IVENS1992]. La mastectomie et lobsit naugmentent pas la frquence du lymphoedme, mais en majorent le volume. La fibrose de la paroi thoracique et du creux axillaire augmentent nettement le risque [FERRANDEZ1996]. Le retentissement du lymphoedme nest pas seulement esthtique et fonctionnel : il atteint limage de soi, le fonctionnement social et sexuel ; il est souvent responsable dune majoration des douleurs.

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Les squelles fonctionnelles (cf. Evaluation fonctionnelle)

Nous avons vu leur lien possible avec les complications prcoces. Les troubles mineurs sont trs frquents, chez plus de la moiti des patientes, mais ont t trs peu tudis [WARMUTH1998]. Une tude de 126 patientes ayant eu un curage axillaire total rapporte les taux de sequelles dont lintensit retentit sur la vie quotidienne : douleur : 9 % , raideur de lpaule 4 %, diminution de la force musculaire 13 % [IVENS1992]. Ils peuvent altrer la qualit de vie et poser des problmes de reclassement professionnel. Les troubles majeurs sont beaucoup plus rares mais complexes, car alors souvent intriqus avec une pri-arthrite de lpaule ou un syndrome algo-neuro-dystrophique.

Le rle du terrain

Il existe une raction trs personnelle lagression chirurgicale, sans doute lie au capital lymphatique de chacun qui est trs variable [FERRANDEZ1996] et dautres lments mal connus. Certains facteurs favorisants sont reconnus : l'obsit, l'hypertension, l'ge et peut-tre le traitement anticoagulant [RAUCH1996] [SALMON1985][VINTON1991]. Cette notion de terrain favorisant est trs importante mais malheureusement non modulable et en partie imprvisible.

Techniques visant diminuer les squelles

Plusieurs techniques ont t proposes. Les rsultats publis sont parfois intressants mais encore trop isols pour faire lobjet dune recommandation : lymphadnectomie fonctionnelle prservatrice du nerf perforant (sensibilit de la face interne du bras) et/ou de la veine mammaire externe (diminution de ldme du sein conserv) [AVRIL1987] [GARNIER1993]. Cependant, dans deux tudes randomises [ABDULLAH1998] [SALMON1998], la conservation du nerf perforant ne semble pas apporter de bnfice en termes de prservation de la sensibilit : capitonnage musculaire de laisselle pour diminuer les complications prcoces et notamment la lymphorrhe [AITKEN1984] [HAMY1990]. [GARBAY1996] lymphadnectomie prpare par lipoaspiration et ralise en chirurgie ciel ouvert ou sous endoscopie : les tudes prospectives, ventuellement randomises [SALVAT1996] [GIARD1997] [BRUN1998], ne confirment pas les bnfices escompts en termes de rduction de morbidit immdiate [SUZANNE1997]. Labsence de renseignement long terme sur la rduction du lymphoedme et surtout le risque densemencement des trajets de canule ou de trocard en cas de N+ [SALVAT1997] ne permet pas de recommander cette technique en pratique courante. Une information correcte des patientes, en leur expliquant dviter les traumatismes, le port de charges lourdes et les efforts prolongs, reste la meilleure prvention du lymphdme. Le taux de lymphdme est environ doubl en cas dirradiation axillaire complmentaire, mais ici aussi, les chiffres sont trs variables selon le type de chirurgie effectue, la mthode dvaluation du lymphdme et la technique radiothrapique.

Les complications du curage de la chane mammaire interne

La morbidit de lvidement MI reste acceptable, avec 6 % de complications per- ou postopratoires dans l'exprience de Lyon [BOBIN1984], avec une technique conservatrice . Les principales complications sont les hmorragies mammaires internes et les hmatomes prthoraciques [BOBIN1984].

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Au total Complications du traitement chirurgical des aires ganglionnaires


Aucune technique ne permet dviter le risque de squelles (en particulier le lymphodme) inhrent lagression chirurgicale dune zone anatomique complexe et stratgique, point de convergence de plusieurs territoires lymphatiques diffrents (dos, membre suprieur, paroi thoracique antrieure et sein).

Recommandations
La physiothrapie prcoce de lpaule et de la paroi est le traitement prventif de loin le plus important. Une information correcte des patientes reste la meilleure prvention du lymphodme. En rechanche, le drainage lymphatique na pas dindication dans un but prventif (recommandations).

5.3.5.4. Ganglion axillaire sentinelle (GAS)


Il sagit de la recherche du premier relais ganglionnaire (1 2 ganglions) par linjection en regard de la tumeur dun produit lymphophile qui se drainera jusqu ce ganglion et permettra de le reprer. Ltude de ce ganglion serait reprsentative du statut ganglionnaire de la patiente et permettrait dviter un curage en cas de ngativit. Le produit utilis est soit un colorant (en France, le bleu patent), soit un produit collodal marqu au Technetium et qui ncessite alors une dtection isotopique pr- et peropratoire. Les tudes publies actuellement (cf. tableau 27) ne font tat que de la faisabilit de la technique, le prlvement du GAS tant toujours suivi du curage axillaire classique. Elles montrent que cette technique est trs fiable pour des quipes exprimentes : - identification du ganglion dans 92 98 % des cas, - taux de faux ngatifs : 0 11 % (nombre de GAS ngatifs / nombre curages positifs). De nombreuses inconnues persistent actuellement sur les tapes mthodologiques suivantes : - site dinjection (pri-tumoral ou pri-arolaire) et technique, - choix du traceur (colorant, isotope ou association des deux), - modalits dapprentissage de la technique chirurgicale : il apparat quun nombre non ngligeable de procdures chirurgicales suivies de curage systmatique soient ncessaires pour obtenir la matrise chirurgicale de la dtection du GAS (entre 20 et 50 interventions selon les auteurs) [COX1999], - valuation des causes dchecs de la technique (non dtection et faux ngatifs) pour faire la part de ce qui est attribuable un dfaut dapprentissage et ce qui est imputable aux limites de la technique elle-mme, - modalits de ltude histologique du/des ganglion(s) (examen extemporan, coupes sries, immunohistochimie), - dtection dun ganglion sentinelle mammaire interne (conduite tenir lors de la dtection), - indications de cette technique : taille maximale pour les lsions palpables (plus la taille augmente, plus le taux de faux-ngatifs augmente). Contre indication probable en cas de chimiothrapie pralable (taux de faux ngatifs important), - application aux lsions infra-cliniques, aux rinterventions.

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Les tudes en cours portent sur la mthodologie de cette technique diagnostique ainsi que sur lattitude thrapeutique en cas de GAS positif (en particulier lorsquil sagira de micromtastase) [ZURRIDA2000]. Elles cherchent aussi savoir si les faux ngatifs peuvent avoir un effet dltre sur les rechutes axillaires voire sur la survie. Comme un certain nombre de ces patientes juges N- auront quand mme un traitement adjuvant, le nombre de cas rellement sous-traits sera faible. Cette technique tant rserve aux petites tumeurs N0, il sera difficile de mettre en vidence une diffrence significative. De plus, le fait de navoir quun ou deux ganglions tudier permet de leur appliquer des techniques danalyse approfondies qui augmentent de 20 30 % le taux denvahissement de ce(s) ganglion(s). Mais la signification pronostique de cette atteinte est discute.
Tableau 27. Principales sries tudiant le ganglion sentinelle Rfrences [GIULIANO1997] [VERONESI1997] [GUENTHER1997] [BORGSTEIN1997] [KRAG1998] [RODIER1998] [NOS1999] [COX1998B] [VERONESI1999] Technique B I B I I B B B+I I Effectif 107 163 145 104 443 51 122 466 376 Taux GS (%) 93 98 71 100 91 77 87,7 94,4 98,7 4,5 Faux ngatifs (%) 0 4,7 9,7 1,7 11,4 0 8,5

Tx GS : taux de dtection du ganglion sentinelle/nombre de patientes avec GS dtectes : nbre total de GS ; Faux ngatifs : patientes avec gs ngatifs / nbre de curage positifs ; B : mthode colorimtrique (bleu) ; I : dtection isotopique.

Au total Ganglion axillaire sentinelle


Recommandations
La technique du ganglion sentinelle est une technique trs prometteuse, qui permettrait dviter le curage axillaire chez 85 90 % des patientes N- (niveau de preuve B1). Mais elle ne peut tre recommande en pratique courante, avant les rsultats des tudes en cours (accord dexperts). Elle ncessite un environnement pluridisciplinaire (mdecins nuclaires, chirurgiens, anatomopathologistes) et une priode dapprentissage pour chacun des intervenants (niveau de preuve B1).

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5.4. Les rsultats des traitements chirurgicaux


Quatre types d'essais comparatifs, concernant tous les traitements locaux des diverses modalits chirurgicales, ont t raliss, auxquels il faudrait ajouter ceux qui concernent lvidement axillaire : - mastectomie radicale versus mastectomie simple : deux essais (cf. tableau 28). - mastectomie supraradicale versus mastectomie radicale : deux essais (cf. tableau 29). - traitement conservateur versus mastectomie radicale selon Halsted ou modifie selon Patey : six essais (cf. tableau 30). - quadrantectomie-videment versus tumorectomie-videment : un essai (cf. tableau 31).
Tableau 28. Mastectomie radicale versus mastectomie simple Rfrences [HELMAN1972] Caractristiques 51 mastectomies totales 44 mastectomies radicales [ROBERTS1973] 64 mastectomies totales 66 mastectomies radicales Rcidives locales 7 (14 %) 1 (2 %) 9 (13 %) 10 (15 %) Rcidives axillaires 5 (10 %) 0% 12 (19 %) 1 (2 %) 10 Recul (ans) 25

Tableau 29. Mastectomie supraradicale versus mastectomie radicale : deux essais Rcidives locales ou rgionales p 21 % 17 % (NS) NP

Rfrences

Caractristiques des patientes 117 126 T 7 cm, N0-1, M0 56 56 Stades I, II

Protocole

Suivi (annes) 20

SSR (p) NP NP (NS) NP NP

SG (p) 51 % 51 % (NS) 60 % 74 % (NS)

[LACOUR1987]

1. MSR 2. MR 1. MSR 2. MR

[MEIER1989]

10

NP : non prcis ; NS : non significatif ; SG : survie globale ; SSR : survie sans rcidive ; MR : mastectomie radicale (type Halsted) ; MSR : mastectomie supraradicale.

Ces deux tudes (tableau 29) montrent toutes deux labsence de diffrence en termes de survie globale. Lextension de lintervention notamment aux chanes mammaires internes na pas dintrt.

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Tableau 30. Traitement conservateur versus mastectomie radicale modifie selon Halsted ou modifie selon Patey : 6 essais Rcidives locales ou rgionales (%) 2% 8% 18 % 13 % (NS) 6% 5% 12 % 20 % NP 11 %** 37 %** 10 % 5%

Rfrences

Caractristiques des patientes 349 352 T1N0 91 88 T < 2 cm, N0-1 429 430 Stades I, II 420 448 Stades I, II 589 628 634 T 4 cm, N0-1 116 121 Stades I, II

Protocole

Suivi (annes)

SSR (p)

SG (p)

[VERONESI1990] [SALVADORI1999] [SARRAZIN1989] [ARRIAGADA1996] [BLICHERTTOFT1992]

1. MR 2. Q + CA + RT 1. MRM 2. Tu + CA + RT 1. MRM 2. Tu + CA + RT 1. MRM 2. Tu + CA + RT 1. MRM 2. Tu + CA + RT 3. Tu + CA 1. MRM 2. Tu + CA + RT

20

NP

60,1 % 59,4 % (NS) 65 % 73 % (NS) 82 % 79 % (NS) 66 % 65 % (NS) 60 % 62 % 58 % (NS) 75 % 77 % (NS)

15

56 % 45 % (NS) 66 % 70 % (NS) (0,01)

[VANDONGEN2000]

13,5

[FISHER1995]

12

50 % 49 % 47 % (NS) 69 % 72 % (NS)

[JACOBSON1995]

10*

* : recul mdian ; ** : incidence cumule 11 % versus 37 %, p < 0,001 ; CA : videment axillaire ; MR : mastectomie radicale (type Halsted) ; MRM : mastectomie radicale modifie (type Patey) ; NP : non prcis ; NS : non significatif ; Q : quadrantectomie ; RT : radiothrapie ; SG : survie globale ; SSR : survie sans rcidive ; Tu : tumorectomie ; T : taille clinique de la tumeur.

Toutes les tudes sont convergentes : il ny a pas de diffrence en termes de survie entre tumorectomie-videment suivie de radiothrapie par rapport la mastectomie-videment. Seul un essai a mis en vidence [VANDONGEN2000] une augmentation du risque de rcidive mammaire chez les patientes qui ont reu un traitement conservateur du sein. Cependant, cet essai multicentrique est caractris par une trs grande htrogneit des rsultats entre les diffrents centres participants. Lopration de Halsted na pas dintrt pour les tumeurs de moins de 2 cm (tableau 30)

Tableau 31. Quadrantectomie-videment versus tumorectomie-videment : un essai Rfrences Caractristiques des patientes Protocole Suivi median (annes) 10 Rcidives locales SSR SG

[VERONESI1990A] [MARIANI1998]* [SALVADORI1999]

345 360 T 2,5 cm T1 N0 ou N1

1. Tu + CA + RT 2. Q + CA + RT

18,6 % 7,4 %

NP

78,8 % 79,1 %

CA : videment axillaire ; NP : non prcis ; NS : non significatif ; Q : quadrantectomie ; RT : radiothrapie ; SG : survie globale ; SSR : survie sans rcidive ; Tu : tumorectomie ; T : taille clinique dela tumeur ; * : actualisation

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Ltude prsente dans le tableau 31 dmontre surtout lintrt dune rsection en tissu sain pour diminuer le risque de rechute locale, mme si une radiothrapie postopratoire complte le traitement local.

Au total Traitement chirurgical du cancer du sein


Standards
La mastectomie totale modifie donne les mmes rsultats que la mastectomie radicale en terme de contrle local et de survie. Les traitements conservateurs par tumorectomie et radiothrapie donnent des rsultats quivalents la mastectomie, tant en terme de rcidive locale quen terme de survie (niveau de preuve A).

Les rsultats dvelopps dans ce chapitre, coupls ceux de lvaluation de la radiothrapie, de la chimiothrapie et de lhormonothrapie, ainsi qu la pratique des experts, ont permis de dterminer les stratgies de prise en charge dveloppes dans les algorithmes de dcision placs en dbut de document et le chapitre indications thrapeutiques .

5.5. La reconstruction
Le sein est le symbole principal de la fminit et la perte d'un sein ou la dformation majeure d'un sein peut altrer gravement l'image corporelle de la femme et la perception qu'elle a de son pouvoir sducteur. Cette perte peut entraner des squelles et a un retentissement important : psychologique, familial, professionnel et social. Une prothse externe, porte pour simuler le sein perdu, n'est pas intgre dans le schma corporel de la femme et, par consquent, ne soulage pas la perception de sa difformit. C'est pourquoi, il est licite de proposer une reconstruction mammaire chaque fois que la patiente, rellement informe, le dsire. La reconstruction mammaire, dont le but est d'aider la femme, doit tre incorpore dans un plan de traitement cohrent et multidisciplinaire. Le chirurgien plasticien impliqu en reconstruction mammaire aprs cancer du sein, doit avoir de bonnes connaissances de l'histoire naturelle, du pronostic, des facteurs de risques et du traitement du cancer du sein. Il doit de mme tre familiaris avec les facteurs psychologiques associs au cancer du sein et son traitement. Outre le choix dune technique, le moment de cette reconstruction reste un lment de discussion dpendant de nombreux facteurs.

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5.5.1. Mthodes 5.5.1.1. Reconstruction totale du sein aprs mastectomie


5.5.1.1.1. Reconstruction du volume

La reconstruction du sein aprs mastectomie se fait le plus souvent en deux temps opratoires : le premier temps opratoire permet la reconstruction du volume mammaire et un deuxime temps opratoire ralis trois six mois plus tard, permet la reconstruction de la plaque arolomamelonnaire, d'ventuelles retouches du sein reconstruit et une symtrisation si ncessaire. La plastie du sein controlatral peut tre effectue en mme temps que la reconstruction ou, dans un second temps. Le volume mammaire lors de la premire intervention peut tre reconstruit par diffrentes techniques.

5.5.1.1.1.1. Reconstruction par prothse sous-pectorale

La reconstruction mammaire par l'utilisation des tissus locaux et d'une prothse sous-pectorale est la solution la plus simple techniquement [BOSTWICK1990]. Elle consiste introduire, par une partie de la cicatrice de mastectomie, une prothse sous le muscle grand pectoral. Cette technique ne ncessite pas de cicatrice cutane supplmentaire ni de prlvement musculaire ; les interventions sont de dure rduite avec des complications priopratoires peu importantes compatibles avec une dure d'hospitalisation courte. Cette technique est donc particulirement intressante chez les patientes ne souhaitant pas un protocole complexe de reconstruction du sein du fait de contraintes psychologiques ou de contraintes de temps. Elle n'est ralisable que chez les patientes ayant des tissus locaux en quantit et qualit suffisantes. L'enveloppe de cette prothse est en silicone et le contenu est fait soit de srum physiologique, soit de gel de silicone, soit plus rcemment d'hydrogel. Les prothses prremplies en silicone ont t soumises une vive polmique ces dernires annes ; depuis le dbut de l'anne 1995, seules les prothses homologues peuvent tre implantes. Un rapport de lANDEM (Agence Nationale dvaluation Mdicale) sur les implants mammaires faisait les recommandations suivantes concernant les femmes candidates une implantation prothtique : Ltat des connaissances actuelles ne permettant pas dapprcier avec suffisamment de certitude la dure de vie et linnocuit des prothses mammaires, en particulier celles remplies de gel de silicone, lANDEM recommande : une information des femmes candidates limplantation prothtique un renforcement des conditions de mise sur le march (homologation ou marquage CE) des mesures de materiovigilance (dclaration obligatoire des signes objectifs dans le cadre du dcret n 96-32 du 15 janvier 1996 relatif la matriovigilance). Les complications prcoces sont domines par linfection et le risque de ncrose cutane : 17 complications sur une srie de 115 reconstructions par prothse dont 11 ncessitant une reprise chirurgicale et 7 aboutissant la perte de la prothse [CONTANT2000].

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Les complications tardives sont surtout domines par le risque de coques priprothtiques (15 - 20 % des cas) [GYLBERT1990], 41 58 % 4 ans pour les prothses parois lisses, 4 10 % 4 ans pour les prothses paroi texture selon le rapport de lANDEM [AGENCENATIONALE1996]. Lautre complication tardive est le risque de rupture estim 2 14 % 9 ans et semblant augmenter avec le temps [AGENCENATIONALE1996]. Une extravasation du contenu de la prothse peut galement survenir travers une paroi macroscopiquement intacte (suintement) le risque est estim 17 % 10 ans et augmente avec le temps. A noter que ces chiffres concernent les prothses mises jusquau dbut des annes 90.Les risques de rupture et de suintement avec les prothses actuellement mises en place ne sont pas connus. Cependant, compte tenu du risque faible - sil existe - de complications gnrales, une attitude systmatique dexplantation un terme donn nest pas recommande [AGENCENATIONALE1996]. Une information des patientes et un suivi clinique rgulier sont recommands, les examens dimagerie et /ou de biologie ntant conseills quen cas de signe dappel.

5.5.1.1.1.2. Reconstruction par expansion tissulaire

La reconstruction du sein par expansion tissulaire [BOSTWICK1990] consiste distendre progressivement la peau thoracique et le muscle grand pectoral par l'implantation d'une prothse d'expansion qui sera gonfle sur deux trois mois l'aide de srum physiologique. Un surgonflage transitoire sera maintenu encore 2 3 mois puis la prothse d'expansion sera remplace par une prothse dfinitive. On peut aussi utiliser une prothse dexpansion qui restera en place. Lablation du dispositif de remplissage se faisant sous anesthsie locale. Les avantages de cette technique [MAXWELL1992] sont l'absence de cicatrice supplmentaire, la possibilit de reconstruire des seins de volume consquent, la possibilit donne la patiente d'apprcier le volume souhait et enfin l'absence de prlvement tissulaire dans un autre territoire. Cette technique n'est utilisable que lorsque les tissus locaux sont de bonne qualit ; elle est contreindique en cas d'irradiation paritale. Les inconvnients de cette technique sont le fait quelle rajoute parfois un temps opratoire supplmentaire et quelle contraint la patiente faire effectuer des gonflages hebdomadaires de la prothse dexpansion. Cette technique est actuellement relativement peu utilise en reconstruction secondaire car, d'une part les patientes ne demandent pas des seins reconstruits de volume important (ce qui est foncirement diffrent aux USA [MAXWELL1992] o cette technique est largement utilise), et d'autre part, un grand nombre de patientes adresses pour reconstruction mammaire ont eu une irradiation paritale.

5.5.1.1.1.3 Reconstruction par lambeau musculocutan

Lorsqu'une prothse sous-pectorale simple ou une prothse d'expansion ne permettront pas d'obtenir un rsultat satisfaisant, soit du fait d'un dficit cutan quantitatif important, ou d'un dficit musculaire, soit du fait d'un dficit qualitatif avec des tissus locaux de mauvaise qualit (irradiation pralable), un apport tissulaire est alors ncessaire sous la forme d'un lambeau musculocutan [DEMEY1991]. Un lambeau peut galement tre prfr pour obtenir un sein reconstruit de forme et de consistance plus naturelles (effet de ptose).

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5.5.1.1.1.4. Reconstruction par lambeau de grand dorsal

Reconstruction par lambeau de grand dorsal avec prothse

Le lambeau de grand dorsal utilis selon la technique classique [BOSTWICK1979] [BOSTWICK1990] ncessite l'utilisation trs frquente d'une prothse (90 % des cas) [PETIT1988] car il n'apporte pas, le plus souvent, un volume suffisant. Cette technique consiste transfrer une palette musculocutane dorsale sur le muscle grand dorsal vascularis par le pdicule thoraco-dorsal qui constitue le centre de rotation du lambeau. Une prothse est ensuite mise en place sous ce lambeau pour donner volume et la projection suffisante. La reconstruction du sein par lambeau de grand dorsal avec prothse est une technique fiable [MOORE1992], bien codifie permettant l'apport cutan et musculaire en nentranant pas ou peu de squelles fonctionnelles. Les inconvnients sont la ncessit d'utiliser une prothse avec ses inconvnients propres : le risque de coques priprothtiques [DEMEY1991] [MCCRAW1994], cicatrice dorsale, diffrence de couleur et de texture de la peau apporte qui impose de placer, aussi souvent que possible, la palette dorsale la partie infrieure du sein reconstruit pour ne pas crer un effet de pice rapporte. Lutilisation dune expansion au niveau du site donneur permet lobtention dune palette cutane plus grande, en alourdissant la procdure.

Reconstruction par lambeau de grand dorsal sans prothse

Cette technique rcente consiste utiliser une palette cutano-graisseuse plus vaste et prlever de la graisse sur toute la surface du muscle grand dorsal, ce qui augmente considrablement le volume du lambeau transfr et permet de se passer de prothse. Les avantages de cette technique sont une reconstruction mammaire de bonne qualit, sans prothse, une forme et une consistance naturelles du sein reconstruit, une bonne intgration dans le schma corporel, la fiabilit du grand dorsal, lutilisation possible en cas de contre-indication du TRAM (Trans Rectus Abdominis Musculocutaneous Flap). Parmi les inconvnients du lambeau de grand dorsal sans prothse, on retient principalement qu'il s'agit d'une technique dlicate pour obtenir de bons rsultats esthtiques, qu'il faut vrifier l'adquation entre l'adiposit dorsale et le volume mammaire souhait. Sur une srie de 100 cas, Delay [DELAY1998] rapporte un taux de complications de 28 %, mineures dans la majorit des cas, dont 16 % de ncrose minime (1 cas de ncrose totale). Cette intervention saccompagne le plus souvent de serome dorsal (79 % des cas) ncessitant des ponctions vacuatrices (4 en moyenne jusqu asschement) [DELAY1998].

5.5.1.1.1.5. Reconstruction par TRAM (Trans Rectus Abdominis Musculocutaneous Flap)

La reconstruction du sein par lambeau abdominal infrieur ou TRAM permet d'utiliser la palette cutano-graisseuse sous-ombilicale, normalement excise lors d'une abdominoplastie, pour reconstruire le sein [HARTRAMPF1982] [HARTRAMPF1987] [BOSTWICK1990]. Le muscle grand droit de l'abdomen sert de vritable vecteur vasculaire permettant la transposition de la peau et de la graisse abdominale infrieure vers la rgion mammaire. La palette aprs modelage permet de reconstruire un sein avec des tissus autologues, dont l'aspect est particulirement naturel. Si le principe est simple, la ralisation est beaucoup plus dlicate. Il s'agit d'une intervention exigeante dont la ralisation dpend de la finesse des indications, de la prcision de la technique et de l'environnement pri et postopratoire. Les avantages de cette technique [HARTRAMPF1987] [BOSTWICK1990] sont l'apport tissulaire important permettant de se passer le plus souvent de prothse, la plasticit des tissus transfrs

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permettant d'obtenir un sein de forme naturelle, la couleur et la texture de la peau tant proches de celles du sein, et enfin le bnfice d'une abdominoplastie lorsqu'il existait un excs adipeux abdominal infrieur. Les inconvnients sont une intervention trs dlicate qui ncessite un apprentissage, une perte sanguine importante qui fait recourir l'autotransfusion et lhmodilution pour viter toute transfusion htrologue, une convalescence postopratoire dun mois au moins, le risque de ncrose partielle de l'ordre de 5 % 25 % pouvant ncessiter une reprise chirurgicale, enfin une diminution modre de la fonction abdominale [LEJOUR1991]. Lutilisation ventuelle dune plaque de renforcement abdominal pourra ajouter sa morbidit propre (risque septique). La fiabilit de ce lambeau peut tre amliore en ralisant un lambeau bipdicul (ce qui augmente les squelles abdominales) ou en ralisant une anastomose du pdicule pigastrique infrieur avec un vaisseau de laisselle (anastomose purement veineuse ou artrio-veineuse). Certains proposent une ligature pralable des vaisseaux pigastriques infrieurs [DAUPLAT1996]. La reconstruction mammaire par TRAM lorsqu'elle est parfaitement ralise est la technique qui donne les meilleurs rsultats esthtiques [GARBAY1992]. L'indication idale de cette technique se rencontre chez la patiente qui souhaite une reconstruction sans prothse et qui prsente un excs abdominal infrieur pour lequel elle demanderait ventuellement une abdominoplastie. Certains auteurs insistent galement sur les squelles tardives au niveau du site donneur, labdomen [PETIT1997] [KROLL1995] : diastasis, hernies necessitant une rparation chirurgicale (2,6 7,6 %), difficults pour passer de la position couche la position assise lies au defect musculaire (50 %), mauvais rsultat esthtique au niveau abdominal (30 %). Ces squelles possibles poussent ne rserver ces interventions quaux patientes dont ltat abdominal propratoire est dj dfectueux tant sur le plan esthtique que fonctionnel.

5.5.1.1.1.6. Reconstruction par lambeaux libres

La reconstruction mammaire par lambeaux libres offre un large choix de sites donneurs pour la patiente et le chirurgien et permet de se librer des contraintes de distance imposes par les lambeaux pdiculs. Une dizaine de lambeaux libres sont utilisables en reconstruction mammaire, mais sont principalement le TRAM, libre [ARNEZ1991] [SCHUSTERMAN1994] et le lambeau fessier infrieur libre [LEQUANG1992]. Ces techniques ont des avantages proches de la reconstruction par TRAM, mais avec des inconvnients plus importants : intervention trs longue et dlicate, des contraintes techniques (microscope opratoire, anesthsie de longue dure), lexprience ncessaire du chirurgien en microchirurgie et un risque de ncrose du lambeau. Dans une tude europenne regroupant 4 quipes rompues aux techniques de microchirurgie, le taux de ncrose est de 19,5 % pour 123 TRAM libres, dont 5 % (6/123) de ncrose totale [BANIC1995]. Ces techniques mritent d'tre matrises par les quipes ayant une grande exprience en reconstruction mammaire, car elles permettent dans certains cas difficiles d'obtenir de bons rsultats (soit en premire main, soit en solution de rattrapage), mais sont en fait d'indication rare.

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5.5.1.1.2. Reconstruction arolo-mamelonnaire

Elle sera ralise secondairement par divers procds : tatouage arolaire ou greffe de peau mince, greffe de lhmi-mamelon oppos, autoplastie locale ou greffe de tissu autologue.

5.5.1.2. Reconstruction partielle du sein aprs traitement conservateur


De mauvais rsultats esthtiques et fonctionnels peuvent apparatre dans environ 15 % des cas aprs traitement conservateur [BERRINO1987] [PETIT1989] [PETIT1991A] [DELAY1993]. Ils sont lis plusieurs types de squelles plus ou moins associes : asymtrie mammaire, rtraction cicatricielle et altrations cutanes, dformation et dsorientation arolo-mamelonnaire, dformation majeure du sein. Ces deux derniers types se trouvent le plus souvent associs. La dformation arolaire est, en effet, souvent corrle une rtraction fibreuse lie un dficit glandulaire.

5.5.1.2.1. Asymtrie mammaire

L'asymtrie entre les deux seins est la squelle thrapeutique la plus souvent rencontre aprs traitement conservateur. Elle est lie au fait que le sein trait est plus ferme et ptose moins dans le temps, et d'autre part, elle est lie au dficit tissulaire engendr par le traitement conservateur. Dans la plupart des cas, la solution thrapeutique la plus adapte est de raliser une rduction controlatrale avec cure de ptose, permettant de symtriser le sein controlatral au sein trait. Il faut savoir que, dans le temps, le sein trait ptosera moins que le sein controlatral et qu'une asymtrie lgre peut rapparatre au bout de quelques annes.

5.5.1.2.2. Rtraction cicatricielle et altrations cutanes

Une rtraction cicatricielle peut apparatre la suite d'un traitement conservateur, particulirement dans les cas o une incision supro-externe a t faite en prolongement avec l'incision de lvidement axillaire. A titre prventif, on peut proposer de raliser lvidement axillaire par une incision spare de l'incision de tumorectomie, ou au moins, de briser l'incision pour viter les rtractions habituelles sur de longues cicatrices situes en rgion d'tirements (mobilit de l'paule). La correction de ces rtractions cicatricielles est faite par la ralisation d'une plastie en Z , ou d'un lambeau local. Les altrations cutanes type de tlangiectasies ou de dystrophies cutanes sont difficiles corriger. Si elles sont bien tolres, on propose l'abstention chirurgicale. En cas d'ulcrations dystrophiques, il faut faire appel un lambeau de couverture et l'on se retrouve dans une situation comparable au cas d'une dformation majeure.

5.5.1.2.3. Dformation majeure du sein avec dsir de conservation du sein

Il est possible de prvenir la survenue des dformations majeures aprs traitement conservateur en ralisant une mammoplastie lors du traitement conservateur [ABBES1992] [CLOUGH1990]

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[CLOUGH1992] lorsque l'exrse est importante et que le sein est volumineux ; ceci est d'autant plus vrai pour les lsions localises dans les quadrants infrieurs [CLOUGH1990] et que l'exrse induit les dformations les plus importantes. Bien conues et bien ralises, ces techniques donnent de bons rsultats esthtiques tout en permettant une exrse carcinologique trs satisfaisante avec un taux de complication trs faible. En revanche, les mammoplasties sur sein irradi, pour corriger des dformations squellaires, exposent un taux de ncrose locale important (10 %) et sont contreindiques si les squelles cutanes radiques sont importantes. La reconstruction des dformations majeures du sein aprs traitement conservateur est un problme difficile. Certains auteurs proposent, dans ces cas de seins dforms, de raliser une mastectomie avec reconstruction immdiate [NASH1985] [PEARL1985] [BOSTWICK1986]. Cependant, les femmes refusent souvent la mastectomie, surtout lorsque celle-ci est propose pour traiter une simple dformation du sein. La reconstruction partielle du sein constitue donc une solution de recours intressante. Sur ce terrain radiols, la mise en place de prothse partielle sous-cutane est contre-indique, car dangereuse, exposant l'infection et la ncrose cutane. Les lambeaux glandulaires locaux sont habituellement dconseiller lors d'une chirurgie correctrice secondaire, car ils exposent une ncrose glandulaire. La seule solution rellement acceptable est l'apport de tissus bien vasculariss sous la forme d'un lambeau musculocutan. Cet apport tissulaire permet non seulement de corriger la dformation mais permet aussi une amlioration fonctionnelle secondaire et l'augmentation du drainage lymphoveineux de la glande mammaire rsiduelle, ce qui aboutit son assouplissement et la diminution de l'dme. Les deux principaux lambeaux utilisables dans cette situation sont : le lambeau de grand dorsal (latissimus dorsi) [PETIT1989] [BOBIN1991] [PETIT1991A] [DELAY1993], le lambeau abdominal transversal (TRAM) pdiculis sur le muscle grand droit (rectus abdominis) [BOSTWICK1990]. Le lambeau de grand droit (TRAM) est une intervention trop lourde pour tre choisi en premire intention ; on fait donc le plus souvent appel au lambeau musculocutan de grand dorsal. Le sein ainsi reconstruit reste analysable en mammographie (la plastie musculaire ne gne pas du tout lanalyse radiologique). Les deux inconvnients de cette technique sont : la cicatrice dorsale, la suppression de toute possibilit d'utilisation ultrieure du lambeau de grand dorsal. Ces inconvnients paraissent peu importants par rapport aux avantages et aux rsultats que l'on peut obtenir. Ils doivent toutefois tre expliqus aux patientes. Les indications de cette technique de reconstruction partielle sont les dformations limites un ou deux quadrants du sein avec un volume combler compatible avec l'apport autologue du lambeau musculocutan de grand dorsal. Les contre-indications sont celles du lambeau de grand dorsal, un volume combler trop important qui ne pourrait tre combl par le seul apport tissulaire autologue, et enfin, les lsions radiodystrophiques majeures atteignant le sein sur plus de deux quadrants.

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5.5.1.2.4. Dformations majeures du sein avec choix d'exrse de la glande rsiduelle, ou avec lsions radiodystrophiques majeures

Si la patiente demande l'exrse de la glande rsiduelle, car elle est inquite par une surveillance rapproche de ce sein ou par des aspects mammographiques difficiles surveiller, ou si le sein prsente des lsions radiodystrophiques majeures, il faut alors envisager une mastectomie avec reconstruction immdiate par lambeau de grand dorsal ou par TRAM. La plaque arolo-mamelonnaire sera reconstruite au moins trois mois aprs le temps de reconstruction du volume, en mme temps que la symtrisation si celle-ci est ncessaire.

5.5.2. Rsultats 5.5.2.1. Reconstruction totale du sein aprs mastectomie


La reconstruction du sein ne favorise pas le risque de rcidive locale ou mtastatique, ni ne gne la dtection de rcidives locales [LEJOUR1983] [PETIT1988] [PETIT1994] ; elle permet mme dans certains cas de dceler des rcidives locales occultes [MONTANDON1986]. Les progrs raliss en reconstruction mammaire ces dernires annes permettent d'obtenir des rsultats esthtiques satisfaisants chez la majorit des patientes avec un taux de satisfaction finale suprieur 90 % [PETIT1988] [GARBAY1992]. Les rares patientes dues par la reconstruction sont celles qui n'avaient pas compris les buts et les limites de la reconstruction (do limportance de l'information propratoire) et celles qui ont une coque priprothtique marque (stades 3 et 4 de Baker). La qualit esthtique des reconstructions sans prothse (lambeau de grand dorsal sans prothse, TRAM) fait privilgier ces techniques lorsque les patientes sont exigeantes quant la qualit finale de la reconstruction ou lorsqu'elles souhaitent une reconstruction sans prothse [TRABULSY1994].

5.5.2.2. Reconstruction partielle du sein aprs traitement conservateur


La reconstruction partielle par lambeau de grand dorsal permet, outre d'amliorer l'esthtique du sein, un assouplissement du sein qui facilite la surveillance clinique. Le lambeau ne gne pas l'analyse mammographique ou chographique. La surveillance radioclinique du sein conserv est donc plutt facilite [SLAVIN1992] [DELAY1993]. Bien que les sries publies ne montrent pas des reculs et un nombre de malades suffisants pour conclure dfinitivement, il ne semble pas que le risque de rcidive locale soit modifi par la reconstruction partielle qui devrait, tout au plus, faciliter la dcouverte d'une rcidive locale [SLAVIN1992] [DELAY1993]. La reconstruction partielle par lambeau de grand dorsal permet d'obtenir des rsultats esthtiques satisfaisants chez la majorit des patientes avec un taux de satisfaction finale de l'ordre de 90 % [DELAY1993] lorsque les limites de la technique sont respectes. Il s'agit donc d'une technique tout fait intressante permettant une reconstruction du sein tout en gardant l'esprit du traitement conservateur initial.

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5.5.3. Indications
Les avantages et inconvnients respectifs sont dtaills dans le tableau ci-dessous (cf. tableau 32). Il faut savoir tenir compte des facteurs psychologiques, la reconstruction mammaire immdiate permettant de convaincre plus facilement une patiente de subir une mastectomie, mais rendant le travail de deuil plus long avec souvent un moins bon degr de satisfaction [GARBAY1992]. La reconstruction immdiate pour un cancer infiltrant ne doit en rien retarder la mise en route dun traitement complmentaire.
Tableau 32. Avantages et inconvnients respectifs de la reconstruction mammaire immdiate et diffre Reconstruction Avantages - Technique plus simple. - Pas dinterfrence avec les traitements anticancreux. - Motivation certaine de la patiente qui a fait le deuil de son sein. Attnue la mutilation +++ Inconvnients - Priode de mutilation impose.

RMD

RMI

- Technique plus complexe. - Double comptence du chirurgien ou de lquipe en cancrologie et chirurgie plastique. - Risque dinterfrence avec les traitements anticancreux. - Motivation moins certaine de la patiente qui na pas fait le deuil de son sein.

RMD : reconstruction mammaire diffre ; RMI : reconstruction mammaire immdiate.

Au total La reconstruction
Standards
La reconstruction nest pas un traitement carcinologique mais fait partie intgrante de la prise en charge des cancers du sein. Elle peut tre immdiate ou diffre et ne doit en aucun cas perturber ladministration des traitements carcinologiques (chimiothrapie et/ou radiothrapie). Un mauvais pronostic nest pas une contre-indication une ventuelle reconstruction. Il existe des contre-indications qui peuvent tre lies soit au terrain, soit lvolutivit de la maladie. La patiente est partie prenante de la dcision finale de reconstruction (voir avantages et inconvnients dans le tableau 32).

Options
Il existe trois grandes techniques : prothse rtromusculaire, lambeau de grand dorsal, Trans Rectus Abdominis Musculotaneous Flap (TRAM).

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6. Radiothrapie
6.1. Sources de donnes
Une recherche bibliographique a t conduite dans Medline depuis 1996. La recherche a t base, pour limiter certains types dtudes ou de publications (mtaanalyses, confrences de consensus, recommandations, essais randomiss, essais controls), sur lquation dfinie par la Cochrane Collaboration destine identifier les essais contrls. Les quations de recherche sont prsentes en annexe 2. La radiothrapie est un traitement locorgional dont l'objectif principal est de rduire le risque de rcidive mammaire, paritale ou ganglionnaire. Par son action locorgionale sur la maladie, la radiothrapie contribue rduire le risque de mtastases secondaires et augmenter la survie long terme.

6.2. Radiothrapie du sein et de la paroi thoracique


6.2.1. Objectifs
L'objectif de la radiothrapie du sein est de diminuer au maximum les risques de rcidives locales de la maladie et de permettre la conservation mammaire lorsqu'elle est souhaite par la patiente, dans des conditions permettant d'assurer un taux lev de contrle local et un risque de squelles trs faible. Un autre objectif est de permettre une rduction tumorale initiale sur des tumeurs non accessibles une chirurgie conservatrice d'emble en raison de leur volume.

6.2.2. Mthodes 6.2.2.1. Volumes et techniques d'irradiation


Lirradiation peut tre dlivre, soit dans la paroi thoracique aprs mastectomie, soit dans la glande mammaire dans le cadre dun traitement conservateur du sein. La radiothrapie du sein en place : le volume cible est la glande mammaire, comprenant galement ses prolongements axillaires et sous-claviculaires. Cette irradiation doit tre conduite avec une rigueur particulire car elle dtermine les chances de prserver le sein long terme, l'aspect du sein conserv et l'apparition d'ventuelles squelles (cutanes, pulmonaires, cardiaques) [FOURQUET2000]. La technique de rfrence place la patiente en dcubitus dorsal [FLETCHER1980A], le plus souvent sur un plan inclin. La glande est traite par deux faisceaux opposs tangentiels la paroi thoracique, et dont les limites postrieures sont coplanaires. Chaque faisceau est trait chaque sance. Comptetenu de la courbure de la paroi thoracique et de l'talement de la glande sur cette paroi, un certain volume pulmonaire est toujours inclus dans le volume trait. La conduite de ce traitement impose l'utilisation d'outils et de rgles permettant un contrle de qualit [BARTELINK1991]. utilisation de rayonnements de haute nergie : cobalt60, rayons X de 4 8 MV acquisition anatomique sur au moins un contour (conformateur ou scanner)

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dosimtrie prvisionnelle en deux ou trois dimensions standardisation de la prescription de dose (normes ICRU) [INTERNATIONALCO1993] utilisation ventuelle de modificateurs de faisceau (filtres compensateurs, etc.) afin d'amliorer l'homognisation de la dose dans le volume trait et rduire la dose dans les tissus sains (poumons, cur, sein controlatral). La dose minimum ne doit pas tre infrieure 95 % de la dose de rfrence et la dose maximum ne doit pas tre suprieure 107 % de la dose de rfrence. Une technique alternative place la patiente en dcubitus latral. Dcrite la premire fois par Baclesse [BACLESSE1965] puis par Vilcoq [VILCOQ1983] et Fourquet [FOURQUET1991], elle traite la patiente allonge sur le ct par deux champs externe et interne, en rgle gnrale avec du cobalt 60. La dose est prescrite mi-paisseur du sein ; cette dernire technique est particulirement bien adapte au traitement de seins de gros volume. La technique en dcubitus dorsal sera prfre pour des seins de petit volume, se dtachant mal de la paroi thoracique. Aprs mastectomie, lirradiation de la paroi thoracique englobant la cicatrice utilisera des lectrons (champs directs) et/ou des photons (champs tangentiels). Les mmes principes que ceux utiliss pour la radiothrapie en dcubitus dorsal doivent tre appliqus : homognit de dose dans les volumes cibles et limitation des squelles, en particulier pulmonaires et cardiaques.

6.2.2.2. Dose et fractionnement


L'irradiation est dlivre selon un rythme qui est un compromis entre l'obtention d'un taux lev de contrle local et un risque faible de toxicit aigu et de squelles long terme. Le fractionnement est de 1,8 2 Gy par sances, cinq sances par semaine. La dose totale ncessaire pour contrler la maladie est diffrente selon l'existence d'une chirurgie pralable ou non. Le contrle local dpend de la dose [ARRIAGADA1985] et l'on estime qu'une dose minimum de 50 Gy en 25 fractions doit tre dlivre l'ensemble de la glande mammaire. Un essai a t prsent lASCO en 2000 comparant deux types de fractionnement (3 semaines versus 5 semaines) aprs chirurgie conservatrice chez les patientes N- : les rsultats sont en attente de publication crite [WHELAN2000A]. Une surimpression localise (ou boost) dans le lit tumoral aprs chirurgie et radiothrapie externe, ou sur le reliquat dans le cadre d'une radiothrapie exclusive, peut tre indique. La dose dlivre varie de 15 25 Gy. Les techniques peuvent utiliser : soit une irradiation externe par des champs rduits : photons en dcubitus dorsal ou latral, ou lectrons par un champ direct, soit une curiethrapie par iridium 192. Cette curiethrapie ncessite un minimum de structures hospitalires (lits protgs, salle dapplication), de structures de reprage et de calcul dosimtrique. Elle est effectue bas dbit de dose et doit suivre les rgles dapplication du systme de Paris [CHASSAGNE1963]. La curiethrapie haut dbit de dose, fractionne ou non, est en cours dvaluation dans le cancer du sein par certaines quipes et ne saurait tre utilise en routine dans cette indication. Deux essais randomiss ont dmontr le bnfice dune surimpression du lit tumoral sur le contrle local. Dans lessai de Lyon [ROMESTAING1997], 1024 femmes traites par tumorectomie et irradiation externe du sein (50 Gy en 20 fractions) ont reu, soit une surimpression de 10 Gy par lectrons, soit pas de surimpression. Le suivi mdian est de 3,3 ans. Les taux de rcidives estims 5 ans taient de 4,5% sans surimpression et de 3,6% avec (p=0,044).

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Lessai de lEORTC [COLLETTE2000] a inclus 5318 patientes traites par tumorectomie avec berges saines et radiothrapie externe (50 Gy en 25 fractions), puis, soit une surimpression de 16 Gy, soit pas de surimpression. Le suivi mdian est de 5,1 ans. A 5 ans, les taux de rcidive locale sont de 6,8% sans surimpression et de 4,3% avec surimpression. La rduction du risque de rcidive par la surimpression est de 41%, p = 0,0001. Cet effet est surtout net chez les femmes jeunes : le risque de rcidive chez les femmes de moins de 40 ans passe de 20% 9% 5 ans. La rduction du risque est significative jusqu 50 ans. Une surimpression de 16 Gy dgrade de faon modre les rsultats esthtiques 3 ans [VRIELING1999] Enfin, Teissier et al [TEISSIER1996] ont conduit un essai randomis portant sur 664 patientes avec une mdiane de suivi de 48 mois qui montre un taux de rcidive locale 5 ans de 4,65 % dans le bras surimpression de 10 Gy contre 6,25 % dans le bras sans surimpression. (p = 0,08 non significatif). Il faut galement souligner que cette surimpression doit tre parfaitement adapte, en vitant les champs focaliss de dimensions trop rduites et/ou les faisceaux dlectrons dnergie insuffisante ne couvrant pas suffisamment le tissu glandulaire en profondeur. Ces mmes problmes d inadaptation topographique peuvent survenir avec les surimpressions par curiethrapie. Ceci explique lintrt dun bilan mammographique initial prcis (tout particulirement pour les lsions infra-cliniques) et lutilit du clipage du lit tumoral lors de lintervention [HARRINGTON1996].

6.2.2.3. Positionnement de la radiothrapie dans le traitement multidisciplinaire


La question de la meilleure squence de traitement se pose essentiellement dans le cas de petits cancers du sein traits par tumorectomie et videment axillaire, lorsquest pose lindication dune chimiothrapie adjuvante. Plusieurs squences sont possibles : soit radiothrapie puis chimiothrapie, soit chimiothrapie puis radiothrapie, soit les deux traitements administrs de faon concomitante. La premire option pose la question de la perte du bnfice dune chimiothrapie si elle est dbute trop tardivement aprs la chirurgie. Les arguments pour une chimiothrapie prcoce sont thoriques, mais proviennent galement des rsultats des essais de chimiothrapie priopratoire (cf. Chimiothrapie priopratoire). La deuxime option pose la question de la perte du bnfice dune radiothrapie prcoce sur le contrle local. Plusieurs tudes rtrospectives ont analys le risque de rcidive locale en fonction du dlai pris linitiation de la radiothrapie aprs la chirurgie : les rsultats en sont contradictoires. Certains auteurs montrent un effet du dlai sur le risque de rcidive [BUCHHOLZ1993] [SLOTMAN1994], dautres ne montrent pas deffet [BUZDAR1993] [MCCORMICK1993]. Outre leur caractre rtrospectif, ces tudes sont caractrises par des groupes difficilement comparables (en taille, tendue de la chirurgie, chimiothrapie associe). Plusieurs tudes ont tudi plus particulirement le dlai dans de larges sries de malades traites par radiothrapie seule, sans chimiothrapie. Nixon [NIXON1994] et Fourquet [FOURQUET1995A] suggrent que le risque de rcidive locale ne semble pas augmenter lorsque la radiothrapie est dbute dans les huit semaines suivant la chirurgie. Froud [FROUD2000] na pas retrouv daugmentation du risque sur une grande srie de patientes sans facteurs de risque, jusqu vingt semaines aprs la chirurgie. Cependant, elles nont pas permis de dterminer si ce dlai doit tre raccourci en prsence de facteurs de risque de rcidive locale. Un essai prospectif randomis a t conduit sur 244 patientes, comparant la squence tumorectomie-chimiothrapie-radiothrapie (122 patientes) la squence tumorectomieradiothrapie-chimiothrapie (122 patientes). La chimiothrapie tait du type CAMFP. Le dlai mdian linitiation de la radiothrapie tait de 36 jours dans le premier bras et de 126 jours dans le

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second. Les rsultats prliminaires [RECHT1996A] 58 mois de recul montrent une rduction du risque mtastatique (p = 0,05) dans le groupe chimiothrapie premire, et une rduction du taux brut de rcidive locale (p = 0,07) dans le groupe radiothrapie premire. Ces rsultats devront tre confirms. La troisime option est encore mal value. Plusieurs tudes rtrospectives montrent que la radiothrapie peut tre dlivre en concomitance avec la chimiothrapie dans certains cas, en prenant soin de ne pas donner de mdicaments dont la toxicit pourrait tre potentialise par lirradiation (doxorubicine) [ROBERT1993]. Dautres tudes ont dmontr la faisabilit de protocoles concomitants [SERIN1993]. Deux essais conduits en France comparant une association concomitante au traitement squentiel sont termins et en cours danalyse [CALAIS1998] [ROUSS1998].

6.2. 3. Les rsultats 6.2.3.1. Radiothrapie dans le traitement conservateur des cancers infiltrants
De nombreuses tudes rtrospectives avec des reculs importants [BACLESSE1960] [MUSTAKALLIO1972] [CALLE1978] [HARRIS1981] [AMALRIC1982] [PIERQUIN1983] [KURTZ1983] [MATE1986] [VANLIMBERGEN1987] [FOURQUET1989] avaient dmontr lefficacit de la radiothrapie aprs chirurgie limite dans les cancers infiltrants, en gnral sur des tumeurs infrieures 4 cm. Les taux de rcidive locale sont en moyenne de 1 % par an. Les taux de survie cinq et dix ans sont de lordre de 85 % et 75 %, identiques ceux observs aprs mastectomie. Les taux de conservation mammaire sont denviron 90 % dix ans avec de bons rsultats esthtiques dans 80 85 % des cas. Plusieurs essais prospectifs randomiss ont confirm ces rsultats et dmontr quun traitement conservateur ne mettait pas en jeu la survie des patientes par rapport un traitement classique par mastectomie (cf. tableau 30). Un seul essai montre un taux de rcidive locale plus lev aprs traitement conservateur [VANDONGEN2000]. Les auteurs expliquent ce rsultat par la grande htrognit observe entre les diffrents centres. Ceci souligne la ncessit dune technique rigoureuse. Dans la perspective dune dsescalade thrapeutique ventuelle dans les groupes de malades supposes faible risque de rcidive mammaire (absence denvahissement microscopique des marges dexrse chirurgicale), cinq essais randomiss ont montr lutilit de la radiothrapie aprs tumorectomie. Celle-ci savre indispensable. Les taux de rcidives mammaires sont significativement rduits par la radiothrapie dans tous les essais. La rduction du risque de rcidive varie de 66% 75% selon les essais et la dure du suivi (cf. tableau 33).

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Tableau 33. Essais comparant tumorectomie seule et tumorectomie + radiothrapie dans les cancers du sein infiltrants, marges dexrse saines. Rfrences [LILJEGREN1999] Caractristiques des patientes 194 187 Stade I 273 294 T < 2,5 cm 421 416 T 4 cm, N0 589 628 634 T 4 cm, N0-1 294 291 T 4cm Protocole 1. Tu + CA 2. Tu + CA + RT 1. Q + CA 2. Q + CA + RT 1. Tu + CA 2. Tu + CA + RT 1. MRM 2. Tu + CA 3. Tu + CA + RT 1. Tu + CA 2. Tu + CA + RT Suivi (annes) 9 Rcidives locales (p) 24 % 8,5 % (0,0001) 22 % 5,9 % (0,001) 34 % 11 % (< 0,001) NP 37 % 11 % (< 0,001) 25 % 6% HR : 0,20 (0,12-0,33) SSR (p) 80 % 83,3 % (NS) NP SG (p) 78 % 77,5 % (NS) 88,3 % 88,4 % (NS) 76 % 79 % (NS) 60 % 58 % 62 % (NS) 82 % 83 % (NS)

[SALVADORI1999] [VERONESI1993] [WHELAN1994] [CLARK1996]** [FISHER1995]

8*

7*

NP 50 % 47 % 49 % (NS) NP

12

[FORREST1996]

5,7*

6,7 5 ans 5 ans 56 1. Tu + CA 18 % 84,4 % 98,6 % 54 2. Tu + CA + RT 7,5 % 86,1 % 97,1 % >40 ans (NS) (NS) (0,03) T < 2cm, N* : recul mdian ; ** : actualisation ; CA : videment axillaire ; MRM : mastectomie radicale modifie (type Patey) ; NP : non prcis ; NS : non significatif ; Q : quadrantectomie ; RT : radiothrapie ; SG : survie globale ; SSR : survie sans rcidive ; Tu : tumorectomie ; T : taille clinique de la tumeur ; HR : hazard ratio.

[HOLLI2001]

6.2.3.2. Radiothrapie aprs mastectomie


Les rechutes aprs mastectomie se situent le plus souvent au niveau de la paroi thoracique (70 - 80 %) bien que leur frquence exacte ne soit pas toujours prcise dans la littrature o lon dnombre le plus souvent le taux de rcidives loco-rgionales . Elles peuvent se prsenter sous forme dun nodule unique, de nodules multiples et/ou de zones dinfiltration dermiques daspect inflammatoire, plus ou moins tendues [BEDWINEK1994] [HALVERSON1992]. Elles sont de mauvais pronostic car elles ne sont pas toujours rattrapables et saccompagnent, dans plus de 50 % des cas, dune volution mtastatique ultrieure [PIERCE1994A] [RUTQVIST1993A] [TUBIANA1993]. La mastectomie simple saccompagne dans ltude de Fisher [FISHER1985A] dun plus grand nombre de rechutes locales pour les patientes sans envahissement ganglionnaire clinique, mais il na pas observ de diffrence en termes de survie entre le groupe trait par mastectomie radicale (type Halsted) et celui trait par mastectomie et irradiation. Dans lessai de Stockholm [RUTQVIST1993], le taux de rcidives locales 16 ans est plus lev dans le groupe pN- aprs mastectomie sans radiothrapie, qu'prs mastectomie et radiothrapie. Labsence dvidement axillaire dans ltude de Langlands [LANGLANDS1980] saccompagne dun nombre plus lev de rechutes axillaires et dune survie globale moins bonne. Toutes les tudes randomises [FISHER1985A] [HOST1986] [HAYBITTLE1989] [RUTQVIST1993] ont montr une diminution du risque de rcidive paritale chez les patientes ayant reu une radiothrapie de la paroi. Lirradiation parietale est donc indique en prsence de facteurs de risque de rcidive locale tels que la prsence dun envahissement ganglionnaire axillaire histologique (pN+), en particulier quand plus de 3 ganglions sont atteints, en cas de tumeur volue (T3) et/ou prsence

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dembolies vasculaires ou lymphatiques tendues, ou en cas de lsions multifocales ou en cas de rupture capsulaire [AUQUIER1992] [EDLAND1988] [FOWBLE1997] [FOWBLE1988] [OVERGAARD1997] [PIERCE1996] [RAGAZ1997] [RECHT1995A] [RECHT1998] [RUTQVIST1993] [KATZ2000] [JAGER1999] (cf. Facteurs de rcidive mtastatique). Trois essais comparant la mastectomie radicale versus mastectomie simple et radiation sont dtaills dans le tableau 34. Lopration de Halsted peut tre remplace par la mastectomie-vidementirradiation.

Tableau 34. Mastectomie radicale versus mastectomie simple et irradiation : trois essais Rfrences Caractristiques des patientes Protocole Suivi (annes) Rcidives locales ou rgionales (p) SSR (p) SG (p) 37 % 36 % (NS) 55 % 50 % (< 0,05) 58* 38** 59* 39** 54* (NS) (NS) : non

206 1. MR 10 27 % NP 219 2. M + RT 22 % NP Oprables demble (NS) (NS) [LANGLANDS1980] 256 1. MR 12 23 % NP 242 2. M + RT 27 % NP Stades I, II, III (NP) [FISHER1985A] 362* + 292** 1. MR 10 7* 15** 47* 29** 352* + 294** 2. M + RT 5* 14** 48* 25** 365* 3. M + CA 12* 42* Oprables demble (NP) (NS) (NS) (NS) * : N0 clinique ; ** : N > 0 clinique ; CA : videment axillaire ; M : mastectomie simple ; MR : mastectomie radicale (type Halsted) ; NP : non prcis ; NS significatif ; RT : radiothrapie ; SG : survie globale ; SSR : survie sans rcidive.

[KAAE1977]

Plusieurs essais randomiss [RUTQVIST1990] [OVERGAARD1997] [OVERGAARD1999] [RAGAZ1997] ont compar mastectomie mastectomie + radiothrapie. Les diffrents rsultats sont prsents dans les tableaux 35 38.

Tableau 35. Rsultats 8 ans de ltude sudoise ayant randomis 960 patientes avec une tumeur de stade I-III (Stockholm trial 1) comparant mastectomie mastectomie + radiothrapie ou radiothrapie suivie de mastectomie Protocoles M (321) M + RT (323) RT + M (316) pN+ 37 % 37 % 21 % RLR 26 % 7% 7% Mtastases 34 % 30 % 30 %

M : mastectomie ; RT : radiothrapie ; RLR : rcidive locorgionale ; pN+ : envahissement ganglionnaire histologique

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Tableau 36. Rsultats de lessai de Stockholm. Mastectomie versus mastectomie + irradiation locorgionale. Recul = 16 ans. Daprs [RUTQVIST1993] Mastectomie (n=317) pNRcidives locorgionales Mtastases Dcs par cancer du sein pN+ Rcidives locorgionales Mtastases Dcs par cancer du sein 23 % 25 % 22 % 48 % 69 % 68 % Mastectomie + radiothrapie (n=322) 5% 26 % 23 % 15 % 52 % 50 % p

< 0,001 NS NS < 0,001 0,02 0,04

pN- : absence denvahissement ganglionnaire ; pN+ : envahissement ganglionnaire ; NS : non significatif.

Tableau 37. Efficacit sur le contrle locorgional et la survie de l'irradiation postopratoire. Stockolm II 1 [RUTQVIST1989] [RUTQVIST1990] Protocole Chirurgie + RT Chirurgie + RT + TAM Chirurgie + CT Chirurgie + CT + TAM
1

SSR (10ans) 57 % 63 % 31 % 47 %

SG (10 ans) 62 % 65 % 50 % 52 %

Irradiation 46 Gy de la paroi, de la CMI, de l'aisselle et de la rgion sus-claviculaire ; SSR : survie sans rcidive ; SG : survie globale ; CT : chimiothrapie 6 CMF ; RT : radiothrapie ; TAM : tamoxifne.

Cet essai (tableau 37) confirme un bnfice absolu en faveur du bras irradiation.

6.2.3.3. Radiothrapie aprs mastectomie et chimiothrapie


Le tableau 38 illustre la frquence des rcidives locorgionales aprs mastectomie en fonction du nombre de ganglions envahis et/ou de la taille tumorale.

Tableau 38. Rcidives locorgionales aprs mastectomie chimiothrapie en fonction du nombre de ganglions envahis et/ou de la taille tumorale. Statut ganglionnaire Rfrences Traitement pN <3 5,6 % 9% 5% 7% 15 % pN>3 23,5 % 36 % 20 % 15 % 23 % 9% T1 10 % 15 % Taille tumorale T2 18 % 15 % NP 9% NP 19 % T3 31 % 27 %

[RAO1985] [STEFANIK1985] [GRIEM1987] [FOWBLE1988] [KORZENIOWSKI1997]

MRM + CT MRM + CT MRM + CT MRM + CT MRM

MRM : mastectomie radicale modifie ; CT : chimiothrapie ; NP : non prcis.

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Tableau 39. Efficacit sur le contrle locorgional et la survie de l'irradiation postopratoire. DBCG [OVERGAARD1997] [OVERGAARD1999] Protocole 82b1 82c2
1

RLR (10 ans) Chirurgie + RT + CT Chirurgie + CT Chirurgie + RT + TAM Chirurgie + TAM 9 32 8 35

SSR (10 ans) 48 34 36 24

SG (10 ans) 54 45 45 36

1 708 patientes pr- mnopauses ; 21 375 patientes mnopauses ; CT : chimiothrapie (CMF) ; RLR : rcidives locorgionales ; RT : radiothrapie ; SSR : survie sans rcidive ; SG : survie globale ; TAM : tamoxifne 30 mg pendant 1 an, mastectomie versus radiothrapie.

Ces deux essais (tableau 39) confirment un bnficie absolu en survie 10 ans de 9% en faveur du bras irradiation.

Tableau 40. Rsultats de lessai de Vancouver (daprs [RAGAZ1997]) Mastectomie radicale modifie Recul Taux de survie sans rcidive Taux de rcidive locorgionale Taux de survie spcifique Taux de survie globale CMF : chimiothrapie ; RT : radiothrapie. 10 ans 15 ans 10 ans 15 ans 10 ans 15 ans 10 ans 15 ans CMF (154) 41 % 33 % 25 % 33 % 56 % 47 % 54 % 46 % CMF + RT (164) 56 % 50 % 13 % 13 % 65 % 57 % 64 % 54 % p 0,007 0,003 0,005 0,07

Cet essai (tableau 40) compare chimiothrapie seule versus chimiothrapie + radiothrapie. Le taux de rcidive locorgionale est significativement plus bas dans le bras associant chimiothrapie et radiothrapie.

6.2.3.4. Radiothrapie d'emble


Lutilisation de la radiothrapie de premire intention pour traiter les cancers du sein oprables permet un traitement conservateur du sein, soit par chirurgie limite aprs rduction du volume tumoral initial, soit par radiothrapie seule dans le cadre d'une rponse complte. Le justificatif de cette dmarche est fond sur un certain nombre d'tudes rtrospectives [CALLE1978] [AMALRIC1982] [ARRIAGADA1985] [VILCOQ1988] [VANLIMBERGEN1990] [DUBOIS1991] [PIERQUIN1991] et une tude prospective [SCHOLL1994] faisant tat de taux de rponse lev aprs irradiation premire une dose de 55 - 60 Gy et de taux de contrle local 5 - 10 ans variant de 60 80 % environ pour des sries de patientes slectionnes.

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En cas de radiothrapie seule, un essai thrapeutique randomis [FOURQUET1995] a montr que le taux de contrle local tait significativement plus lev chez les patientes traites par radiothrapie externe + curiethrapie de surimpression (76 % 8 ans) que chez les patientes traites par radiothrapie externe seule (61 % 8 ans) (p=0,02).

6.2.3.5. Radiothrapie et prothse mammaire


La radiothrapie est-elle possible sur une prothse en place ?

6.2.3.5.1. Consquences du matriel prothtique sur la technique dirradiation

Les prothses, quel que soit leur type, affectent peu la distribution de dose des photons et des lectrons, car on peut considrer quelles ont la mme densit que leau. Aucun ajustement de dose ne semble donc ncessaire en termes de contrle carcinologique [MCGINLEY1980] [KRISHNAN1986] [WERNER1990] [KUSKE1991] [KLEIN1993] [JACKSON1994] [MOULDS1998].

6.2.3.5.2. Consquences de lirradiation sur les rsultats de la reconstruction prothtique

Des tudes exprimentales menes chez le rat nont pas montr de dgradation du matriel prothtique [GIORDANO1993] ni de coque, six mois aprs la radiothrapie [CAFFEE1988]. Dautres tudes exprimentales faites directement sur le matriel prothtique [KLEIN1993] ont montr que lirradiation dune prothse, quel que soit son type, entrane un changement de couleur partir de 50 Gy avec pour les prothses contenant un gel de silicone, une perte dlasticit de ce gel qui saccentue six mois aprs la radiothrapie. Cependant, une altration significative de la prothse ne se rencontre quavec des doses de lordre de 100 Gy [SHEDBALKAR1980]. Quant aux rsultats de la radiothrapie chez les patientes ayant eu une reconstruction prothtique, ils sont difficiles valuer, car les indications de reconstruction mammaire immdiate taient souvent proposes des patientes ne devant pas avoir de traitement adjuvant ; quand il y avait indication dirradiation aprs mastectomie totale, les chirurgiens prfraient souvent diffrer la reconstruction aprs la fin des traitements adjuvants, ou, si lindication de la reconstruction mammaire immdiate tait maintenue, le choix de la technique de reconstruction se faisait prfrentiellement avec des tissus autologues. Les sries publies ne concernent donc que trs peu de patientes (gnralement moins de 20 par srie) et mlangent souvent 3 groupes de patientes diffrentes : un groupe de patientes recevant une irradiation dans le cadre dun traitement conservateur dun cancer nouvellement diagnostiqu, mais sur un sein ayant eu une augmentation antrieure (pour raison cosmtique) un groupe o la radiothrapie est ralise comme traitement dune rcidive locale cutane ou sous-cutane chez une patiente ayant eu antrieurement une mastectomie avec reconstruction prothtique, immdiate ou diffre, enfin, le groupe le plus rduit, des patientes ayant une mastectomie totale rcente avec reconstruction mammaire immdiate prothtique et qui ont une irradiation postopratoire adjuvante. Lirradiation dun sein ayant eu dans le pass une augmentation prothtique est possible avec des rsultats diversement apprcis : contracture importante responsable de mauvais rsultats esthtiques

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dans 57 % dune srie de 21 patientes pour MARK [MARK1996], 67 % sur une srie de 26 patientes suivies pour Handel [HANDEL1996]. Dautres auteurs ont de meilleurs rsultats en prenant quelques prcautions : radiothrapie sur le sein limite 50 Gy avec surdosage ventuel de 10 Gy effectu en lectrons, non-utilisation de bolus, slection si possible des patientes ayant une prothse retropectorale et non retroglandulaire ; CHU [CHU1992] obtient ainsi 87 % de bons resultats sur 39 cas, Victor [VICTOR1998] 100 % pour 8 patientes. Dans ce groupe de patientes sein antrieurement augment, le problme essentiel est celui de la dtrioration du rsultat esthtique par apparition dune contracture majore par la radiothrapie, mais il ne semble pas y avoir dautres types de complications. Le retentissement de la radiothrapie semble plus important lorsque celle-ci est faite en traitement adjuvant aprs mastectomie totale avec reconstruction mammaire immdiate prothtique. Le taux de contracture grave est lev : 71 % pour Ringberg [RINGBERG1999], 67 % pour ROSATO [ROSATO1994] qui le compare aux 10 % de contracture constats dans une srie comparable de reconstruction mammaire immdiate prothtique mais sans radiothrapie. Dautres complications grvent encore ces rsultats : sur une srie de 10 patientes suivies 2 ans, Jackson relve 4 mauvais rsultats dont 3 ayant ncessit une explantation [JACKSON1994]. Victor [VICTOR1998] constate sur 13 patientes, 6 mauvais rsultats dont 4 justifiant lexplantation. Spear [SPEAR2000] compare une srie de 40 patientes ayant eu une reconstruction prothtique associe une irradiation et opres par un seul chirurgien une srie de 40 reconstructions prothtiques sans radiothrapie mais opres dans les mmes conditions et la mme poque : le taux de complications est de 52,5 % (dont 32, 5 % de contracture symptomatique) dans le groupe irradi contre 10 % dans le groupe sans radiothrapie (p=0,00005). Chez 19 des 40 patientes irradies (47,5 %), il fallut recourir secondairement un lambeau musculocutan, 8 fois pour amliorer les rsultats esthtiques, mais 11 fois titre de sauvetage pour traiter des complications, alors que le taux de recours un lambeau tait de 10 % (4/40) dans le groupe contrle (p=0,0019). Les plus mauvais rsultats esthtiques sont relevs chez les 19 patientes ayant une radiothrapie en postopratoire immediat, pendant le temps dexpansion prothtique et dans ce sous-groupe 8 lambeaux secondaires ont t ncessaires, tous sauf un en sauvetage .

6.3. Radiothrapie des aires ganglionnaires


6.3.1. Objectifs gnraux (quelle que soit l'aire ganglionnaire concerne)
L'objectif principal de lirradiation des aires ganglionnaires est de diminuer au maximum les risques de rcidive rgionale de la maladie. L'objectif secondaire est d'amliorer la survie. La ralisation de ces objectifs doit se faire selon des critres d'assurance qualit [TUBINGEN1991]].

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6.3.2. Radiothrapie de l'aire axillaire 6.3.2.1. Modalits


Les modalits techniques de lirradiation axillaire exclusive sont assez complexes et variables. La dosimtrie exacte au niveau des diffrents points de la pyramide axillaire reste difficile, surtout chez les femmes obses. Plusieurs types d'irradiations ont t dcrits : champs antropostrieurs, champ antrieur avec complment rduit, champ antrieur et axillaire direct. La dose ncessaire et suffisante est de 46 - 50 Gy en fractionnement classique en cas de N0, avec un complment de 15 20 Gy en cas d'adnopathies palpables. On peut utiliser les photons du tlcobalt ou de l'acclrateur, avec parfois des complments par lectrons, surtout si des ganglions sont palpables.

6.3.2.2. Rsultats
Dans l'exprience de l'Institut Curie [DURAND1991], l'irradiation exclusive des tumeurs N0-N1 a montr un taux de rcidive axillaire de 1 %. Pour Pierquin [PIERQUIN1980], parmi 177 patientes (141 N0-N1a et 36 N1b) traites par radiothrapie exclusive, 5 (2,8 %) ont prsent une rcidive ganglionnaire (associe pour 4 d'entre elles une rcidive intramammaire). Dans l'exprience de Marseille [AMALRIC1982], les taux de rcidive axillaire isole sont respectivement de 2,3 et 2,6 % pour les tumeurs N0 et N1 (cf. tableau 41).

Tableau 41. Rcidive axillaire aprs radiothrapie axillaire sans chirurgie (radiothrapie correcte) Rfrences [FISHER1985] [OSBORNE1984] [CABANES1992] [BAEZA1988] [DELOUCHE1987] [PIERQUIN1986] [LEUNG1986] [WAZER1994] [RECHT1991] n : effectif Suivi (mois) 126 120 54 62 60 60 120 54 73 N0 (n) 352 211 332 171 281 1040 446 73 335 Rcidives 11(3 %) 3(1 %) 7(2 %) 4(2 %) 4(1 %) 19(2 %) 0(0 %) 1(1 %) 3(1 %) N1 (n) 294 52 181 47 35 Rcidives 12(4 %) 15(29 %) 7(4 %) 3(6 %) 1(3 %)

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6.3.3. Radiothrapie de laire mammaire interne 6.3.3.1. Modalits


Le champ mammaire interne est en rgle gnrale direct, couvrant les trois ou quatre premiers espaces intercostaux, parfois le cinquime en cas de lsion du sillon sous-mammaire. Son bord interne est situ au niveau de la ligne mdiane, mais certains le font dborder de 0,5 ou 1 cm. Sa largeur varie de 4,5 6 cm. Il est parfois inclin de 10 degrs afin d'viter la moelle et l'sophage. La dose dlivre est de 46 50 Gy, en fractions de 2 Gy, avec une pondration d'environ 50 % d'lectrons. Cette pondration sera au mieux calcule partir de lestimation de la profondeur des ganglions mammaires internes par une coupe de scanner. Linclusion de la CMI dans les champs tangentiels nest pas recommande car elle ncessiterait linclusion dun volume pulmonaire et cardiaque. Dans certains cas particuliers, la morphologie de la patiente et/ou la localisation lsionnelle peuvent obliger traiter les ganglions mammaires internes par des faisceaux tangentiels mammaires. Un rprage dosimtrique prcis doit tre effectu dans ces cas afin de minimiser la dose au poumon et au cur.

6.3.3.2. Rsultats
L'irradiation locorgionale aprs mastectomie a clairement montr une nette rduction des rcidives locorgionales dans divers essais randomiss [WALLGREN1986] [RUTQVIST1990] [OVERGAARD1990] [STROM1993] [AUQUIER1992] conduits avec une mthodologie correcte et une technique d'irradiation adquate, la diffrence de certains essais anciens (NSABP O2 et 04, OSLO I, [LEVITT1986] [LEVITT1988] [STROM1993] [JEFFERIES1994]). Le risque de rechute locorgionale est dautant plus important que la tumeur est classe T3T4, quil existe un envahissement ganglionnaire et que celui-ci est important (pN 4). Il est de l'ordre de 14 36 % [VALAGUSSA1978] [STEFANIK1985] [HENNEQUIN1990] ; en fait, il s'agit surtout de rcidives au niveau de la paroi thoracique et de la rgion sus-claviculaire. Les rcidives axillaires [RECHT1991] sont de l'ordre de 2 % en cas dvidement satisfaisant, que les ganglions soient envahis ou non. Les rcidives mammaires internes (qui sont cependant plus difficiles mettre en vidence) sont trs rares. L'efficacit de l'irradiation locorgionale a t retrouve galement dans des sries monocentriques anciennes [MONTAGUE1980] [FLETCHER1989]. Dans l'exprience du MD Anderson Hospital, parmi 1 279 patientes traites, seulement deux rcidives mammaires internes ont t observes [FLETCHER1978]. Dans l'tude rtrospective cas-tmoins de l'Institut Gustave Roussy (IGR) [LE1990], le traitement de la CMI a permis, pour les patientes avec envahissement axillaire et une tumeur centrale ou interne, une augmentation de la survie. Un essai de lEORTC est actuellement en cours, qui value le bnfice de la radiothrapie des chanes ganglionnaires mammaire interne et sus-claviculaire pour des patientes qui ont, soit une tumeur centrale et interne, sans envahissement ganglionnaire axillaire ou des tumeurs externes avec atteinte des ganglions axillaires. Un autre essai randomis a inclus 1 281 patientes. Les rsultats dfinitifs sont en cours danalyse [ROMESTAING2000].

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6.3.4. Radiothrapie des ganglions sus- et sous-claviculaires 6.3.4.1. Modalits


L'irradiation peut se faire par un champ incluant la CMI, ou par un champ direct, en rgle gnrale inclin de 10 degrs vers l'extrieur, incluant les rgions sus- et sous-claviculaires, jointif en bas avec les champs tangentiels couvrant le sein restant ou la paroi thoracique, align sur la ligne mdiane l'intrieur, et respectant en dehors l'articulation scapulo-humrale. Un cache supro-interne protge partiellement le larynx et la thyrode. Comme pour la CMI, la dose dlivrer est de 46 - 50 Gy en fractionnement classique de 2 Gy/jour, calcule 2 ou 3 cm de profondeur. Ici aussi, afin de protger les organes critiques sous-jacents (moelle cervicale, apex pulmonaire), l'irradiation peut tre ralise par un faisceau mixte, comprenant environ 30 50 % de la dose dlivre par des lectrons dnergie adapte (9 - 12 MeV).

6.3.4.2. Rsultats
La frquence des rechutes sus-claviculaires nest pas toujours prcisment quantifie, car la plupart du temps, ces dernires sont incluses dans l'ensemble des rcidives locorgionales. Les principaux facteurs de risque sont l'atteinte histologique axillaire (pN+, surtout quand plus de 4 ganglions sont envahis) et les tumeurs avances (T3T4). Le tableau 42 rsume les donnes de la littrature. La trs grande majorit des rechutes sus-claviculaires survient dans les cinq premires annes [VALAGUSSA1978]. La chimiothrapie ne rduit pas le risque de rechute [FOWBLE1988] [FOWBLE1988A] [FOWBLE1989] [RUTQVIST1990]. L'irradiation (45 50 Gy quivalents) permet de rduire trs nettement le risque que le traitement soit radical [FLETCHER1978] [FLETCHER1989] [SALLES1990] ou conservateur [MAZERON1985A] [RECHT1991], comme illustr dans le tableau 43. L'impact sur la survie est galement suggr par Fletcher [FLETCHER1978].

Tableau 42. Taux de rechute sus-claviculaire des patientes pN+ sans irradiation ganglionnaire Rfrences [DAHLIVERSEN1952] [JACKSON1966] [VALAGUSSA1978] [FLETCHER1980] [MONTAGUE1985] [RUTQVIST1993] [FAIRLAMB1994]
1 2 3

Pourcentage de rcidive sus-claviculaire 18 % 15,5 % 16,6 % (5 ans) 6,8 % 2 (5 ans)


1

12 % 20-26 % 7%1 2%4 8,2 % 1 9,7 % 2

17,8 % 1 (10 ans) 9,1 % 2 (10 ans)

Rcidive sus-claviculaire isole ; Rcidive sus-claviculaire + mtastases ; 3 Rapporte les rsultats des tudes de Paterson (1959) et Robbins (1966) ; 4 Rcidives sus-claviculaires + rcidives paritales/axillaires/mammaires internes.

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Tableau 43. Efficacit de l'irradiation sus-claviculaire Rfrences [FLETCHER1980] 1 [SALLES1990] [RECHT1991]


2 2 1

Pourcentage de rcidive sus-claviculaire 1,5 % - 2,4 % 1,3 % 0,6 % (pN-) - 0 % (pN+) 0,5 % (N0) - 2% (N1b)

[MAZERON1985A]
1 2

Chirurgie radicale ; Traitement conservateur pN- : absence denvahissement ganglionnaire ; pN+ : envahissement ganglionnaire.

6.3.5. Synthse des recommandations du comit dexperts pour lirradiation des aires ganglionnaires
Le comit dexperts de la Socit franaise de radiothrapie oncologique a tabli des recommandations afin de dfinir quels taient les volumes cibles ganglionnaires devant tre irradis dans le traitement conservateur du sein [SFRO1991].

Tumeurs des quadrants externes N-. Le comit dexperts recommande de ne pas irradier les aires ganglionnaires, mammaire interne, sus-claviculaire, axillaire. N + 3. Le comit dexperts recommande lirradiation de la chane mammaire interne mais ne recommande pas lirradiation du creux axillaire, en totalit. Une tendance se dgage en faveur de lirradiation du creux sus-claviculaire et du sommet du creux axillaire (5/8)*. N > 3. Le comit dexperts recommande dirradier la chane mammaire interne, le creux sus-claviculaire et le sommet du creux axillaire. Tumeurs des quadrants internes ou tumeurs centrales N-. Le comit dexperts recommande de ne pas irradier le creux axillaire en totalit. Une tendance se dgage pour irradier la chane mammaire interne (6/8). Une tendance se dgage pour ne pas irradier le creux sus-claviculaire et le sommet de laisselle (6/8). N 3. Le comit dexperts recommande dirradier la chane mammaire interne et de ne pas irradier le creux axillaire en totalit. Une tendance se dgage pour lirradiation du creux sus-claviculaire et du sommet du creux axillaire (6/8). N > 3. Le comit dexperts recommande de ne pas irradier le creux axillaire en totalit et dirradier la chane mammaire interne, le creux sus-claviculaire, et le sommet du creux axillaire. * 5 experts sur 8 ont donn la tendance

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6.4. Complications et squelles


6.4.1. Complications de la radiothrapie du sein et de la paroi thoracique
Il est tout dabord trs important de diffrencier les rsultats des tudes anciennes, utilisant des techniques et des fractionnements souvent atypiques, voire dangereux, de ceux des tudes rcentes utilisant les techniques et les appareillages modernes (acclrateurs) et un fractionnement classique (2 Gy/jour). Les complications proprement dites de l'irradiation mammaire sont exceptionnelles avec le fractionnement classique utilis, qui ne dpasse pas 2 Gy par sance, cinq sances par semaine, et une dose totale de 50 Gy. Les ractions aiges les plus frquentes sont type drythme de la peau survenant partir dune dose cumule de 25 30 Gy. Plus rarement, une pithlite exsudative peut sobserver en fin dirradiation : elle sobserve en gnral au niveau des plis (sillon sous-mammaire) et survient plus volontiers lorsque le sein est volumineux et ptos. Ces ractions cutanes peuvent tre majores par des lsions cutanes prexistantes (mycoses) ou lapplication de produits cosmtiques contenant des drivs alcooliques. Lapplication de tout topique cutan est donc contre-indique pendant lirradiation. Aucune prvention efficace de ces ractions ne peut tre propose. Cet rythme est constant lors de lirradiation de la paroi thoracique aprs mastectomie, lorsquelle est dlivre par un faisceau dlectrons. Un dme du sein peut apparatre assez tt en cours dirradiation. Il est le plus souvent modr. Il peut tre major par la prexistence dun certain degr ddme aprs une chirurgie conservatrice. Les squelles sont de plusieurs types. Il peut sagir de squelles fonctionnelles, type ddme du sein qui rgresse le plus souvent, de douleurs et de fibrose du tissu sous-cutan pouvant survenir plusieurs annes aprs le traitement et pouvant entraner des dformations et rtraction du sein, de tlangiectasies pouvant entraner un prjudice esthtique. Dautres types de squelles, pulmonaires [HARDMAN1994] et cardiaques [CUZICK1994] [GYENES1998], peuvent tre observes aprs une irradiation en dcubitus dorsal ou aprs irradiation de la paroi thoracique si le volume cardiaque inclus dans les champs dirradiation est trop important, ou si le fractionnement est trop faible [RUTQVIST1992]. Ces squelles sont lies la dose et au fractionnement. Les rsultats dune analyse de plus de 45 000 patientes traites dans le cadre du programme amricain (SEER, http://www-seer.ims.nci.nih.gov) de 1973 1992 montrent que parmi les patientes irradies, le risque relatif dinfarctus myocardique mortel tait de 1,17 (1,01 - 1,36) pour les femmes ayant eu un cancer du sein gauche, aprs ajustement sur lge. Ce risque passe 1,98 chez les femmes de moins de 60 ans (p = 0,04), alors quil ny a pas de diffrence chez les patientes de plus de 60 ans [PASZAT1998]. Enfin, le risque ntait accru que chez les femmes de moins de 60 ans qui ont eu une irradiation locorgionale, et non chez celles qui ont eu une irradiation locale seule. Dautres tudes plus rcentes ont montr la disparition de la surmortalit cardiaque avec lutilisation des techniques modernes, avec en particulier lutilisation des lectrons (en partie voire en totalit) pour le traitement de la chane mammaire interne [HOJRIS1999] ; en effet, cette mthode permet une protection optimale de laire cardiaque sous-jacente, aprs mastectomie comme chirurgie conservatrice . Les complications peuvent tre majores par lexistence dune maladie de systme (connectivite), des maladies gntiques de la rparation pouvant confrer une radiosensibilit accrue des tissus sains.

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Enfin, le risque le plus important de ces squelles est la recoupe des diffrents volumes dirradiation ce qui souligne la ncessit dune technique rigoureuse [TUBINGEN1991].

6.4.2. Complications de la radiothrapie des aires ganglionnaires 6.4.1.1. Complications de la radiothrapie de laire axillaire
La complication la plus frquente est l'dme du bras, qui survient toutefois dans moins de 8 % des cas. Cet dme est major aprs association chirurgie/radiothrapie axillaire [SARRAZIN1984] [RECHT1995]. La seule complication grave est la neuropathie du plexus brachial. Elle peut se traduire par diffrents symptmes : troubles sensitifs isols, association de troubles sensitifs et d'un dficit moteur, voire monoplgie brachiale (< 0,1 %) [PIERQUIN1986]. Dans cette situation, il faut cependant toujours liminer une rcidive ganglionnaire profonde voluant bas bruit. Ces complications ne se voient que pour des doses suprieures 50 Gy et le plus souvent des problmes techniques (recoupement de champs) en taient l'origine.

6.4.1.2. Complications de la radiothrapie de laire mammaire interne


L'irradiation de la CMI a t accuse d'induire une surmortalit par toxicit cardiaque [CUZICK1987]. Dans cette tude avaient t analyss les rsultats de trois quipes (Oslo, Stockolm, Heidelberg), dont les premires malades avaient t traites avec des modalits techniques totalement inadquates (doses par fraction et doses totales leves, champs trs larges raliss exclusivement avec des photons de cobalt). Le mme auteur [CUZICK1994] a repris l'analyse de plusieurs essais rcents, effectus avec des doses et des techniques correctes (faisceaux mixtes), en dmontrant un bnfice de survie pour les patientes irradies et une nette rduction de la morbidit cardiaque [PIERCE1994]. Ceci renforce l'hypothse que le contrle locorgional peut rduire en partie le taux de mtastases et donc amliorer la survie.

6.4.1.3. Complications de la radiothrapie des ganglions sus- et sousclaviculaires


Avec les fractionnements habituels et des champs limits, les neuropathies du plexus brachial ont disparu. L'irradiation sus-claviculaire peut tre l'origine d'une discrte fibrose apicale pulmonaire radiologique, et dans de trs rares cas, d'une hypothyrodie biologique.

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6.5. Les mta-analyses des essais valuant les bnfices de la radiothrapie


6.5.1. Mta-analyse de Cuzick
Cette mta-analyse [CUZICK1994] montre que la radiothrapie de la paroi et des aires ganglionnaires entrane un bnfice sur le long terme en diminuant le risque de dcs lis au cancer, en particulier chez les malades qui prsentaient un envahissement ganglionnaire initial [ARRIAGADA1995]. Ce bnfice avait t occult par les tudes plus anciennes qui utilisaient des techniques d'irradiation qui n'ont plus cours actuellement et qui taient responsables d'une toxicit cardiaque importante.

6.5.2. Mta-analayse de lEarly Breast Cancer Trialists Cooperative Group


Cette analyse [EARLYBREASTCANC2000] a port sur 19582 femmes ayant particip 40 essais thrapeutiques qui valuaient la radiothrapie des cancers du sein non mtastatiques, conduits avant 1990. Trente-six essais portaient sur la radiothrapie aprs mastectomie, et 6 sur la radiothrapie aprs chirurgie conservatrice du sein. Dans la grande majorit des essais, lirradiation aprs mastectomie incluait la paroi thoracique et lensemble des aires ganglionnaires, alors quelle ne concernait que le sein dans la plupart des essais de radiothrapie aprs chirurgie conservatrice. Ltude a recueilli les donnes individuelles pour chaque patiente concernant : lge, le statut hormonal et latteinte ganglionnaire. Aucune autre information pronostique na t prise en compte (stade, dimensions tumorales, histologie, grade, etc.). Les rsultats sont estims sur une priode de suivi de 20 ans. Ils montrent que : la radiothrapie rduit le risque de rcidive locale (sans autre prcision) de 68.4 % quelque soit le type de chirurgie, ce qui correspond une rduction du nombre absolu de rcidives 20 ans de 19,7 % (de 30,1 % sans radiothrapie 10,4 % avec radiothrapie). Cet effet sexerce surtout dans les 10 premires annes. la radiothrapie rduit significativement le risque de mortalit par cancer du sein de 8,9 %, ce qui correspond une rduction du nombre absolu de dcs 20 ans de 4,8 % (de 51,4 % versus 46,6 %). Cette rduction sexerce surtout partir de la cinquime anne. la radiothrapie augmente le risque de mortalit par dautres causes (essentiellement cardiovasculaires) : augmentation du risque de 18,2 %, soit une augmentation du nombre absolu de dcs pour dautres causes de 4,3 % 20 ans (de 26,2 % versus 30,5 %). Cette augmentation est surtout nette partir de la dixime anne. globalement, la radiothrapie namliore pas la survie globale. Cependant, une mise jour rcente fin 2000, mais encore non publie, suggre que la survie globale est amliore chez les patientes qui ont reu une radiothrapie du sein aprs chirurgie conservatrice par rapport celles qui nont pas eu de radiothrapie. Cette mta-analyse confirme donc la sensibilit importante des cancers du sein la radiothrapie. Elle montre galement que le contrle local de la maladie contribue amliorer la survie des patientes long terme. Elle souligne enfin la ncessit dune technique rigoureuse utilisant des moyens de reprage et de calcul modernes, qui permettent de rduire la toxicit du traitement, en particulier cardiovasculaire. Si elle suggre que la rduction de la mortalit est surtout nette en prsence denvahissement axillaire, lhtrognit des tudes ne permet pas de dterminer prcisment quels groupes de patientes la radiothrapie apporte le plus de bnfice.

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6.5.3. Mta-analyse de Whelan


Cette analyse [WHELAN2000] a port sur 6 367 femmes ayant particip 18 essais de radiothrapie, toutes traites par mastectomie et traitement mdical adjuvant (chimiothrapie et/ou hormonothrapie) pour un cancer du sein non mtastatique. Lanalyse a t faite partir des donnes publies (et non recueillies pour chaque patiente). Les suivis mdians de chaque essai vont de 7,5 14,5 annes. Les rsultats montrent que la radiothrapie diminue significativement : le risque de rcidive locorgionale de 75 % (66 % - 81 %) ; le risque de dcs de 17 % (6 % - 26 %). Cette tude confirme comme celle de lEBCTCG, que la radiothrapie rduit de plus des 2/3 le risque de rcidive locorgionale chez des femmes opres pour un cancer du sein, qui ont une chimiothrapie ou une hormonothrapie adjuvante. Elle suggre galement que la radiothrapie entrane une rduction de la mortalit et que la toxicit cardiovasculaire est limite dans les essais les plus rcents grce lutilisation de techniques modernes de traitement.

6.5.4. Mta-analyse de Van de Steene


Les donnes de la mta-analyse de lEBCTCG ont t reprises par une tude belge [VANDESTEENE2000] avec des restrictions qualitatives (exclusion des essais dbuts avant 1970 et/ou incluant moins de 400 patientes) qui ont amen une nouvelle analyse de 7 840 patientes traites selon des critres correspondant une radiothrapie moderne , confirmant un bnficie de survie de 12,3+/-4,3 %, (p=0,004) pour les patientes irradies.

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Au total Radiothrapie du cancer du sein (Dbut)


fficacit de la radiothrapie mammaire aprs chirurgie
Lirradiation du sein aprs chirurgie conservatrice diminue significativement le risque de rcidive locale quel que soit le stade initial de la maladie (niveau de preuve A). Aprs mastectomie, lirradiation de la paroi diminue dautant plus le risque quil existe des facteurs de rcidive locale (niveau de preuve A).

Technique de la radiothrapie mammaire


Lorsquune chirurgie conservatrice du sein est effectue, une radiothrapie mammaire doit toujours tre dlivre, la dose minimale de 50 Gy en 25 fractions (niveau de preuve A). Chez les femmes de moins de 50 ans, une surimpression doit tre systmatiquement dlivre dans le lit tumoral, y compris lorsque les berges sont saines (niveau de preuve B).

Irradiation ganglionnaire
Lirradiation des ganglions mammaires internes est indique : lorsque la tumeur est interne ou centrale en labsence denvahissement ganglionnaire axillaire (accord dexperts), dans tous les cas denvahissement ganglionnaire axillaire (niveau de preuve B1). Lirradiation des ganglions sus- et sous-claviculaires est indique en prsence denvahissement ganglionnaire axillaire (niveau de preuve B1). Labsence dirradiation des aires ganglionnaires telle que dfinie prcdemment, ne peut se concevoir que dans le cadre dessais thrapeutiques contrls (accord dexperts). Les modalits techniques de lirradiation mammaire, paritale et ganglionnaire doivent satisfaire des critres dassurance-qualit.

fficacit de la radiothrapie
La radiothrapie rduit le risque de mortalit par cancer du sein (niveau de preuve A).

Complications de la radiothrapie
La radiothrapie peut augmenter le risque de dcs long terme par maladie cardiovasculaire : lirradiation mammaire, paritale et ganglionnaire doit donc tre conduite avec une grande rigueur, afin de rduire lirradiation des tissus sains, en satisfaisant des critres dassurance qualit. 9. Les prescriptions de dose sont standardises (normes ICRU) (niveau de preuve A). 10. Aprs videment axillaire, les indications de lirradiation de lensemble de laisselle doivent tre rduites au minimum car elles majorent le taux de complications locorgionales (niveau de preuve C).

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Au total Radiothrapie du cancer du sein (Fin)


Radiothrapie et reconstruction
Le choix dune reconstruction mammaire immdiate ne doit pas compromettre la ralisation optimale dune radiothrapie locorgionale et dun traitement gnral. Quand le traitement local ncessite une mastectomie totale et que la patiente souhaite une reconstruction mammaire immdiate, une consultation multidisciplinaire est indispensable pour valuer la ncessit dun traitement locorgional (irradiation) et/ou gnral (chimiothrapie ou hormonothrapie).

Radiothrapie et prothse
Si lindication de la radiothrapie est sre ou trs probable, et que la patiente persiste dans son dsir de reconstruction mammaire immdiate, le chirurgien privilgiera lutilisation des techniques par tissus autologues. Lorsquune irradiation savre ncessaire sur un sein porteur de prothse, celle-ci est possible en informant la patiente des risques de dtrioration des rsultats, avec notamment risque de contracture importante environ une fois sur deux.

Les rsultats dvelopps dans ce chapitre, coupls ceux de lvaluation de la chirurgie,de la chimiothrapie et de lhormonothrapie, ainsi qu la pratique des experts, ont permis de dterminer les stratgies de prise en charge dveloppes dans les algorithmes de dcision placs en dbut de document et le chapitre Indications thrapeutiques.

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7. Chimiothrapie
7.1. Sources de donnes
Une recherche bibliographique a t conduite sur Medline depuis 1996. La recherche, limite certains types dtudes ou de publications (mtaanalyses, confrences de consensus, recommandations, essais randomiss, essais controls), tait base sur lquation dfinie par la Cochrane Collaboration destine identifier les essais contrls. Les quations de recherche sont prsentes en annexe 2.

7.2. Introduction
Les adnocarcinomes mammaires sont considrs comme relativement chimiosensibles. De nombreuses molcules sont efficaces en monochimiothrapie et plusieurs associations induisent un taux de rponse en phase mtastatique suprieur 60 %. De plus, actuellement, de nouvelles classes thrapeutiques apparaissent susceptibles de l'augmenter encore. Cependant, le cancer du sein mtastatique reste encore une maladie incurable et le bnfice obtenu en situation adjuvante peut paratre minime en pourcentage, sinon en valeur absolue. Il faut souligner, de plus, que chaque molcule ou chaque type de protocole possde une toxicit aigu ou retarde propre : le poids de celle-ci doit tre pris en compte dans la dcision de traitement notamment en situation adjuvante.

7.3. Objectifs de la chimiothrapie


Initialement les chimiothrapies n'ont t utilises qu'en situation mtastatique (palliative). Leur but reste encore actuellement le plus souvent palliatif : augmenter la dure de vie, amliorer la qualit. Cependant, l'induction d'un pourcentage lev de rmissions compltes et l'utilisation de fortes doses font esprer certains auteurs une rmission complte, mme si elle reste limite quelques cas. L'obtention d'un taux de rponse lev en situation palliative a conduit l'emploi de la chimiothrapie en situation adjuvante, c'est--dire pour traiter la maladie micromtastatique prsente lors du traitement locorgional. Le but est alors d'amliorer la survie sans mtastase et la survie globale. Enfin, la chimiothrapie noadjuvante a pour but dobtenir une rgression tumorale suffisante pour raliser ensuite un traitement local dans de bonnes conditions carcinologiques (traitement conservateur ou non) et dobtenir une amlioration de la survie par un effet sur les micromtastases. A ct de ses effets bnfiques, la chimiothrapie prsente une toxicit aigu et retarde qui doit tre prise en compte lors des indications thrapeutiques. La prise en compte de la qualit de vie est rcente dans les essais thrapeutiques et peut encore tre optimise. [BATELCOPEL1997] [HURNY1996]

7.4. Mdicaments utiliss en chimiothrapie


Quasiment tous les mdicaments ont t tests en monochimiothrapie en situation palliative. Certains essais sont cependant anciens : de ce fait, ils n'ont pas la qualit et la rigueur des tudes rcentes. Les agents considrs comme efficaces appartiennent quatre classes principales (cf. tableau 44) ; ponctuellement d'autres molcules ont galement une activit.

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Tableau 44. Cancer du sein : principaux mdicaments utiliss Classes Sous-classes INTERCALANTS Anthracyclines Anthracnediones Autres ALKYLANTS Oxazophorines Ethylne-imines Moutardes azotes Nitroso-ures Antibiotiques ANTIMETABOLITES Antifoliques Antipyrimidines ANTIFUSORIAUX Alcalodes de la pervenche Molcules actives

doxorubicine pirubicine idarubicine mitoxantrone elliptinium cyclophosphamide ifosfamide thiotpa melphalan prednimustine mitomycine mthotrexate fluoro-uracile vindsine vincristine vinblastine vinorelbine paclitaxel doctaxel toposide cisplatine carboplatine trastuzumab

Taxanes DIVERS pipodophyllotoxines Organoplatine Anticorps monoclonaux

7.4.1. Intercalants 7.4.1.1. Anthracyclines


En monochimiothrapie, la doxorubicine est la molcule cytotoxique de rfrence pour les cancers du sein. Administre une dose de 50 75 mg/m par voie intraveineuse, toutes les trois semaines, les taux de rponse avoisinent 40 % chez les malades non prtraites, 30 % chez les patientes prtraites [TAYLOR1982]. L'utilisation hebdomadaire ou en perfusion continue reste pour l'instant trs limite et de valeur discute. L'pirubicine est un analogue, dvelopp pour obtenir une rduction des toxicits cardiaques et hmatologiques.Avec une dose optimale dpirubicine de lordre de 90 mg/m2 [BASTHOLT1996], les rsultats en termes defficacit sont quivalents avec des toxicits digestives, hmatologiques et phanriennes moindres [FRENCHEPIRUBICI1988]]. Actuellement des formulations d'anthracyclines liposomes sont en cours d'investigations en phase mtastatique : elles permettraient des administrations avec des intercycles plus longs avec une toxicit cardiaque, digestive et phanrienne moindres [RANSON1997] [SYMON1999]. Les anthracyclines per os (idarubicine) sont en cours d'valuation en phase mtastatique.

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7.4.1.2. Anthracnediones
La mitoxantrone est une anthracnedione prsentant une cardiotoxicit encore plus rduite. Aux doses de 10 14 mg/m toutes les 3 semaines, elle a une efficacit un peu infrieure celle des anthracyclines, 30 33 % de rponse objective chez les malades mtastatiques non prtraites [STUARTHARRIS1984]. Une tude rcente a montr une augmentation du risque de leucmie (cf. chapitre toxicit) [CHAPLAIN2000]. La mitoxantrone est indique dans le cancer du sein mtastatique ; en labsence de donnes defficacit suffisantes, dans le traitement adjuvant du cancer du sein, et compte tenu du risque leucmogne lev, la mitoxantrone ne doit pas tre administre dans cette indication.

7.4.1.3. Autres
On situe galement parmi les intercalants l'lliptinium [ROUESSE1982], utilis rarement, le plus souvent en deuxime ou troisime ligne mtastatique, jamais en adjuvant.

7.4.2. Alkylants
Ces substances de natures diverses sont regroupes par leur action biochimique, et leur toxicit immdiate essentiellement hmatologique. Les taux de rponse varient de 20 40 % [HONIG1996]. La cyclophosphamide est le mdicament de rfrence, avec un taux de rponse denviron 35 % [RUBENS1975]. Sa posologie habituelle en polychimiothrapie est de 500 mg/m2 avec des variations dpendantes des produits administrs en association. D'autres alkylants ont une efficacit voisine : altrtamine (35 %), thiotpa (30 %), melphalan et chlorambucil (20 %) [HONIG1996]. L'ifosfamide a une activit voisine de celle de la cyclophosphamide. Sa place reste dfinir [SANCHIZ1990]. Des tudes dassociation sont en cours, mais uniquement en phase mtastatique en deuxime ou troisime ligne [CHANG1999] [AZIZ1999] [CAMPISI1999]. La mitomycine (10 mg/m2) en premire ligne, induit un taux de rponse d'environ 35 %, mais prsente une importante toxicit hmatologique [PASTERZ1985]. Elle est surtout utilise en deuxime intention ; sa toxicit cumulative potentielle, sous forme d'un syndrome hmolytique et urmique, peut empcher un traitement prolong [CANTRELL1985].

7.4.3. Antimtabolites
Dans cette classe de mdicaments, dont la toxicit est essentiellement digestive et hmatologique, prdominent deux molcules : le mthotrexate avec un taux de rponse de 34 % [VOGLER1968] ; le 5 fluoro-uracile avec 28 % de rponse. Ce dernier, mieux tolr, est notamment utilis dans de nombreuses associations en premire ligne. L'utilisation de perfusions prolonges ou l'association l'acide folinique n'ont pas pour l'instant dmontr un intrt vident en premire intention [BONNETERRE1992]. En deuxime ligne, une activit certaine a t dmontre. Elle reste modeste (16 %), y compris chez des patientes prtraites par 5-FU en perfusion de courte dure [CHANG1989]. Une prodrogue du 5-FU, la capecitabine est en cours d'investigation en phase palliative [MIWA1998] [BLUM1999].

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La gemcitabine est une antipyrimidine de synthse, de toxicit rduite, qui sest rvle intressante la dose de 1000mg/m2/semaine dans les cancers du sein volus ou mtastatiques, avec un taux de rponse de 25 % [CARMICHAEL1995] et de lordre de 50 % en association avec la doxorubicine [PEREZMANGA2000] ou le cisplatine [NAGOURNEY2000]. Des essais de confirmation sont ncessaires.

7.4.4. Antifusoriaux
Ce terme regroupe en fait une famille de composs.

7.4.4.1. Alcalodes de la pervenche


La vincristine et la vindsine prsentent une activit chez environ 20 % des patientes. La vinblastine, utilise seule en perfusion (1,4 2 mg/m/jour pendant 5 jours) prsente une activit importante, avec environ 40 % de rponse. Il faut noter cependant comme pour la vincristine, qu'il s'agit l d'tudes anciennes [GRINBERG1965]. La vinorelbine est un compos de mise au point plus rcente. Utilise de faon hebdomadaire la dose de 30 mg/m en premire intention, elle induit un taux de rponse entre 40 et 45 %, dont 12 % de rponses compltes chez des malades non prtraites [FUMOLEAU1993], avec une tolrance acceptable, mme chez la femme de plus de 60 ans [VOGEL1999]. En deuxime ligne, le taux de rponse est d'environ 30 % [WEBER1995]. Elle a galement t teste rcemment en association : sa combinaison avec l'pirubicine induit environ 70 % de rponses, mais dans un essai comparant lassociation doxorubicine et vinorelbine la doxorubicine seule, lassociation ne sest pas montre suprieure en termes de rponses objectives et de survie, alors quil a t enregistr une plus grande toxicit [NORRIS2000]. Sa combinaison avec le 5-FU, en perfusion continue, a galement t utilise et conduit des taux de rponse de 62 % [DIERAS1990]. Une phase III comparant la chimiothrapie par Cyclophosphamide, Doxorubicine, 5-FU Vinorelbine, Doxorubicine, donne des taux de rponses quivalents en premire ligne mtastatique [BLAJMAN1999], de mme que celle avec le cisplatine en deuxime ligne palliative, aprs antracycline avec un taux de rponse de lordre de 40 % [RAYCOQUARD1998].

7.4.4.2. Taxanes
Il s'agit de drivs de l'if. Leur utilisation est rcente. En phase mtastatique, ils ont obtenu lautorisation de mise sur le march (AMM) en deuxime ligne, et chez les patientes dont la maladie est rsistante aux anthracyclines. Les taux de rponse varient entre 20 et 40 %. En phase adjuvante et noadjuvante, ils sont en cours dinvestigation, seuls ou en association. Deux produits sont commercialiss. Le paclitaxel est administr par voie intraveineuse avec une prmdication contenant corticodes et antihistaminiques le jour de la chimiothrapie. La dure dadministration est de 3 heures toutes les 3 semaines et la posologie (AMM) est de 175 mg/m2. Dautres modes dadministration (24 heures, hebdomadaire en 1 heure) et dautres posologies sont ltude. Le doctaxel est administr par voie intraveineuse avec une prmdication de corticodes sur 3 jours. La dure dadministration est de 1 heure toutes les 3 semaines et la posologie est de 100 mg/m2. Ladministration hebdomadaire est ltude.

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7.4.5. Drivs du platine


Les drivs du platine se situent une place particulire : d'efficacit trs faible en deuxime ligne, ils paraissent plus intressants en premire ligne o le cisplatine a notamment obtenu un taux de rponse de prs de 50 % [SMITH1992]. En combinaison avec une anthracycline (epirubicine) le taux de rponse, mme en deuxime ligne, reste suprieur 40 % [EISEN1998] ; il en est de mme avec le paclitaxel [GELMON1996 [WASSERHEIT1996].

7.4.6. Anticorps monoclonaux


Les essais de monothrapie en phase II avec trastuzumab ont t publis et donnent des rsultats avec des taux de rponse de lordre de 26 % en situation mtastatique. [VOGEL2000]. Une tude de phase II associant trastuzumab et vinorelbine a t ralise par Burstein [BURSTEIN2000]. Des tudes de phase III ont dbut et des essais dassociation sont en cours [BASELGA2000]. Deux tudes randomises sont en cours aux Etats-Unis valuant lapport trastuzumab en situation adjuvante.

7.4.7. Les biphosphonates


Ils sont en cours dvaluation pour la prvention des mtastases osseuses. Une tude controverse a montr un effet prventif des biphosphonates sur les localisations mtastatiques autres que osseuses [DIEL2000].

7.5. Protocoles dassociation en chimiothrapie adjuvante


De trs nombreux protocoles de chimiothrapie ont t tests en situation adjuvante ; ils varient par le nombre de mdicaments utiliss, l'intensit de doses, les critres d'inclusion, la dure du traitement, etc. Une mta-analyse les a tudis plusieurs reprises.

7.5.1. Nombre de mdicaments


Le protocole B05 du National Surgical Adjuvant Breast Project (NSABP) avait montr chez les patientes non mnopauses N+ le bnfice d'un alkylant seul [FISHER1986B]. Le protocole B07 a montr que l'addition de 5-FU un alkylant seul, en amliore le bnfice dans cette mme population [FISHER1977]. Ultrieurement le protocole B11 du NSABP a montr galement chez les patientes non mnopauses l'intrt de laddition d'une anthracycline l'association prcdente ; ce bnfice n'a pas t retrouv chez les patientes mnopauses sensibles au tamoxifne, dans l'essai B12 [FISHER1989A]. Actuellement, aux doses standards, le nombre optimal de mdicaments est habituellement de deux ou trois, la nature des molcules jouant galement un rle.

7.5.2. L'intrt des anthracyclines


Il faut rappeler que jusqu' prsent l'adriamycine reprsentait le mdicament le plus efficace. Cependant, l'usage d'une anthracycline en traitement adjuvant n'est pas encore retenu de faon

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formelle. Certains essais (Oncofrance, NSABP-B11) suggrent un bnfice dans certaines catgories de patientes. D'autres (NSABP-B12) ne le retrouvent pas. Ces rsultats sont dcrits dans le tableau 45. Dans l'essai du NSABP-B15, il existe en fait une diffrence de dure du traitement qui peut gner l'interprtation dfinitive de cet essai [FISHER1990A]. Enfin, dans le groupe de Milan, un bnfice est retenu en faveur du traitement utilisant l'adriamycine en traitement squentiel (adriamycine puis CMF) par rapport au traitement altern (A CMF A CMF, etc.) chez des patientes de mauvais pronostic ( 4 pN+) [BONADONNA1991] [BONADONNA1995]. Un essai canadien [LEVINE1998] a compar 6 CEF 120 (pirubicine 60 mg/m2 J1 et J8) 6 CMF par voie orale chez des patientes non mnopauses N+, la survie sans rcidive et la survie globale sont significativement suprieures avec le protocole CEF. L'pirubicine paraissant aussi efficace que le compos parental, l'adriamycine, elle peut le remplacer dans les protocoles de type FAC. L'utilisation de la mitoxantrone n'a pas fait l'objet d'tude publie en situation adjuvante. Elle permettrait dadministrer la chimiothrapie en mme temps que la radiothrapie ; plusieurs tudes sont en cours. Si la posologie optimale de la doxorubicine est de 60 mg/m2 par cure, celle de lpirubicine nest pas encore dtermine de faon prcise. Il faut dailleurs prendre en compte la dose intensit (mg/m2/semaine) du produit administr, la dose cumule, la densit de dose (qui fait varier lintervalle entre les cures) [PICCART2000]. Il semble que pour des tumeurs de mauvais pronostic six cures de FEC 100 mg/m2 dpirubicine amliorent la survie sans rechute mtastatique par rapport 6 cures de FEC 50 mg/m2 [BONNETERRE1998] (cf. valuation de la dose-intensit) La mta-analyse de 1998 montre que les chimiothrapies contenant une anthracycline diminuent le risque de rcidive (2p* = 0,006) et de mortalit (2p = 0,02), avec un bnficie absolu en survie 5 ans de 2,7 % (2p = 0,02) [EARLYBREASTCANC1998A].
* : mthodologie utilise dans les mta-analyses.

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Tableau 45. Essais randomiss analysant lapport dune anthracycline Essais Oncofrance [MISSET1996] NSABP B11 [FISHER1989A] NSABP B12 [FISHER1989A] NSABP B15 [FISHER1990A] [FISHER1993B] Milan [BONADONNA1995A] SECSG [CARPENTER1991] ICCG [COOMBES1996] Institut Bergoni [MAURIAC1992] Institut Curie [BEUZEBOC1992] Protocoles Dose danthrac y-cline 30 mg/m 30 mg/m 30 mg/m Effectif Recul mdian (anne) 16 6 6 5 10 3,5 4,5 Rsultats SSR (p) prM = S (p = 0,01) postM NS S (0,003) (NS) (NS) (NS) Non valu S (0,03) S (0,01) SG (p) prM = S (p = 0,006) postM NS S (0,05) (NS) (NS) (NS) (NS) S (0,02) (NS)

1. 12 CMF 2. 12 AVCF 1. 17 LPAM F 2. 17 LPAMAF 1. 17 LPAMFT 2. 17 LPAMFATAM 1. 6 CMF 2. 4 AC 3. 4 AC/6 CMF 1. 12 CMF 2. 8 CMF/ 4 A 1. 6 CMF 2. 6 CAF 1. 6 CMF 2. 6 FEC 1. 9 CMFIV 2. 3MTAMV + 3 EVM 1. 4 MMIAC

130 prM N+ 119 postM N+ 697 RO- prM 1 093 RO+ 2 304 552 N+ 13 528 N+ 760 N+

2>1 2>1 1=2 1=2 1=2 1=2 2>1

60 mg/m 75 mg/m 50 mg/m 50 mg/m et 75 mg/m 50 mg/m

259 prM

5,5

2>1

Non 121 prM, S 8 1>2 valu N+ > 3 ou (0,03) ge < 35 ans 2. 4 MMIFC RSWOG 1. 12 CMFVP 531 4,9 1=2 (NS) (NS) [BUDD1995] 2. 4 FAC-M N+ RLEVINE 351 1. 6 CEF 60 mg/m2 S S [LEVINE1998] 359 5 1>2 oral 2. 6 CMF (0,009) (0,03) pre MP N+ A : adriamycine ; C : cyclophosphamide ; CT : chimiothrapie ; F : 5 fluoro-uracile ; E : pirubicine ; L-PAM : melphalan, M : mthotrexate ; MI : mitomycine ; NS : non significatif ; P : prednisone ; postM : postmnopause ; prM : prmnopause ; R : rcepteurs ;RO : rcepteurs dstrognes. S : significatif ; SG : survire globale ; SSR : survie sans rcidive ; TAM : tamoxifne ; V : vincristine ; NSABP : National Surgical Adjuvant Breast Project ; SECSG : South Eastern Cancer Study Group ; ICCG : International Collaborative Cancer Group ; SWOG : South West Oncolgy Group. 35 mg/m

7.5.3. Place des taxanes


Les rsultats obtenus par les associations taxanes/anthracyclines en phase palliative laissent esprer que ces associations diminuent le taux de rechute mtastatique et de dcs lorsquils seront appliqus en phase adjuvante. Des essais de phase III sont en cours aux Etats-Unis et en Europe.

7.5.3.1. Taxanes en phase mtastatique : monochimiothrapie


Le paclitaxel a t test initialement des doses relativement leves, 250 mg/m toutes les trois semaines, avec des facteurs de croissance. En premire ligne, sur un petit nombre de patientes, le taux de rponse observ tait de 62 % [REICHMAN1993]. Les posologies ont t secondairement rduites, entre 135 et 175 mg/m. Les taux de rponse semblent alors plus faibles. Utilis la dose de 225 mg/m, sans facteur de croissance, le taux de rponse se situe entre 40 et 45 % [BONNETERRE1995] alors qu 200 mg/m2 une tude plus rcente le situe 29 % [BISHOP1999] et un essai randomis de lEORTC [PARIDAENS2000] le situe 25 %. Il existe galement quelques essais en association, notamment avec les anthracyclines : les taux de rponse paraissent particulirement levs, mais au

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prix d'une toxicit cardiaque probablement schma-dpendante [GIANNI1995]. L'utilisation initiale de l'anthracycline et un dlai suffisant avant l'injection de paclitaxel liminent cette complication. Le paclitaxel administr en rythme hebdomadaire est en cours dinvestigation [SIKOV1997] [LOPEZ2000]. La toxicit allergique gnrale et cutane du paclitaxel oblige l'associer une prmdication par corticodes et antihistaminiques. Le doctaxel a t test en phase II la dose de 100 mg/m. Deux tudes de phase II en premire ligne ont conclu un taux de rponse de 68 % [KERBRAT1996]. La rduction de posologie 75 mg/m (39 patientes dont 31 valuables) fait diminuer le taux de rponse objective 52 % [IC : 33 70 %] dont 13 % sont des rponses compltes [DIERAS1996] [FUMOLEAU1997]. Cette molcule parat particulirement intressante par son activit chez les patientes rsistantes aux anthracyclines [NABHOLTZ1999] et aux alkylants [CHAN1999]. Son administration sur un rythme hebdomadaire est ltude [LOFFLER1998]. Sa toxicit allergique et un risque doedmes priphriques le font associer une corticothrapie de 3 jours.

7.5.3.2. Taxanes en phase mtastatique : polychimiothrapie


Les associations des taxanes, notamment avec les anthracyclines, la vinorelbine, le 5-FU et le cisplatine sont en cours d'valuation (tudes de phase II). Lassociation taxanes/vinorelbine (paclitaxel + vinorelbine, docetaxel + vinorelbine) a t teste. Lassociation vinorelbine + paclitaxel montre un taux de rponse de 46 % chez des patientes ayant dj reu des anthracyclines, [MARTIN2000]. Il sagissait de 2me ou 3me ligne thrapeutique. Une autre tude a concern en premire ligne de chimiothrapie, lassociation vinorelbine + paclitaxel ; elle donne un taux de rponses de 60 % [ACUNA1999]. De mme, lassociation vinorelbine+docetaxel montre des taux de rponse de lordre de 45 % [FRASCI2000] [AZIZ1999] [LOBO1999] [CAMPISI1999]

7.5.3.3. Taxanes adjuvants


En situation adjuvante, un essai FNCLCC (PACS 01) compare, chez des patientes N+, 6 FEC 100 versus un traitement squentiel avec 3 FEC 100, suivi de doctaxel, 100 mg/m2 3 cures. Cet essai est clos et les rsultats sont en attente. Dautres essais de chimiothrapie adjuvante analysent lintrt de lassociation squentielle du paclitaxel une chimiothrapie de rfrence contenant une anthracycline[THOMAS2000], [HENDERSON1998]. Dans un plan factoriel 3 x 2, Henderson compare 4 cycles de lassociation AC 60 mg/m2, 75 mg/m2, 90 mg/m2, cette mme chimiothrapie suivie de 4 cycles de paclitaxel (175 mg/m2 en 3 heures). Ladjonction du taxane rduit le risque de rcidive de 22 % et le taux de dcs de 26 %. Malgr un nombre important de patientes incluses (3 170), les rsultats de cette tude qui analyse la dose de doxorubicine, la dure de la chimiothrapie adjuvante et lapport du paclitaxel doivent tre considrs avec prudence, le recul ntant que de 18 mois [HENDERSON1998]. Une autre tude portant sur moins de patientes (524), compare 8 cycles de FAC 4 cycles de paclitaxel (250 mg/m2 en 24 heures) suivis de 4 cycles de FAC. Ladjonction du taxane rduit le risque de rcidive de 24 % avec un recul de 4 ans [THOMAS2000].

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Le consensus du NIH (2 - 3 novembre 2000) ne recommande pas lutilisation des taxanes en adjuvant en ltat actuel des connaissances, en dehors dessais thrapeutiques [NATIONALINSTITU2000].

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7.5.3.4. Taxanes noadjuvants


Les taxanes en association sont galement en cours dvaluation en situation noadjuvante. Dans des tudes randomises, tant avec paclitaxel [POUILLART1999], quavec le doctaxel [HUTCHEON2000] [LUPORSI2000], les rsultats montrent de meilleurs taux de conservation mammaire et de rponses objectives quel que soit le taxane utilis, mais avec une plus grande toxicit clinique et hmatologique. Ces communications orales sont en attente de publications crites. Remarque : le nombre trs important dtudes publies rgulirement sur les taxanes empche de les rapporter ici de faon exhaustive. Les plus rcentes ont t slectionnes.

7.5.4. En pratique
Il ny a pas actuellement de chimiothrapie standard reconnue. Plusieurs options sont possibles : la suite des essais de Milan, le protocole CMF classique (avec la cyclophosphamide par voie orale) peut-tre utilis. Il en existe plusieurs autres modalits, mais elles nont pas t values dans le cadre des traitements adjuvants ; la suite de lessai NSABP-B15, lassociation dadriamycine et de cyclophophamide (quatre cures) parat quivalente au CMF (six cures) [FISHER1990A] ; la suite des essais de chimiothrapie palliative, lassociation de type FAC ou FEC est utilise comme polychimiothrapie adjuvante [BONNETERRE1991] ; la suite des travaux de lquipe de Milan, ladministration squentielle de doxorubicine puis de CMF peut tre propose [BONADONNA1995] ; les associations comportant une anthracycline et un taxane administrs de faon concomitante ou squentielle sont ltude ; lheure actuelle, les polychimiothrapies contenant une anthracycline sont le plus souvent utilises en France et cette pratique est conforte par les conclusions de la confrence de consensus du NIH de novembre 2000 [NATIONALINSTITU2000].

7.5.5. Dure du traitement


Seuls les traitements prolongs seront tudis ici, la chimiothrapie priopratoire sera analyse ultrieurement. Initialement utilise pendant 18 mois, la chimiothrapie adjuvante a vu sa dure rduite au fil des essais successifs du groupe de Milan, montrant l'quivalence des traitements de 18 mois ou de 12 mois, puis de 12 mois ou de 6 mois [BONADONNA1991]. Pour ce type de protocole CMF, la dure habituelle est de 6 mois. Cependant, l'essai NSABP-B15 a montr l'quivalence de quatre cycles du protocole AC et de six cycles de CMF [FISHER1990A]. On peut enfin se demander si la dure de la chimiothrapie adjuvante peut tre encore plus rduite : le groupe FASG (French Adjuvant Study Group) retrouve chez les patientes non mnopauses une tendance en faveur de l'administration de six cycles de chimiothrapie, plutt quune chimiothrapie plus courte (trois cycles), mme avec des doses accrues danthracycline [FUMOLEAU1993A]. Il ny a pas dautre tude valuant la dure optimale dune chimiothrapie adjuvante contenant une anthracycline. Actuellement, ltude des associations squentielles anthracyclines-taxanes allongent la dure de la chimiothrapie adjuvante jusqu 8 cycles. Aucun rsultat nest disponible.

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Au total Polychimiothrapies
Standards
A lheure actuelle, les polychimiothrapies contenant une anthracycline sont le plus souvent utilises en France. Cette pratique est conforte par les conclusions de la confrence de concensus du NIH. Les taxanes nont pas encore leur place en situation adjuvante ou noadjuvante. La posologie optimale de lpirubicine reste valuer.

7.5.6. Evaluation de la dose-intensit


Les travaux de Hryniuk et Levine ont suggr pour les patientes non mnopauses, partir d'une compilation de divers essais, que l'augmentation de la dose-intensit, exprime en mg/m/semaine par rapport une dose thorique, apportait un bnfice. En fait, ces travaux sont extrmement discuts, et cette mta-analyse n'est pas admise par tous [HRYNIUK1986]. Le groupe de Milan suggre, que l'absence de bnfice obtenu chez les femmes mnopauses recevant le protocole CMF, est li la diminution de la posologie effectivement reue, en rapport avec la toxicit [BONADONNA1991]. Un essai de phase III a t effectu par le Cancer and Leukemia Group B (CALGB), partir du protocole FAC : la rfrence est constitue par 4 cycles aux doses habituelles ; elle est compare 6 cycles doses rduites avec une dose totale quivalente d'une part, et quatre cures demi-doses d'autre part. Dans ce dernier groupe, la survie sans mtastases est moins bonne. En fait, on note simplement qu'il ne faut pas rduire les doses admises [WOOD1994]. A l'inverse, il n'est pas dmontr qu'une augmentation modre de la posologie apporte un bnfice. Diverses tudes sont en cours et ont pour but de rpondre cette question. L'essai GFEA 05 du groupe franais d'tude des traitements adjuvants a t publi rcemment [ANON2001]. Il tudie des femmes prsentant un cancer du sein ayant plus de 4 ganglions envahis ou celles ayant 1 3 ganglions positifs et dautres facteurs pronostics pjoratifs (SBR grade II ou III et rcepteurs hormonaux ngatifs). Il compare un bras A avec 6 FEC 50 un bras B avec 6 FEC 100, toutes les 3 semaines sans support hmatopotique. Cinq cent trente-quatre patientes sont valuables. Aprs 5 ans de suivi, les rsultats montrent que 6 FEC 100 amliorent la survie globale et la survie sans maladie, par rapport 6 FEC 50. La survie sans maladie passe pour le bras A de 58,5 3 % 70 3 % pour le bras B (p = 0,01). La survie globale passe de 70 3 % pour le bras A 80 2,5 % pour le bras B (p = 0,002). Lessai NSABP B22 avait pour but de dterminer l'intrt de l'intensification de dose du cyclophosphamide en maintenant une dose cumule quivalente dans une combinaison doxorubicine, cyclophosphamide. Deux mille trois cent cinq patientes ayant un envahissement ganglionnaire ont t incluses. Elles recevaient, aprs randomisation, 4 cures de lassociation doxorubicine (60 mg/m2) -

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cyclophosphamide. La posologie de celle-ci tait soit de 600 mg/m2 4 fois, (groupe 1), soit 1200 mg/m2 en 2 fois (groupe 2), soit 1200 mg/m2 en 4 fois (groupe 3). Les doses cumules sont identiques dans le groupe 1 et 2, les doses par cures et les doses cumules sont majores dans le groupe 3 [FISHER1997A]. Il n'y a pas de diffrence significative en termes de survie sans maladie ou de survie globale parmi ces groupes. A 5 ans, la survie sans maladie des femmes du groupe 1 tait identique celle du groupe 2 (62 % versus 60 %), et celle du groupe 1 celle du groupe 3 (respectivement 62 % versus 64 %). La survie 5 ans des femmes du groupe 1 tait identique celle du groupe 2 (78 % versus 77 %) et celle du groupe 1 celle du groupe 3 (78 % versus 77 %). La toxicit a t plus importante dans les groupes 2 et 3. Cette tude a montr qu'intensifier le cyclophosphamide dans la combinaison avec la doxorubicine n'apportait pas de supriorit au traitement standard.

7.5.7. Chimiothrapies intensives


La ranimation hmatologique (autogreffe de cellules souches priphriques (CSP)) et les facteurs de croissance mdullaire ont permis d'utiliser chez des malades ayant un mauvais pronostic et prsentant un envahissement ganglionnaire massif et dans des tudes de cohorte des protocoles de chimiothrapie trs forte dose. Ceux-ci varient par le type de mdicaments et l'intensit utilise. Les travaux de Peters suggrent un bnfice : il ne s'agit cependant pas d'essais randomiss, mais de comparaison des sries historiques [PETERS1995]. Compte tenu des biais de slection, on ne peut retenir actuellement l'efficacit de cette approche qui fait toujours l'objet d'essais prospectifs randomiss. Il ne s'agit donc pas l d'un traitement standard : il ne doit pas tre utilis en dehors de ces protocoles exprimentaux [EDDY1992] [SMITH1995]. Ltude PEGASE 01est un essai multicentrique de phase III valuant l'apport d'une intensification thrapeutique avec autotransplantation de cellules hmatopotiques dans les cancers du sein non mtastatiques de mauvais pronostic N+ 8. Il compare 4 cycles de FEC 100 4 cycles de FEC 100 suivis dune intensification de chimiothrapie avec mitoxantrone, cyclophosphamide, alkelan et support de cellules souches priphriques. Les inclusions sont closes et les rsultats en attente de publication. Antman [ANTMAN1997] a tudi partir du registre des transplantations autologues et de moelle 5 886 patientes atteintes de cancers du sein. Entre 1989 et 1995, les autotransplantations pour cancers du sein ont t multiplies par six. La mortalit due aux traitements intensifis dans les diffrents programmes a diminu de 22 % 5 % (p < 0,0001). La survie sans maladie 3 ans est de 65 % pour les stades II et 60 % pour les stades III. Une quipe hollandaise, RODENHUIS [RODENHUIS2000] a ralis une tude de phase III, randomise de chimiothrapie intensive dans les cancers du sein avec un envahissement ganglionnaire important N>4 : le traitement comparait 5 FEC 90 5 FEC 90 suivis dune intensification ; 885 patientes ont t randomises, 570 avaient 4 9 ganglions positifs et 315 plus de 10. Les rsultats sont prvus en 2002. A lheure actuelle, il ny a pas dessai adjuvant qui montre une meilleure efficacit en termes de survie sans mtastases et de survie globale. Un accord dexperts a rejet ltude de BEZWODA, [BEZWODA1998A].

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7.6. Mta-analyses de lEBCTCG (1992-1998)


Une mta-analyse a t ralise par le Early Breast Cancer Trialists Cooperative Group (EBCTCG) sous limpulsion de Richard Peto (Oxford) et publie [EARLYBREASTCANC1998] [EARLYBREASTCANC1998A] aprs un suivi moyen de dix ans. Cette mta-analyse a t actualise en 1998 (lactualisation de 2000 nest pas encore publie). Ltude a port sur 133 essais randomiss de traitement adjuvant du cancer du sein, rassemblant les donnes de 75 000 patientes. Trente sept mille femmes ont particip aux essais sur le tamoxifne, 3 000 aux essais sur la suppression ovarienne, 18 000 aux essais de polychimiothrapie, 15 000 dautres essais comparant diverses chimiothrapies et 6 000 aux essais sur limmunothrapie. Deux types de comparaison ont t tudis. les comparaisons directes : il sagit de comparer deux modalits thrapeutiques dans un mme essai (par exemple, deux dures de traitement) ou lapplication dun traitement versus pas de traitement, les comparaisons indirectes : il sagit de comparer deux modalits thrapeutiques entre deux essais diffrents (par exemple, deux dures de traitement). Ce ne sont pas des analyses de sousgroupes ; ces dernires consistent analyser des diffrences entre des sous-groupes de population dtermins a posteriori. Les analyses directes sont prfrables car les analyses indirectes et les analyses de sous-groupes naboutissent qu des hypothses qui devront tre vrifies par de nouveaux essais. Lintrt principal dune mta-analyse est de mettre en vidence un effet thrapeutique, mme modeste, qui ne serait pas retrouv dans un seul essai par manque de puissance. Linconvnient majeur dune mta-analyse est dtre plus approximative dans les rsultats quun grand essai multicentrique, car elle recueille des donnes plus htrognes. Dans lanalyse des rsultats, la rduction du risque est relative et donne des effets absolus diffrents selon le niveau de ce risque : pour les cancers du sein N+, une rduction du risque annuel de dcs de 20 % correspond un bnfice absolu final dix ans denviron huit dcs vits pour 100 patientes (8 %), et pour les cancers N-, cette rduction du risque annuel de dcs de 20 % correspond un bnfice absolu final dix ans denviron quatre dcs vits pour 100 patientes (4 %). Cette mta-analyse est en actualisation permanente. Les rsultats 15 ans ne sont pas encore publis.

7.6.1. Mta-analyse de 1992


(cf. tableaux 46 48) Quarante-sept essais ont inclus 19 000 patientes ; 31 essais (11 000 patientes) comparent une polychimiothrapie au long cours labsence de chimiothrapie et 16 essais (8 000 patientes) comparent une chimiothrapie courte (pr- ou priopratoire), ou une monochimiothrapie longue labsence de chimiothrapie. Quel que soit lge, la polychimiothrapie longue (2 36 mois) entrane globalement une diminution relative du risque annuel de dcs de toutes origines de 16 % ( 3) et une rduction absolue de la mortalit 10 ans de 6,8 %. Selon lge, la diminution relative du risque annuel de dcs de toutes origines est de 24 % ( 5) chez les patientes de moins de 50 ans et de 13 % ( 4) chez les patientes de plus de 50 ans (cf. tableau 46).

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Tableau 46. Mta-analyse de lEBCTCG (1992). Effets globaux et comparaisons indirectes des effets de la polychimiothrapie longue et du tamoxifne en fonction de lge et de lenvahissement ganglionnaire [EARLYBREASTCANC1992]. Rduction relative du risque annuel de rcidive Polychimiothrapie longue / pas de chimiothrapie < 50 ans NN+ 50 ans NN+ Tamoxifne / pas de tamoxifne < 50 ans NN+ 50 ans NN+ de dcs

Effectif

3 375 1 349 2 026 7 666 1 361 6 305 8 612 3 437 5 175 21 280 9 473 11 807

36 5 % 26 10 % 41 5 % 24 3 % 27 9 % 23 4 % 12 4 % 22 8 % 11 4 % 29 2 % 28 4 % 33 2 %

24 5 % 6 13 % 30 6 % 13 4 % 23 11 % 11 4 % 65% 19 12 % 55% 20 2 % 16 5 % 22 3 %

Les rsultats entre parenthses sont statistiquement fragiles (cart-type 9) et ne peuvent pas servir de base la dfinition de lattitude thrapeutique standard. La rduction relative du risque annuel de rcidive et de dcs est quivalente (cf. tableau 47), quelle que soit latteinte ganglionnaire, mais le bnficie absolu exprim en diminution du nombre dvnements (rcidive et dcs) est plus important chez les patientes dont les tumeurs sont de plus mauvais pronostic : la polychimiothrapie rduit le nombre de dcs 10 ans de 4 % ( 2,8) en cas de tumeur N- et de 6,3 % ( 1,6 %) en cas de tumeur N+.

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Tableau 47. Mta-analyse de lEBCTCG (1992). Estimation indirecte des effets de lassociation de la polychimiothrapie longue compare la suppression ovarienne ou au tamoxifne administr pendant deux ans environ [EARLYBREASTCANC1992A]. Rduction relative du risque annuel de rcidive < 50 ans Tamoxifne (TAM) TAM / pas de traitement TAM + CT / CT Chimiothrapie (CT) CT / pas de traitement CT + TAM / TAM Suppression ovarienne (SO) SO / pas de traitement SO + CT / CT 50 ans Tamoxifne (TAM) TAM / pas de traitement TAM + CT / CT Chimiothrapie (CT) CT / pas de traitement CT + TAM / TAM 21 262 13 114 8 148 7 677 3 745 3 932 29 2 % 30 2 % 28 3 % 23 3 % 22 4 % 26 5 % 20 2 % 19 3 % 20 4 % 12 4 % 14 5 % 10 7 % 8 578 2 216 6 362 3 363 2 976 386 1 817 878 939 12 4 % 27 7 % 74% 36 5 % 37 5 % 32 16 % 26 6 % 30 9 % 21 9 % 65% 17 10 % 35% 25 5 % 27 6 % 6 23 % 25 7 % 28 9 % 19 11 % de dcs

Effectif

Les rsultats entre parenthses sont statistiquement fragiles (cart-type 9) et ne peuvent pas servir de base la dfinition de lattitude thrapeutique standard. Pour une meilleure comprhension du tableau 47, un exemple de calcul de la rduction relative du risque de dcs, est donn : si le taux annuel de dcs est de 20 % chez les tmoins et de 10 % chez les patientes traites, le risque de dcs est rduit de 50 %.

Tableau 48. Mta-analyse de lEBCTCG (1992). Amlioration absolue de la survie 10 ans obtenue grce au traitement pour 100 patientes N+ Rduction estime du nombre de dcs 10 ans pour 100 patientes traites < 50 ans Polychimiothrapie seule Suppression ovarienne seule Polychimiothrapie + suppression ovarienne 50 ans Polychimiothrapie seule Tamoxifne seul* Polychimiothrapie + tamoxifne * : dure mdiane de traitement deux ans 52 81 12 2 10 3 11 4 non valuable

Pour les N+, une rduction constante de 30 % du risque annuel de dcs permettra dviter, dix ans, environ douze dcs pour 100 femmes traites, une rduction de 15 % vitera environ six dcs pour 100 femmes traites.

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Au total Mta-analyse de lEBCTCG 1992


Chez les femmes de moins de 50 ans, la chimiothrapie et la suppression ovarienne adjuvantes au traitement local du cancer du sein, amliorent toutes les deux le pronostic de la maladie (survie et survie sans rechute). Chez les femmes entre 50 et 70 ans, le tamoxifne et la chimiothrapie sont efficaces.

7.6.2. Mta-analyse de 1998


Cette mise jour de la mta-analyse de 1992 tudie tout particulirement les essais de chimiothrapie. Les donnes portent sur 44 essais, qui reprsentent 18 000 femmes. Huit essais sont encore en cours. Si l'on compare polychimiothrapie labsence de polychimiothrapie, la mortalit 10 ans est de 56 % versus 51 % avec un pourcentage de rduction annuelle de dcs de 15,5 % 2,4 % et un pourcentage de rduction annuelle de rcidive de 22 % 2,1 %. Onze essais ont compar des chimiothrapies de type FAC ou FEC au CMF. Elles rduisent le risque annuel de rcidive de 12 % 4 (2p=0,006) et le risque annuel de dcs de 11 % 5 (2p=0,02). Le bnfice absolu de ces traitements par rapport au CMF est de 2,7 % 5 ans de suivi.

Tableau 49. Mta-analyse de 1998 : Rduction annuelle du risque de dcs et de rcidive en fonction de la mnopause. Rduction annuelle du risque de rcidive Prmnopause < 40 ans 40 49 ans 50 59 ans Post mnopause 50 59 ans > 60 ans de dcs

39 % 3 31 % 5 23 % 7 22 % 4 18 % 4

27 % 8 26 % 5 19 % 8 14 % 4 8%4

Le pourcentage de rduction annuelle de dcs et de rcidive varie avec lge et, est plus important chez les femmes en activit ovarienne. Dans cette mta-analyse est tudie la rduction des risques de rcidive et de dcs au cours des 4 premires annes et au-del, de faon globale, en fonction des tranches dge (avant 50 ans et de 50 69 ans) et en fonction du N (cf. tableau 50).

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Tableau 50. Mta-analyse de 1998 : Rduction annuelle du risque de dcs et de rcidive en fonction de lge. Rduction annuelle du risque de rcidive 2p* < 50 ans Suivi de 0 4 ans NN+ subtotal Suivi > 5 ans NN+ subtotal 50 69 ans Suivi de 0 4 ans NN+ subtotal Suivi > 5 ans NN+ subtotal de dcs 2p*

34 % 7 42 % 5 39 % 4 = 0,0001 16 % 18 23 % 13 21 % 11 = 0,05

18 % 11 24 % 7 22 % 6 = 0,0002 23 % 14 39 % 34 % 7 < 0,00001

28 % 7 23 % 3 24 % 3 < 0,00001 2 % 16 5%7 5 % 6 = NS

23 % 10 10 % 4 12 % 4 = 0,001 17 % 12 9%5 10 % 5 = 0,04

* mthodologie utilise dans les mta-analyses. N+ : envahissement ganglionnaire ; N- : absence denvahissement ganglionnaire ; NS : non significatif ;

Chez les femmes de moins de 50 ans, lors de la randomisation, le bnfice absolu en termes de diminution du nombre de rcidives 10 ans, est de 10,4 % 2,3 pour les N- et de 15,4% 2,4 pour les N+. De 50 69 ans, ce bnfice est de 5,7% 2,3 pour les N- et de 5,4% 1,3 pour les N- (cf. tableau 51). En ce qui concerne la mortalit, le bnfice apport par la chimiothrapie aprs 5 ans est aussi important que pendant les 5 premires annes. Chez les femmes de moins de 50 ans, lors de la randomisation, le bnfice absolu en termes de diminution du nombre de dcs 10 ans, est de 5,7% 2,1 pour les N- et de 12,4% 2,4 pour les N+. Des rsultats inverses sont constats chez les femmes de 50 69 ans pour lesquelles le bnfice est de 6,4% 2,3 pour les N- et de 2,3% 1,3 pour les N+.
Tableau 51. Bnfice absolu en fonction de lge. Bnfice absolu Rcidive 2p* < 50 ans NN+ 50 69 ans NN+ * mthodologie utilise dans les mta-analyses. 10,4% 2,3 < 0,00001 15,4% 2,4 < 0,00001 5,7% 2,1 = 0,02 12,4% 2,4 < 0,00001 Dcs 2p*

5,7% 2,3 = 0,0007 5,4% 1,3 < 0,0001

6,4% 2,3 = 0,005 2,3% 1,3 = 0,002

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Pour la chimiothrapie pr- et priopratoire, le pourcentage de rduction annuelle de dcs en priopratoire est de 8 % 7 %, en priopratoire monothrapie de 6 %, et en propratoire de 24 %, ce qui fait une moyenne de 7 % 10 et 15 ans. Pour le pourcentage de rduction annuelle de rcidive, il est de 17 % en priopratoire, 11 % en priopratoire monothrapie et 20 % en propratoire, ce qui fait une moyenne de 13 % [EARLYBREASTCANC1998A]. A la suite du chapitre hormonothrapie, les associations chimiothrapie-hormonothrapie sont analyses de mme que les modalits du choix entre hormonothrapie et chimiothrapie.

Au total Mta-analyse de lEBCTCG 1998


Standards
Lactualisation de 1998 confirme les rsultats prcdents obtenus avec la chimiothrapie adjuvante dans le cancer du sein, en particulier sur la survie 10 ans. Le bnfice est plus important pour les femmes prmnopauses. Les chimiothrapies comportant des anthracylines paraissent plus efficaces que le CMF (niveau de preuve A.).

7.7. Hormonothrapie ou chimiothrapie ?


La question hormonothrapie et chimiothrapie et les essais dassociation thrapeutiques (chimiothrapie et hormonothrapie) sont dtaills au chapitre Hormonothrapie.

7.8. Dfinition de la population traiter


Chez les patientes porteuses d'un envahissement ganglionnaire, un bnfice a t dmontr trs prcocement chez les patientes non mnopauses, dans les essais successifs, puis dans la mta-analyse de lEBCTCG. Chez les patientes mnopauses N+, le bnfice existe galement et a t dmontr, notamment par la mta-analyse de lEBCTCG. Il s'attnue cependant avec l'ge, et n'est pas formellement dmontr aprs 70 ans. Au del de cet ge, il n'y a pas d'tude prospective prouvant l'intrt de la chimiothrapie adjuvante [MUSS1994A]. La toxicit de ces traitements est potentiellement plus grande au del de 70 ans et peut faire diminuer lintensit de dose de la chimiothrapie administre. Sachant que, dans ces conditions, elle perd une partie de son efficacit [HRYNIUK1986] [TAYLOR1986] [TAYLOR1986A] [BONADONNA1991] [WOOD1994], sa prescription ne doit pas tre applique de faon standard cet ge. Un autre argument, tir des essais en phase palliative, montre que la chimiothrapie prescrite aprs 65 ans est aussi efficace que lhormonothrapie antistrognique en termes de taux de rponse et de survie [TAYLOR1986] [TAYLOR1986A].

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Enfin, une analyse du rapport cot (qualit de vie et cot financier)/efficacit (dure de survie globale et esprance de vie active) montre que la prolongation de survie obtenue par la chimiothrapie adjuvante au-del de 75 ans est, aprs ajustement sur la qualit de vie et sur lesprance de vie active, est respectivement de 1,8 mois et de deux semaines [DESCH1993]. Si la prsence d'envahissement ganglionnaire constitue l'indication essentielle d'un traitement mdical adjuvant, linverse, en son absence, il n'est pas licite de traiter l'ensemble des patientes [GOLDHIRSCH1995]. La mta-analyse suggre cependant un bnfice identique en prsence ou en l'absence d'envahissement ganglionnaire. Pour prciser les indications au traitement mdical adjuvant, chez les malades N-, on retient alors les autres facteurs de risque mtastatique : le jeune ge, la taille tumorale, le grade lev, l'absence de rcepteurs hormonaux, les emboles vasculaires et lymphatiques et une prolifration leve. A linverse de cette attitude pondre, une confrence de consensus [NATIONALINSTITU2000] recommande la chimiothrapie adjuvante chez les patientes mnopauses ou non, jusqu 70 ans, avec ou sans envahissement ganglionnaire dont la taille tumorale excde 1 cm.

7.9. Chimiothrapie priopratoire


Dans la majorit des essais thrapeutiques valuant la chimiothrapie adjuvante du cancer du sein non mtastatique, le traitement est dbut entre la premire et la quatrime semaine aprs la chirurgie. Ds 1978, Nissen-Meyer a montr que la survie globale des femmes recevant une cure courte de cyclophosphamide en priopratoire est meilleure que celles dont le traitement mdical est commenc aprs l'irradiation, et donc diffr de six mois [NISSENMEYER1978]. Par ailleurs, Brooks [BROOKS1983] et Bonadonna [BONADONNA1986] ont montr qu'un retard l'initiation du traitement adjuvant, suprieur 4 semaines, diminuait le bnfice espr. Le bnfice ventuel d'une chimiothrapie priopratoire repose sur lhypothse de la mise en circulation des cellules tumorales, lors du geste opratoire,. En fait, il semble surtout que l'ablation de la tumeur primitive pourrait favoriser la croissance prcoce des mtastases infracliniques. La chimiothrapie priopratoire a, dans certaines tudes, t dbute 36 heures avant ou 24 heures aprs la chirurgie. On peut cependant reprocher cette mthode le risque ventuel de complications postopratoires iatrognes, en fait non dmontr. Neuf essais randomiss peuvent tre analyss (cf. tableau 52). Globalement, la chimiothrapie priopratoire amliore la survie sans rechute et la survie globale. Cependant la mthodologie de certains essais est parfois critiquable : fiabilit de l'examen extemporan, rsultats diffrents lors de l'analyse de sous-groupes. Par ailleurs, deux essais ont compar, en cas d'atteinte ganglionnaire axillaire, la chimiothrapie priopratoire la chimiothrapie adjuvante classique. Nissen-Meyer compare le CMF priopratoire seul au mme protocole suivi de CMF adjuvant [NISSENMEYER1987]. Le groupe Ludwig compare le CMF priopratoire au CMF adjuvant et l'association des deux [GOLDHIRSCH1994]. Le groupe Ludwig a galement tudi plus de 1 000 patientes N-. Les rsultats de ces essais montrent : chez les patientes N- un bnfice sur la survie sans rcidive quatre ans, surtout chez les patientes non mnopauses. Il n'y a pas de bnfice en survie globale,

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chez les patientes N+, le traitement priopratoire est infrieur au protocole classique sur six mois et, ajout celui-ci, ne lui apporte rien [LUDWIG1988]. On ne peut donc considrer la chimiothrapie priopratoire comme un traitement standard. Elle fait encore l'objet d'tudes prospectives dont les rsultats sont en attente. Lessai de lEORTC 10-854 avait pour but de montrer si un cycle court intensif de polychimiothrapie priopratoire pouvait amliorer la survie du cancer du sein un stade prcoce. Deux mille sept cent quatre vingt quinze femmes avec un cancer du sein de stades I III A ont eu leur traitement randomis entre chirurgie suivie par une cure de chimiothrapie priopratoire versus chirurgie seule. Les patientes recevaient une cure de type FAC (5-fluoro-uracile 600 mg/m2, doxorubicine 50 mg/m2, cyclophosphamide 600 mg/m2), 24 heures aprs la chirurgie. Les femmes prmnopauses avec des ganglions positifs recevaient en plus une chimiothrapie par CMF oral. Avec une mdiane de suivi de 41 mois, le contrle local tait significativement meilleur dans le bras trait en priopratoire compar au bras sans traitement priopratoire ; le risque relatif est de 0,60 avec un intervalle de confiance [0,44-0,83] p < 0,01. La survie sans maladie tait significativement prolonge dans le groupe chimiothrapie, risque relatif de 0,84 avec un intervalle de confiance [0,70-0,99] p=0,04. Les femmes prmnopauses sans envahissement ganglionnaire eurent un bnfice de la chimiothrapie priopratoire, linverse des femmes prmnopauses, ganglions positifs. On conclut qu'une cure de chimiothrapie priopratoire augmente le contrle local et peut prolonger la survie sans rcidive des femmes dont le diagnostic est fait un stade prcoce, mais ne modifie en rien les rsultats de la chimiothrapie prolonge des femmes prmnopauses avec atteinte ganglionnaire axillaire [CLAHSEN1996]. Clahsen a ralis une mta-analyse utilisant les donnes d'essais thrapeutiques de chimiothrapie priopratoire, concernant 6 093 patientes provenant de 5 essais cliniques. La mdiane de suivi est de 5,3 ans avec un maximum de 11,3 ans. Il n'y a pas d'effet significatif de la chimiothrapie priopratoire sur la survie globale, mais les patientes recevant une chimiothrapie priopratoire ont une survie sans maladie significativement plus longue avec un risque relatif de 0,89, intervalle de confiance [0,82-0,98] p = 0,02. La survie sans rcidive locale est significativement plus longue dans le bras trait par chimiothrapie priopratoire, risque relatif de 0,68, intervalle de confiance [0,58 0,80] p < 0,0001. La diffrence en termes de mtastases est la limite de la signification pour le bras priopratoire avec un risque relatif de 0,90 intervalle de confiance [0,81 - 1] p = 0,05. Une analyse par sous-groupes suggre que ce sont les patientes N- qui bnficient de ce type de traitement [CLAHSEN1997]. Il n'y a pas d'amlioration de la survie par la chimiothrapie priopratoire pour les patientes qui prsentent un stade prcoce de cancer du sein. Cependant, un suivi plus long de ces tudes doit tre poursuivi. La chimiothrapie priopratoire prolonge significativement la survie sans maladie, spcialement pour les patientes non mnopauses sans envahissement ganglionnaire N-.

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Tableau 52. Essais de chimiothrapie priopratoire Rfrences [SERTOLI1990]1 [SERTOLI1995] Essais Caractristiques des patientes 467 N- et N+ 600 T1-3A N0-2 M0 IBCSG V EORTC 10854 CRC 1275 N2655 N+ et N1912 N+ et NProtocole 1 - Rien CT2 2 - CEF priop CT2 1 CEF puis si N+ : 11 cycles CEF ou 12 CEF altern CMF (si N- : rien aprs 1 CEF) 1 - Rien 2 - CMFL priop 1 - Rien 2 - FAC priop 1 - Rien 2 - TAM (2 ans) 3 - C priop (6 jours) 4 - (3) + (2) Suivi annes NP SSR (p) 2>1 (0,01) SG (p) 2>1 (0,04) 0,003 (pour RO ngatif)

(NS)

[GOLDHIRSCH1992] [CLAHSEN1993]1 [CANCER RESEARCHC1988]

53 33 3,33

2>1 (0,02) 2>1 (0,023) 3=1 (NS) 3=2 (NS) 4>1 (< 0,001) 4=2 (NS) 4>3 (< 0,005) 2 > 14 (NP) 2>1 (< 0,001) 67 %

1=2 (NS) 1=2 (NP) ND ND ND ND ND 2 > 15 (NP) 2>1 (< 0,05) 80 % NS 1=2

[FISHER1986A] [NISSENMEYER1987] [FISHER1997]

NSABP 01 SACSG 1A

826 N+ et N1026 N+ et N1523

[CLAHSEN1996]

EORTC 10-854

2795 N+ et N-

1 - Rien 2 - Thiotepa priop 1 - Rien 2 - C priop (6 jours) 4 AC en propratoire versus 4 AC en postopratoire N- : 1 Rien 2 1 FAC priopratoire Prmnopause et N+ : 3 Rien 4 1 FAC priopratoire + 6 CMF

10 20

2>1 (< 0,04) 3,43 3=4 ND

rsultats prliminaires ; selon N- ou N+ ; 3 recul mdian ; 4 2 > 1 dans le groupe des patientes non mnopauses ( 49 ans) ; 5 2 > 1 dans le groupe de patientes non mnopauses ( 49 ans), 5 ans p < 0,01 ; A : adriamycine ; C : cyclophosphamide ; CT : chimiothrapie ; E : pidoxorubicine ; F : 5-fluoro-uracile ; L : leucovrine ; ND : non disponible ; NP : non prcis ; NS : non significatif ; priop : priopratoire ; SG : survie globale ; SSR : survie sans rcidive ; TAM : tamoxifne ; RO : rcepteurs aux oestrognes ; IBCSG : International Breast Cancer Study Group ; EORTC : European Organization for Research and Treatment of Cancer ; CRC : Committee on Cancer Research ; NSABP : National Surgical Adjuvant Breast Project ; SACSG : Scandinavian Adjuvant Chemotherapy Study Group.
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7.9. Chimiothrapie noadjuvante


La possibilit d'utiliser une chimiothrapie ou une hormonothrapie, ou une association des deux, avant la ralisation du traitement locorgional des tumeurs oprables a t voque depuis que cette stratgie a t reconnue comme efficace dans le traitement des tumeurs localement volues ou inflammatoires. Cette prcession du traitement mdical sur le traitement locorgional correspond trois objectifs : rduire suffisamment le volume tumoral pour pouvoir appliquer ensuite un traitement conservateur. Dans cette optique, le traitement mdical premier s'applique des tumeurs dont le volume est trop important pour qu'un traitement locorgional conservateur puisse tre ralis d'emble, traiter prcocement la maladie micromtastatique, le traitement mdical premier ayant galement un rle de traitement adjuvant. Le but est donc ici d'augmenter la survie globale, slectionner les tumeurs qui rsistent un protocole classique, pouvant tre remplac par une autre association sans rsistance croise avec la prcdente. La rponse thrapeutique pourrait alors constituer un facteur pronostique [SCHOLL1995]. La chimiothrapie comporte le plus souvent des associations de polychimiothrapie utilises dans les cancers localement avancs. Une anthracycline, ou l'un de ses drivs, est le plus souvent utilise. Plusieurs essais ont montr que la conservation pouvait tre augmente grce ce traitement initial : dans la plupart des sries, les deux tiers des malades obtiennent ce bnfice. Il n'est pas certain, cependant, qu'il existe un apport rel par rapport une autre technique utilise plus anciennement, c'est--dire la radiothrapie propratoire. Il semble cependant que la conservation aprs l'induction par un traitement systmique puis l'association tumorectomie-radiothrapie n'induisent pas un risque trop lev de rcidives locales. Deux essais randomiss ont t jusqu' ce jour publis ; incluant des patientes dont les tumeurs de plus de 3 cm taient oprables d'emble. L'essai de l'Institut Bergoni [MAURIAC1991] compare le traitement locorgional premier par mastectomie + videment axillaire suivi d'une chimiothrapie adjuvante, en cas d'atteinte ganglionnaire histologique ou d'absence de rcepteurs strodiens, une chimiothrapie premire, identique la chimiothrapie adjuvante, suivie d'un traitement locorgional adapt la taille du reliquat tumoral, dfini de faon prospective. Deux cent soixante douze patientes ont t incluses ; 62,6 % ont pu obtenir une conservation mammaire, pourcentage qui diminue 45 % avec un suivi mdian de 124 mois. La survie est identique entre les deux bras de traitement [MAURIAC1999]. L'essai de l'Institut Curie [SCHOLL1994] compare le traitement locorgional premier par radiothrapie chirurgie conservatrice suivies de chimiothrapie adjuvante, une chimiothrapie premire suivie d'un traitement locorgional par radiothrapie chirurgie complmentaire. Trois cent quatre-vingt-dix patientes sont valuables avec un taux de conservation mammaire de 77 et de 82 % dans les deux bras de traitement. Ce taux est maintenu avec un suivi mdian de 54 mois, une meilleure survie est constate dans le bras de chimiothrapie premire mais cette diffrence disparat 10 ans (NS) [BROET1999A]. Dans ces deux essais, l'valuation des possibilits de conservation mammaire est diffrente et non comparable, fonction de la taille du reliquat tumoral dans l'essai de lInstitut Bergoni ( 2 cm) fonction de la possibilit de raliser un traitement conservateur avec un rsultat esthtique satisfaisant dans l'essai de l'Institut Curie.

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Un autre essai du NSABP (B-18) compare le traitement locorgional premier par chirurgie conservatrice ou non (les petites tumeurs pouvaient tre incluses dans cet essai) suivi dune chimiothrapie adjuvante une chimiothrapie noadjuvante, suivie dune chirurgie locorgionale systmatique, conservatrice ou non. Les chimiothrapies adjuvantes et noadjuvantes taient identiques. La chimiothrapie noadjuvante permet daugmenter le nombre de traitements chirurgicaux conservateurs, de diminuer limportance de latteinte ganglionnaire axillaire, rsultats qui viennent confirmer les prcdents. Le but de cet essai est de montrer que l'association doxorubicineendoxan permet en situation noadjuvante propratoire dobtenir plus de traitements conservateurs et de diminuer le nombre de ganglions positifs. Mille cinq cent vingt trois femmes ont t randomises. Mille cinq cent six patientes ont t incluses, parmi lesquelles, 747 ont reu en propratoire 4AC. Les tailles cliniques, le T et le N ont t values chaque cure. En fin de traitement, les rponses cliniques et histologiques taient toujours corrles. La taille tumorale a t diminue chez 80 % des patientes aprs la chimiothrapie propratoire et 36 % avaient une rponse clinique complte ; 26 % des 36 % de femmes avaient une rponse complte histologique. Les rponses cliniques des ganglions en propratoire taient de 89 %. Soixante treize pour cent avaient une rponse clinique ganglionnaire complte et 44 % avaient une rponse partielle. La chimiothrapie noadjuvante permettait une augmentation de 37 % des patientes N- histologiques par rapport aux patientes opres demble [FISHER1997]. La chimiothrapie propratoire a permis d'augmenter de 12 % les traitements conservateurs, en particulier les tumeurs > 5,1 cm avant chimiothrapie ont pu bnficier, pour la plupart, d'une tumorectomie. Aprs 5 ans de suivi, la survie sans maladie est de 67 % dans les 2 groupes, la survie globale de 80 % [FISHER1998]. Un autre essai randomis men en Angleterre vient confirmer la valeur de la rponse clinique initiale [POWLES1995]. Le recul est insuffisant pour analyser la survie. De nombreux essais de phase II valuant la faisabilit de la chimiothrapie dinduction ont t raliss [MANSI1989] [JACQUILLAT1990] [ANDERSON1991] [LEMAIRE1992] [DESCAMPS1993] [BELEMBAOGO1992] [BONADONNA1993] [SMITH1993]. Plusieurs tudes de chimiothrapie noadjuvantes utilisant des taxanes ou associations de taxane et danthracycline sont en cours (France, Italie). Aucune publication crite nest ce jour publie [CHOLLET1999] [POUILLART1999] [RAGAZ1997A] [LUPORSI2000] [EREMIN1999] [HUTCHEON2000]. Une tude de phase III du NSABP (B27), dbute en 1997, value lassociation squentielle doxorubicine-cyclophosphamide-doctaxel avant ou aprs chirurgie. Il reste encore un certain nombre d'inconnues portant sur : les modalits du traitement locorgional : radiothrapie exclusive ou association chirurgie conservatrice - radiothrapie. Les rsultats de l'essai de lInstitut Bergoni montrent un plus grand nombre de rechutes locales en cas de non-rsection du lit tumoral initial mais la diffrence n'est pas significative, la valeur d'une chimiothrapie sans rsistance croise en cas de non-rponse initiale.

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Au total Chimiothrapie noadjuvante


Standards
La chimiothrapie noadjuvante ninfluence pas la survie et permet dviter une mastectomie plus dune fois sur deux mais elle peut exposer un risque de rcidive locale plus lev quen cas de mastectomie demble. Aprs chimiothrapie noadjuvante, la conduite du traitement locorgional doit rpondre aux mmes rgles quen cas de traitement locorgional premier.

Options
La chimiothrapie dinduction ou noadjuvante est valable pour les tumeurs du sein oprables, non accessibles un traitement conservateur demble, lorsquune conservation mammaire, souhaite par la patiente, est possible (absence de lsion multicentrique).

7.10. Association chimiothrapie-radiothrapie


Les associations concomitantes de chimiothrapie et de radiothrapie sont en cours dvaluation dans le cancer du sein adjuvant. (cf. Traitements locorgionaux).

7.11. Toxicit tardive


A ct de l'efficacit et de la toxicit immdiate des traitements, il convient de prendre en compte les effets tardifs potentiels, pour dcider du type de thrapeutique. Les deux toxicits retardes notables sont d'une part la cardiotoxicit, d'autre part le risque de leucmie aigu secondaire. La toxicit cardiaque des anthracyclines est connue depuis le dbut de son utilisation [VONHOFF1979]. Elle est fonction de la dose cumule [ALLEN1992], et sa frquence et sa gravit augmentent avec le dlai d'observation [STEINHERZ1991]. Le risque de toxicit cardiaque est donc corrl la dose cumulative reue : pour la doxorubicine, 16 % en de de 500 mg/m, 37 % au-del. De ce fait, elle doit rendre prudent le thrapeute dans l'indication des traitements adjuvants, notamment chez les malades de bon pronostic comme celles dpourvues d'envahissement ganglionnaire [SHAPIRO1994A]. Cependant, le risque de complications cardiovasculaires reste globalement faible [VALAGUSSA1994], d'autant que les analogues de la doxorubicine peuvent tre employs, l'pirubicine, la THP-adriamycine, la mitoxantrone [GANZINA1985] [FRENCHEPIRUBICI1988] [COWAN1991] [POUILLART1994] [CROSSLEY1984]. Cependant, seul le premier a t valu en situation adjuvante. Il est possible galement que l'administration en perfusion continue rduise encore le risque de cardiotoxicit [TORTI1983] : cette modalit n'a cependant pas t teste en situation adjuvante.

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D'autres molcules sont potentiellement cardiotoxiques, comme la mitomycine C [HORTOBAGYI1985], mais elle est rarement employe en traitement adjuvant ; le 5-FU est susceptible d'induire des complications coronariennes [DEFORNI1990] [GRADISHAR1990] [ANDERSON1991] [GAMELIN1991] [AKHTAR1993] [ANDERSON1993] [ROBBEN1993],des troubles du rythme [GLASER1989] et des complications myocardiques [LIEUTAUD1996]. L'induction de mylodysplasie ou de leucmie aigu reprsente le deuxime effet secondaire important au long cours. Ce risque tait essentiellement attribu aux alkylants : sur une population de 2 638 patientes, observes avec un recul moyen de 7,3 ans, l'ECOG ne retrouve pas de risque plus important que celui de la population standard [TALLMAN1995]. Cependant, certains auteurs valuent le risque de dvelopper une mylodysplasie induite par l'utilisation d'alkylants 1,3 3,1 fois [SHAPIRO1994]. Le rle de l'irradiation a galement t voqu dans l'augmentation du risque de leucmie chimio-induite [CURTIS1992]. Un deuxime type de leucmie chimio-induite a t dcrit rcemment, li l'usage des anti-topo-isomrases II ; on sait que ce mcanisme d'action est invoqu pour les anthracyclines [QUESNEL1993] [CHAPLAIN2000]. Une tude de Diamandidou [DIAMANDIDOU1996] a analys 4 essais adjuvants et 2 essais noadjuvants l'Universit Texas au MD Anderson entre 1974 et 1989 ; 1 474 patientes ont t traites dans ces 6 essais prospectifs par chimiothrapie de type FAC. Quatorze cas de leucmies secondaires ont t observs, 12 avaient reu une radiothrapie et une chimiothrapie et 2 navaient reu que de la chimiothrapie. Six des patientes qui ont prsent des leucmies avaient t traites avec une dose cumulative de cyclophosphamide de plus de 6 g/m2. La priode de latence mdiane chez 14 patientes tait de 66 mois avec un minimum de 22 et un maximum de 113 mois, 6 des patientes avaient des anomalies cytogntiques sur le chromosome 5 et/ou le chromosome 7. Le taux estim de leucmies 10 ans est de 1,5 %, intervalle de confiance [0,7 - 2,9] pour toutes les patientes traites, de 2,5 % [1,0 - 5,1] pour le groupe radiothrapie + chimiothrapie et de 0,5 % [0,1 - 2,4] pour le groupe avec chimiothrapie seule. Cette diffrence tait significativement diffrente avec un p = 0,01. Le taux estim de risque de leucmie 10 ans, pour des doses > 6 g/m2 de cyclophosphamide est de 2 % avec un intervalle de confiance [0,5 - 5], compar avec 1,3 % avec un intervalle de confiance [0,4 - 3] pour le groupe doses plus basses ; cette diffrence nest pas significative. Les patientes traites avec chimiothrapie adjuvante de type FAC associe une radiothrapie ont donc un risque de leucmie augment. Cette donne est importante pour contre-balancer les bnfices de la chimiothrapie adjuvante et le risque de leucmies secondaires. Par ailleurs, dans l'essai du NSABP (B25), 16 patientes ont prsent des leucmies myelodes et ou un syndrome myelodysplasique. Cet essai a inclus des femmes avec atteinte ganglionnaire traites par une chimiothrapie comportant adriamycine et cyclophosphamide hautes doses [DECILLIS1997]. D'avril 1992 fvrier 1994, 2 548 femmes ont eu leur traitement randomis entre une association avec une mme dose dadriamycine 60 mg/m2 toutes les 3 semaines, du cyclophosphamide dose intensit variable, 1 200 mg/m2 pour 4 cycles dans le premier bras, 2 400 mg/m2 pour 4 cycles dans un deuxime bras et 2 400 mg/m2 pour 2 cycles dans un troisime bras. Cette chimiothrapie a ncessit la mise en place d'un traitement par GCSF. Douze cas de leucmies mylodes et 4 cas de syndromes mylodysplasiques ont t reports : 4 dans le 1er bras (doses conventionnelles) et 6 dans chacun des deux autres bras (doses fortes). Neuf patientes taient ges de plus de 50 ans et le dlai d'apparition de ces complications secondaires sest tal de 10 37 mois. Au total, le risque est de 0,87 %, il est plus grand que celui observ dans les tudes du NSABP utilisant de l'endoxan 600 mg/m2.

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Enfin, le risque de dvelopper un second cancer, autre qu'un cancer du sein controlatral aprs administration d'une chimiothrapie adjuvante a t largement analys [HOOVER1993] [CASTIGLIONE1994] [SHAPIRO1994] [VALAGUSSA1994A] ; il reste faible.

Au total Chimiothrapie adjuvante et noaduvante des cancers du sein


La chimiothrapie a dmontr son efficacit sur la survie sans rechute et la survie globale en situation adjuvante chez les patientes traites pour un cancer du sein N+ et chez certaines patientes N-. La population non mnopause semble en bnficier d'une faon maximale. La doxorubicine, le 5-FU, le cyclophosphamide, le mthotrexate, sont les mdicaments de rfrence en association, sur un jour, pour un maximum de six cycles. La dure optimale n'est pas connue. Le traitement doit tre commenc prcocement. La chimiothrapie priopratoire na pas clairement dmontr son efficacit. Cette technique ne doit tre utilise que dans le cadre d'essais prospectifs. La chimiothrapie fortes doses, avec ou sans rinjection de cellules souches, est en phase d'exprimentation et ne peut constituer un standard thrapeutique. Pour les tumeurs volumineuses, la chimiothrapie d'induction ou noadjuvante permet plus d'une fois sur deux d'viter une mastectomie moyennant un traitement plus lourd et prolong que l'attitude chirurgicale classique par mastectomie. Le maintien du contrle local est assur environ une fois sur deux cinq ans. Un bnfice sur la survie n'est pas dmontr comparativement une chimiothrapie adjuvante.

Les rsultats dvelopps dans ce chapittre, coupls ceux de lvaluation de la chirurgie, de la radiothrapie et de lhormonothrapie, ainsi qu la pratique des experts, ont permis de dterminer les stratgies de prise en charge dveloppes dans les algorithmes de dcision placs en dbut de document et dans le chapitre Indications thrapeutiques.

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8. Hormonothrapie
8.1. Sources de donnes
Une recherche spcifique lhormonothrapie et multibase a t conduite en utilisant les bases de donnes Medline, Embase, Cancerlit et Cochrane de 1997 juillet 1999. Nous avons recherch les mta-analyses, confrences de consensus, recommandations, essais randomiss et essais contrls. Nous avons limin les tudes relatives lhormonothrapie dans le cadre de la prvention ainsi que les tudes fondamentales chez lanimal. La recherche dans Medline et Cancerlit a t base, pour limiter certains types dtudes ou de publications, sur lquation dfinie par la Cochrane Collaboration destine identifier les essais contrls. Les ditoriaux, lettres et cas rapports ont t exclus et seuls les articles en anglais ou franais ont t recherchs. Lquation utilise pour la recherche dans ces deux bases de donnes ainsi que celles utilises pour la recherche dans Embase et dans la Cochrane Library figurent en annexe 3. Cent-vingt rfrences ont t obtenues dans Medline, 11 supplmentaires ont t retrouves dans Cancerlit et 30 dans la Cochrane Library, 163 rfrences supplmentaires ont t retrouves dans Embase. Paralllement cette recherche, les sites web suivants ont t visits : NHMRC National Breast Cancer Centre, Sidney, Australia : http://www.nbcc.org.au/ National Guideline Clearinghouse : http://www.guideline.gov/ NCCN Breast Cancer Practice Guidelines : http://www.nccn.org/ Recommandations pour la pratique clinique de l' ANAES : http://www.anaes.fr/ CCOPGI Guidelines : http://hiru.mcmaster.ca/ccopgi/ BC Cancer Agency : http://www.bcancer.bc.ca/ Guides de pratique clinique de l'Association mdicale canadienne : http://www.cma.ca/ Scottish Intercollegiate Guidelines Network : http://pc47.cee.hw.ac.uk/sign/ Au total sur 324 rfrences retrouves, 62 ont t retenues. Les principales raisons de la non-slection des rfrences taient lies au manque de spcificit de la recherche sur le thme. Des rfrences concernant spcifiquement les cancers mtastatiques du sein, lhormonothrapie pour dautres localisations cancreuses, la prvention, la chirurgie, la biologie et la chimiothrapie nont pas t retenues pour la mise jour de ce document. Les mises au point et revues gnrales (review article) nont pas t retenues pour cette analyse.

8.2. Introduction
Une des particularits du cancer du sein est sa sensibilit aux manipulations hormonales. Elle est largement prdite par la prsence de rcepteurs hormonaux sur la tumeur primitive [MAURIAC1996]. Les moyens thrapeutiques hormonaux sont au nombre de quatre : la suppression ovarienne soit par chirurgie, radiothrapie ou par agonistes de la Luteinizing Hormon Releasing Hormone (LHRH) ; les antistrognes ; les progestatifs ; les inhibiteurs de l'aromatase.

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La formule ambigu de suppression ovarienne , forme elliptique de suppression des fonctions ovariennes , nest conserve dans ce document quen raison de sa concision, pour en faciliter lutilisation frquente ultrieure.

8.3. Objectifs de l'hormonothrapie


Agir sur la maladie micromtastatique pour amliorer la survie sans mtastase et la survie globale, amliorer le contrle locorgional en facilitant la ralisation de la chirurgie et/ou de la radiothrapie, rduire le risque de cancer controlatral.

8.4. Les moyens


Ils varient en fonction de lge de la femme, ou, plus exactement, de son tat hormonal. Celui-ci est le reflet du fonctionnement de laxe hypothalamo-hypophyso-ovarien. Schmatiquement, on distingue trois situations cliniques et physiologiques : la priode dactivit ovarienne normale ou prmnopause. La terminologie dactivit gnitale doit tre bannie ; la priode de primnopause qui prcde larrt dfinitif des rgles ; elle dure une dizaine dannes environ entre 40 et 50 ans, ce qui correspond physiologiquement un appauvrissement progressif de la fonction lutinique ; la priode de mnopause confirme ou de postmnopause suit larrt de la menstruation partir de 50 ans le plus souvent et correspond physiologiquement une privation strognique plus ou moins svre. Ces trois tapes saccompagnent de signes diffrents sur les plans histologiques, cliniques et biologiques. Ce sont les analyses biologiques qui permettent de dterminer de faon prcise dans quelle situation se trouve la patiente : en cas de mnopause avre, il y a augmentation franche des taux de Folliculo-Stimulating-Hormone (FSH) et effondrement du taux de 17 bta-stradiol [HARMSEN1988] [EMPERAIRE1990] [BONNETERRE1994].

8.4.1. La suppression de lactivit ovarienne


Elle peut tre effectue soit chirurgicalement, soit par radiothrapie, soit par l'utilisation des agonistes de la LHRH. La privation strognique quelle induit est directement responsable de son efficacit.

8.4.1.1.Chirurgie et radiothrapie
La chirurgie est faite par clioscopie ou laparotomie. C'est le moyen permettant d'obtenir une suppression strognique maximale la plus rapide (instantane). La radiothrapie consiste en une dose de douze 16 Gy en 4 8 fractions est dlivre et permet dobtenir une suppression ovarienne dans les mois suivant la radiothrapie.

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8.4.1.2. Les agonistes de la LHRH (A-LHRH)


Les formes retard disponibles s'administrent une fois par mois et la suppression ovarienne est obtenue de faon certaine ds la deuxime injection. Des agonistes retard administrables tous les 2 ou 3 mois sont en cours de dveloppement. Par rapport une suppression ovarienne chirurgicale ou radiothrapique, les agonistes de la LHRH ont lavantage dtre mieux accepts en traitement adjuvant du fait de la possible rversibilit de leurs effets lorsque le traitement est arrt. L'efficacit hormonale et antitumorale immdiate des agonistes de la LHRH est quivalente celle de la chirurgie ou de la radiothrapie ; en phase palliative, un essai randomis ne montre pas de diffrence de rponse entre la suppression ovarienne par chirurgie ou par agonistes de la LHRH [BOCCARDO1994]. Toujours en situation palliative, une tude randomise (n = 136) ne montre pas de diffrence en termes de survie entre suppression ovarienne par chirurgie et par agoniste de la LHRH [TAYLOR1998]. Le dlai dobtention de la suppression ovarienne survenant en gnral dans les 3 mois, une contraception efficace doit tre envisage. Malgr labsence dtude sur ce point, aprs application dune dure de 2 3 ans, la reprise de lactivit ovarienne larrt de lagoniste semble fonction de lge et dune ventuelle association une chimiothrapie. Nanmoins, en situation adjuvante, on ne sait pas encore si une dure brve (2 5 ans) est aussi efficace qu'une suppression ovarienne vie par chirurgie ou radiothrapie. De plus, il n'est pas certain qu'une suppression ovarienne chimique, 2 3 ans avant la date de la mnopause naturelle, soit mieux accepte qu'une irradiation pelvienne. Aucune tude n'a t faite en ce sens. Si la tolrance immdiate est identique entre ces trois moyens thrapeutiques, les A-LHRH pourraient, s'ils taient prescrits avec une dure brve ( dterminer), ne pas entraner d'ostoporose secondaire. Une tude chez des femmes traites pendant 6 9 mois par A-LHRH pour une endomtriose, montre que la baisse de la densit de l'os trabculaire observe pendant le traitement est rversible son arrt [WAIBELTREBER1989]. Lutilisation des agonistes de la LHRH pour la suppression ovarienne adjuvante est en cours dvaluation. Dans cette indication, ils nont pas encore obtenu lautorisation de mise sur le march (AMM).

8.4.2. Les antistrognes


Le tamoxifne, antistrogne de rfrence, est le mdicament encore actuellement le plus utilis. Il prsente des proprits antistrogniques mais galement strogniques faibles sur lendomtre et sur la muqueuse vaginale. Les antistrognes triphnylthylne (tamoxifne) agissent au niveau de la cellule tumorale, dune part grce leur affinit avec les rcepteurs des strognes, dautre part par leur action au niveau des facteurs de croissance tumoraux locaux. Le tamoxifne agit en inhibant lactivation de la transcription [KATZENELLENBOGE1985] [JORDAN1994] [COLLETTA1994] [ROCHEFORT1994] [KATZENELLENBOGE1997]. Le concept de modulation slective des rcepteurs des strognes provient dune meilleure connaissance des mcanismes daction des antistrognes [LEVENSON1999] et a permis didentifier des SERM (Specific Estrogen Receptor Modulator). D'autres antistrognes sont en cours d'tude dont certains n'ont aucune efficacit strognique (antistrognes purs). Un de ces produits, ICI 182780, possde plusieurs mcanismes daction et est

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considr comme un ERD (Estrogen Receptor Down Regulator) [HOWELL1996A] [ELLIS1997] [NAWAZ1999]. Le tamoxifne, prescrit la posologie de 20 40 mg/j, permet dobtenir des taux de rponses objectives (rgression tumorale complte ou partielle suprieure 50 % du volume tumoral initial) de 30 %, dans une population de femmes ayant un cancer du sein mtastatique (quels que soient les rcepteurs hormonaux). En cas de slection de tumeurs hormonosensibles, la rponse objective peut aller jusqu' 60 70 % des cas. La toxicit est faible. Outre les signes de privation strognique domins par les bouffes de chaleur, prise de poids, alopcie, dautres toxicits existent (cf. Toxicit long terme de lhormonothrapie). En priode de prmnopause, le tamoxifne induit une hyperestradiolmie. Celui-ci entrane, outre les bouffes de chaleur, des irrgularits menstruelles, des pertes vaginales et la survenue de kystes ovariens [COHEN1994] [POWLES1994] [SHUSHAN1996] [POWLES1998]. Parmi les autres drivs du triphnylthylne, le tormifne a t le plus tudi chez la femme mnopause en traitement palliatif de premire intention. Il sagit dun SERM, qui a fait lobjet dtudes de doses (40 240 mg/j) et de comparaison au tamoxifne [GERSHANOVICH1997] [GERSHANOVICH1997A] [HOLLI1997] [PYRHONEN1997] [HOLLI1998]. Ces tudes ne montrent pas de diffrence en termes de rponses et de toxicit entre les deux traitements. Dautres SERM sont en cours dvaluation en chimioprvention du risque de cancer du sein sur les femmes indemnes (raloxifne, etc.)

8.4.3. Les progestatifs


Les progestatifs agissent en bloquant laxe hypophyso-ovarien (suppression ovarienne chez la femme prmnopause) et surrnalien, abaissant ainsi les taux de gonadostimulines hypophysaires (sans action antitumorale) mais galement lestradiol, les andrognes et le cortisol. Ils agissent aussi au niveau des rcepteurs de la progestrone, diminuant ainsi la sensibilit de la cellule tumorale lestradiol [PANNUTI1988]. Deux mdicaments existent : l'actate de mdroxyprogestrone (MPA). Il est prescrit la posologie de 500 mg 1 g/j, soit par voie orale, soit par voie intramusculaire et permet environ 30 % de rponses objectives ; sa toxicit est directement fonction du taux srique et du terrain (toxicit vasculaire et toxicit gnrale : prise de poids) [ETIENNE1992] ; l'actate de mgestrol est prescrit la posologie de 160 mg/j. En situation adjuvante, deux tudes randomises ont t publies [FOCAN1990] [HUPPERETS1993] [HUPPERETS1995]. Les progestatifs, prescrits en mme temps que la chimiothrapie adjuvante, n'amliorent pas la survie. Un de ces essais [HUPPERETS1993] [HUPPERETS1995] montre une meilleure survie chez les femmes sans adnopathie (N-) traites par MPA seul par rapport aux femmes non traites. Une tude randomise a compar ladjonction de MPA au tamoxifne versus la substitution du tamoxifne par MPA chez des patientes avec un cancer avanc et traites par tamoxifne [BYRNE1997]. Aucune diffrence nest montre en termes de rponse et de survie.

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8.4.4. Les inhibiteurs de l'aromatase


Le premier produit utilis a t l'aminoglutthimide. Il agit en bloquant le cytochrome P450 entranant ainsi une inhibition de la production des strodes. Cette inhibition varie en fonction du site enzymatique et ncessite la prescription concomitante dune substitution glucocorticode. Il bloque galement le systme enzymatique de laromatase qui transforme les andrognes en strognes ; cette action sexerce plusieurs niveaux, surrnalien, tumoral et adipeux, o peut tre retrouve cette activit enzymatique [BEZWODA1987] [JONAT1991]. Prescrit par voie orale, associ une substitution glucocorticode (hydrocortisone), ses taux de rponses objectives sont identiques 500 ou 1 000 mg/j, mais sa toxicit est infrieure pour le bas dosage [BONNETERRE1985]. D'autres inhibiteurs de laromatase ont t dvelopps. Par rapport au prcdent, ils agissent spcifiquement sur le systme enzymatique de l'aromatisation des andrognes en strognes et peuvent donc tre prescrits sans substitution cortisone. Deux familles sont distingues : la premire qui, comme l'aminoglutthimide, regroupe des produits non strodiens (type II), agissant sur les enzymes dont le substrat est le cytochrome P450 (anastrozole, letrozole) ; la seconde regroupe des produits de structure strodienne (type I) (formestane, exemestane) qui se lient sur le site de liaison de l'enzyme (aromatase), transformant les andrognes en strognes. Les inhiniteurs de type I se lient laromatase de faon irrversible (inhibiteurs suicides) alors que les inhibiteurs de type II se lient lenzyme de faon rversible et donc temporaire. Lanastrozole, le ltrozole, le formestane et lexmastane ont une AMM pour utilisation en situation mtastatique. Des tudes de doses sont retrouves dans la littrature pour le ltrozole (2,5 mg/j) [INGLE1997] [MARTY1997] [GERSHANOVICH1998], le formestane (250 ou 500 mg toutes les deux semaines) [BAJETTA1997] et lexemestane (0,5 ou 1, 2,5 ou 5 mg/j) [BAJETTA1997A]. En situation palliative, ces antiaromatases de deuxime et troisime gnrations ont t compars au tamoxifne ; les essais sont en cours danalyse. Ils ont aussi t compars, dans des essais randomiss pour des cancers localement avancs ou mtastatiques, laminoglutthimide [BERGH1997] [MARTY1997] [GERSHANOVICH1998] et lactate de mgestrol [BEZWODA1998] [BUZDAR1998] [DOMBERNOWSKY1998] [GOSS1997] [THURLIMANN1997]. Un autre essai a compar laminoglutthimide lactate de mgestrol et la combinaison des deux [RUSSELL1997]. Les taux de rponses objectives entre les diffrents bras de traitement sont similaires, mais la tolrance de ces nouveaux antiaromatases est meilleure. Le tamoxifne a aussi t compar lanastrozole dans deux essais, amricain [NABHOLTZ2000] et europen [BONNETERRE2000]. La combinaison de ces deux tudes aux mthodologies identiques montre que lanastrozole est au moins aussi efficace que le tamoxifne en terme de temps jusqu la progression. Une autre tude compare le letrozole au tamoxifne et montre que lantiaromatase obtient de meilleurs taux de rponse en termes de temps jusqu progression [MOURIDSEN2000]. En phase adjuvante, un seul essai randomis (n = 354) fait tat de l'utilisation de l'aminoglutthimide versus placebo. Avec un recul mdian de huit ans, aucun bnfice en termes de survie nest montr en faveur de laminoglutthimide [JONES1992]. Les antiaromatases de deuxime et troisime gnrations sont en cours dinvestigation en phase adjuvante. Une tude comparant anastrazole tamoxifne est en cours danalyse. Deux autres tudes comparant letrozole et exemestane tamoxifne sont en cours de ralisation.

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8.5. Rsultats et modalits dapplication


8.5.1. Quels que soient lge et ltat de la fonction ovarienne
La mta-analyse de 1998 [EARLYBREASTCANC1998] montre que le bnfice obtenu avec le tamoxifne est indpendant de latteinte ganglionnaire (N+ / N-). Dans ces analyses ne sont prises en compte que des femmes dont les tumeurs expriment des rcepteurs aux strognes (RO). De ce fait, les auteurs considrent que le tamoxifne est bnfique chez les femmes dont les tumeurs sont hormonosensibles. A linverse, pour les tumeurs qui nexpriment pas de RO (8 000 femmes), la dimution du risque de rechute est significative mais ce bnfice est faible (10 % de diminution du risque) ; il nest pas observ de diminution du risque de dcs. Si, en situation mtastatique, les femmes dont les tumeurs nexpriment pas de RO mais expriment des RP ont un taux de rgression tumorale denviron 30 %, la valeur prdictive des RP+ nest pas connue en situation adjuvante [RUTQVIST1989A]. Cest pourquoi seule la positivit des RO est prise en compte dans les arbres de dcision dautant que lassociation RO- RP+ nest retrouve que dans moins de 5 % des tumeurs [BERNOUX1998]. La diminution du risque de rcidive est plus importante au cours des cinq premires annes que durant les cinq annes suivantes. A linverse, la rduction du risque de dcs est constante au cours des dix annes de suivi. Une confrence de consensus [NATIONALINSTITU2000] recommande la prescription de tamoxifne aux femmes mnopauses ou non, dont les tumeurs expriment des rcepteurs des estrognes quels que soient la taille de la tumeur et lenvahissement ganglionnaire. Le risque de second cancer controlatral [EARLYBREASTCANC1998] est galement diminu sous traitement par tamoxifne : 13 % 13 un an (non significatif), 26 % 9 2 ans (2p* = 0,004), 47 % 9 5 ans (2p<0,00001). Cette rduction du risque de cancer controlatral se retrouve galement lorsque la tumeur primitive est dpourvue de RO. (* : mthodologie utilise dans laes mtaanalyses). Une tude randomise (tamoxifne versus pas de traitement) a analys lintrt de la prescription tardive du tamoxifne (30 mg/j cinq ans) deux ans aprs la chirurgie de la tumeur primitive mammaire. Quatre cent quatre-vingt-quatorze patientes (ayant ou non reu une chimiothrapie adjuvante classique) ont t incluses. La survie sans rechute est significativement suprieure dans le bras trait (p = 0,05) mais la survie globale nest pas diffrente entre les deux bras [DELOZIER1997].

8.5.2. En priode dactivit ovarienne et de prmnopause


Une mta-analyse a t ralise par le Early Breast Cancer Trialists Cooperative Group (EBCTCG) et publie [EARLYBREASTCANC1992] [ABE1992], aprs un suivi moyen de dix ans. Elle a t actualise en 1995 et publie en 1996 pour les tudes concernant la suppression ovarienne [EARLYBREASTCANC1996], et en 1998 pour les tudes concernant le tamoxifne [EARLYBREASTCANC1998]. Les rsultats de ces deux dernires mises jour confirment les rsultats initiaux et apportent des lments supplmentaires concernant la dure de traitement sous tamoxifne. Les modalits dinterprtation des rsultats de la mta-analyse ont t prsents pour la chimioth rapie (cf. Mta-analyse de 1998 du chapitre Chimiothrapie).

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8.5.2.1. Suppression ovarienne


La mta-analyse [EARLYBREASTCANC1996] value dans douze tudes randomises la suppression ovarienne par radiothrapie ou chirurgie (n = 3 456). Aucune tude nvalue la suppression ovarienne chimique par agonistes de la LHRH. Peu de femmes prmnopauses ou de moins de 50 ans (2 102) sont incluses. La suppression ovarienne chirurgicale ou radiothrapique diminue le risque de rcidive de faon identique (18 % 8 et 19 % 8). Le bnfice absolu en termes de survie sans rechute quinze ans est de 6 % 2,3 (45 % versus 39 %, diffrence significative). La survie globale quinze ans est galement significativement amliore par la suppression ovarienne, de 6,3 % 2,3 (52,4 versus 46,1 %). Le bnfice est identique, que les femmes aient plus ou moins de quarante ans. Le bnfice absolu en survie sans rechute sobserve chez les femmes avec (13,4 % 3,8) ou sans (8,9 % 4,2) atteinte ganglionnaire axillaire. Il en est de mme pour la survie globale : 12,5 % 3,9 pour les patientes N+ et 5,6 % 4 chez les patientes N-.

8.5.2.2. Tamoxifne et/ou analogues de la LHRH


La mta-analyse [EARLYBREASTCANC1998] value le bnfice apport par le tamoxifne chez 7728 femmes prmnopauses dont 3851 ont reu du tamoxifne. En 1992, lanalyse portait sur une dure de prescription du tamoxifne de 2 3 ans. Elle rduisait le risque de rcidive de 12 % 4 alors que la survie ntait pas amliore de faon significative. A linverse, en 1998, la prescription de tamoxifne pendant 5 ans rduit le risque de rcidive de 45 % 8 et de dcs de 32 % 10. Ce bnfice, en terme de survie sans rcidive, existe aussi bien chez les femmes de moins de 40 ans (54 % 13) que chez celles de 40-49 ans (41 % 10) ; le bnfice en terme de survie globale nest pas prcis pour les femmes de moins de 40 ans. En bnfice absolu, le traitement par tamoxifne pendant 5 ans entrane une rduction absolue du nombre de rcidives 10 ans de 15,2 % pour les N+ et de 14,9 % pour les N- et une rduction absolue du nombre de dcs de 10,9 % pour les N+ et de 5,6 % pour les N-. Une tude publie en 1988 [RIBEIRO1988] a compar 20 mg de tamoxifne pendant un an une suppression ovarienne radiothrapique. Avec un recul maximum de 10 ans, elle montre une survie globale non significativement diffrente entre les deux modalits. Dans cette optique, trois tudes randomises, publies uniquement sous forme de rsum, comparent chimiothrapie versus suppression ovarienne chirurgicale [EJLERTSEN1999], chimiothrapie versus chimiothrapie + agonistes de la LHRH tamoxifne [DAVIDSON1999], et chimiothrapie versus agonistes de la LHRH + tamoxifne [JAKESZ1999]. Un dernier essai, galement prsent lASCO en 1999 et publi sous forme de rsum, compare, par un plan factoriel deux deux, tamoxifne agoniste de la LHRH lassociation des deux et un bras tmoin sans traitement [RUTQVIST1999]. A lexception du premier essai de Ejlertsen qui montre une quivalence des deux traitements en termes de survie globale et de survie sans rcidive, les trois autres tudes font apparatre un avantage significatif en survie sans rcidive avec le traitement hormonal, mais une absence de bnfice en survie globale. Les rsultats de ces tudes doivent cependant tre confirms dans une publication complte. Lessai FASG 06 [ROCH2000] a compar une hormonothrapie (triptoreline 3,75 mg/mois + TAM 30 mg/j pendant 3 ans) une chimiothrapie de type FEC 50. Chez les patientes prmnopauses N+ (de N1 N3) et rcepteurs hormonaux positifs. Trois cent trente et une patientes sont valuables. Avec un suivi mdian de 54 mois, les rsultats montrent un meilleur temps jusqu progression pour le bras

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hormonothrapie 49,5 mois versus 31,7 avec le FEC 50 (p = 0,015). Cependant, la puissance de lessai est < 0,80, essai arrt par manque dinclusions. Lessai ZEBRA comparant un analogue de la LHRH (2 ans) au CMF IV (6 mois) montre une quivalence entre les deux bras en termes de survie sans rcidive et de survie globale [NAMER2000]. Chez la femme non mnopause, le tamoxifne nest pas contraceptif et est contre-indiqu chez la femme enceinte ou qui allaite.

8.5.3. En priode de postmnopause


La mta-analyse effectue Oxford [EARLYBREASTCANC1992] [ABE1992] montre une probabilit de survie sans rcidive augmente par le tamoxifne (51 % versus 45 % dix ans, 2p < 10-5 ). Le bnfice survient dans les 5 premires annes et naugmente pas entre 5 et 10 ans. La probabilit de survie globale est augmente par le tamoxifne (59 % versus 53 % 10 ans, 2p < 10-5). Le nombre de dcs continue diminuer jusqu la dixime anne. Cette diminution du taux annuel de rcidive et de dcs correspond une rduction du risque annuel de rcidive ou de dcs de 25 % et de 16 %. Comme chez les femmes prmnopauses, la mta-analyse publie en 1998 [EARLYBREASTCANC1998] confirme les rsultats initiaux et les prcise. Avec 5 ans de traitement par tamoxifne, la diminution du risque de rcidive est de 37 % 6 chez les patientes ges de 50 59 ans, de 54 % 5 chez les femmes ges de 60 69 ans et de 54 % 13 chez celles de plus de 70 ans. La rduction du risque de dcs est, dans les mmes tranches dge, respectivement de 11 % 8, 33 % 6 et 34 % 13.

8.5.4. Dure dapplication de lhormonothrapie 8.5.4.1. La suppression ovarienne


La seule suppression ovarienne reconnue efficace est la suppression dfinitive par chirurgie ou radiothrapie. Les analogues de la LHRH permettent dobtenir une amnorrhe transitoire, en fonction de lge. Quatre tudes de suppression ovarienne par chirurgie [EJLERTSEN1999] ou agonistes de la LHRH [DAVIDSON1999] [RUTQVIST1999] [JAKESZ1999] sont en cours de publication. Par ailleurs, une tude de la FNCLCC est en cours dvaluation. Il ny a pas dindication utiliser les agonistes de LHRH en pratique standard, leur efficacit en dure limite ntant pas encore dtermine.

8.5.4.2. Le tamoxifne
Trois essais comparant un traitement par tamoxifne pendant 2 ans versus pendant 5 ans montrent la supriorit de ladministration prolonge. Un essai sudois montre chez la femme mnopause, avec ou sans ganglion envahi, une amlioration des survies globales (risque relatif = 0,82 ; 95 % [0,69-0,99]) et sans rechute locale ou distance (risque relatif = 0,82 ; 95 % [0,71-0,96]) [SWEDISHBREASTCA1996].

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Une tude anglaise montre galement chez la femme mnopause, quel que soit son statut ganglionnaire, une amlioration de la survie sans rechute locorgionale ou mtastatique (risque relatif = 0,95) ; cependant, cette tude fait appel une randomisation de la dure des traitements aprs que les patientes aient dj reu 2 ans de traitement hormonal et limine ainsi les patientes ayant dj rechut [CURRENTTRIALSWO1996]. La troisime tude nord-amricaine montre chez la femme ayant un envahissement ganglionnaire axillaire et ayant reu une chimiothrapie et 2 ans de tamoxifne adjuvants, et quel que soit ltat de la fonction ovarienne, une amlioration de la survie sans rechute locorgionale ou mtastatique, uniquement chez les patientes dont les tumeurs sont RO+ (p = 0,014) [TORMEY1996]. Au-del de 5 annes de prescription, ltude du Scottish Cancer Trials Breast Group montre que lhormonothrapie ne prolonge pas la dure de survie sans rechute [STEWART1996]. Lanalyse de lessai du NSABP B14 (4 ans aprs la deuxime randomisation), concernant les patientes N- avec des tumeurs RO positives, montre que les survies sans rechute (locale et distance) sont significativement suprieures dans le groupe de patientes ayant reu le tamoxifne pendant seulement 5 ans (versus 10 ans). Il ny a pas, linverse, de diffrence en termes de survie globale entre les deux bras de traitement. La toxicit est augmente dans le bras de traitement le plus long [FISHER1993B] [FISHER1996A] [FISHER1996]. A linverse, un essai de la FNCLCC comparant une dure dapplication du tamoxifne de 2 3 ans versus une application continue ou jusqu la rechute chez 3 793 patientes, montre avec un recul de 7 ans une amlioration de la survie sans rechute pour les patientes recevant du tamoxifne de faon prolonge (p = 0,0023) alors que la survie globale est identique [DELOZIER1997A]. La mta-analyse de 1998 [EARLYBREASTCANC1998] confirme que la dure optimale de prescription du tamoxifne est de 5 annes : les rductions du risque de rcidive sont respectivement 1, 2 et 5 ans de 18 % 3, 25 % 2, 42 % 3 ; celles du risque de dcs sont de 10 % 3, 15 % 2, 22% 4. Ces rductions sont statistiquement significatives.

8.5.5. Lhormonothrapie premire


Elle fait appel au tamoxifne et prcde le traitement locorgional. Trois tudes randomises ont compar chez des femmes ges (> 70 ans), le tamoxifne la chirurgie par mastectomie ou tumorectomie large. Le contrle locorgional est plus souvent assur par la chirurgie, dans un seul essai randomis [ROBERTSON1992], mais la survie sans mtastase et la survie globale sont identiques [GAZET1988] [BATES1991] [ROBERTSON1992] [KENNY1998]. Une tude randomise [CAMERON1997] compare, chez 94 femmes ges, le tamoxifne suivi dun traitement local en cas de rechute locale une association successive de chimiothrapie propratoire suivie de mastectomie, dirradiation locorgionale et dhormonothrapie adjuvante. Les survies globale et sans mtastases sont identiques avec un suivi mdian de 7,5 ans. Une tude randomise anglaise [WILLSHER1997] compare lhormonothrapie noadjuvante par tamoxifne une association de chimiothrapie noadjuvante-mastectomie-irradiation et tamoxifne adjuvant chez des patientes ayant une tumeur localement avance (n = 108). Avec un suivi mdian de 30 mois, il ny a pas de diffrence significative en termes de survie sans mtastase et de survie globale.

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Une analyse rtrospective dhormonothrapie noadjuvante par tamoxifne chez 199 patientes ges de 50 70 ans, montre un taux de conservation mammaire de 54 % pour les femmes ayant une tumeur oprable demble et de 44 % pour celles ayant une tumeur localement avance [MAURIAC1999A] (rsultats publis sous forme de rsum). Une analyse prospective non randomise value lefficacit du ltrozole noadjuvant chez 24 femmes postmnopauses prsentant une tumeur localement avance exprimant des rcepteurs des strognes. Elle montre une rduction clinique du volume tumoral de 50 % ou plus chez 23 des 24 patientes [DIXON1999]. Une tude multicentrique internationale randomise en double aveugle compare le tamoxifne au ltrozole administr pendant 4 mois chez 300 patientes ayant des tumeurs hormonosensibles. Les inclusions sont closes et les rsultats publis oralement montrent une meilleure rgression tumorale sous ltrozole [PAEPKE2000]. Aucune tude randomise na t faite et ne semble ralisable chez la femme postmnopause de moins de 70 ans, comparant lhormonothrapie noadjuvante au traitement locorgional chirurgical demble. On peut considrer que cette thrapeutique est une option pour des femmes mnopauses prsentant une tumeur lentement volutive hormonosensible.

8.5.6. Toxicit long terme de lhormonothrapie 8.5.6.1. Risque cancrigne du tamoxifne


Selon les tudes de la littrature, on peut aujourdhui prciser : que le risque de cancer de lendomtre est augment de trois six par le tamoxifne [ANDERSSON1991] [FORNANDER1993] [FISHER1994] [RUTQVIST1995] [CURTIS1996] [MIGNOTTE1998] [RAGAZ1998] [BERNSTEIN1999]. Dautres tudes font tat dun risque faible, voire non augment [CUENCA1996] [KATASE1998] ; que ce risque apparat aprs une dose totale de tamoxifne denviron 15 g, ce qui reprsente deux ans 20 mg [VANLEEUWEN1994] [COHEN1999] ; que ces cancers de lendomtre sous tamoxifne ne sont pas forcment de bon pronostic. Dans ltude de Mignotte [MIGNOTTE1995] [MIGNOTTE1998], 10 % des patientes sont dcdes dun cancer endomtrial. Une autre tude confirme le mauvais pronostic des cancers de lendomtre [BERGMAN2000] ; le risque relatif global de cancer de lendomtre aprs traitement par tamoxifne est de 4,9 dans une tude cas-contrle ralise dans les Centres rgionaux de lutte contre le cancer (CRLCC) [MIGNOTTE1998] ; il est augment si la dure de traitement est prolonge, si la dose totale reue est importante et si une irradiation pelvienne a t ralise. Une autre tude cas contrle [BERNSTEIN1999] montre une aggravation du risque avec lutilisation prolonge du tamoxifne (5 ans), lutilisation pralable dune thrapeutique hormonale substitutive et lobsit ; la mta-analyse de lEBCTCG confirme laugmentation de lincidence du cancer de lendomtre sous tamoxifne (odds ratio 4,2) avec une dure de traitement de 5 ans, quelle que soit la dose administre. Cette augmentation dincidence entrane un excs absolu de dcs par cancer de lendomtre de 1 ou 2 pour 1 000 dans les 10 ans qui suivent le dbut du traitement. Cela correspond un excs annuel absolu de dcs de 0,2 pour 1 000 [EARLYBREASTCANC1998] ; finalement, si lon confronte le bnfice apport par lhormonothrapie adjuvante antistrognique chez la femme postmnopause, au risque dinduire un cancer de lendomtre

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un stade curable, il ne fait pas de doute que la prescription du tamoxifne reste largement bnfique aux patientes qui le reoivent [RAGAZ1998]. Concernant le risque de second cancer digestif, une tude montre une augmentation du risque relatif de second cancer gastro-intestinal (clon, estomac) mais pas daugmentation du risque relatif de cancer du foie [RUTQVIST1995] [CURTIS1996]. La mta-analyse publie en 1998 ne confirme pas daugmentation de risque [EARLYBREASTCANC1998].

8.5.6.2. Risque vasculaire


Le risque thrombo-embolique est de 4,3 % chez les patientes mnopauses [CUTULI1995], aggrav par dautres facteurs (obsit, terrain variqueux, alitement prolong) [MEIER1998]. Lorigine de cette toxicit est peut tre lie aux modifications des lipoprotines sriques induites par le tamoxifne. Ces variations sont cependant contradictoires selon les tudes. Une dentre elles, randomise, signale laugmentation du nombre de thromboses chez les femmes recevant une association de chimiothrapie et de tamoxifne adjuvant par rapport aux femmes traites par chimiothrapie adjuvante seule [LEVINE1988]. Ce risque est galement retrouv dans dautres tudes [SAPHNER1991] [PRITCHARD1996]. Dautres tudes suggrent que le tamoxifne rduirait le risque de maladies coronaires [COSTANTINO1997] [VRBANEC1998]. En cas dantcdents thrombo-emboliques avrs et/ou de facteurs prdisposants, le bnfice dun traitement par tamoxifne sur le pronostic du cancer du sein doit tre pondr par le risque vasculaire.

8.5.6.3. Risque osseux


Les risques dostoporose peuvent tre augments chez les femmes qui ont subi une suppression ovarienne prcoce. Lorsque sont employs des agonistes de la LHRH, la suppression peut rester limite dans le temps ( dterminer de 3 5 ans). De ce fait, on ne sait pas encore si la perte minrale osseuse est dune part importante, dautre part rversible. Plusieurs tudes ont t ralises portant sur des femmes traites par la LHRH pour des pathologies bnignes. Les rsultats sont discordants [GUDMUNDSSON1987] [MATTA1987] [TUMMON1988] [DAMEWOOD1989] [SCHARLA1990]. Ladjonction dun traitement progestatif a t propose pour prvenir la perte osseuse et une seule tude a t publie [RIIS1990]. Une tude, sur peu de patientes, montrerait un effet prventif du risque osseux sous tamoxifne [RESCH1998] ; dautres travaux sont ncessaires pour conclure.

8.5.6.4. Risque ophtalmologique


Des complications ophtalmologiques ont galement t dcrites sous la forme de cataractes et de rtinopathies surtout lorsque la posologie du tamoxifne est suprieure 40 mg/jour. Des tudes sont en cours pour valuer limpact exact de ce type de complication [KAISERKUPFER1978] [PUGESGAARD1986] [ASHFORD1988] [PAVLIDIS1992] [NAYFIELD1996] [TANG1997] [GORIN1998].

8.5.6.5. Risque gyncologique et surveillance


La toxicit sur le tractus gnital peut se traduire par des kystes de lovaire (effet Clomid en prmnopause), la progression de fibromes utrins [LEBOUEDEC1995], la reviviscence dendomtriose [LEBOUEDEC1995], de mme quun risque accru de cancer de lendomtre.

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La surveillance gyncologique des patientes traites par tamoxifne doit tre avant tout clinique. En cas de mtrorragies, il faut recourir lhystroscopie et au curetage biopsique Lchographie transvaginale permet de mesurer lpaisseur de lendomtre qui se rvle significativement augmente sous tamoxifne [LEBOUEDEC1995]. Mais cette augmentation correspond gnralement un dme sous-muqueux non pjoratif qui ralise une image chographique caractristique [LEBOUEDEC1994]. Au total, lchographie se rvle peu rentable pour la dtection des cancers de lendomtre chez les patientes traites par tamoxifne (mme si des techniques nouvelles sont en cours dinvestigation) et ne peut tre actuellement recommande en routine pour la surveillance des patientes sous tamoxifne ; celle-ci doit donc rester avant tout clinique [BERLIERE1998] [BERTELLI1998] [CECCHINI1998] [NEVEN1998] [POWLES1998A] [LOVE1999] [NEVEN2000]. En labsence de mtrorragie, lutilisation de frottis de lendomtre systmatique na pas t value.

Au total Hormonothrapie adjuvante et noadjuvante des cancers du sein


Standards
Malgr ses effets indsirables, le tamoxifne adjuvant est bnfique chez la femme, si la tumeur exprime des rcepteurs aux strognes, quel que soit son ge (niveau de preuve A). Il ny a pas dindication prescrire du tamoxifne chez les femmes dont la tumeur nexprime pas de rcepteurs aux strognes (niveau de preuve A). Lhormonothrapie a des modalits dapplication diverses en fonction de lge des patientes : - la suppression ovarienne ; - et/ou les antioestrognes en priode dactivit ovarienne ; - les antistrognes en priode de postmnopause. Les autres hormonothrapies (progestatifs, antiaromatases) nont pas de place en situation adjuvante en dehors des essais thrapeutiques. La dure optimale dapplication de lhormonothrapie adjuvante par tamoxifne est de 5 ans la dose de 20 mg/j (niveau de preuve A).

Options
Les antistrognes peuvent tre utiliss en traitement noadjuvant chez la femme ge prsentant une tumeur lentement volutive hormonosensible (niveau de preuve B1) et doivent tre suivis, autant que possible, d'un traitement locorgional optimal (accord dexperts). En l'tat actuel des connaissances, ce nest pas un traitement standard pour les tumeurs oprables d'emble.

Recommandations
Les patientes traites par tamoxifne doivent bnficier dune surveillance clinique gyncologique rgulire (accord dexperts), mais les examens complmentaires ne sont pas ncessaires en labsence de symptmes.

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Les questions qui restent poses sont : - la suppression ovarienne dfinitive est-elle aussi bnfique (efficacit-toxicit) que la chimiothrapie adjuvante (quel que soit son effet sur la fonction ovarienne) ? - la suppression ovarienne transitoire est-elle aussi bnfique que la suppression dfinitive ? - la suppression ovarienne induite par la chimiothrapie a-t-elle un rle thrapeutique adjuvant ? - ladjonction du tamoxifne une suppression ovarienne amliore-t-elle lefficacit de celle-ci ? - quel est lintrt des inhibiteurs de laromatase en situation adjuvante et noadjuvante ?

8.6. Hormonothrapie ou chimiothrapie ?


8.6.1. En priode dactivit ovarienne
Une tude mene par le Scottish Group compare la suppression ovarienne (radiothrapique ou chirurgicale) la chimiothrapie par CMF [SCOTTISHCANCERT1993]. Lanalyse globale de la population montre une efficacit comparable des deux traitements sur la survie globale et sur la survie sans rechute. Elle montre aussi dans une tude de sous-groupe (patientes dont les tumeurs prsentent des rcepteurs hormonaux (RH+)) une meilleure survie sans rechute aprs traitement hormonal. Cet essai souligne lintrt du dosage des RH pour lindication du traitement systmique adjuvant. Une autre tude mene par le GROCTA italien compare le tamoxifne la chimiothrapie et lassociation des deux traitements chez des patientes N+ et RO+ (cf. tableau 55). La survie globale est meilleure avec du tamoxifne seul surtout en postmnopause ou, avec lassociation chimiothrapie-tamoxifne pour lensemble de la population, tous ges confondus ; le bnfice en termes de survie sans rcidive nest observ que pour les femmes postmnopauses [BOCCARDO1992] (cf. Association chimiothrapie-hormonothrapie chez les femmes mnopauses). Une troisime tude compare lassociation suppression ovarienne-tamoxifne une chimiothrapie adjuvante (FAC) chez des femmes prmnopauses. Avec un suivi mdian de 84 mois, la survie globale est identique, mais la survie sans rechute (locorgionale et/ou mtastatique) est meilleure chez les femmes traites par hormonothrapie [ROCHE1996]. Les quatre tudes prsentes lASCO en 1999 ne sont publies que sous forme de rsum [DAVIDSON1999] [EJLERTSEN1999] [JAKESZ1999] [RUTQVIST1999], de mme que ltude ZEBRA [NAMER2000]. A ce jour, il ny a pas eu dessai comparatif analysant la qualit de vie des femmes traites par chimiothrapie adjuvante ou par suppression ovarienne transitoire (agonistes de la LHRH) ou dfinitive (radiothrapie ou chirurgie).

Au total Hormonothrapie seule ou chimiothrapie seule adjuvantes dans le cancer du sein, en priode dactivit ovarienne
Standard
Il nexiste pas dattitude standard. Les rsultats des essais comparant hormonothrapie et chimiothrapie chez des femmes non mnopauses avec des tumeurs hormonosensibles suggrent

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un bnfice de lhormonothrapie. Cependant, ces essais sont trop peu nombreux et htrognes pour considrer lhormonothrapie seule comme le standard de traitement. Les questions qui restent poses concernent : - lefficacit dune suppression ovarienne transitoire ; - la morbidit long terme de la suppression ovarienne dfinitive chez les femmes jeunes ; - la comparaison de la qualit de vie entre chimiothrapie et suppression ovarienne.

8.6.2. En postmnopause
Les essais [BOCCARDO1992] [RIVKIN1994] [KAUFMANN1993] [PRITCHARD1997] [FISHER1990] comparent la chimiothrapie un traitement par tamoxifne. Les rsultats montrent soit la supriorit du tamoxifne, soit lquivalence des deux traitements (cf. tableau 56). Si les deux traitements semblent efficaces en postmnopause, la chimiothrapie seule ne peut tre propose en traitement standard lorsquil existe des rcepteurs hormonaux.

Au total Hormonothrapie ou chimiothrapie adjuvantes dans le cancer du sein en postmnopause


Standard
Lorsque la tumeur est hormonosensible, le tamoxifne doit tre prescrit (niveau de preuve A).

Options
Lorsque la tumeur nest pas hormonosensible, la chimiothrapie peut tre prescrite (niveau de preuve A). Labsence de traitement adjuvant peut tre envisage chez les femmes ltat physiologique altr.

8.6.3. Lhormonothrapie dans les tumeurs N(cf. tableau 53) Six essais randomiss sont rapports dans le tableau 53. Lhormonothrapie peut apporter un bnfice chez les femmes dont les tumeurs sont hormonosensibles. Celui-ci est surtout net pour la survie sans rechute alors que la survie globale nest que peu frquemment amliore. La mta-analyse de 1998 montre que la rduction du risque relatif de rechute est statistiquement significative, que les malades aient pris du tamoxifne pendant un, deux ou cinq ans, le bnfice tant dautant plus grand que la dure de lhormonothrapie est leve. En termes de survie, la rduction du risque de dcs nexiste que si le tamoxifne est prescrit pendant cinq ans. Si les bnfices relatifs sont quivalents ceux obtenus chez les patientes N+, les bnfices absolus sont moins importants du fait du risque dvnements moins grand [EARLYBREASTCANC1998].

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Tableau 53. Essais thrapeutiques comparant lhormonothrapie la chimiothrapie et/ou pas de traitement chez des patientes NRfrences [DALBERG1998] [GOLDHIRSCH1994] Essais SATT1 IBCSG VIII4 Caractristiques des patientes 432 PostM 488 PrM + PriM 957 PostM 2 844 RO+ 643 RO+ 747 PrM ou PostM 2306 RO+ Protocole 1) Rien 2) TAM3 1) 2) 3) 4) 1) 2) 1) 2) 1) 2) 1) 2) 1) 2) 3) Rien5 6 CMF Gosrline6 (2) + Gosrline7 TAM 3 CMF puis TAM Rien TAM8 TAM8 TAM10 Rien9 TAM8 TAM3 TAM8 + 6 MF TAM8 + 6 CoMF Suivi annes 82 SSR (p value) 2>1 (p = 0,03) ND SG (p value) 1=2 (NP) ND

< 12

[GOLDHIRSCH1994] [FISHER1993B] [FISHER1996] [STEWART1992] [FISHER1997C]

IBCSG IX4 NSABP B-14 NSABP B-14 Scottish NSABP B-20

1,62 5 10 10

ND 2>1 (NP) 1>2 (p = 0,003) 2>1 (p = 0,0001) 2>1 (p = 0,01) 3>1 (p = 0,001)

ND 2>1 (NP) 1=2 (p = 0,08) 1=2 (p = 0,07) 2>1 (p = 0,05) 3>1 (p = 0,03)

1 2

tude incluant 2729 patientes dont 432 N- ; Recul mdian ; 3 20 mg/j - 2 ou 5 ans; 4 Essai en cours ; 5 Bras initialement prvu puis supprim aprs 1 an ; 6 24 mois ; 7 18 mois ; 8 20 mg/j - 5 ans ; 9 Observation jusqu la rechute traite par tamoxifne ; 10 20 mg/j - 10 ans ; C : cyclophosphamide en intraveineux ; Co : cyclophosphamide per os ; F : 5-fluoro-uracile ; L : leucovorine ; M : mthotrexate ; ND : non disponible ; NP : non prcis ; P : prednisone ; PriM : primnopause ; PostM : postmnopause ; PrM : prmnopause ; RO : rcepteur dstrogne ; SG : survie globale ; SSR : survie sans rcidive ; TAM : tamoxifne.

Au total Hormonothrapie adjuvante dans les cancers du sein NStandards


Chez une femme mnopause ou de plus de 50 ans, lorsque la tumeur exprime des rcepteurs aux strognes, lhormonothrapie adjuvante est indique lorsquil existe un ou des facteurs de risque de rcidive mtastatique (niveau de preuve A). Chez une femme prmnopause ou de moins de 50 ans, lorsquil existe un ou plusieurs facteurs de risque de rcidive mtastatique, la chimiothrapie adjuvante est le traitement standard associ au tamoxifne si la tumeur est hormonosensible (niveau de preuve A).

Option
Selon lge de la patiente, on utilisera, en priode de prmnopause, une suppression ovarienne ou du tamoxifne ou lassociation des deux et, en priode de mnopause, du tamoxifne (niveau de preuve A).

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8.7. Association chimiothrapie-hormonothrapie


Elle repose sur le fait, quen thorie, chacun des deux traitements est actif sur des populations cellulaires tumorales distinctes, lune hormono-insensible, lautre hormonosensible. Lhtrognit tumorale tant trs frquente dans les cancers du sein, cette association devrait permettre une rgression plus prononce et plus durable des populations tumorales. Cependant, dautres arguments soulignent que lhormonothrapie, en positionnant de faon prolonge les cellules hormonosensibles en phase G0, peut les soustraire laction tumoricide de la chimiothrapie. Enfin, ces associations doivent tre envisages sparment selon l'tat hormonal. Il faut rappeler que dans la littrature existe une grande htrognit quant la dfinition de la mnopause, rendant parfois incertaines les conclusions. A cause de tous ces lments, il est impratif que lventuel bnfice de ces associations soit vrifi par des essais thrapeutiques contrls.

8.7.1. Chez les femmes non mnopauses 8.7.1.1. Association chimiothrapie - suppression ovarienne
Les rsultats de la mta-analyse de lEBCTCG suggrent un bnfice de la suppression ovarienne. Cela a conduit envisager son association la chimiothrapie qui par elle-mme peut avoir une action hormonale [EARLYBREASTCANC1996] [EARLYBREASTCANC1992] [ABE1992]. Ltude [EARLYBREASTCANC1992] ne permet pas de conclure, en raison du nombre trop faible de patientes [EARLYBREASTCANC1992] [ABE1992]. Au cours de la mta-analyse de 1996 [EARLYBREASTCANC1996], la comparaison de la suppression ovarienne associe une chimiothrapie la chimiothrapie seule montre un bnfice faible de la castration mme chez les femmes dont la tumeur exprime des RO ; le nombre de celles-ci est cependant peu important et fait apparatre les difficults dinterprtation de lamnorrhe postchimiothrapie. Quatre essais ont t effectus ; ils sont dcrits dans le tableau 54. Aucun de ces essais n'apporte la preuve de l'efficacit de l'association suppression ovarienne - chimiothrapie par rapport la chimiothrapie seule. Il faut noter cependant que les essais de lInternational Breast Cancer Study Group (IBCSG) et du Southwest Oncology Group (SWOG) suggrent un possible bnfice chez les patientes prsentant un envahissement de plus de quatre ganglions et dont la tumeur possde des rcepteurs hormonaux. D'autres essais sont en cours, utilisant notamment la suppression ovarienne par les agonistes de la LHRH.

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Tableau 54. Essais valuant la chimiothrapie avec et sans suppression ovarienne dfinitive Rfrences [NOMURA1988] Protocole Effectif Population Survie sans rechute Survie globale

Mmc + C suppression 293 RO+ et RONS NS ovarienne + TAM CMFP suppression [CASTIGLIONEGERTSCH1994] 327 RO+ et RONS NS ovarienne CMF suppression [RAGAZ1988] 134 RO+ NS NS ovarienne CMFVP suppression [RIVKIN1991] 314 RO+ NS NS ovarienne [RIVKIN1996] C : cyclophosphamide ; F : fluoro-uracile ; M : mthotrexate ; Mmc : mitomycine C ; P : prednisone ; RO : rcepteur dstrognes ; TAM : tamoxifne ; V : vincristine ; NS : non significatif.

8.7.1.2. Association chimiothrapie-tamoxifne


Au moins neuf tudes ont t effectues, permettant d'tudier cette question. Il s'agit souvent d'tudes concernant des patientes pr- et postmnopauses, chez lesquelles la catgorie des patientes non mnopauses peut tre tudie sparment (cf. tableau 55). Dans toutes les tudes, le tamoxifne tait donn en mme temps que la chimiothrapie. Aucune ne montre de bnfice net en faveur de l'association, en termes de survie sans rcidive ou de survie globale. Le bnfice de lassociation chimio-hormonothrapie est surtout net pour les femmes de 49 ans ou moins [FISHER1987]. La mta-analyse, regroupant 6 362 malades de moins de 50 ans, ne retrouve pas de rduction significative des rcidives ou des dcs. La publication de 1998 montre que ladjonction de la chimiothrapie au tamoxifne chez les femmes de moins de 50 ans rduit le risque de rcidive de 21 % 13 et le risque de dcs de 25 % 14, mais cette diffrence nest pas significative [EARLYBREASTCANC1998A]. Cette absence de significativit peut tre lie au faible nombre de femmes jeunes traites par tamoxifne dans ces tudes et/ou labsence de stratification selon la positivit des rcepteurs hormonaux. Une confrence de consensus recommande, en fait, ladjonction du tamoxifne la chimiothrapie adjuvante chez les femmes prmnopauses [NATIONALINSTITU2000]. Certaines questions restent non rsolues : quel pourrait tre le bnfice pour les patientes dont les tumeurs contiennent des rcepteurs hormonaux ? quel serait le bnfice ventuel du tamoxifne administr, non pas en mme temps mais aprs la chimiothrapie, notamment pour les femmes chez qui la chimiothrapie a induit la mnopause ? Lassociation chimio-hormonothrapie semble amliorer la survie sans rcidive et la survie globale, mais les reculs mdians sont courts et une seule tude prsente des rsultats avec un recul mdian de plus de 10 ans [CASTIGLIONEGERT1994]. Les rsultats ne permettent donc pas de conclure une meilleure efficacit de lassociation hormono-chimiothrapie. Les essais qui montrent une diffrence en termes de survie sans rcidive et de survie globale sont ceux pour lesquels la chimiothrapie (avec ou sans hormonothrapie) est compare lhormonothrapie, en particulier dans des analyses de sousgroupes.

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Tableau 55. Essais thrapeutiques comparant la chimiothrapie ou lhormonothrapie ou lassociation chimio-hormonothrapie chez des patientes N+ non mnopauses (< 50 ans) Rfrences [KAUFMANN1993] Essai GABG 1 Caractristiques des patientes 119 1N+3 RO+ ou RP+ 212 -N + 4 ou -1 N + 3 + ROet/ou RP327 N+4 237 prM RO+ Protocole 1) TAM1 2) 6 CMF 1) 8 AC 2) 8 AC + TAM1 Suivi annes 6 SSR (p) 2>1 (0,01) 1=2 (NS) SG (p) 2>1 (0,002) 1=2 (NS)

[CASTIGLIONEGERT1994] [BOCCARDO1992]

IBCSG II GROCTA 1

1) 12 CoMFP 2) 12 CoMFP + SO 1) TAM3 2) 6 CMF, 4 E 3) (1) + (2)

132 52

1=2 (NS) 1=2 (NS) 1=3 (NS) 3=2 (NS) 1=2 NP 1=2 (NS) 1=2 (NP) 1=2 (NS) 2=3 (NS) 1 = 36 (NS) 1=2 (NS)

1=2 (NS) 1=2 (NS) 1=3 (NS) 3>2 (p = 0,045) 1=2 NP 1=2 (NS) 1=2 (NP) 1=2 (NS) 2=3 (NS) 1 = 37 (NS) 1=2 (NS)

[FISHER1987]

NSABP B09 [CASTIGLIONEGERT1994] IBCSG I

528 491 1N+3 553 N+1

1) 2) 1) 2)

17 LPam 17 LPam + TAM4 12 CoMF 12 CoMFP

8 102 132

[TORMEY1990]

ECOG

1) 12 CoMF 2) 12 CoMFP 3) 12 CoMFP + TAM5

7,72

[RAGAZ1988]8

132 RO+

1) CMF 2) CMF + SO

1 30 mg/j - 2 ans ; 2 Recul mdian ; 3 30 mg/j - 5 ans ; 4 20 mg/j - 2 ans ; 5 20 mg/j - 1 an ; 6 3 = 1 (p = 0,07) pour le sous-groupe > 3 N+ ; 3 > 1 (p = 0,03) pour le sous-groupe RO- > 3 N+ ; 7 3 > 1 (p = 0,02) pour le sous-groupe RO- > 3 N+ ; 8 Rsultats prliminaires ; A : adriamycine ; C : cyclophosphamide en intraveineux ; Co : cyclophosphamide per os ; E : pirubicine ; F : 5-fluoro-uracile ; LPam : melphalan ; M : mthotrexate ; NP : degr de signification non prcis ; NS : non significatif ; P : prednisone ; prM : prmnopause ; RO : rcepteur dstrognes ; RP : rcepteur la progestrone ; SG : survie globale ; SO : suppression ovarienne ; SSR : survie sans rcidive ; TAM : tamoxifne.

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Au total Association chimiothrapie-hormonothrapie adjuvantes dans le cancer du sein chez la femme non mnopause
Standards
Il nexiste pas dattitude standard. Les associations chimiothrapie + suppression ovarienne (quel que soit leur mode) ou chimiothrapie + tamoxifne ne sont pas plus efficaces que la chimiothrapie seule (niveau de preuve A). Les questions qui restent poses sont : - le tamoxifne est-il plus bnfique quand il est administr pendant ou aprs la chimiothrapie (notamment lorsque celle-ci a induit une mnopause) ?. Actuellement, aucune tude sur ce sujet nest en cours, - comparaison suppression ovarienne versus suppression ovarienne + chimiothrapie.

8.7.2. Chez les femmes mnopauses


Deux groupes dessais ont t effectus, comparant lassociation tamoxifne-chimiothrapie ou tamoxifne seul, et lassociation chimiothrapie-tamoxifne la chimiothrapie seule. Dix essais randomiss chez des patientes N+ postmnopauses sont rapports dans le tableau 56. Une confrence de consensus [NATIONALINSTITU2000] recommande lassociation tamoxifnechimiothrapiechez les femmes mnopauses.

8.7.2.1. Adjonction de la chimiothrapie au tamoxifne


La mta-analyse publie en 1998 montre que, chez les femmes ges de 50 69 ans, ladjonction de la chimiothrapie au tamoxifne entrane une rduction du risque annuel de rcidive de 19 % 3 (significatif) et du risque de dcs de 11 % 4 (non significatif) [EARLYBREASTCANC1998A]. De larges essais [MOURIDSEN1988] [GOLDHIRSCH1989] suggrent un bnfice de ladjonction de la chimiothrapie lhormonothrapie en termes de survie sans rechute, sans bnfice vident sur la survie globale. Dans ces deux tudes, la dure d'administration du tamoxifne est seulement d'un an. Une tude mene par le GROCTA italien compare le tamoxifne la chimiothrapie et lassociation des deux traitements. La survie globale est meilleure sous tamoxifne seul ou avec lassociation chimiothrapie-tamoxifne pour lensemble de la population, tous ges confondus ; le bnfice en termes de survie sans rcidive nest observ que pour les femmes postmnopauses [BOCCARDO1992] (cf. Hormonothrapie ou chimiothrapie) (cf. tableau 56).

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Deux tudes regroupant 898 et 705 malades ont concern des patientes RH+ : dans l'tude du SWOG [RIVKIN1994], il n'y a pas de bnfice en termes de survie sans rechute ou de survie globale avec un recul de 6 ans. A nouveau, la dure d'administration du tamoxifne n'est que d'un an, comme d'ailleurs la dure de la chimiothrapie. Ces auteurs concluent labsence dintrt de lassociation par rapport au tamoxifne seul en raison de sa moindre toxicit. Ltude canadienne regroupant 705 malades RH+ ne retrouve pas de diffrence entre l'hormonothrapie par tamoxifne pendant un an et une chimiothrapie par CMF IV administre J1 sur 8 cycles avec tamoxifne [PRITCHARD1997]. L'tude du NSABP B16 [FISHER1990] value des femmes mnopauses dont la tumeur, a priori hormonosensible, saccompagne dun envahissement ganglionnaire axillaire. Elle retrouve un bnfice en termes de survie sans rechute et de survie globale en faveur de l'association chimiothrapie + tamoxifne par rapport au tamoxifne seul. Il faut signaler que la chimiothrapie est reprsente par l'association adriamycine + cyclophosphamide pendant 4 cycles. Ltude du NSABP B20 value des femmes pr- et postmnopauses dont la tumeur est hormonosensible (RO+) et ne prsentant pas denvahissement ganglionnaire axillaire. Deux polychimiothrapies sont utilises, lassociation mthotrexate + 5FU et lassociation classique du CMF. Lassociation chimio-hormonothrapie amliore les survies sans rechute (p = 0,01 et p = 0,001), sans mtastase (p = 0,008 et p = 0,006) et globale (p = 0,05 et p = 0,03) par rapport au tamoxifne seul [FISHER1997C] (cf. tableau 53). Ltude de lIBCSG [INTERNATIONALBR1997] value des femmes postmnopauses prsentant un envahissement ganglionnaire axillaire. Quatre bras de traitement sont compars deux deux (cf. tableau 56). Lefficacit est suprieure en termes de survie sans recidive quand le tamoxifne est associ et administr aprs la chimiothrapie. Enfin, il faut rapporter une mta-analyse de neuf essais comparant lhormono-chimiothrapie lhormonothrapie seule. Elle porte sur 3 920 femmes de plus de 50 ans ayant une atteinte ganglionnaire axillaire et value les survies sans rechute et globale, en tenant compte de la qualit de vie sans symptmes de maladie et sans toxicit du traitement (Q-TWIST). Avec un suivi de 7 ans, la survie sans rechute et la survie globale ne sont en moyenne prolonges que de 5,4 mois et de 2 mois pour une dure de traitement par chimiothrapie de 2 24 mois [GELBER1996].

8.7.2.2. Adjonction du tamoxifne la chimiothrapie


Dix tudes randomises sont rapportes dans le tableau 56 [BOCCARDO1992] [RIVKIN1994] [KAUFMANN1993] [MOURIDSEN1988] [MAURIAC1988] [PRITCHARD1997] [GELBER1986] [CASTIGLIONEGERT1994] [FISHER1990] [INTERNATIONALBR1997] [WILS1999]. La mta-analyse montre que l'association chimiothrapie + tamoxifne est suprieure la chimiothrapie seule. Elle apporte un bnfice, quel que soit lge, en termes de rduction du risque de rechute et de rduction du risque de dcs condition que le tamoxifne ait t prescrit sur une dure de plus de deux ans [EARLYBREASTCANC1998]. Cependant, ces tudes et en particulier la mta-analyse ne permettent pas dindividualiser des sous-groupes de patientes bnficiant de lassociation (N+, N-, niveaux dexpression des RH). Il faut signaler les rsultats d'un essai hollandais [HUPPERETS1993] [HUPPERETS1995] suggrant un bnfice pour l'association d'une chimiothrapie de type FAC + actate de medroxyprogestrone (MPA) par rapport un groupe recevant une chimiothrapie seule.

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192

Tableau 56. Essais thrapeutiques comparant la chimiothrapie lhormonothrapie ou lassociation chimio-hormonothrapie chez des patientes N+ postmnopauses ( 50 ans) Rfrences [PRITCHARD1997] [MAURIAC1988] [GELBER1986] Essai NCCTG Bordeaux IBCSG III Caractristiques des patientes 705 patientes RO+ et/ou RP+ 200 patientes RO+ et/ou RP+ 463 patientes 65 ans Protocole 1) 2) 1) 2) 1) 2) 3) TAM1 8 CMF + TAM1 9 CMF 9 CMF + TAM1 Rien P + TAM3 CoMFP + TAM3 Suivi annes NP 3,22 SSR (p) 1=2 (NS) 2>1 (0,025) 3>1 (< 0,0001) 2>1 (0,02) 3>2 (0,003) 3 > 14 3 > 24 1>2 (0,0006) 1=3 (NS) 3>2 (0,0001) 1=2=3 (NS) 1>2 (0,003) 2>1 (0,01) 3 > 19 3 > 29 (0,03) 2>1 (0,0004) 4>1 (0,0002) 3=1 (NS) SG (p) 1=2 (NS) 2>1 (0,047) 3=1 (NS) 2=1 (NS) 3=2 (NS) 3 > 15 3 > 25 1>2 (0,0004) 1=3 (NS) 3>2 (0,0001) 1=2=3 (NS) 1=2 (NS) 1=2 (NS) 1=2=3 (NS) 2>1 (0,0411) 4=1 (NS) 3=1 (NS)

52

[CASTIGLIONEGERT1994] [BOCCARDO1992] GROCTA 1 RO+ patientes 267 postM 1) TAM6 2) 6 CMF, 4 E 3) (1) + (2)

132

52

[RIVKIN1994]

SWOG

898 patientes RO+ 157 patientes 65 ans 1N3 259 patientes 65 ans N3 1 347 patientes 91 % N+ 1 124 patientes

[KAUFMANN1993]

GABG 1

1) 2) 3) 1) 2)

TAM7 CoMFVP (1 an) (1) + (2) TAM1 6 CMF

6,52

1) 8 AC 2) 8 AC + TAM1 1) 2) 3) 1) 2) 3) 4) RT + TAM8 TAM8 9 CMF + TAM8 TAM10 4 AC + TAM10 17 LPam +TAM10 17 LPam + 10 A + TAM10

[MOURIDSEN1988]*

DBCG 82c

[FISHER1990]

NSABP B-16

[INTERNATIONALBR1997]

IBCSG

1 212 patientes

[WILS1999]

ICCG

604 pateintes

1) TAM10 2) 3 CoMF + TAM10 3) TAM10 + 3 CoMF12 4) 3 CoMF + TAM10 + 3 CoMFg 1) TAM13 2) 6 E14 + TAM13
8 9

52

2-4>1-3 (0,01)

ND

52

2>1 (0,023)

1=2 (NS)

* Rsultats prliminaires ; 1 30 mg/j - 2 ans ; 2 Recul mdian ; 3 tamoxifne (20 mg/j) + prednisolone faible dose en continu - 12 mois ; 4 p global (comparant les 3 bras) < 0,0001 ; 5 p global (comparant les 3 bras) = 0,01 ; 6 30 mg/j - 5 ans ; 7 20 mg/j 1 an ;

30 mg/j 1 an ; A 4 ans, p global (comparant les 3 bras) = 0,03 10 20 mg/j - 5 ans ; 11 A 5 ans, p = 0,002 (Fisher 1993) ; 12 Une cure de CMF 9 mois, 12 mois et 15 mois ; 13 20 mg/j - 4 ans ; 14 50 mg/m2 - J1 et J8 x 4 semaines ;

A : adriamycine ; C : cyclophosphamide en intraveineux ; Co : cyclophosphamide per os ; E : pirubicine ; F : 5-fluoro-uracile ; LPam : melphalan ; M : mthotrexate ; ND : non disponible ; NP : non prcis ; NS : non significatif ; P : prednisolone ; PostM : postmnopause ; RO : rcepteur dstrognes ; SG : survie globale ; SSR : survie sans rcidive ; TAM : tamoxifne ; V : vincristine.

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193

Au total Association chimiothrapie-hormonothrapie adjuvantes dans les cancers du sein chez la femme mnopause
Standard
Ladjonction dune chimiothrapie lhormonothrapie oestrognique amliore la survie sans rechute et la survie globale de faon statistiquement significative (niveau de preuve A).

Recommandations
Il convient de prendre en compte le rapport cot (toxicit des traitements)/efficacit (prolongation de la survie globale et/ou sans rechute) avant de dcider dune association. Elle peut tre propose aux femmes prsentant des facteurs de risque mtastatique majeurs (accord dexperts).

Les rsultats dvelopps dans ce chapitre, coupls ceux de lvaluation de la chirurgie, de la radiothrapie et de la chimiothrapie, ainsi qu la pratique des experts, ont permis de dterminer les stratgies de prise en charge dveloppes dans les algorithmes de dcision placs en dbut de document et le chapitre Indications thrapeutiques .

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9. Indications thrapeutiques
L'oprabilit des cancers du sein est une dfinition chirurgicale ancienne qui reste nanmoins d'actualit, car elle dfinit l'attitude thrapeutique locorgionale (cf. Objectifs gnraux). Les objectifs du traitement du cancer du sein sont : assurer le contrle locorgional de la maladie par chirurgie et/ou radiothrapie, ce qui pose comme objectif d'obtenir 100 % de rmission complte lors du traitement initial ; traiter la maladie mtastatique indtectable, mais probablement prsente lorsqu'il existe certains facteurs de risque, par chimiothrapie et/ou hormonothrapie. La probabilit de dissmination mtastatique au moment du diagnostic est dtermine par un certain nombre de critres cliniques, histologiques et biologiques ; permettre un rsultat fonctionnel et esthtique acceptable pour les patientes, c'est--dire : proposer un traitement conservateur du sein quand il est possible, limiter les squelles fonctionnelles, viter de surtraiter quand cela est nuisible ou n'est pas efficace. Les indications sont dveloppes dans les arbres de dcision prsents avec ce document, et reposent sur les donnes scientifiques analyses dans les chapitres prcdents (cf. Chirurgie, Radiothrapie, Chimiothrapie et Hormonothrapie). Ces indications ne sont valables que dans la mesure du respect des SOR concernant le diagnostic et le bilan prthrapeutique. Aprs affirmation du diagnostic de malignit de la tumeur mammaire, aprs avoir recherch les facteurs pronostiques de lvolution locorgionale ou mtastatique et les facteurs prdictifs de la rponse au traitement, une stratgie thrapeutique est dcide dans un contexte pluridisciplinaire associant la patiente. Cette phase prcoce informative des modalits thrapeutiques est donne sur des bases scientifiques. Les diffrents traitements sont expliqus en termes de bnfices / risques, de mme les effets secondaires et les consquences des traitements sont prsents. La patiente et/ou son entourage sont informs lors de la consultation de prise en charge thrapeutique sur le choix entre plusieurs options thrapeutiques.

9.1. Le traitement locorgional


Le contrle locorgional de la maladie est assur par la chirurgie et/ou la radiothrapie. Les traitements mdicaux adjuvants (chimiothrapie et/ou hormonothrapie) ont peut-tre un rle complmentaire dont la place nest pas encore tablie. Un traitement mdical adjuvant ne doit pas dispenser de la ralisation dun traitement locorgional optimal. L'volution des ides et de l'exprience acquise au cours des trente dernires annes a permis de dmontrer que l'amputation du sein pourrait tre vite chez un bon nombre de patientes ayant de petites tumeurs. Ces traitements conservateurs du sein ne sont acceptables que s'ils remplissent les conditions suivantes : ne pas mettre en cause les chances de gurison par rapport au traitement mutilant, permettre une esthtique et un rsultat fonctionnel satisfaisants, autoriser un geste chirurgical de rattrapage en cas d'chec. Deux situations existent en pratique : l'une o la chirurgie conservatrice peut tre effectue d'emble, et l'autre o cette chirurgie est impossible.

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195

9.1.1. Tumeur non palpable


Dans cette situation, la prise en charge thrapeutique se fait souvent pas pas en prenant en compte les rsultats histologiques des interventions successives. La patiente doit tre demble informe du risque dinterventions itratives. Dans ce paragraphe, les indications thrapeutiques des carcinomes canalaires in situ ne seront pas prises en compte.

9.1.1.1. Premire tape dcisionnelle


Elle est diagnostique et potentiellement thrapeutique.

Au total Tumeur non palpable, premire tape dcisionnelle


Standard
Exrse et radiographie de la pice opratoire et analyse histologique de la lsion.

Recommandations
En labsence de lsion macroscopique palpe, il ne faut pas faire dexamen extemporan et dvidement axillaire demble (cf. Affirmation du diagnostic de malignit) (accord dexperts). Au moindre doute dune exrse incomplte, une mammographie postopratoire diffre ( 2 mois) sera ralise (accord dexperts).

9.1.1.2. Deuxime tape dcisionnelle


Elle dpend de l'tat des marges d'exrse et de l'tendue des microcalcifications avant et/ou aprs la chirurgie.

9.1.1.2.1. Cancer micro-infiltrant

Il n'existe pas l'heure actuelle de donnes prcises sur les risques volutifs des cancers microinfiltrants. Les attitudes proposes par les experts sont extrapoles partir de celles adoptes pour les cancers infiltrants. Remarque : La composante infiltrante est 2 mm. Le risque datteinte ganglionnaire est probablement infrieur 10 %. Le bnfice absolu dun traitement systmique adjuvant est, dans ce cas, comme pour les cancers infiltrants, de 10 %. Lvidement axillaire systmatique sera inutile dans 99 % des cas (90 % de N- et 1 % de gain de survie espr en cas de traitement mdical adjuvant), ce qui peut justifier de ne pas avoir connatre le statut ganglionnaire axillaire.

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Au total Tumeur non palpable, deuxime tape dcisionnelle Cancer micro-infiltrant


MARGES SAINES ET ABSENCE DE MICROCALCIFICATION RESIDUELLE Standard
Le traitement standard est une radiothrapie du sein.

Options
Une mastectomie radicale modifie peut tre propose en cas de refus du traitement conservateur. Un videment axillaire peut tre ralis ou, dfaut, une radiothrapie axillaire. Il est galement possible de ne pas envisager de traitement de laisselle.

Recommandation
En l'absence de facteur de risque de rcidive distance connu, ne pas faire de traitement mdical adjuvant systmique (niveau de preuve B).

MARGES ENVAHIES ET/OU MICROCALCIFICATIONS RESIDUELLES Standard


Une mastectomie doit tre ralise.

Options
Une rexcision suivie dune radiothrapie du sein (cf. Techniques de rexcision) peut tre propose. Un Evidement axillaire suivi dune radiothrapie peut galement tre envisag. Si lvidemment axillaire nest pas ralis, la patiente pourra se voir proposer une radiothrapie axillaire mammaire interne et sus- et sous-claviculaire. Il est galement possible de ne pas envisager de traitement de laisselle. Note : si la rexicision ne donne pas des berges saines, mastectomie, intervention en trois temps (cf. Techniques de rexcision).

MICROCALCIFICATIONS ETENDUES DEMBLEE Standards


Une mastectomie radicale modifie doit tre pratique ainsi quune reconstruction mammaire immdiate.

Options
Une reconstruction mammiare diffre peut tre envisage.

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9.1.1.2.2. Cancer infiltrant

Si les marges chirurgicales sont saines et quaucune microcalcification nest visible, ne pas rintervenir pour faire un videment axillaire peut se justifier. En effet, si le risque de rcidive ganglionnaire est bas (petite taille tumorale et bas grade histologique et lsion N0) ou si dautres facteurs pronostiques sont prsents, permettant de poser lindication de traitement mdical adjuvant sans connatre le statut ganglionnaire histologique (cf. Facteurs prdictifs de lvolution mtastatique), la radiothrapie axillaire est indique.

Au total Tumeur non palpable, deuxime tape dcisionnelle Cancer infiltrant


MARGES SAINES ET/OU ABSENCE DE MICROCALCIFICATIONS RESIDUELLES

Standard
Un videment axillaire + radiothrapie du sein doit tre pratique En prsence dune atteinte ganglionnaire, une radiothrapie des aires ganglionnaires (CMI, sus- et sous-claviculaire) doit tre galement ralise.

Option
Il ne doit pas tre propos dvidement mais une radiothrapie des aires ganglionnaires peut tre ralise.

MARGES ENVAHIES ET/OU PRESENCE DE MICROCALCIFICATIONS RESIDUELLES

Standards
Mastectomie radicale modifie (cf. Facteurs prdictifs des rcidives locales). Si la patiente prsente une atteinte ganglionnaire, une radiothrapie de la paroi et des aires ganglionnaires (CMI sus- et sous-claviculaire) doit tre ralise.

Option
Une rexcision + radiothrapie du sein ( surimpression du lit tumoral) peuvent tre proposes. Un videmment axillaire peut galement tre ralis ou, dfaut, une radiothrapie axillaire.

MICROCALCIFICATIONS ETENDUES DEMBLEE

Standards
Une mastectomie radicale modifie doit tre pratique. Si la patiente prsente une atteinte ganglionnaire une radiothrapie de la paroi et des aires ganglionnaires (CMI, sus- et sous-claviculaire) doit tre ralise.

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9.1.2. Tumeur palpable limite unique traitable par la chirurgie conservatrice 9.1.2.1. Premire tape dcisionnelle
Une tumeur palpable limite, traitable par la chirurgie conservatrice, est une tumeur pour laquelle la premire tape dcisionnelle est une exrse histologique complte avec un rsultat esthtique satisfaisant ( 30 mm en gnral). Lensemble des tudes randomises (cf. Les rsultats du traitement chirurgical) et de nombreuses tudes rtrospectives montrent l'quivalence des deux traitements (tumorectomie / mastectomie en termes de rechute locale et de survie. La radiothrapie du sein est toujours ncessaire, car elle rduit le taux de rcidive locale (cf. Radiothrapie dans le traitement conservateur des cancers infiltrants).

Au total Tumeur palpable traitable par la chirurgie conservatrice, premire tape dcisionnelle
Standard
Lattitude standard consiste pratiquer une tumorectomie examen extemporan + videment axillaire + radiothrapie du sein.

Option
Une mastectomie radicale modifie peut tre envisage en cas de refus du traitement conservateur par la patiente.

Recommandations
Les tumeurs centrales peuvent tre accessibles un traitement conservateur. Lvidement axillaire ne sera effectu quaprs affirmation du diagnostic de carcinome infiltrant (accord dexperts). La radiothrapie du sein est toujours ncessaire (niveau de preuve A). L'analyse des marges d'exrse est indispensable. En cas de microcalcifications associes, une mammographie postopratoire pour vrifier la prsence ou labsence de lsions rsiduelles est indispensable (accord dexperts).

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199

9.1.2.2. Deuxime tape dcisionnelle


Elle intervient en cas de traitement conservateur et est fonction de l'tat des marges d'exrse histologique et des autres facteurs de risque.

9.1.2.2.1. Les marges d'exrse sont saines

Au total Tumeur palpable traitable par la chirurgie conservatrice, deuxime tape dcisionnelle Marges dexrse saines
Standards
Une radiothrapie du sein doit tre pratique. Si la patiente a moins de 50 ans, une surimpression du lit tumoral doit tre ralise.

Option
En prsence dautres facteurs de riques, il est recommand de raliser une radiothrapie du sein avec surimpression du lit tumoral.

9.1.2.2.2. Les marges d'exrse sont envahies

Le risque de rechute locale dans un sein conserv est plus lev en cas de marge d'exrse envahie (cf. Indication dutilisation des facteurs pronostiques). La rexcision est un standard, sil est possible dobtenir des marges saines sur le plan histologique et un rsultat esthtique satisfaisant. Dans le cas contraire, impossibilit de marges saines aprs rexcision ou le rsultat esthtique ne sera pas satisfaisant, la rexcision est impossible et un geste plus large est envisag, accompagn ou non de reconstruction mammaire. Cette reconstruction est possible sil ny a pas dautres facteurs de risque de rcidives locorgionales et/ou que cela ne perturbe pas la ralisation des traitements complmentaires. Lorsque la rexcision est possible mais refuse par la patiente une radiothrapie du sein avec surimpression du lit tumoral peut tre propose.

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200

Au total Tumeur palpable traitable par la chirurgie conservatrice, deuxime tape dcisionnelle Marges dexrse envahies
REEXCISION POSSIBLE Standards
Une rexcision de la tumeur suivie dune radiothrapie du sein est lattitude standards. Si la patiente a moins de 50 ans, une surimpression du lit tumoral doit tre galement doit galement tre pratique.

Options
En prsence dautre facteur de riques, une rexcision + radiothrapie du sein + surimpression du lit tumoral peuvent tre proposes. Une mastectomie radicale modifie pourra galement tre propose la patiente.

Recommandation
Obtenir un rsultat esthtique satisfaisant en cas de surimpression du lit tumoral et/ou de rexcision (accord dexperts).

REEXCISION IMPOSSIBLE. Standard


La mastectomie radicale modifie est lattitude standard.

Options
Une reconstruction mammaire immdiate doit tre ralise, dans la mesure du possible. En cas de refus de la mastectomie et lorsque le risque de rcidive locale est pondr par le risque de rcidive mtastatique ou en cas denvahissement minime des marges dexrse, une radiothrapie du sein avec surimpression du lit tumoral peut tre ralise (niveau de preuve D).

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201

9.1.2.2.3. Il existe dautres facteurs de risque de rcidive locale (marges saines)

Aucun consensus nest possible du fait de l'intrication des facteurs de rcidive locale avec des facteurs de risque mtastatique. Le choix entre les diffrentes options thrapeutiques est fonction d'autres facteurs de risque de rcidive locale (cf. Facteurs prdictifs des rcidives locales).

Au total Tumeur palpable traitable par la chirurgie conservatrice, deuxime tape dcisionnelle Autres facteurs de risque de rcidive locale (marges saines)

Standard
Pour les patientes de moins de 50 ans, une surimpression du lit tumoral doit tre envisag.

Options
Pour les patientes de plus de 50 ans avec facteurs de risque, une surimpression du lit tumoral peut tre propose. Une mastectomie radicale modifie reconstruction immdiate ( condition que cela ne perturbe pas la ralisation des traitements complmentaires) peut galement tre ralise.

9.1.2.3. Troisime tape dcisionnelle


Elle dpend de l'atteinte ganglionnaire axillaire (cf. Evidement axillaire). La radiothrapie ganglionnaire ne diminue pas le taux de rcidive ganglionnaire trs faible (1 2 %) chez les patientes sans atteinte ganglionnaire (cf. Chirurgie des aires ganglionnaires). En labsence datteinte ganglionnaire, le traitement est fonction de la localisation de la tumeur.

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202

Au total Tumeur palpable traitable par la chirurgie conservatrice, troisime tape dcisionnelle

ABSENCE D'ATTEINTE GANGLIONNAIRE AXILLAIRE : Standards


En cas de tumeur centrale et/ou interne, une radiothrapie de la chane mammaire interne doit tre pratique. En cas de tumeur externe, il ne doit pas tre ralis de radiothrapie des aires ganglionnaires.

Options
En cas de tumeur centrale et/ou interne : - une radiothrapie sus- et sous-claviculaire peut tre propose. - il ne doit pas tre propos de radiothrapie ganglionnaire pour des lsions supposes faible risque (valuation en cours).

Recommandation
Quelle que soit la localisation tumorale, ne pas irradier la rgion axillaire en absence denvahissement histologique (niveau de preuve A).

PRESENCE D'ENVAHISSEMENT GANGLIONNAIRE AXILLAIRE Standards


Un bilan dextension distance doit tre ralis. Une radiothrapie des chanes sus-claviculaire, sous-claviculaire et mammaire interne (cf. Radiothrapie des aires ganglionnaires) doit galement tre pratique.

Options
En cas denvahissement ganglionnaire massif une irradiation de lensemble de laisselle peut tre propose la patiente. Aucune irradiation des aires ganglionnaires ne doit tre entreprise dans le cadre dune valuation prospective

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203

9.1.3. Tumeur palpable non traitable demble par la chirurgie conservatrice 9.1.3.1. Premire tape dcisionnelle
Un traitement chirurgical conservateur d'emble ne permet pas d'assurer deux des trois objectifs du traitement locorgional : une rmission complte lors du traitement initial et l'obtention dun rsultat fonctionnel et esthtique satisfaisant.

Au total Tumeur palpable non traitable par la chirurgie conservatrice, premire tape dcisionnelle
Standards
Une valuation de lextension distance soit tre ralise. En labsence de maladie mtastatique, une mastectomie radicale modifie doit tre ralise

Option
Un traitement non chirurgical d'emble peut tre propos : traitements mdicaux ou radiothrapie.

Recommandations
En cas de multicentricit, un traitement non chirurgical demble nest pas indiqu pour permettre le traitement local (mastectomie) (accord dexperts). Obtenir les facteurs pronostiques ncessaires la mise en place du traitement locorgional et adjuvant (accord dexperts). En cas de radiothrapie ou de traitement mdical d'emble, le contrle locorgional doit tre obtenu dans tous les cas en fin de traitement (niveau de preuve A). Lorsquune reconstruction immdiate est propose, elle ne doit pas compromettre le droulement du traitement locorgional et gnral.

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9.1.3.2. Deuxime tape dcisionnelle


Elle survient aprs la mastectomie et lvidement axillaire et dpend des facteurs de risque de rcidive locale (cf. Facteurs prdictifs des rcidives locales). En prsence de facteurs de risque de rcidive locale, la radiothrapie paritale est justifie mme si un traitement mdical est prescrit en cas de risque mtastatique.

Au total Tumeur palpable non traitable par la chirurgie conservatrice, deuxime tape dcisionnelle
Standards
En prsence de facteurs de risque de rcidive locale, une radiothrapie paritale doit tre ralise. En labsence de facteurs de risque de rcidive locale : pas de radiothrapie paritale.

9.1.3.3. Troisime tape dcisionnelle


Elle dpend de latteinte ganglionnaire axillaire (cf. Tumeur palpable traitable par chirurgie conservatrice, Troisime tape dcisionnelle).

9.2. Le traitement mdical adjuvant de la maladie micromtastatique


Les objectifs du traitement mdical adjuvant sont de diminuer le risque de rcidive mtastatique dont dpend lamlioration de la survie. Les critres de risque de rcidive mtastatique ont t dtermins lors du bilan initial (cf. Facteurs prdictifs de lvolution mtastatique). Les traitements adjuvants ne s'adressent qu'aux tumeurs infiltrantes ayant un facteur de risque de rcidive mtastatique. Le facteur dcisionnel est la prsence dun envahissement ganglionnaire histologique. Dautres facteurs peuvent galement tre pris en compte en cas dabsence denvahissement ganglionnaire : ge, taille tumorale, grade, les rcepteurs, les emboles vasculaires pritumoraux, une prolifration lve. Le statut hormonal de la patiente (mnopause) et la dtermination des facteurs hormonaux permettent dorienter vers lun des deux traitements de rfrence : hormonothrapie et/ou chimiothrapie.

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9.2.1. Traitement mdical adjuvant aprs chirurgie + videment d'emble 9.2.1.1. Envahissement ganglionnaire (N+)
Cette situation impose la mise en place dun traitement mdical adjuvant. Le type de traitement sera choisi en fonction des facteurs suivants : tat hormonal de la patiente et rcepteurs hormonaux. Ltat hormonal est dterminant (cf. Les moyens du Hormonothrapie). Lorsque les rcepteurs hormonaux sont inconnus, plus la femme est ge, plus sa tumeur a de chance davoir des rcepteurs hormonaux. A linverse, les femmes non mnopauses ont plus souvent des tumeurs RO-. Par ailleurs, daprs lanalyse de lEBCTCG, lorsque la tumeur est dpourvue de rcepteurs aux strognes, les femmes mnopauses bnficient dun traitement adjuvant par tamoxifne, la diffrence des femmes en activit ovarienne. En consquence, lorsque les rcepteurs hormonaux ne seront pas connus ce qui est devenu trs rare, depuis leur dtermination par immunohistochimie, on considrera la patiente comme appartenant au groupe RO- si elle est non mnopause, et au groupe RO+, si elle est mnopause, afin de lui faire bnficier du traitement adjuvant optimal cet ge. Ceci peut tre pondr par lexistence dautres facteurs de risque mtastatique. Lhormonothrapie, par tamoxifne, peut se discuter en cas de RO-, si les RP sont positifs [EARLYBREASTCANC1998]. Les essais initiaux de Bonadonna et de Fisher nont pas t construits spcifiquement pour les femmes non mnopauses. Cest lanalyse des sous-groupes qui a mis en vidence que le bnfice de la chimiothrapie adjuvante ntait observ que pour cette population de femmes en activit ovarienne. Le rsultat de ces deux essais a t confirm par la mta-analyse de lEBCTCG. La chimiothrapie adjuvante est efficace pour les patientes non mnopauses, ou dge 50 ans. Le risque annuel de rechute est diminu de 37 % 5 et celui de dcs de 27 % 6. Lhormonothrapie nest pas indique car dans cette situation, leffet thrapeutique est ngligeable et la preuve de son efficacit est apporte par des comparaisons indirectes. Il existe, par ailleurs, de possibles effets secondaires dans cette catgorie dge. La suppression ovarienne nest pas actuellement un traitement standard car il ny a pas dtudes publies montrant que le traitement est aussi efficace que la chimiothrapie. La mta-analyse de lEBCTCG fait tat du mme taux de diminution du risque annuel de dcs chez les femmes non mnopauses ou 50 ans quel que soit le traitement, hormonothrapie ou chimiothrapie, bien que ces deux populations ne puissent pas tre compares.

9.2.1.2. Pas denvahissement ganglionnaire (N-)


Les femmes dont les tumeurs ne saccompagnent pas denvahissement ganglionnaire axillaire ont une survie globale dix ans denviron 70 %, en labsence de traitement mdical adjuvant. Le traitement mdical adjuvant ne doit donc pas tre appliqu lensemble de cette population car elle surtraiterait 70 % des malades dj guries par le seul traitement locorgional. Il faut donc slectionner dans ce sous-groupe, les femmes ayant dautres facteurs de rcidive mtastatique que latteinte ganglionnaire axillaire (cf. Facteurs prdictifs de lvolution mtastatique et cf. Traitement mdical adjuvant aprs chimiothrapie ou hormonothrapie premire). Des essais thrapeutiques randomiss valuent lintrt des traitements mdicaux systmiques, soit de faon spcifique pour les tumeurs sans envahissement ganglionnaire (N-), soit de faon plus globale. Les indications thrapeutiques dpendent de la prsence dun ou plusieurs facteurs de risque mtastatique. En labsence de facteur de risque mtastatique, lattitude standard est de ne pas prescrire de traitement mdical adjuvant. En prsence de facteurs de risque mtastatique, le choix entre chimiothrapie et/ou hormonothrapie est fonction de lge et des rcepteurs hormonaux, comme indiqu ci-dessous.

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Au total Traitement mdical adjuvant aprs chirurgie, atteinte ganglionnaire (N+)


Femme non mnopause ou 50 ans RO + RO - ou ?
Standards

Femme mnopause ou > 50 ans RO + ou ? RO Hormonothrapie par tamoxifne. Tamoxifne + chimiothrapie Pas dattitude standard Chimiothrapie Pas de traitement adjuvant.

Chimiothrapie tamoxifne Chimiothrapie et suppression ovarienne tamoxifne Suppression ovarienne tamoxifne (sans chimiothrapie).

et

Chimiothrapie, pas dhormonothrapie

Options

Recommandations

Lutilisation du tamoxifne en traitement adjuvant chez la femme non mnopause ne peut tre propose quen association la chimiothrapie. On ne connat pas lintrt de lassociation suppression ovarienne et antistrognes (niveau de preuve D). Cette association doit tre value dans le cadre dessais thrapeutiques (accord dexperts)

Quel que soit le statut hormonal de la tumeur, il nest pas recommand de soumettre les patientes une chimiothrapie intensive en dehors dun essai thrapeutique (accord dexperts).

Pas de chimiothrapie chez la femme dont lge et ltat clinique laissent prsager une mauvaise tolrance court et/ou long terme(niveau de preuve B).

? inconnu

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Au total Traitement mdical adjuvant aprs chirurgie, atteinte ganglionnaire (N-)


Femme non mnopause ou 50 ans Risque de rechute Pas de mtastatique (1) risque de rechute RO + RO - ou ? mtastatique
Standards

Femme mnopause ou > 50 ans Risque de rechute Pas de risque mtastatique (1) de rechute mtastatique RO + ou ? RO Hormonoth- Pas rapie par dattitude tamoxifne standard. Pas de traitement mdical adjuvant

Chimiothrapie Chimiothra+ tamoxifne pie, pas d'hormonothrapie (niveau de preuve B). Chimiothrapie + suppression ovarienne tamoxifne. Suppression ovarienne tamoxifne (sans chimio).

Pas de traitement mdical adjuvant

Options

Hormonothrapie par tamoxifne en cas de RO+

Tamoxifne + chimiothrapie

Chimioth- Hormonothrapie. rapie par tamoxifne en Pas de cas de RO+. traitement mdical adjuvant.

Recommandation s

Lassociation hormonothrapie et chimiothrapie doit se faire dans le cadre dessais thrapeutiques (niveau de preuve B).

(1) : prsence dun ou de plusieurs facteurs de risque de rechute mtastatique ? inconnu

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9.2.2. Traitement mdical adjuvant aprs chimiothrapie ou hormonothrapie premire


Les indications des traitements mdicaux adjuvants faisant suite une squence de traitements noadjuvants et locorgionaux ne sont pas encore prcises. Ladministration dune chimiothrapie adjuvante identique au traitement initial ou sans rsistance na pas t tudie. Aprs chimiothrapie neoadjuvante, la prsence dun reliquat tumoral mammaire ou ganglionnaire est un facteur de mauvais pronostic. Le bnfice de ladministration dune chimiothrapie adjuvante identique au traitement initial ou sans rsistance croise avec celui-ci, na pas t tudi. A linverse, il existe des arguments (efficacit potentielle et absence de toxicit) pour mettre en place ou prolonger lhormonothrapie antistrognique aprs ralisation du traitement locorgional, si une hormono-sensibilit tumorale a pu tre dtermine (rcepteurs des strognes et/ou de la progestrone positifs) ou vrifie (rgression tumorale sous hormonothrapie noadjuvante). Dans ce cas, lhormonothrapie antistrognique peut tre prolonge dans les mmes conditions quune hormonothrapie adjuvante classique. Aucun essai prospectif na abord ce sujet.

Au total Traitement mdical adjuvant aprs chimiothrapie ou hormonothrapie premire


Standard
Pas de traitement systmatique.

Option
Une hormonothrapie par tamoxifne peut tre envisage.

9.2.3. Traitement mdical adjuvant aprs radiothrapie premire


Toutes les femmes traites par radiothrapie premire ayant une tumeur de taille suprieure 3 cm ont un risque denvahissement ganglionnaire suprieur 50 %. Quel que soit ltat histologique des ganglions axillaires (envahis ou non ou inconnus), elles ont un risque mtastatique li la taille tumorale suprieure 3 cm. Il justifie lui seul, un traitement mdical adjuvant. Le choix du traitement se fait en fonction des critres prdictifs la rponse au traitement (hormonothrapie, chimiothrapie) : rcepteurs hormonaux, mnopause ou non.

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10. Surveillance des cancers du sein


10.1. Source des donnes
Une recherche bibliographique a t conduite dans Medline depuis janvier 1995. Les quations de recherche sont prsentes en annexe 4.

10.2. Les objectifs gnraux de la surveillance des cancers du sein


Les objectifs gnraux de la surveillance des cancers du sein se justifient par leurs pronostics : cinquante pour cent ont une rcidive dans les 10 ans, une fois sur quatre sous une forme locorgionale et trois fois sur quatre sous une forme mtastatique, quatre-vingt pour cent des vnements surviennent pendant les 5 premires annes, une rechute est possible trs long terme, aprs 20 ans [KAMBY1990]. Les malades surestiment la valeur des examens et revendiquent une surveillance intensive en esprant par un diagnostic anticip [BRADA1995] [MUSS1991] : un allongement de la vie, une amlioration des conditions de vie. Les mdecins doivent prendre en compte [ANON1995] : les bnfices rellement obtenus par la surveillance, la qualit de vie des patientes, les aspects thiques de la surveillance qui supposent une coopration entre le mdecin de famille et les structures spcialises : droit de la patiente avoir un centre de rfrence, droit recevoir une information non contradictoire, comptente et humainement dispense, droit un parcours mdical simple, le cot des examens, la ncessit davoir des rsultats long terme pour lvaluation de lefficacit thrapeutique. La surveillance doit tre focalise sur : le dpistage : le dpistage prcoce de la rechute locale et/ou locorgionale, le dpistage prcoce d'un cancer controlatral, le dpistage d'une rechute gnrale (mtastatique). l'valuation des rsultats obtenus : valuation fonctionnelle, valuation esthtique, valuation de la qualit de vie, la rinsertion qui comporte : le traitement des complications iatrognes et des squelles : lies la chirurgie, lies la radiothrapie, lies la chimiothrapie, lies l'hormonothrapie ; la rhabilitation psychologique,

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la radaptation gyncologique : radaptation sexuelle, contraception, avenir gravidique et lactation, traitement de la mnopause ; la rinsertion socio-professionnelle, l'aide aux familles ; Lvaluation du traitement est un pralable indispensable la rinsertion. Il s'agit autant d'une valuation fonctionnelle que d'une valuation esthtique. La rinsertion est un concept dynamique qui implique des interventions systmatiques chaque stade de la maladie pour prvenir, traiter et pallier les effets secondaires de la maladie et des traitements [DILHUYDY1997] [DALYSCHVEITZER1998]. La rinsertion vise amliorer ltat gnral de la patiente [MAGUIRE1990] [HOUTS1986] : physique, mental, sexuel, social et conomique, social et professionnel. Elle implique aussi une aide l'entourage familial, soutien naturel de la patiente [LITMAN1974] [WAXLERMORRISON1991]. Les objectifs d'une rinsertion de qualit sont : une meilleure adhsion au traitement, une meilleure qualit de vie [BATELCOPEL1997], une rassurance avec reconqute d'une autonomie : par une rduction des squelles invalidantes, par une optimisation des rducations fonctionnelles, par un contrle des douleurs chroniques, par une rduction de la frquence et de la dure des hospitalisations. La rinsertion n'est possible que par une approche pluridisciplinaire : mdecins, infirmires, assistants socio-ducatifs, kinsithrapeutes, rducateurs divers, etc. [BRUGERE1990] [DILHUYDY1995A] [QUINTARD1993] [RAZAVI1988]. Elle suppose une phase prcoce informative des modalits thrapeutiques, des conseils rguliers et adapts qui impliquent une vritable ducation des patientes [FALLOWFIELD1990] [GELLERT1993] [HOERNI1995] pour permettre leur participation active dans une relation qui sera de plus en plus partenariale [MARTIN1997], sans en mconnatre les limites et les difficults [RAVDIN1998]. Le diagnostic de la rechute locale doit tre le plus prcoce possible [FISHER1992] [KURTZ1989] [TOMIN1987] : afin de limiter le risque de mtastases, et par l, amliorer la survie ; afin de permettre ventuellement un second traitement conservateur. Le risque de prsenter un cancer controlatral est augment par rapport au risque de cancer du sein dans la population gnrale. Une surveillance systmatique du sein controlatral doit donc tre ralise.

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Le diagnostic prcoce de la rechute gnrale suppose un suivi systmatique avec un programme de surveillance cohrent. Il repose sur une surveillance adapte, rgulire, dont les modalits font encore l'objet de discussions. Cette surveillance peut tre minimaliste, base sur la clinique, ou intensive faisant appel des examens paracliniques rpts [TOMIAK1993] [SFS1991] [SCHAPIRA1991] [SCHAPIRA1993] [WERTHEIMER1991]. Il faut savoir que 80 % des mtastases sont dcouvertes par l'interrogatoire et l'examen clinique [OJEDA1987]. Deux essais prospectifs rcents comparant une surveillance simple avec examen clinique et mammographie et une surveillance intensive avec examen clinique, mammographie, radiographie pulmonaire et scintigraphie osseuse tous les 6 mois ont montr : quune avance possible au diagnostic des mtastases pulmonaires et osseuses, tait sans impact sur la survie par la mise en place d'un traitement prcoce [GIVIO1994] [DELTURCO1994], que les tests de qualit de vie sur la surveillance intensive ne rassurent pas plus les patientes qu'une surveillance a minima [GIVIO1994] [DELTURCO1994]. La surveillance peut tre aussi bien assure par le mdecin de famille que par un mdecin spcialiste. Un essai randomis montre que les rsultats en termes de survie ou de qualit de vie sont les mmes dans la mesure o la plupart des rcidives sont symptomatiques et dcouvertes par la patiente ellemme [GRUNFELD1996].

Au total Objectifs gnraux de la surveillance aprs traitement pour cancer du sein et rmission complte
La surveillance doit tre focalise sur lvaluation des rsultats du traitement, le dpistage des rechutes, le traitement des effets secondaires et la rinsertion psychoaffective et socioprofessionnelle. Elle implique une approche pluridisciplinaire.

10.3. Evaluation du traitement


Il existe un certain nombre de scores dvaluation fonctionnelle et esthtique [HARRIS1979] [MANSEL1986] [VANLIMBERGEN1989A] [PIERQUIN1991]. Llaboration et lexistence dun score unique, reconnu par tous, serait souhaitable.

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10.3.1. Evaluation fonctionnelle


Elle doit prendre en compte les anomalies lies la chirurgie :: au plan mammaire : cicatrice douloureuse ; fibrose sous-cicatricielle. au plan axillaire : cicatrice douloureuse ; bride axillaire ; limitation de la fonction du bras/paule ; lymphdme. On observe une diminution transitoire de la fonction du bras et de l'paule dans 65 % des cas, avec une diminution svre dans 4 % des cas. Il existe une discrte diminution de la fonction motrice dans 4,5 % des cas, avec une rduction de la force musculaire dans 22 % des cas ; la fatigabilit rapide l'effort est observe dans 37 % des cas [ENGEL1989] [SNEEUW1992] [SNEEUW1992A]. L'impression des patientes et l'examen des cliniciens peuvent tre discordants. Les dolances des patientes sont lies non seulement leur gne fonctionnelle, mais aussi leur dtresse psychosociale, la modification de leur image corporelle et par l, la diminution de leur vie sexuelle (25 %) [ENGEL1989] [SNEEUW1992] [SNEEUW1992A]. Le lymphdme est une complication frquente. Il peut tre plus ou moins important, prcoce ou tardif. On observe 25 % de lymphdmes modrs (infrieurs 3 cm) et 6 % de lymphdmes svres (suprieurs 3 cm) [CALITCHI1984] [CLARYSSE1993] [ENGEL1989] [MONTAGNE1985]. En fait, plus de 98 % des patientes prsentent une lymphostase postopratoire des membres suprieurs. Quatre-vingt-dix pour cent rgressent spontanment en quelques jours : 10 % auront un lymphdme qui va persister 2 mois aprs. Quinze 20 % des patientes vont installer nouveau un dme entre 12 et 18 mois. Les complications infectieuses apparaissent dans 25 30 % des lymphdmes dpassant les estimations antrieures [CLUZAN1996] : les anomalies lies la radiothrapie (cf. Radiothrapie des aires ganglionnaires) dpendent des techniques dirradiation, des volumes irradis et de la dose dlivre ; Les anomalies prcoces et tardives lies la chimiothrapie (cf. Chimiothrapie du Les traitements systmiques :) dpendent des mdicaments utiliss, de leur association, des posologies et du terrain ; les anomalies prcoces et tardives lies l'hormonothrapie (cf. Hormonothrapie du Les traitements systmiques) sont rares et dpendent des produits utiliss.

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10.3.2. Evaluation esthtique


Les rsultats esthtiques dpendent : des caractristiques tumorales (taille et localisation), des techniques thrapeutiques (chirurgie, radiothrapie, chimiothrapie), du terrain (volume mammaire, susceptibilit individuelle aux traitements). Les rsultats esthtiques sont satisfaisants dans 80 90 % des cas [TAYLOR1995]. L'valuation par la patiente et par le clinicien peuvent tre diffrentes.

10.3.2.1. La qualit des techniques chirurgicales


[PETIT1991] [PETIT1995] [VANLIMBERGEN1989] [VANLIMBERGEN1989A] Il existe un accord dexperts pour le dessin des incisions tumorales mammaires. Dans la moiti suprieure, il est prfrable de raliser des incisions para- ou priarolaires et dans la moiti infrieure, des incisions radies. Afin d'viter les rtractions cicatricielles et les dformations de l'arole, on prfre sparer les incisions de la tumorectomie et celles de lvidement. Lorsque la tumeur est dans le quadrant supro-externe, il est possible de ne faire qu'une incision condition de briser sa direction en son milieu pour viter les rtractions frquentes des longues cicatrices. La technique de suture doit s'inspirer des techniques de chirurgie plastique (surjets intradermiques). Les lments significatifs sont, pour Taylor [TAYLOR1995], limportance du volume rsqu (> 100 cm3), lorientation de la cicatrice et la quantit de peau rsque (> 20 cm3).

10.3.2.2. La qualit de la radiothrapie


Les normes de qualit exiges pour la radiothrapie sont dfinies par les rapports de lInternational Commission of Radiation Units and Measurements (ICRU). ICRU report 50 : prescriving, recording and reporting photon beam therapy [INTERNATIONALCO1993]. ICRU report 62 : prescriving, recording and reporting photon beam therapy [VATNITSKY1999]. Le paramtre le plus significatif est la dose totale dlivre. Une dose suprieure 75 Gy en 37 fractions donne de mauvais rsultats dans plus de 30 % des cas [VANLIMBERGEN1989] [VANLIMBERGEN1989A]. La rpartition hterogne de la dose et une protection inadquate des jonctions de champs sont responsables de mauvais rsultats esthtiques. Linfluence de la dose sur le rsultat esthtique dans lessai de lEORTC montre quune surimpression de 16 Gy dans le lit tumoral dgrade de faon modre le rsultat esthtique trois ans. Une dose par fraction > 2,5 Gy (p = 0,0018) et une dose totale suprieure 20 Gy pour la surimpression (boost) entranent de faon significative de mauvais rsultats esthtiques (p = 0,017) [SARIN1993]. Les techniques de surimpression peuvent tre en cause. L'utilisation d'une curiethrapie entrane de meilleurs rsultats sur le contrle local qu'une cobalthrapie pour les tumeurs de 3 7 cm [FOURQUET1995]. Pour les tumeurs de moins de 3 cm, la surimpression par curiethrapie semble donner de meilleurs rsultats esthtiques que llectronthrapie (analyse multivarie / p = 0,001) [TOUBOUL1995].

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Les rsultats esthtiques ne dpendent pas, en fait, du type de surimpression par curiethrapie ou par lectrons si on dlivre une dose standard de 50 Gy en 25 fractions de 2 Gy dans le sein avec un boost limit de 10 18 Gy [DELAROCHEFORDIE1992].

10.3.2.3. Le rle de la chimiothrapie


Il est controvers. La plupart des tudes ne montrent pas de retentissement sur le devenir esthtique [ABNER1991] [ROSE1989]. Taylor prcise que, si la chimiothrapie squentielle associe la radiothrapie na pas dimpact ngatif, la chimiothrapie concomitante entranerait de mauvais rsultats esthtiques (p = 0,002) [TAYLOR1995]. Markiewicz affirme en revanche que la chimiothrapie (CMF ou CAF), quelle que soit sa squence, nentrane aucune consquence esthtique prjudiciable [MARKIEWICZ1996].

10.3.3. Evaluation de la qualit de vie


La qualit de vie globale des patientes dpend de leurs caractristiques personnelles et environnementales, de leur statut fonctionnel, de la maladie et des symptmes. Elle doit tre prise systmatiquement en compte. Elle doit tre intgre dans lanalyse des rsultats des protocoles thrapeutiques. Les mthodes dvaluation de la qualit de vie reposent sur des chelles catgoriques, des chelles visuelles analogiques et des entretiens ouverts. Les chelles catgoriques les plus utilises sont le FLIC (Functional Living Index Cancer), le FACT (Functional Assessment of Cancer Therapy Scale) [CELLA1993] et le QLQ-C30 de lEORTC [AARONSON1993]. Elles peuvent raliser une analyse des problmes rencontrs lors du bilan initial du patient, dans les essais de phase II et de phase III. Les chelles visuelles analogiques de bien-tre sont utiles pour suivre une volution quotidienne de ltat gnral du patient. Une version franaise du FLIC a t mise au point en 1998 [MERCIER1998]. En fait, il nexiste pas de questionnaire idal. Ces questionnaires mesurent plus le vcu de la patiente que la qualit de vie. La qualit de vie devient un critre de plus en plus utilis dans lvaluation thrapeutique non seulement dans les essais cliniques, mais galement dans lvaluation des soins quotidiens, rpondant une demande trs forte des malades. [SCHRAUB2000]. Lentretien ouvert dans le cadre du dialogue mdecin-patiente savre tre la meilleure approche du malade en pratique quotidienne. La fatigue a un impact important sur la qualit de vie. 99 % des patientes traites pour un cancer du sein lont ressentie pendant leur traitement. La fatigue peut durer des mois voire des annes. Cette fatigue est lie un syndrome dpressif, la douleur, aux troubles du sommeil consquents et aux effets secondaires de la chimiothrapie [BOWER2000]. Une tude randomise a permis dvaluer la fatigue rsiduelle chez des patientes 1 an et demi aprs une chimiothrapie par rapport une population contrle sans maladie. La fatigue est plus importante dans le premier groupe (p< 0,01) et la qualit de vie est moins bonne (p< 0,05). La fatigue est lie aux troubles du sommeil, aux effets secondaires de la mnopause et aux dsordres psychologiques (p< 0,05) [BROECKEL1998]. La fatigue est couramment observe pendant la radiothrapie : elle est plus importante pendant la dernire semaine et ne rgresse que 3 mois aprs le traitement. Elle est secondaire une raction

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dpressive sans lien significatif avec lge, le stade de la maladie, le dlai avec le diagnostic initial. Un soutien systmatique est souhaitable [IRVINE1998]. Si certains auteurs conseillent de sadapter la fatigue en augmentant le temps de repos, dautres, comme Mock [MOCK1997], proposent des programmes physiques de marche par exemple avec des rsultats probants (p< 0,003). Plusieurs chelles dvaluation de la fatigue, symptme subjectif par excellence, ont t proposes avec en particulier des chelles visuelles analogiques qui mesurent lintensit de la fatigue [SMETS1996]. Dautres instruments plus rcents explorent laspect multidimensionnel de la fatigue avec son impact sur la qualit de vie. Les questionnaires de Hann [HANN1998] valuent le niveau gnral dactivit, la possibilit de se laver et de shabiller, lactivit en-dehors du domicile, la possibilit de se concentrer, la qualit des relations avec autrui, les consquences de la fatigue sur lhumeur et sur la sensation de bien tre. Les questionnaires de fatigue de Piper [PIPER1998] mesurent les dimensions physique, affective, sensorielle et cognitive.

Au total Evaluation du traitement pour le cancer du sein


Une cicatrice douloureuse, la limitation de la fonction du bras/paule et lapparition dun lymphoedme sont les complications les plus frquemment observes aprs chirurgie.

Standards
Lvaluation du traitement comporte lvaluation fonctionnelle et esthtique, la prise en compte des effets secondaires ventuels des traitements et de la qualit de vie des patientes. Les rsultats esthtiques dpendent de la qualit des techniques chirurgicales et radiothrapeutiques. La chimiothrapie nentrane pas de prjudice esthtique (sauf en cas de traitement concomittant). Les chelles visuelles analogiques de bien tre sont utiles au quotidien pour valuer la qualit de vie. La fatigue a un impact important sur la qualit de vie, et peut tre lie au traitement et/ou une raction dpressive. Elle doit toujours tre prise en compte par le mdecin sans la banaliser : il existe des questionnaires de fatigue.

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10.4. La rinsertion
La rinsertion vise rtablir la patiente dans son statut antrieur la maladie par une prise en charge globale, fonctionnelle, psychologique et sociale.

10.4.1. Rinsertion fonctionnelle locorgionale


Des conseils prventifs doivent tre donns pour diminuer les ractions cutanes secondaires la radiothrapie et prvenir d'ventuelles squelles [BRUGERE1990].

10.4.1.1. La prothse mammaire


Le choix d'une prothse mammaire externe doit se faire [BRUGERE1990] : chez un prothsiste comptent ; sans prcipitation ; avec un proche connaissant l'allure habituelle de la patiente ; en testant la prothse lors des mouvements isols de la vie quotidienne. Il est galement possible d'acqurir des soutiens-gorge et des maillots de bain adapts [BRUGERE1990]. La reconstruction chirurgicale doit aussi tre envisage (cf. La reconstruction du Chirurgie).

10.4.1.2. Les anomalies fonctionnelles de lpaule


Les anomalies fonctionnelles de l'paule ncessitent de la part de la patiente des exercices quotidiens pour une rcupration satisfaisante. Les exercices doivent commencer trs vite aprs l'intervention en tenant compte des recommandations du mdecin et du kinsithrapeute. Un essai randomis a compar massage seul, mobilisation seule, massage et mobilisation et aucune rducation. Le traitement commenait ds le lendemain de la chirurgie. La rducation prcoce comportant massage et mobilisation a fait la preuve de son efficacit [LEVU1997]. Une kinsithrapie itrative peut tre ncessaire [SEGERSTROM1991]. Les rsultats fonctionnels 1 an montrent que 42 % des patientes ont encore des squelles fonctionnelles avec un syndrome douloureux (16 %) et une diminution de la force musculaire (16 %) [HLADIUK1992].

10.4.1.3. Le traitement du lymphdme


Le lymphdme peut tre trait par des mthodes physiques et par des traitements mdicamenteux : Le drainage manuel lymphatique est une technique mticuleuse et codifie [LEDUC1989]. Le drainage pneumatique tag ou pressothrapie se fait l'aide d'un appareillage gonflable en manchon oprant une compression tage en vagues de la partie distale la partie proximale du membre permettant ainsi une chasse liquidienne [WOZNIEWSKI1989]. La pression doit rester infrieure 30 mm de mercure pour viter la destruction du rseau lymphatique superficiel. Le bandage compressif laide dun manchon sur mesure, associ ou non un gantelet, permet de maintenir le rsultat obtenu par les mthodes physiques prcdentes. Le port de la contention peut tre soit permanent, soit diurne, soit nocturne, pour pallier l'inconvnient esthtique. Le traitement mdicamenteux par coumarine a t pendant longtemps le traitement de rfrence. En raison dune toxicit hpatique reconnue rcemment, le lysedem ne peut plus tre prescrit. Des traitements vasculaires ou lymphotropes peuvent tre utiles : Endothelon, Cyclo3 [CLUZAN1996].

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A long terme, 8 ans aprs leur traitement initial, les patientes avec un cancer du sein prsentent encore des squelles fonctionnelles de leur curage axillaire qui diminuent leur qualit de vie [DORVAL1998].

10.4.2. Rinsertion gnrale physique 10.4.2.1. Hygine gnrale (activits domestiques/activits sportives)
La possibilit de la reprise d'une activit domestique et d'une activit sportive est lie la fonction du bras et de l'paule. Des prcautions sont conseiller pour viter l'apparition d'un lymphdme, voire d'une lymphangite. Les conseils essentiels sont dviter : les vtements emmanchures serres ; le repos en dcubitus latral sur le ct trait ; toute injection ou prlvement du ct opr ; toute blessure unguale pendant les soins de manucure ; les plaies secondaires aux travaux de mnage ou de jardinage ; les brlures cutanes ; les expositions solaires prolonges ; les efforts musculaires violents ou le port de charges importantes ; de ne pas traiter toute lsion risque infectieux ; un traitement gnral en cas d'volution infectieuse doit tre systmatique. Les diffrents conseils doivent tre exprims clairement la patiente et son conjoint. Une documentation crite peut tre utile pour complter ces explications.

10.4.2.2. Rgles dittiques


Aprs le traitement, 50 % des patientes prsentent une prise de poids qui peut entraner une modification de l'image corporelle avec un retentissement psychosexuel par [BONNETERRE1989] [HOSKIN1992] [HUNTINGTON1985] [MONNIN1993] : hyperconsommation alimentaire compensatoire ; effets secondaires de la chimiothrapie (suppression ovarienne) ; diminution spontane de l'activit physique par repli sur soi ; arrt de l'activit professionnelle. Des conseils dittiques doivent tre systmatiquement donns. Une tude randomise a montr le bienfait de conseils systmatiques chez des patientes recevant une chimiothrapie adjuvante [LOPRINZI1996].

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10.4.2.3. Sexualit
Les patientes peuvent prsenter des troubles de la sexualit secondaires l'annonce du diagnostic et aux traitements : par altration du schma corporel ; par asthnie ; par mnopause prcoce. Il peut sagir dune diminution du dsir sexuel avec dyspareunie et frigidit lies aussi des problmes de lubrification [BARNI1997] [MEYEROWITZ1999]. Vingt-trois pour cent des femmes prsentent une diminution de la frquence des rapports ou de la satisfaction des rapports, alors que 3 % notent une amlioration de leur vie sexuelle par une bonne adaptation du couple [JAMISON1978]. Le retentissement psychosexuel de la maladie est fonction de la qualit de la vie conjugale avant la maladie et de l'ge de la patiente. Il peut entraner une rupture conjugale [PARIDAENS1993]. Pour certains auteurs, le retentissement sexuel est plus li lge ou la mnopause provoque qu la maladie elle-mme [GANZ1997]. Les patientes abordent rarement de manire spontane leur dysfonctionnement sexuel. Cette problmatique est plus souvent aborde avec les partenaires (62 %) quavec les mdecins et les psychologues (15 %) [BARNI1997]. Une information claire et prcise doit tre donne sur les troubles post-thrapeutiques possibles. Une aide psychosexuelle peut tre conseille quand les problmes dpassent la comptence des soignants [CULL1992]. La reprise prcoce des rapports sexuels est conseiller pour viter la constitution d'un comportement ngatif vis--vis de la sexualit vcue comme un danger ou une punition. Le promestrine ou colpotrophine peut tre prescrit pour faciliter les rapports en raison d'une activit strognique exclusivement locale [BRMOND1986] [BURBIE1992] [CACHELOU1992] [SCHAIN1988] [SCHOVER1991] [WOLBERG1989]. Des dysfonctionnements de la sexualit ont t mis en vidence dans ltude de qualit de vie de lessai P1 de prvention du NSABP [DAY1999], chez les femmes traites par du tamoxifne [DAY1999].

10.4.2.4. Contraception
Le tamoxifne chez une femme non mnopause est tratogne et, nest pas contraceptif. Il stimule au contraire lovulation, do labsolue ncessit dinformer la patiente de limportance dune contraception. La contraception, ncessaire pendant 3 5 ans, doit tre inoffensive, rversible, sans interaction avec la maladie ou le traitement. Les rpercussions exactes de la contraception hormonale sont mal connues. Une contraception mcanique est prfrable : strilet, contraceptifs locaux. Quand les analogues du LHRH ont une indication thrapeutique, ils ont une efficacit contraceptive au bout dun mois. Le RU 486, antiprogestrone, a un effet abortif prcoce. La strilisation, par mise en place de clips tubaires sous clioscopie, peut tre rclame par les femmes qui ne dsirent plus d'enfants [BONFILS1986].

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10.4.2.5. Avenir gravidique


Les patientes qui ont prsent un cancer peuvent souhaiter une grossesse. La frquence de ces grossesses est de 1 2 % de l'ensemble des femmes ayant eu un cancer du sein et de 7 8 % des femmes de moins de 40 ans [VERHAEGHE1985]. Cinquante pour cent des grossesses surviennent dans un dlai infrieur 1 an et 20 25 % dans un dlai infrieur 6 mois. L'existence d'un cancer antrieur n'a pas de retentissement particulier sur la grossesse mme si une chimiothrapie a t prescrite. Il n'y a pas d'augmentation du risque d'avortement spontan, de malformation, ni d'anomalie chromosomique [MIGNOT1986] [SUTTON1990]. En pratique, vu la raret des anomalies chromosomiques ftales avec exposition in utero aux cytostatiques, il n'est pas ncessaire de vrifier le caryotype ftal des enfants de mres prcdemment traites par antimitotiques [CAPPELAERE1991]. Les tudes cas-tmoins ne mettent pas en vidence d'influence nfaste de la grossesse sur le pronostic du cancer du sein antrieur. Les patientes enceintes dans les 6 mois suivant leur traitement, ont le mme pronostic que celles nayant pas eu de grossesse aprs leur cancer [COOPER1970] [PETERS1968] [RIBEIRO1986]. Dans la mesure o le risque de rechute du cancer du sein diminue avec le temps, le respect d'un dlai de 1 2 ans aprs la fin du traitement avant toute grossesse pour les cancers de bon pronostic et de 3 5 ans dans le cas contraire est conseill du fait du risque dvolution mtastatique qui ncessiterait la mise en place dun traitement gnral. La grossesse n'aggrave pas non plus le pronostic des cancers avec mtastases ganglionnaires ni ne favorise les rcidives locales ou locorgionales [ARIEL1989] [HARVEY1981]. La grossesse aprs le traitement d'un cancer du sein ne peut tre mdicalement interdite, ni ne doit tre interrompue sauf volution mtastatique simultane ou grossesse non dsire.

10.4.2.6. Lactation
La lactation est rarement possible avec le sein trait : les incisions priarolaires peuvent entraner une rupture des canaux galactophores et des lsions nerveuses, la radiothrapie peut entraner des lsions fibreuses diffuses avec atrophie des lobules. La lactation avec le sein non trait n'est pas compromise. L'allaitement reste toutefois dconseill par de nombreux auteurs [HIGGINS1994] [RENAUD1983].

10.4.2.7. Hormonothrapie substitutive


Lobjectif dun traitement oestroprogestatif substitutif (THS) de la mnopause est double : amliorer la qualit de vie des femmes trs gnes par une mnopause prcoce non compense (bouffes de chaleur, problmes sexuels, insomnies, mal de vivre). Les femmes qui en sont demandeuses ont essay, sans succs, de nombreuses autres thrapeutiques [COUZI1995] [CARPENTER1998] ; offrir une protection contre lostoporose et les maladies cardiovasculaires (ce, dautant quelles ont reu des traitements tels que chimiothrapie ou certaines hormonothrapies) [CAPPELAERE1995] [GRODSTEIN1997].

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Linterdiction de prescrire un THS reste de mise bien que de nombreuses publications tentent de rhabiliter le traitement et rassurent quant sa toxicit. Les arguments sont : cancer du sein et THS : les publications les plus rcentes ne permettent de mettre en vidence quune augmentation trs modre du risque secondaire de cancer du sein [NOEL1998] [LESUR2000] [SCHAIRER2000] [ROSS2000] ; le pronostic nest pas modifi par une grossesse ou une contraception orale prise au moment du diagnostic [SPENCER1978] [MATTHEWS1981] [BONNIER1998] [GAJDOS2000]. depuis 1988, plusieurs tudes non randomises ont t publies et mises jour ; elles regroupent plusieurs centaines de malades antrieurement traites. Aucune dentre elles ne met en vidence daugmentation des rcidives [DISAIA2000] [EDEN1995]. Une tude seulement est randomise [VASSILOPOULOUSE1999]. Il existe une tude prospective avec appariement [BREWSTER2000]. Ces deux dernires tudes ne montrent pas non plus daugmentation du risque de rcidive. Les conditions draconiennes (accord dexperts) pour un eventuel traitement substitutif seraient : un cancer apparemment guri (recul de plus de 7 ans, accord dexperts) un bilan dextension ngatif des signes fonctionnels pnibles, non contrls par les traitements non hormonaux, une patiente informe des risques, avec consentement clair, et demandeuse La prescription dune hormonothrapie substitutive aprs un cancer du sein fait lobjet dune valuation prospective.

10.4.3. Rinsertion gnrale psychosociale 10.4.3.1. Aspects psychologiques


Les ractions psychologiques des femmes traites pour un cancer du sein sont trs diverses et le plus souvent de type ractionnel. Elles n'entranent pas proprement parler de pathologie psychiatrique. L'angoisse et la dpression en sont les deux lments majeurs [SERIN1998] [VERONESI1999A]. L'adaptation psychologique la maladie et aux traitements est dpendante de la personnalit de la patiente, de ses ressources psychologiques, de son soutien familial et social, du soutien apport par l'quipe mdicale et le mdecin de son choix et enfin du stade de la maladie. Les rechutes successives renforcent ce sentiment de prcarit. Un soutien psychologique peut tre ncessaire pour la patiente et son entourage, voire l'quipe mdicale [MAGUIRE1978] [RAZAVI1994] [SINSHEIMER1987] [ZITTOUN1988] [ZITTOUN1988A].

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10.4.3.1.1. Ractions psychologiques l'annonce du diagnostic et/ou du plan de traitement

Toutes les ractions psychologiques sont sous tendues par une anxit constante. On peut observer des ractions aussi diverses que la passivit complte, la contestation, le dni, une crise d'angoisse gnralise, la ngation de l'efficacit du traitement [DILHUYDY1989]. Le dni, qui fait partie du systme de dfense des patientes, peut persister et entraver le dialogue avec le thrapeute et l'quipe soignante [CHARAVEL1994]. Le dsir dinformation des patientes nimplique pas quelles soient obliges de participer la dcision du plan de traitement [MELVILLE1996]. Leur laisser la responsabilit du choix difficile de telle ou telle modalit thrapeutique peut entraner une dtresse psychologique [LEVY1989] qui a t mise en vidence dans 15 37 % des cas [FALLOWFIELD1994].

10.4.3.1.2. Ractions psychologiques pendant le traitement

La dtresse psychologique peut persister pendant tout le traitement, quelles que soient ses modalits, conservateur ou non. L'information des malades sur les diffrentes phases de leur traitement, sur l'efficacit du traitement et ses effets indsirables possibles, doit tre renouvele aussi souvent que possible [GANZ1987] [KNOBF1990].

10.4.3.1.3. Ractions psychologiques aprs tumorectomie

Des tudes non randomises montrent que le traitement conservateur peut entraner un meilleur ajustement de l'image corporelle et de la sexualit que la mastectomie. Certains auteurs soulignent pourtant une adaptation sociale ou rcrative plus difficile court terme [GANZ1987] [ROWLAND1991]. Le traitement conservateur, s'il est de mauvaise qualit esthtique, peut entraner des ractions dpressives plus importantes [AARONSON1988] [FALLOWFIELD1986]. Les tudes randomises montrent que les squelles psychologiques du traitement, qu'il soit conservateur ou non, sont identiques 1 an comme 5 ans, ajustes sur ltat marital et avec une peur similaire de la rcidive [AARONSON1987] [BARTELINK1985] [KIEBERT1991] [MARGOLIS1990] [MAUNSELL1989] [MEYER1989] [POZO1992] [SCHAIN1983]. Une tude sur les rpercussions psychologiques, physiques et sexuelles long terme (8 ans) montre moins de dtresse psychologique chez les femmes de moins de 50 ans qui ont bnfici dun traitement conservateur, contrairement aux femmes de plus de 50 ans. Lge est un facteur dterminant [DORVAL1998A].

10.4.3.1.4. Ractions psychologiques aprs mastectomie

La perte du sein est ressentie comme un morcellement, une blessure narcissique, qui entrane une dtrioration profonde de l'image de soi avec un retentissement sur la vie affective et sexuelle. A la sensation de menace vitale due la maladie, s'associent des sentiments de honte et de culpabilit avec une crainte de la rcidive [ROWLAND1991] [WELLISCH1989] [WONG1992]. Les femmes jeunes craignent essentiellement une altration de leur vie sociale et des perturbations dans leur vie de couple. Les femmes plus ges, dj fragilises par les signes de leur vieillissement, prsentent une dgradation aggrave de leur image corporelle ; elles ont peur de mal vieillir et de devenir dpendantes [VINOKUR1990].

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Le dysfonctionnement sexuel aprs mastectomie est li en fait l'ge de la patiente, lharmonie de sa vie sexuelle avant le traitement, son statut primnopausique. Ce dysfonctionnement est d'autant plus important que la patiente est dpressive [MORRIS1977]. Les squelles psychologiques un an aprs le traitement se traduisent par des phases dpressives et des difficults sexuelles avec 39 % de troubles svres [MAGUIRE1978]. A long terme, elles sont lies la peur de la rcidive quel que soit dailleurs le type dintervention : traitement conservateur ou traitement mutilant [CURRAN1998].

10.4.3.1.5. Ractions psychologiques aprs reconstruction

Dix pour cent des patientes environ demandent une reconstruction mammaire. Qu'elle soit immdiate ou diffre, les patientes sont en gnral satisfaites du rsultat obtenu. Elles prsentent une nette amlioration aux plans psychologique, social et sexuel [ROWLAND1989] [VANDAM1988] [WELLISCH1985]. Les raisons pour lesquelles les femmes demandent une reconstruction sont : le dsir d'tre dbarrasses d'une prothse mammaire externe ; le souhait de se sentir comme avant ; de vivre comme avant pour le choix des vtements ; de se sentir moins inhibes sexuellement ; le dsir d'tre moins proccupes par le cancer qui a entran la perte du sein. Les avantages respectifs de la reconstruction immdiate et de la reconstruction diffre font toujours l'objet de dbats. La reconstruction immdiate peut prvenir les traumatismes lis la mastectomie. Les patientes qui en bnficient prsentent moins de syndrome dpressif et une meilleure harmonie sexuelle [DEAN1983] [JOHNSON1979]. La reconstruction diffre permettrait aux patientes de faire le deuil ncessaire de leur sein et viterait l'attente d'un sein idalis, quelquefois peu conforme au rsultat de la reconstruction. Une tude randomise a montr qu'il y a peu de diffrence dans l'ajustement psychologique prcoce aprs reconstruction immdiate ou aprs reconstruction diffre et, qu' long terme, il n'y a aucune diffrence sur le retentissement psychologique [SCHAIN1985]. Une autre tude non randomise a montr que le travail de deuil tait plus prolong mais moins douloureux aprs reconstruction immdiate [BARREAUPOUHAER1989].

10.4.3.1.6. Ractions psychologiques selon l'ge

Lge est un facteur significatif. La plupart des patientes se plaignent dune communication insuffisante et dune information inadquate. Elles souhaitent une information orale, crite, avec des supports vido pour les rassurer. Les mdecins surestiment linformation quils prodiguent [HOARAU2000]. Beaucoup de patientes ont actuellement accs Internet. Des dmarches sont faites actuellement pour slectionner les meilleurs supports ; cette slection est ralise par des groupes de patientes et des experts. [COULTER1999]. La mutilation de la femme ge vient se surajouter aux effets de l'ge. Elle n'est pas ressentie comme un geste de gurison, mais comme une aggravation dans le processus de vieillissement. Ceci peut expliquer le refus obstin de tout geste chirurgical [GANZ1985] [GRUMBACH1993] [SORRENTINO1988].

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10.4.3.1.7. Ractions psychologiques la radiothrapie

Les ractions psychologiques au dbut de la radiothrapie sont domines par l'anxit due : la peur des effets secondaires : fatigue, ractions cutanes, etc. ; la peur de la procdure et des appareillages ; la crainte de l'inefficacit du traitement. Les prcautions prises par les manipulateurs peuvent amplifier la sensation de menace et de danger [ANON1994]. Cette anxit est lie aux conditions daccueil et dattente et au manque dinformation (enqute SOFRES 1996) [SERIN1998]. Les femmes ges voquent le stress des dplacements que, souvent, la famille ne peut assumer. La sensation d'abandon en est majore. En fin de traitement, les patientes peuvent prsenter un syndrome dpressif ou une certaine irritabilit lie l'asthnie, aux effets secondaires, la peur de la rechute dans les suites immdiates. Elles sont soucieuses de l'abandon possible de l'quipe mdicale. Il est ncessaire d'tablir avec elles un plan de surveillance pour les rassurer [HOLLAND1979] [PECK1977]. Pour mesurer la fatigue entrane par la radiothrapie dans une perspective psychosomatique, une nouvelle chelle a t mise au point et valide [SMETS1996].

10.4.3.1.8. Ractions psychologiques la chimiothrapie

L'impact psychologique de la chimiothrapie adjuvante est important en raison des effets indsirables attendus et possibles (nauses, vomissements, alopcie). Les patientes souhaitent une information claire sur ces effets indsirables, un soutien de l'quipe mdicale et enfin un traitement adapt [HUGHSON1986] [ANON1994]. Les effets indsirables chez la femme ge vont majorer la peur de la solitude et de la dpendance. Lalopcie secondaire au traitement chimiothrapique utilis dans le cancer du sein est variable selon les produits administrs, leur posologie, leur mode dadministration et la dure du traitement. Le retentissement est variable selon les patientes [MANNE1994] [ROWLAND1996]. Elle peut tre pallie avec succs par lutilisation dun casque rfrigrant [LEMENAGER1997]. La prise de poids inhrente au traitement entrane une dvaluation de soi. La prise de poids est autoentretenue par un repliement sur soi, une diminution de l'activit physique et une recherche compensatoire alimentaire [GILBAR1989] [HUNTINGTON1985]. Une complication frquente est le dveloppement de nauses et de vomissements anticipatoires aux traitements qui peuvent persister plusieurs mois aprs l'arrt du traitement. Ils peuvent s'accompagner d'hallucinations olfactives ou gustatives. Ces vomissements anticipatoires aux traitements peuvent entraner des dsordres motionnels avec des comportements de fuite et de refus de traitement [BECOUARN1991] [COHEN1986] [JACOBSEN1995]. Une psychothrapie peut tre ncessaire, associe un traitement antidpresseur ou anxiolytique. En fin de chimiothrapie, on peut rencontrer les mmes troubles psychologiques qu'en fin de radiothrapie avec une majoration de l'anxit et une peur de la rcidive. La rassurance de la patiente par un planning de surveillance est l encore ncessaire.

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10.4.3.1.9. Identification des patientes haut risque de dtresse psychologique ou psychosociale

Il serait utile d'identifier les facteurs de risque individuels qui peuvent prdire des troubles d'adaptation la maladie et compromettre une rhabilitation psychologique pour apporter aux patientes un soutien adapt. Ces facteurs sont lis [BROADWELL1987] [MAUNSELL1992] : au stade de la maladie ; aux traitements effectus ; au statut socio-conomique ; aux antcdents dpressifs ; aux antcdents psychiatriques ; l'absence d'un soutien familial, voire social ; l'effet sensibilisant d'expriences de maladies antrieures non matrises. Une tude rcente [SCHAG1993] montre que deux variables, corrles avec l'ge, sont significatives pour dfinir un groupe de patientes haut risque : les femmes qui avaient une activit professionnelle avant le diagnostic ; les femmes qui ont reu une chimiothrapie. Pour faciliter l'ajustement positif des patientes leur nouvelle situation, il faut prendre en charge de faon systmatique : la prise de poids ; les problmes locaux lis l'intervention (cicatrice, circulation lymphatique, etc.) ; apporter un soutien la patiente et son conjoint pour aplanir les difficults sexuelles. Les patientes en dtresse psychologique, incapables dutiliser des stratgies efficaces dadaptation, peuvent bnficier dune intervention psychosociale. Les quatre mthodes principales sont lducation, les techniques comportementales (relaxation musculaire progressive, hypnose, respiration profonde, mditation, rflexion passive et visualisation), la psychothrapie individuelle et les interventions de groupe. Le facteur commun de ces thrapies daide est de mobiliser la participation active du patient [FAWZY1994]. Une mta-analyse a regroup tous les rsultats des interventions psychosociales auprs des patients adultes atteints dun cancer dont la majorit tait des femmes. Les bnfices observs sont similaires quelle que soit la mthode utilise : 24 % dajustement motionnel, 19 % dajustement fonctionnel, 28 % de rponses pour les symptmes lis la maladie ou au traitement [MEYER1995].

10.4.4. Aspects sociaux


Les besoins sociaux doivent tre pris en compte de faon systmatique aux quatre phases de la radaptation (phase de prvention, phase de soutien, phase de restauration, phase palliative), au mme titre que les besoins psychologiques, motionnels et sexuels [BROADWELL1987] [WATSON1990]. Les besoins psychosociaux des patientes ayant prsent un cancer ne sont pas toujours bien identifis. Ce sont les malades faible revenu, les clibataires et les femmes avec un cancer du sein qui expriment le plus souvent des besoins insatisfaits de type conomique [HOUTS1986]. Les diffrents termes utiliss dans le chapitre sont particulirement bien dfinis dans le Dictionnaire critique dAction Sociale [BARREYRE1995]

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La rinsertion sociale vise aider la patiente et sa famille pour une prise en charge [BRUGERE1990] : des soins ; des transports ; d'une aide domicile ; d'une aide financire (prt bancaire, etc.) ; de l'organisation des orientations vers une ou des structures ; de la mdiation auprs des organismes sociaux ; de l'orientation pour l'embauche ou la reprise du travail dans le secteur public ou priv. Lassistant socio-ducatif a un rle primordial ; il doit rapprendre la patiente retrouver son autonomie. L'accompagnement social doit prconiser une pdagogie de russite [BLACK1989] [DILHUYDY1995A] [MORRIS1983] [POLINSKY1991] [ROBERTS1989]. Un accompagnement social peru comme satisfaisant permet d'assurer un bon ajustement l'hospitalisation et la maladie [QUINTARD1993]. Le soutien social peut tre programm de faon systmatique avec non seulement un suivi des patientes pendant l'hospitalisation mais encore aprs leur retour domicile, avec une consultation sociale aussitt aprs le diagnostic dans une perspective prventive [DILHUYDY2000]. Ce suivi volutif permet d'apporter des rponses adaptes aux problmes et rassure les patientes et leur famille. Il entrane une nette amlioration de la qualit de vie [CHRIST1990] [GELLERT1993] [KEMP1980]. Les associations d'anciens malades et de bnvoles ont une part importante dans le support psychosocial des patientes. A partir de leurs expriences, ces anciens malades ou bnvoles apportent des conseils pertinents, empathiques, dnus de tout contexte technico-mdical [ROGERS1984] [TAYLOR1986B]. Ils peuvent galement participer activement l'accueil des familles l'hpital [PARSONNET1990].

Au total (dbut) Rinsertion aprs traitement pour un cancer du sein


Standards
La rinsertion commence avant mme le traitement par une information claire et prcise sur les troubles post-thrapeutiques possibles, les moyens de les prvenir et de les prendre en charge. Les anomalies fonctionnelles du bras ou de lpaule ncessitent une rducation prcoce. En raison de sa toxicit hpatique et de sa faible efficacit, la coumarine nest plus indique.

Options
Un soutien psychologique peut tre ncessaire aux diffrentes tapes de la prise en charge de la patiente. Laccompagnement social doit tre systmatique pour aider la patiente et ses proches ; il conforte le soutien psychologique. Les associations danciens malades peuvent contribuer au soutien psychosocial du patient.

Au total (fin)

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Rinsertion aprs traitement pour un cancer du sein


Recommandations
Le lymphoedme peut tre trait par des mthodes physiques et des traitements mdicamenteux vasculaires ou lymphotropes. Pour viter une prise de poids, des conseils dittiques doivent tre systmatiquement donns. Les troubles de la sexualit doivent tre valus et peuvent faire lobjet dun traitement spcifique. La ncessit dune contraception, ses modalits et lavenir gravidique doivent tre discuts au cas par cas en tenant compte des souhaits des patientes. Un traitement hormonal substitutif de la mnopause ne doit pas tre prescrit aprs traitement pour un cancer du sein, sauf cas particulier. La prescription dune hormonothrapie substitutive aprs un cancer du sein fait lobjet dune valuation prospective. Il existe des traitements non hormonaux des diffrents symptmes.

10.5. La surveillance du sein conserv


La rcidive locale aprs traitement pour cancer du sein a t longtemps considre comme une nouvelle volution de la maladie cancreuse avec peu dinfluence sur le pronostic. Plus rcemment, il a t suggr quil sagissait dun facteur de pronostic de la maladie initiale, pjoratif lorsque la rcidive locale tait prcoce, la rcidive locale tardive tant au contraire considre comme un deuxime cancer. En fait, lorsque le traitement de la maladie initiale a t bien conduit, la rcidive locale prcoce traduit lagressivit de la tumeur primitive ; on peut cependant penser quun traitement performant de la rcidive locale peut amliorer le pronostic de ces patientes [BOBIN1995] [TUBIANA1992] [WHELAN1994]. Le taux de rcidives locales aprs traitement conservateur varie 10 ans entre 7 % [CLARKE1992] et 19 % [STOMPER1987] selon les sries. Le taux moyen est de 1 % par an.

10.5.1. Les objectifs : diagnostic dune rcidive locale potentiellement curable


Les buts de la surveillance locale sont : surveiller les ractions post-thrapeutiques (ventuellement intervenir pour les minimiser) ; enregistrer les modifications post-thrapeutiques pour permettre le diagnostic diffrentiel avec une ventuelle rcidive locale ; dtecter prcocement la rcidive locale pour la traiter au stade de dbut et augmenter ainsi les chances de deuxime rmission (certaines rechutes locales pourraient tre inductrices de mtastases).

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Il parat important de dterminer un groupe haut risque de rcidive locale pour adapter la surveillance (cf. Facteurs prdictifs de la rcidive locale). Une population haut risque de rcidive locale peut tre dfinie sur plusieurs critres : lge, la composante intracanalaire extensive, les tumeurs multifocales, le grade SBR3, la prsence demboles vasculaires ou lymphatiques, les tumeurs multicentriques et le traitement initial inadapt.

10.5.2. Les moyens du diagnostic


Le diagnostic de rcidive locale peut tre voqu devant un signe clinique et/ou dimagerie. Plusieurs examens cliniques et/ou paracliniques successifs peuvent tre ncessaires pour affirmer le diagnostic. Le diagnostic diffrentiel entre rcidive et modifications post-thrapeutiques est essentiel. Le diagnostic positif est apport par lexamen anatomopathologique.

10.5.2.1. Clinique
La rcidive clinique peut tre tumorale, inflammatoire ou sous forme de nodules de permation. Laspect de la peau peut se modifier : dme et rythme dus une lymphangite carcinomateuse diffrentier de ldme et de lrythme post-thrapeutique ; dformation du volume mammaire dapparition rcente qui peut cependant tre due linstallation de la fibrose post-thrapeutique ; nodules de permation. Lapparition dune masse intramammaire dans le lit tumoral peut correspondre une rcidive locale, que lon doit diffrencier dun foyer de cytostatoncrose ou de la sclrose cicatricielle augmente lors dune surimpression radiothrapique du lit dexrse. Cette masse intramammaire peut aussi tre retrouve distance du foyer initial (considre le plus souvent comme un deuxime cancer dans le mme sein).

10.5.2.2. Imagerie
La rcidive locale peut tre infraclinique, le plus souvent dtecte sur une mammographie lors de la surveillance systmatique. Les signes radiologiques peuvent confirmer une suspicion clinique de rcidive locale, ou mettre en vidence une rcidive locale infraclinique.

10.5.2.2.1. La radiologie

Les mammographies comparatives sont la base de la surveillance radiologique dun sein trait do limportance dune mammographie de rfrence post-thrapeutique pour aider dtecter prcocement une modification mammographique qui permettra ultrieurement de faire le diagnostic diffrentiel entre rcidive locale et squelles post-thrapeutiques. La mammographie visualise la rcidive dans 90 % des cas [DILHUYDY1994].

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Les images de rcidive intramammaires sont les suivantes, retrouves isoles ou en association [DILHUYDY1994] [HASSELL1990] [NAJA1991] : microcalcifications nouvelles, parfois difficiles diffrentier de calcifications cicatricielles dbutantes. Lorsque la rcidive locale se traduit par des microcalcifications isoles, il sagit alors le plus souvent dun carcinome in situ [FOWBLE1991] [RECHT1989] [SOLIN1994], distorsion architecturale dapparition progressive, opacit spicule ou nodulaire, augmentation de volume et/ou de densit d'une surdensit post-thrapeutique. augmentation de ldme sous-cutan ou de lpaississement cutan, diffrentier de ldme post-thrapeutique. La suspicion de la rcidive locale se fait par lexamen clinique dans 30 % 70 % des cas, par mammographie seule dans 25 % 40 % des cas et par combinaison des deux dans 20 % 35 % des cas (cf. tableau 57) [STOMPER1987] [DERSHAW1992] [FOWBLE1991] [HAFFTY1989] [HASSELL1990].

Tableau 57. Place de lexamen clinique et/ou de la mammographie dans le diagnostic de la rcidive locale Rfrences [CHAUVET1990] [DERSHAW1992] [FOWBLE1990] [OREL1992] [HAFFTY1989] [HASSEL1990] [STOMPER1987] Mammographie 5/16 18/43 19/66 13/38 8/22 8/23 8/23 (31 %) (42 %) (29 %) (34 %) (36 %) (35 %) (35 %) 7/23 9/23 Examen clinique 11/16 14/43 33/66 17/38 (30 %) (39 %) 8/23 6/23 (69 %) (33 %) (50 %) (45 %) 11/43 14/66 8/38 (35 %) (26 %) Mammographie + examen clinique (25 %) (21 %) (21 %)

10.5.2.2.2. Lchographie

Examen de deuxime intention devant un doute clinique ou mammographique, elle peut permettre de diffrencier les squelles thrapeutiques dune rcidive locale. On peut en particulier voir apparatre de faon secondaire un paississement cutan ou un dme, signant une reprise volutive inflammatoire ; elle peut galement mettre en vidence une zone hypochogne grand axe vertical qui peut tre squellaire [DILHUYDY1994] [BALUMAESTRO1991].

10.5.2.2.3. LIRM

LIRM en squence dynamique avec injection de gadolinium est complmentaire la mammographie pour diffrentier la rcidive locale de squelles post-thrapeutiques [DAO1993] [GILLES1993] [HEYWANG1989] [KERSLAKE1994]. La sensibilit et la spcificit sont suprieures 90 % surtout distance du primo-traitement (au-del de 18 mois pour Heywang [HEYWANG1989]). Cet appareillage (IRM avec antenne sein) nest pas actuellement la disposition de toutes les quipes. Les limites de l'IRM sont reprsentes par les lsions de petite taille (infrieures ou gales 5 mm) et par les microcalcifications (faux ngatifs). Les lsions prolifrantes bnignes et les cytostatoncroses

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rcentes sont galement rhausses prcocement par le produit de contraste et peuvent donner des faux positifs [GILLES1994], [HEYWANGKOBRUNNE1993], [HEYWANGKOBRUNNE1997].
10.5.2.2.4. La TDM et lchographie Doppler

La TDM peut tre utilise pour le diagnostic de rcidive avec une valeur peu diffrente de celle de l'IRM, lorsque cette technique n'est pas disponible [HAGAY1996]. L'chographie Doppler couleur repose sur le mme principe mais a t peu value dans cette application.

10.5.2.3. Lhistologie
Pour faire la preuve du diagnostic de rcidive, lexamen clinique et limagerie doivent tre complts par : une cytoponction ; une microbiopsie dirige si possible, ou une biopsie chirurgicale si le doute persiste. En ce qui concerne les microbiopsies, elles ont t peu tudies dans le diagnostic des rcidives. Leur valeur est lie la qualit du guidage dans les anomalies infracliniques, au nombre de prlvements et au calibre des aiguilles. Il faut au minimum 6 prlvements et utiliser un trocart de 14 Gauges [LIBERMAN1995C]. Les systmes de biopsies laiguille avec aspiration sont en cours dvaluation.

10.5.3. Les modalits de la surveillance


Il nexiste pas, dans la littrature, dtude qui compare lefficacit des diffrents rythmes de surveillance du sein conserv dans la dtection de la rcidive locale. Dautre part, la rcidive clinique est le plus souvent dcouverte entre deux consultations de surveillance (75 % des cas pour Body [BODY1994]). La rcidive locale pouvant tre elle-mme pourvoyeuse de mtastases, il est important de raliser une surveillance rgulire pour la diagnostiquer prcocement une ventuelle rcidive dcouverte, soit par auto-examen, soit lors dune consultation systmatique. Il semble galement souhaitable de maintenir des consultations plus rapproches dans le groupe de patientes risque plus lev, dans les 5 premires annes puisque les rcidives sont de plus mauvais pronostic dans cette priode [CUTULI1998]. Dans la mesure o des rcidives locales peuvent survenir tardivement, mme au-del de 20 ans, cette surveillance ne doit pas tre interrompue [FOWBLE1995]. En cas de rcidive locale, il est impratif de rechercher une volution mtastatique laide dun bilan adapt (cf. La surveillance gnrale dun cancer du sein).

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Au total Surveillance du sein conserv


Lobjectif de la surveillance du sein conserv est le diagnostic dune rcidive locale potentiellement curable. Lexamen clinique et la mammographie sont la base de la surveillance dun sein trait par association radiochirurgicale conservatrice. Lechographie mammaire ne sera ralise quen deuxime intention. Lvaluation de lanomalie ira jusqu la recherche dune preuve histologique.

Standards
Un examen clinique 4 mois doit tre pratiqu afin dvaluer les ractions post-thrapeutiques. Cet examen doit ensuite tre renouvel tous les 6 mois pendant 5 ans puis tous les ans. Une mammographie annuelle doit tre effectue, la premire tant ralise 6 mois aprs la fin du traitement.

Option
La surveillance systmatique doit tre poursuivie au-del de 10 ans et lintervalle de surveillance peut tre ajust en fonction du risque de rcidive locale.

10.5.4. Le pronostic de la rechute locale


Il varie selon le dlai de survenue par rapport au premier traitement. Deux types de rcidive locale peuvent tre dcrits : la rcidive locale dans le site initial, plus frquente dans les 5 premires annes, la rcidive dans le mme sein, mais distance du site initial (plus frquent au-del de 5 ans) qui pourrait tre un second cancer [DERSHAW1992] [FOURQUET1994] [FOWBLE1991] [HASSELL1990] [KURTZ1989] [KURTZ1990] [KURTZ1990A] [RECHT1988]. Les rcidives locales de mauvais pronostic sont fonction du caractre prcoce de la survenue de la rcidive, de son extension locorgionale et de son grade histologique [RECHT1989] [KURTZ1989A] [KURTZ1990] [KURTZ1990B] [FOWBLE1991] (cf. Facteurs pronostiques de la rcidive locale).

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10.5.5. Prise en charge de la rechute locale intramammaire 10.5.5.1. Chirurgie


10.5.5.1.1. Mastectomie

Le traitement de la rcidive locale intramammaire sera avant tout chirurgical, la chirurgie tant le plus souvent possible (93 % pour Kurtz [KURTZ1989]) avec un taux de contrle local suprieur 80 % [BODY1994]. La mastectomie simple de rattrapage est le traitement standard de la rcidive [JANJAN1986] [FOWBLE1994] surtout sil existe une composante intracanalaire [RECHT1989]. Il est possible de raliser une reconstruction immdiate, avec mise en place dune prothse avec soit un lambeau du grand dorsal, soit un lambeau du grand droit. Il est en effet prfrable dviter les prothses sous-pectorales du fait de la radiothrapie antrieure [FOWBLE1991] [OSBORNE1992] [RECHT1989].
10.5.5.1.2. Chirurgie conservatrice

La chirurgie conservatrice dans le traitement des rcidives locales a t peu tudie [BODY1994] [KURTZ1991]. Cette chirurgie est base sur les tudes anatomopathologiques des pices de mastectomie montrant rarement une atteinte multicentrique lors de la rcidive dans le sein irradi [FISHER1986A] [SCHNITT1985]. Cependant, certains auteurs retrouvent dans 10 30 % des cas une extension dans le mme quadrant [FISHER1986B] [FOWBLE1991] et proposent que le traitement conservateur de la rcidive locale enlve tout le quadrant. Le taux de rcidive aprs deuxime traitement conservateur reste de lordre de 25 % 35 % 5 ans [BODY1994]. Lanalyse de la survie ne peut tre value dans ces sries par manque de recul.

10.5.5.2. Radiothrapie
Le sein ayant t initialement irradi lors du traitement conservateur, il ny a pas de place pour une deuxime irradiation. Cependant, aprs mastectomie, lorsque la plus grande partie des tissus dj irradis a t enleve, la radiothrapie peut tre utilise dans de rares cas, lorsquil existe un risque lev de nouvelle rcidive multifocale et/ou embole vasculaire et/ou lymphatique (envahissement du grand pectoral) [MARCHAL2000] [RACADOT2000].

10.5.5.3. Traitement systmique


Depuis une quinzaine dannes, des tudes sur le traitement systmique aprs rcidive locale paraissent dans la littrature sans apporter de rponse claire.

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Sept tudes non randomises [BECK1983] [BUZDAR1979] [HALVERSON1992] [JANJAN1986] [LEBORGNE1995] [RECHT1989] [SCHWAIBOLD1991] valuent un traitement, soit par chimiothrapie, soit par hormonothrapie type tamoxifne. Quatre dentre elles montrent une augmentation de la survie sans rcidive (deux avec une chimiothrapie, une avec hormonothrapie, une avec chimiothrapie ou tamoxifne) [BECK1983] [BUZDAR1979] [HALVERSON1992] [JANJAN1986] deux tudes montrent une augmentation de la survie globale (tamoxifne, chimiothrapie ou tamoxifne) [BECK1983] [HALVERSON1992], en ne perdant pas de vue que le recul de ces diffrentes tudes est relativement court au moment de la publication. Une tude randomise utilise linterfron [FENTIMAN1987] et ne montre pas defficacit. Des tudes sont en cours sur lvaluation du traitement systmique lors dune rcidive locale aprs traitement conservateur de la tumeur primitive (tude IACS 03 de la FNCLCC).

Au total Prise en charge de la rcidive locale aprs traitement conservateur pour un cancer du sein
Standards
La rcidive locale doit bnficier dun traitement chirurgical. Une mastectomie totale simple doit tre ralise. La radiothrapie nest pas de rgle, sauf cas particulier.

Option
Une reconstruction immdiate peut tre envisage.

Recommandations
Une hormonothrapie complmentaire est recommande si la patiente prsente des rcepteurs hormonaux (profil RO+) (accord dexperts). Une chirurgie conservatrice ne peut se concevoir que si la patiente refuse la mastectomie et si le geste est techniquement possible, en informant la patiente du risque accru de nouvelle rcidive. En labsence de bnfice reconnu, une chimiothrapie complmentaire ne devra tre prescrite que dans le cas dun essai prospectif (accord dexperts).

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10.5.6. Surveillance aprs chirurgie plastique


Quand le traitement conservateur est ralis sur un sein porteur d'une prothse ou lorsqu'une prothse est mise en place pour corriger la perte volumtrique, la mammographie doit tre ralise avec rigueur : on estime que 20 80% du parenchyme mammaire est occult par la prothse avec des incidences classiques d'o la ncessit de pratiquer la technique d'Eklund qui, en refoulant la prothse vers le haut et l'arrire, permet d'tudier le parenchyme mammaire plus compltement [EKLUND1988]. Quand la chirurgie a consist mammaire justifiant la pratique par lambeau musculoadipeux, caractriser une anomalie [HELVIE1998]. en une mastectomie sous-cutane, il persiste 5 15% de glande de la mammographie selon la mme technique. Aprs reconstruction la mammographie peut tre indique comme l'chographie pour palpable ou infraclinique [SALAS1998] [EIDELMAN1998]

Les ruptures partielles ou totales sont souvent de diagnostic clinique et aisment confirmes par l'chographie. En cas de difficult, l'IRM en squence pondre T2, prsente une valeur suprieure la mammographie, l'chographie et la TDM pour le diagnostic de rupture [SOO1996], [EVERSON1994], [MONTICCIOLO1994]. Dans le diagnostic de rcidive, l'IRM a une sensibilit suprieure la mammographie, permettant une meilleure visualisation du tissu mammaire restant et de la rgion prpectorale ; cependant, la spcificit est limite car il existe des rehaussements au voisinage de l'implant en rapport avec des granulomes graisseux chroniques et des processus inflammatoires [HEYWANGKOBRUNNE1993]. Cependant, son intrt n'est pas ngligeable, d'autant que les prlvements guids sont difficilement envisageables car non dnus de risques lorsque les lsions sigent proximit des prothses.

10.6. La surveillance de la paroi thoracique et des aires ganglionnaires


Lobjectif de la surveillance de la paroi thoracique et des aires ganglionnaires est de diagnostiquer et traiter prcocement une rcidive locale ou rgionale potentiellement curable.

10.6.1. Les moyens du diagnostic


Lexamen clinique doit tre systmatique chaque consultation et prcder toute investigation paraclinique. Diffrents aspects de rcidive paritale peuvent tre observs : nodule de permation, cutan ou sous-cutan ; nodule parital, enchss ou non dans le muscle pectoral ; lymphangite cutane. La rcidive ganglionnaire peut siger dans les territoires axillaire, mammaire interne ou sous-clavier (la rcidive sus-claviculaire est considre comme une mtastase). Lanalyse cytologique vient complter lexamen clinique en cas de suspicion dvolution : une cytoponction, lorsquelle rapporte des cellules pithliales malignes, permet de faire la preuve de la rcidive et de trancher, au voisinage des cicatrices, entre rcidive et granulome corps trangers

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(autour du matriel de suture) ; dans un ganglion palpable, axillaire ou sus-claviculaire, elle permet daffirmer la mtastase dans plus de 83 % des mtastases ganglionnaires [BRIFFOD1982]. Une echographie axillaire sus- ou sous claviculaire dont la valeur est nettement superieure celle de lexamen clinique ; elle permet en outre des prlvements cytologiques guids [YANG1996] [DEKANTER1999] [TATEISHI1999] [VAIDYA1996] [VERBANCK1997] Dans dautres cas, surtout pour prciser lextension locorgionale, il peut tre demandes une TDM thoracique. En cas de doute du bilan, une preuve histologique sera demande. Une IRM est utile lorsquun traitement chirurgical est envisag et dans le monitorage sous chimiothrapie adjuvante [FRIEDRICH1998].

10.6.2. Les modalits de la surveillance


Comme pour la surveillance du sein conserv, il nexiste pas dans la littrature dargument en faveur dun rythme de surveillance optimal.

Au total Surveillance de la paroi thoracique et des aires ganglionnaires aprs traitement dun cancer du sein
Lexamen clinique systmatique reste la base de la surveillance de la paroi et des aires ganglionnaires aprs traitement pour cancer du sein.

10.6.3. Pronostic des rcidives locorgionales aprs mastectomie


Le pronostic de la rcidive locorgionale est li [RECHT1996] : au dlai de survenue de la rcidive ; lenvahissement ganglionnaire lors de la mastectomie initiale ; au nombre de sites de rcidive (paroi seule, paroi et ganglion, ganglion seul qui peuvent galement influencer le ou les traitements de rattrapage).

10.6.4. Le traitement
En cas de rcidive locorgionale isole, le traitement local peut tre la chirurgie et/ou la radiothrapie. Il ny a pas dessai thrapeutique valuant lintrt dune nouvelle chimiothrapie adjuvante. A linverse, il existe un essai qui montre le bnfice dun traitement hormonal complmentaire par tamoxifne : la survie mdiane sans rechute (locorgionale et/ou distance) est amliore par lhormonothrapie (26 versus 82 mois ; p = 0,007), la survie globale ne lest pas [BORNER1994].

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Au total Prise en charge de la rcidive paritale ou ganglionnaire isole


Standard
Traitement par chirurgie et/ou radiothrapie.

Recommandations
Une hormonothrapie complmentaire ne sera prescrite que sil existe des critres dhormonosensibilit (niveau de preuve D). En labsence de bnfice reconnu, une chimiothrapie complmentaire ne devra tre prescrite que dans le cadre dun essai prospectif (accord dexperts).

Au total Prise en charge de la rcidive isole non contrlable localement (tumeur inflammatoire ou localement avance)
Standard
Il nexiste pas dattitude standard.

Options
Traitement mdical, suivi si possible dun traitement local vise curative ou non. Traitement local symptomatique (chirurgie et/ou radiothrapie). En cas de rcidive inflammatoire, une chimiothrapie peut tre ralise. Une radiothrapie sera prescrite sil existe une contre-indication la chimiothrapie. En cas de rcidive tumorale localement avance, une mastectomie doit tre ralise dans la mesure du possible. A dfaut, un traitement par chimiothrapie ou radiothrapie doit tre propos afin de rendre la lsion oprable.

Recommandation
Quel(s) que soi(en)t le ou les traitements raliss, les indications des traitements mdicaux complmentaires seront identiques celles des traitements des rcidives isoles potentiellement curables (accord dexperts).

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10.7. La surveillance du sein controlatral


Le cancer controlatral est synchrone sil est diagnostiqu en mme temps (simultan ou dans les 6 mois qui suivent), ou mtachrone sil survient au-del de ce dlai. Sa prise en charge est aborde dans le chapitre des formes particulires de la monographie de 1996.

10.7.1. Les objectifs


Lintrt de cette surveillance repose sur lespoir damliorer la survie des patientes traites un stade prcoce pour leur cancer controlatral. Ces patientes ont un risque de cancer du sein controlatral 2,48 fois plus lev que celui qua la population gnrale davoir un premier cancer du sein [BRENNER1993]. Lincidence de ce type de cancer varie de 7 20 % selon les tudes, en fonction du recul [ADAIR1974] [FRACCHIA1991]. Schmatiquement, le risque est de 1% par anne de suivi (comme les rcidives locales des cancers invasifs).

10.7.2. Facteurs de risque dapparition dun cancer du sein controlatral


Les facteurs exposant au risque de cancer controlatral ont t recherchs dans de nombreuses sries (le plus souvent rtrospectives). Plusieurs facteurs favorisant sont retrouvs : lapparition du premier cancer en phase pr-mnopausique, les antcdents de lsions bnignes, de carcinome lobulaire (infiltrant et in situ), de carcinome canalaire in situ, les antcdents familiaux de cancer du sein, lge jeune au moment du diagnostic du premier cancer et labsence de chimiothrapie adjuvante lors du premier cancer [BROET1995] [FRACCHIA1991] [CIATTO1990] [BERNSTEIN1992] [BERNSTEIN1992A] [LEE1992] [DAWSON1998]. Une prdisposition gntique identifie par une mutation de BRCA1 ou BRCA2 augmente de faon significative le risque de cancer du sein controlatral [VERHOOG2000]. Deux tudes de cohorte (n > 4 000) valuent le risque dapparition de ce type de cancer [BROET1995] [BERNSTEIN1992] [BERNSTEIN1992A]. Ltude de Bernstein est une analyse multivarie. Ltude de Brot comporte une analyse uni- et multivarie. Ces deux tudes analysent le risque dapparition dun cancer controlatral en fonction de nombreux facteurs pronostiques (cf. tableau 58). Dautres paramtres ont t tudis dans ces deux sries mais ne sont pas retrouvs comme facteur de risque en analyse multivarie : la radiothrapie du premier cancer, lexposition lalcool ou au tabac, ltat gravidique, le nombre de grossesses, lge la mnopause, lge aux premires rgles, lorigine ethnique, le niveau socio-conomique, le statut marital, etc. [BERNSTEIN1992] ; - le taux de rcepteurs dstrognes, la taille tumorale clinique, le statut ganglionnaire clinique, le grade histologique, lhormonothrapie adjuvante du premier cancer [BROET1995]. La survie des patientes prsentant un cancer du sein controlatral isol est identique celle des patientes atteintes dun cancer du sein unilatral au mme stade [ROBINSON1993]. Lhormonothrapie par tamoxifne [EARLYBREASTCANC1998]. rduit le risque de cancer du sein controlatral

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Tableau 58. Analyse multivarie des facteurs de risque dapparition dun cancer du sein controlatral (adapt daprs [BERNSTEIN1992A] [BERNSTEIN1992] [BROET1995]) Rfrences Type dtude Nombre de patientes Recul mdian (annes) Nombre de cancers controlatraux observs Facteur de risque retrouv Premier cancer de type lobulaire Chimiothrapie adjuvante du premier cancer Etat hormonal Antcdents familiaux de cancer du sein Antcdents de lsion bnigne du sein 2 enfants avant le premier cancer Age jeune Rcidive locale Mtastases
1

[BERNSTEIN1992] [BERNSTEIN1992A] Cohorte prospective 4 550 4,3 136 +, -, NE + + + + + + NE RR 1,96 0,56 1,942 1,91
3

[BROET1995] Cohorte rtrospective 4 748 6,7 282 +, -, NE + + NE NE + + + RR 1,50 0,54 NS NS NE NE 1,401 0,61 0,45

1,69 0,62 NS NE NS

Pour les patientes de moins de 55 ans ; 2 Pour les patientes en primnopause au moment du diagnostic du premier cancer ; 3 Au premier degr de parent (le risque relatif augmente si le cancer familial est apparu avant 46 ans et/ou sil est bilatral) ; - : facteur de risque non retrouv ; + : facteur de risque retrouv ; NE : facteur de risque non tudi ; NS : non significatif ; RR : risque relatif.

10.7.3. Les moyens du diagnostic


Lexamen clinique reste identique celui du premier cancer et permet le diagnostic dans 75 % des cas [WAGMAN1991] [MELLINK1991]. Les mthodes diagnostiques dimagerie et leurs rsultats sont les mmes que celles dcrites pour la premire tumeur (cf. Limagerie : les mthodes et les rsultats). Trois tudes [SENOFSKY1986] [WAGMAN1991] [MELLINK1991] suggrent lintrt dassocier une mammographie annuelle lexamen clinique pour dcouvrir un cancer controlatral plus tt et donc un stade moins volu. La preuve du diagnostic du cancer du sein controlatral est identique celle du premier cancer (cf. Affirmation du diagnostic de malignit).

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10.7.4. Les modalits de la surveillance


Les modalits de la surveillance du sein controlatral entrent dans le cadre de la surveillance du sein initial en conservant la mammographie annuelle. Il ny a pas dtude analysant lintrt dune surveillance renforce du sein controlatral lorsquil existe des facteurs de risque.

10.7.5. Le traitement du cancer controlatral


Les principes du traitement du cancer controlatral restent identiques ceux dun cancer unilatral ; en particulier, il ny a pas de contre-indication effectuer un traitement conservateur du sein controlatral. Les indications dun traitement systmique adjuvant doivent prendre en compte la fois les traitements dlivrs lors du premier cancer et les facteurs pronostiques du cancer controlatral.

Au total Surveillance du sein controlatral


Standard
Un examen clinique et mammographique doit tre pratiqu au mme rythme que pour la surveillance du sein trait (accord dexperts).

10.8. La surveillance gnrale d'un cancer du sein


10.8.1. Les objectifs 10.8.1.1. Amliorer la survie et la qualit de vie des patientes
Lamlioration de la qualit de vie des patientes ncessite de traiter les symptmes fonctionnels de la maladie mtastatique.[BRADA1995] Jusquen mai 1994, on pouvait penser que le diagnostic prcoce d'une mtastase et la mise en place d'un traitement prcoce permettaient d'amliorer la survie des patientes au stade mtastatique [CIATTO1985] [LOOMER1991] [PATERSON1985] [TOMIAK1993] [TOMIN1987] [ZWAVELLING1987]. La question de la surveillance optimale restait donc pose [TOMIAK1993] [LOPRINZI1994]. Cependant, en mai 1994, deux essais randomiss italiens multicentriques sont publis simultanment [DELTURCO1994] [GIVIO1994].

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La premire tude du GIVIO (Interdisciplinary Group for Cancer Care Evaluation, Milan, Italie) porte sur 1 320 femmes de moins de 70 ans traites pour un cancer du sein non mtastatique. La surveillance est randomise aprs le traitement locorgional ; toutes les femmes ont une surveillance clinique trimestrielle pendant 2 ans puis semestrielle pendant les 3 annes suivantes, et une surveillance mammographique annuelle. Une valuation de la qualit de vie est faite 6 mois, 1 an, 2 et 5 ans. La moiti des patientes nont que cette surveillance classique (groupe tmoin), lautre moiti (groupe intensif ) est galement suivie avec des bilans biologiques (phosphatases alcalines et gamma-GT tous les 3 mois), un clich thoracique tous les 6 mois, une scintigraphie osseuse et une chographie abdominale tous les 6 mois ; tous ces examens sont poursuivis pendant 5 ans. Le suivi mdian est de 71 mois. Les caractristiques des patientes et de leur maladie initiale sont identiques dans les deux groupes. Les rsultats montrent quil ny a pas de diffrence significative au niveau de la survie sans rechute mme si elle est un peu plus longue dans le groupe tmoin (1 mois), en raison dune dtection anticipe des rechutes dans le groupe intensif . La survie globale des deux groupes est identique. Quant la qualit de vie, elle nest pas influence par le mode de surveillance, classique ou intensive [GIVIO1994]. La deuxime tude italienne, coordonne Florence [DELTURCO1994], porte sur 1 243 femmes de moins de 70 ans traites pour un cancer du sein non mtastatique. Le type de surveillance est randomis dans les 6 mois suivant le traitement locorgional ; elle est identique celle du GIVIO tant pour le groupe contrle que pour le groupe intensif , mise part labsence danalyse de la qualit de vie et de bilan biologique dans le groupe intensif . A 5 ans, la survie sans rcidive est moins bonne (p = 0,01) dans le groupe intensif du fait dune dtection plus prcoce des reprises volutives. A linverse, la survie globale est identique dans les deux groupes [DELTURCO1994]. Seules deux tudes randomises ont valu lintrt dun traitement prcoce devant llvation isole dun marqueur tumoral. Ces deux tudes laissent penser que le dlai dapparition de la rcidive peut tre retard par lhormonothrapie. Ces deux tudes portent cependant sur un faible nombre de patientes, 46 pou rlune et 52 pour lautre, et, il ny a aucun impact sur la survie [JAGER1993] [KOVNER1994]. Par ailleurs, une runion dexperts organise Lyon (1991) par la SFSPM (Socit franaise de snologie et de pathologie mammaire) [SFS1991] et une confrence de consensus italienne (1994) [ANON1995] aboutissent aux mmes conclusions : seuls les examens permettant le diagnostic de rcidive locale ou de cancer controlatral atteignent les objectifs de la surveillance tels quils ont t dfinis : permettre aux patientes de vivre plus longtemps et/ou de vivre mieux. Le diagnostic prcoce de la rechute mtastatique et la mise en place dun traitement prcoce, en ltat actuel de nos connaissances, ne modifient pas la survie. Cela pourrait tre remis en question si des progrs thrapeutiques permettaient de gurir certaines maladies mtastatiques, comme pour dautres localisations telles que le cancer du testicule. La rflexion collgiale sur les aspects psycho-sociologiques a dgag essentiellement le droit de la patiente avoir une structure de rfrence en laquelle elle puisse avoir toute confiance. Elle insiste galement sur le droit un parcours mdical simple, en diminuant au maximum les attentes, les transports et les cascades dintervenants, ce qui implique une excellente coopration entre le gnraliste et la structure spcialise de rfrence, selon les habitudes de chacun qui seront dfinies explicitement en fin de traitement. La patiente a droit une information comptente, non

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contradictoire, humainement dispense. Enfin, une plus grande prise en compte des associations de malades est souhaite [DILHUYDY1995B] [THESTEERINGCOMM1998]. LAmerican Cancer Society (ACS) a publi ses recommandations sur les modalits de la surveillance en insistant sur la valeur de linterrogatoire et de lexamen clinique : examen clinique tous les 3 6 mois pendant 3 ans, puis tous les 6 12 mois pendant 2 ans, puis une fois par an, avec un examen gyncologique rgulier pour les patientes sous tamoxifne. Une mammographie annuelle est recommande, la premire 6 mois aprs la radiothrapie. Les examens suivants ne sont pas recommands titre systmatique : hmogramme, dosages biochimiques, radiographie thoracique, scintigraphie osseuse, chographie hpatique, scanner thoracique ou abdomino-pelvien, dosage des CA 15-3 et ACE. LACS prne lapprentissage de lautopalpation dont la valeur est loin dtre reconnue dans le dpistage [SOMERFIELD1997] [KERBRAT1997].

10.8.1.2. Le dpistage des maladies noplasiques associes


Ce sont les maladies noplasiques associes au cancer du sein, comme le cancer de l'endomtre, le cancer colorectal et le cancer ovarien. Il s'agit d'une situation trs rare avec un risque relatif augment de 1,5 environ pour le cancer de l'ovaire et le cancer colorectal, et un risque relatif variable pour le cancer de l'endomtre, selon qu'il y a ou non un traitement adjuvant par tamoxifne, la prise de tamoxifne pendant plus de 2 ans semblant multiplier ce risque relatif par trois ou par quatre [RUTQVIST1995]. Il semble donc souhaitable qu'une surveillance gyncologique soit assure, en particulier chez les patientes sous tamoxifne. Les modalits de cette surveillance ne sont pas encore dtermines mais doivent sappuyer en premier lieu sur la clinique (mtrorragies). Les surveillances chographiques et endoscopiques ne doivent pas tre ralises de faon systmatique [CIATTO1994] [COHEN1995] [BARAKAT2000] [RUNOWICZ2000] [GERBER2000].

10.8.1.3. Le diagnostic des complications thrapeutiques


Plusieurs complications iatrognes peuvent tre reconnues prcocement et prises en charge de faon plus efficace : lymphdme du membre suprieur ; effets dletres du tamoxifne : (cf. Toxicit long terme de lhormonothrapie du Hormonothrapie) ; toxicit cardiaque aux anthracyclines ; hmopathie induite par la chimiothrapie ; sarcomes radio-induits.

10.8.2. Les moyens 10.8.2.1. Surveillance clinique


A l'occasion de la surveillance locorgionale, il est important d'interroger la patiente, et de rechercher une symptomatologie fonctionnelle d'appel, gnrale, respiratoire, digestive, osseuse ou neurologique : gnrale : asthnie, perte de poids, tat dpressif ; respiratoire : essoufflement rcent, toux irritative, symptomatologie douloureuse thoracique (pleurale ou mdiastinale), hmoptysie ; digestive : perte d'apptit, anorexie lective (viandes), prurit ;

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osseuse : symptomatologie douloureuse, localise ou diffuse, nocturne ; neurologique : cphales, vertiges, etc. L'examen clinique sera complt par l'tude des autres sus-claviculaires, par l'tude des tguments, par l'examen de hpatomgalie, dune ascite, par lexamen de l'appareil pleuro-pulmonaire.

progressive, avec une composante aires ganglionnaires, cervicales, l'abdomen la recherche d'une locomoteur et par lexamen

En cas de signes d'appel fonctionnel et/ou physique, les explorations spcialises devront alors tre demandes : radiographies, scintigraphie, scanner ou chographie. Le rythme de cette surveillance clinique la recherche de la maladie mtastatique doit tre le mme que celui de l'examen local et de l'examen du sein controlatral.

10.8.2.2. Surveillance par imagerie


10.8.2.2.1. Les mtastases osseuses

La radiographie du squelette : en l'absence de signe clinique d'appel, un bilan radiologique complet ou restreint ne prsente aucun intrt du fait de l'absence de bnfice objectif pour la patiente et du cot lev de ce bilan [DELTURCO1994] [GIVIO1994]. La scintigraphie osseuse : la sensibilit de cet examen est nettement suprieure au contrle radiologique standard du squelette. Toutefois, sa spcificit tant relativement faible [WICKERHAM1984], toute hyperfixation doit tre explore par des radiographies centres. La prcession par rapport la radiographie est gnralement de 3 6 mois [KUNKLER1985], mais aucune tude n'a dmontr que le traitement prcoce des mtastases osseuses asymptomatiques influence la survie par la prescription plus prcoce d'un traitement anticancreux [DELTURCO1994] [GIVIO1994]. La rptition systmatique de cette exploration n'est donc pas ncessaire dans le cadre de la surveillance systmatique d'un cancer du sein, quel que soit le pronostic initial [CHAUDARY1983] [PEDRAZZINI1986]. En prsence d'une symptomatologie clinique douteuse (douleurs diffuses), la scintigraphie osseuse est l'exploration prescrire en premier du fait de sa plus grande sensibilit. En cas de doute diagnostique aprs examen clinique, scintigraphie, radiographies, une TDM ou une IRM peuvent assurer le diagnostic et valuer les risques de complications osseuses. Si le doute persiste aprs les examens dimagerie mdicale, une biopsie osseuse peut tre propose.

10.8.2.2.2. Les mtastases pleuropulmonaires

Certaines mtastases sont de dcouverte fortuite car asymptomatiques. D'autres se rvlent par l'apparition de symptmes respiratoires [OJEDA1987]. Trois tudes rtrospectives [MARTHORAY1985] [GRANGE1989] [THOMSEN1991] montrent que la dcouverte de localisations mtastatiques pleuro-pulmonaires est plus souvent le fait d'une symptomatologie fonctionnelle clinique (40 80 % des cas) que d'une radiographie systmatique de surveillance. Aucune tude n'a montr qu'une surveillance radiographique systmatique pouvait amliorer la survie par la mise en place d'un traitement prcoce [LATTERI1990] [LOGAGER1990] [THOMSEN1991] [DELTURCO1994].

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L'intrt d'un scanner thoracique systmatique n'a pas t valu. La surveillance clinique reste l'lment de base de la recherche des mtastases pleuro-pulmonaires. Les examens complmentaires systmatiques sont sans intrt en labsence de traitement curatif.
10.8.2.2.3. Les mtastases hpatiques

En dehors de signes cliniques dappel, le diagnostic de mtastases hpatiques est habituellement le fait d'une chographie, d'une TDM ou dun bilan biologique. La ralisation systmatique de ces examens na pas dintrt dans la surveillance gnrale [CRIVELLARI1995] [KINDLER1989] [MANSI1988]. En prsence d'une symptomatologie clinique d'appel, l'chographie est le premier examen raliser compte tenu de sa sensibilit et de sa spcificit [BRUNETON1988] [BRUNETON1996A] [BRUNETON1996], ventuellement complte par une ponction choguide. Si lchographie nest pas contributive, un examen tomodensitomtrique avec injection de produit de contraste ou une IRM permettront le plus souvent dliminer une pathologie bnigne.

10.8.2.2.4. Les mtastases crbrales

La raret des mtastases crbrales isoles ne justifie pas leur recherche systmatique par des explorations complmentaires d'imagerie mdicale [VENNIN1989]. L'interrogatoire et lexamen clinique la recherche d'une symptomatologie neurologique, motrice, sensorielle ou sensitive, sont la base de la surveillance neurologique. En cas de signes dappel neurologiques, un examen tomodensitomtrique encphalique doit tre effectu. En cas de localisation en apparence unique, une IRM peut tre demande dans le cadre dun bilan propratoire. En cas de normalit du bilan neuro-radiologique malgr la prsence de signes dappel neurologiques, on devra liminer des anomalies mtaboliques (hypercalcmie) par la biologie et une mningite carcinomateuse par une ponction lombaire.

10.8.2.3. Surveillance biologique


Les bilans non spcifiques comportent : la numration formule globulaire et plaquettaire ; les tests d'inflammation (vitesse de sdimentation, ferritine, etc.) ; les bilans hpatiques (gamma GT, phosphatases alcalines, LDH, transaminases). Leur prescription systmatique na pas d'intrt, du fait de leur faible sensibilit et spcificit. Les explorations plus spcifiques comportent le dosage des marqueurs tumoraux : ACE ; CA 15-3. L'lvation des marqueurs prcde de 2 48 mois le diagnostic clinique de la mtastase ; le plus souvent cette prcession varie de 3 8 mois [COOMBES1981] [KREBS1988]. L'ACE a une sensibilit variant de 29 71 % avec une moyenne de 59 %, sa spcificit linverse est mauvaise [COLOMER1989] [HAAGENSEN1978] [LEE1982] [NAMER1990] [NAMER1978] [NICOLINI1989]. Il existe des lvations sporadiques, source inutile de forte inquitude pour la patiente, de bilans coteux ou de traitements injustifis.

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Par rapport lACE, le CA 15 3 prsente une sensibilit suprieure de 63 82 % suivant les sries et une meilleure spcificit [SCHMIDTRHODE1987] [NAMER1978] [NAMER1990] [MAIGRE1988] [BASUYAU1993], [BOCCARA1998], [COLOMER1989], [KALLIONIEMI1988], [MOLINA1995], [NICOLINI1991], [PECTASIDES1996], [SAFI1991], [VIZCARRA1996] [MARKOPOULOS1994]. Aucune tude prospective n'a encore dmontr que la connaissance dune lvation isole des marqueurs tumoraux entranant la mise en place dun traitement mdical pouvait amliorer la survie de ces patientes traites prcocement. Ils ne doivent donc pas tre utiliss comme moyen de surveillance sans signe dappel clinique.

10.8.3. Le rythme de la surveillance


La recherche de la maladie mtastatique ne justifie pas de consultations ou d'explorations spcifiques en dehors des consultations programmes pour la surveillance du sein trait ou du sein controlatral. Le rythme optimal de la surveillance gnrale dune femme traite pour un cancer du sein nest pas encore dtermin. Les donnes de la littrature ne permettent pas de le dfinir formellement [BRADA1995] [LOPRINZI1994] [TOMIAK1993] [LANSAC1998].

Au total Surveillance gnrale aprs traitement dun cancer du sein en rmission complte
Standards
Linterrogatoire et lexamen clinique sont la base de lvaluation. Il ny a pas dindication faire des examens complmentaires systmatiques la recherche de mtastases, en labsence de signe dappel (niveau de preuve A).

Recommandations
Le diagnostic dune mtastase doit faire raliser un bilan dextension (accord dexperts). Le rythme de la surveillance clinique gnrale doit tre calqu sur celui de la surveillance locorgionale (accord dexperts).

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Annexes
Annexe 1 : quations de recherche imagerie
quation excute sur le logiciel Silver Platter : janvier 1996 aot 1998

No. 2: 3: 4: 5: 6: 7: 8: 9: 10: 11: 12: 13: 14: 15: 16: 17: 18: 19: 20: 21: 22: 23: 24: 25: 26: 27: 29: 30: 31: 32: 33: 34:

Request explode BREAST-DISEASES/ classification, diagnosis, epidemiology, etiology, prevention and control, radiography, radionuclide imaging, rehabilitation, ultrasonography explode BREAST-NEOPLASMS/ classification, diagnosis, epidemiology, etiology, prevention and control, radiography, radionuclide imaging, rehabilitation, ultrasonography explode DIAGNOSTIC-IMAGING/ all subheadings explode MAMMOGRAPHY/ all subheadings explode ULTRASONOGRAPHY/ all subheadings ULTRASONOGRAPHY-MAMMARY/ all subheadings explode MAGNETIC-RESONANCE-IMAGING/ all subheadings explode IMAGE-PROCESSING-COMPUTER-ASSISTED/ all subheadings RADIOGRAPHIC-IMAGE-INTERPRETATION-COMPUTER-ASSISTED/ all subheadings TOMOGRAPHY-SCANNERS-X-RAY-COMPUTED/ all subheadings explode RADIONUCLIDE-IMAGING/ all subheadings #2 or #3 #4 or #5 or #6 or #7 or #8 or #9 or #10 or #11 or #12 #13 and #14 PY=1995 PY=1996 PY=1997 PY=1998 PY=1995 or PY=1996 or PY=1997 or PY=1998 #15 and #20 LA=ENGLISH LA=FRENCH LA=ENGLISH or LA=FRENCH #21 and #24 TG=HUMAN #25 and #26 PT=LETTER PT=EDITORIAL PT=LETTER or PT=EDITORIAL #27 not #31 PY=1995 #32 not #33

quation excute sur le logiciel OVID : janvier 1998 dcembre 1999

1: 2: 3: 4:

exp DIAGNOSTIC IMAGING/ exp RADIOISOTOPES/ exp RADIOPHARMACEUTICALS/ exp DIAGNOSTIC TECHNIQUES, RADIOISOTOPE/

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5: 6: 7: 8: 9: 10 : 11 : 12 : 13 : 14 : 15 : 16 : 17 :

exp IMAGE PROCESSING, COMPUTER-ASSISTED/ GALACTOGRAPH$.tw. *BREAST NEOPLASMS/ra,ri,us BREAST NEOPLASMS/cl,di ELECTRODIAGNOSIS/ 1 or 2 or 3 or 4 or 5 or 6 or 9 8 and 10 7 or 11 exp "SENSITIVITY AND SPECIFICITY"/ exp QUALITY OF HEALTH CARE/ 13 or 14 limit 12 to (ENGLISH or FRENCH) 15 and 16

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Annexe 2 : quation de recherche traitement


quation excute sur le logiciel Silver Platter : janvier 1996 dcembre 1997

Equation 1 : No. 2: 3: 4: 5: 6: 7: 8: 9: 10: 11: 12: 13: 14: 15: 16: 17: Request Searches below are from: A:EQ1.HIS PT=RANDOMIZED-CONTROLLED-TRIAL PT=CONTROLLED-CLINICAL-TRIAL RANDOMIZED-CONTROLLED-TRIALS / all subheadings RANDOM-ALLOCATION (Term allows no subheadings) DOUBLE-BLIND-METHOD (Term allows no subheadings) SINGLE-BLIND-METHOD (Term allows no subheadings) #2 or #3 or #4 or #5 or #6 or #7 explode BREAST-NEOPLASMS / all subheadings BREAST-CANCER* BREAST-CARCINOMA* BREAST-NEOPLASM* #9 or #10 or #11 or #12 PY=1996 PY=1997 PY=1996 or PY=1997 #8 and #13 and #16

Equation 2 : No. 2: 3: 4: 5: 6: 7: 8: 9: 10: 11: 12: 13: 14: 15: 16: 17: 18: 19: 20: Request Searches below are from: A:EQ2.HIS PT=CLINICAL-TRIAL explode CLINICAL-TRIALS / all subheadings CLIN* TRIAL* (CLIN* near TRIAL*) in TI CLIN* TRIAL* (CLIN* near TRIAL*) in AB #2 or #3 #6 or #9 #10 or #11 SINGL* DOUBL* TRIPL* TREBL* BLIND* MASK* (SINGL* or DOUBL* or TRIPL* or TREBL*) near (BLIND* or MASK*) (#19 in TI) or (#19 in AB)

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247

21: 22: 23: 24: 25: 26: 27: 28: 29: 30: 31: 32: 33: 34: 35: 36: 37: 38: 39: 40: 41: 42: 43:

#12 or #20 PLACEBOS / all subheadings PLACEBO* PLACEBO* in TI PLACEBO* PLACEBO* in AB RANDOM* RANDOM* in TI RANDOM* RANDOM* in AB #21 or #22 or #24 or #26 or #28 or #30 explode RESEARCH-DESIGN / all subheadings #31 or #32 PY=1996 PY=1997 PY=1996 or PY=1997 explode BREAST-NEOPLASMS / all subheadings BREAST-CANCER* BREAST-CARCINOMA* BREAST-NEOPLASM* #37 or #38 or #39 or #40 #41 and #36 #42 and #33

Equation 3 : No. 2: 3: 4: 5: 6: 7: 8: 9: 10: 11: 12: 13: 14: 15: 16: 17: 18: Request Searches below are from: A:EQ3.HIS META-ANALYSIS (Term allows no subheadings) METAANALYSIS META-ANALYSIS #2 or #3 or #4 explode GUIDELINES / all subheadings GUIDELINE* #6 or #7 #5 or #8 PY=1996 PY=1997 PY=1996 or PY=1997 explode BREAST-NEOPLASMS / all subheadings BREAST-CANCER* BREAST-CARCINOMA* BREAST-NEOPLASM* #13 or #14 or #15 or #16 #9 and #12 and #17

Le rsultat final correspond la somme des rsultats de chacune des 3 quations

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quation excute sur le logiciel OVID : janvier 1998 dcembre 1999

1. exp CLINICAL TRIALS/ 2. exp RESEARCH DESIGN/ 3. SINGLE-BLIND METHOD/ 4. PLACEBOS/ 5. exp GUIDELINES/ 6. ((single$ or doubl$ or trebl$ or tripl$) adj (blind$ or mask$)).ti,ab,rw,sh. 7. PLACEBO$.tw. 8. RANDOM$.tw. 9. (clin$ adj trial$).ti,ab,rw,sh. 10. METAANALYSIS.tw. 11. GUIDELINE$.tw. 12. META-ANALYSIS.tw. 13. *BREAST NEOPLASMS/ 14. or/1-12 15. 13 and 14 16. limit 13 to (CLINICAL TRIAL or CONTROLLED CLINICAL TRIAL or GUIDELINE or META ANALYSIS or PRACTICE GUIDELINE or RANDOMIZED CONTROLLED TRIAL) 17. 15 or 16

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Annexe 3 : quations de recherche hormonothrapie


Recherche dans Medline et Cancerlit sur le logiciel OVID

1 BREAST NEOPLASMS/ 2 BREAST NEOPLASMS/dt 3 BREAST NEOPLASMS/th 4 exp *ANTINEOPLASTIC AGENTS, HORMONAL/ 5 exp *ANTINEOPLASTIC AGENTS, HORMONAL/tu 6 BREAST NEOPLASMS/pc 7 2 or 3 or 5 8 1 and 4 9 7 and 8 10 exp *GONADORELIN/ 11 *ANDROSTENEDIONE/ 12 exp *ESTROGEN ANTAGONISTS/ 13 *OVARIECTOMY/ 14 or/10-13 15 tu.fs. 16 2 or 3 or 15 17 1 and 14 and 16 18 9 or 17 19 limit 18 to (CLINICAL TRIAL or CONSENSUS DEVELOPMENT CONFERENCE or CONSENSUS DEVELOPMENT CONFERENCE, NIH or CONTROLLED CLINICAL TRIAL or GUIDELINE or META ANALYSIS or MULTICENTER STUDY or PRACTICE GUIDELINE or RANDOMIZED CONTROLLED TRIAL) 20 exp RESEARCH DESIGN/ 21 exp CLINICAL TRIALS/ 22 SINGLE-BLIND METHOD/ 23 PLACEBOS/ 24 exp GUIDELINES/ 25 ((singl$ or doubl$ or trebl$ or tripl$) adj (blind$ or mask$)).mp. [mp=title, abstract, registry number word, mesh subject heading] 26 placebo$.tw. random$.tw. (clin$ adj trial$).mp. [mp=title, abstract, registry number word, mesh subject heading] 29 METAANALYSIS.tw. 30 GUIDELINE$.tw. 31 or/20-30 32 18 and 31 33 19 or 32 34 limit 33 to yr=1997-1999 35 34 not 6 36 exp HORMONE REPLACEMENT THERAPY/ 37 35 not 36 38 limit 37 to HUMAN 39 limit 38 to (EDITORIAL or LETTER)

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250

40 41 42 43 44

CASE REPORT/ 38 and 40 39 or 41 38 not 42 limit 43 to (ENGLISH or FRENCH)

Recherche dans Embase sur le logiciel OVID

exp *CANCER HORMONE THERAPY/ or exp *HORMONAL THERAPY/ or exp *ANTIESTROGEN/ or exp *TAMOXIFEN/ or HORMONOTHERAPY.ti. and exp *BREAST CANCER/ or exp *BREAST CARCINOMA/ and exp MAJOR CLINICAL STUDy/ or exp CONTROLLED STUDY/ or exp DOUBLE BLIND PROCEDURE/ or exp SINGLE BLIND PROCEDURE/ or exp RANDOMIZED CONTROLLED TRIAL/ or exp META-ANALYSIS/ or exp CONSENSUS/ or exp PRACTICE GUIDELINE/

Recherche dans Cochrane (seuls les articles en anglais et franais ont t pris en compte).

(BREAST AND CANCER)or(BREAST ADENOCARCINOMA) and HORMON*

and

CARCINOMA)or(BREAST

and

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Annexe 4 : quations de recherche surveillance


quations excutes sur le logiciel OVID : janvier 1995 avril 2000.

Surveillance du sein trait pour cancer. 118 rfrences retrouves. 1. 2. 3. 4. 5. 6. 7. 8. 9. 10. 11. 12. 13. 14. 15. 16. 17. 18. 19. 20. 21. 22. 23. 24. 25. 26. 27. 28. 29. BREAST NEOPLASMS/ SURVEILLANCE.ti. FOLLOW-UP.ti. FOLLOW-UP STUDIES/ SURVEILLANCE.tw. MAMMOGRAPHY/ exp PHYSICAL EXAMINATION/ exp "BONE AND BONES"/ri LIVER/us exp THORAX/ra exp TUMOR MARKERS, BIOLOGICAL/ RECURRENCE.tw. RELAPSE.tw. NEOPLASM RECURRENCE, LOCAL/ 12 or 13 or 14 6 or 7 or 8 or 9 or 10 or 11 3 or 4 or 5 15 and 16 1 and 17 1 and 2 18 and 19 20 or 21 limit 22 to (ENGLISH or FRENCH) limit 23 to (EDITORIAL or LETTER or NEWS) CASE REPORT/ 23 not (24 or 25) limit 26 to HUMAN limit 27 to REVIEW ARTICLES 27 not 28

Troubles de la sexualit. 47 rfrences retrouves. 1. 2. 3. 4. 5. 6. exp BREAST NEOPLASMS/ exp SEXUAL DYSFUNCTIONS, PSYCHOLOGICAL/ exp SEX DISORDERS/ exp SEX BEHAVIOR/ 2 or 3 or 4 1 and 5

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Diagnostic de la rcidive locale. 76 rfrences retrouves. 1. 2. 3. 4. 5. 6. 7. 8. 9. 10. BREAST NEOPLASMS/ CASE REPORT/ (EDITORIAL or LETTER or NEWS or REVIEW).pt. NEOPLASM RECURRENCE, local/bl,di,pa,ra,ri,us,ur 1 and 4 5 not (2 or 3) limit 6 to HUMAN limit 7 to (ENGLISH or FRENCH) *NEOPLASM RECURRENCE, local/bl,di,pa,ra,ri,us,ur 8 and 9

Traitement de la rcidive locale. 98 rfrences retrouves. 1. 2. 3. 4. 5. 6. 7. 8. BREAST NEOPLAsms/ CASE REPORT/ (EDITORIAL or LETTER or NEWS or REVIEW).pt. NEOPLASM RECURRENCE, local/dt,th,su,rt 1 and 4 5 not (2 or 3) limit 6 to HUMAN limit 7 to (ENGLISH or FRENCH)

Hormonothrapie substitutive. 51 rfrences retrouves. 1. 2. 3. 4. 5. 6. 7. 8. exp BREAST NEOPLASMS/ ESTROGEN REPLACEMENT THERAPY/ HISTORY.ti. SURVIV$.ti. ESTROGEN REPLACEMENT THERAPY/ct NEOPLASM RECURRENCE, LOCAL/ci 3 or 4 or 5 or 6 1 and 2 and 7

Lymphoedeme : incidence et traitement. 43 rfrences retrouves. 1. 2. 3. 4. 5. 6. 7. 8. 9. 10. 11. 12. exp BREAST NEOPLASMS/ exp LYMPHEDEMA/ 1 and 2 exp LYMPHEDEMA/ep 1 and 4 INCIDENCE.tw. INCIDENCE/ 6 or 7 3 and 8 5 or 9 exp LYMPHEDEMA/su exp LYMPHEDEMa/dt

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13. 14. 15. 16. 17.

exp LYMPHEDEMA/th 11 or 12 or 13 1 and 14 10 or 15 limit 16 to (ENGLISH or FRENCH)

Cancer du sein controlatral. 66 rfrences retrouves. 1. 2. 3. 4. 5. 6. 7. 8. exp BREAST NEOPLASMS/ NEOPLASM RECURRENCE, LOCAL/ CONTRALATERAL$.tw. NEOPLASMS, SECOND PRIMARY/ CONTRALATERAL$.ti. exp NEOPLASMS, MULTIPLE PRIMARY/ 2 or 4 or 6 1 and 3 and 7

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