Libro ECEspana

ENSAYOS CLNICOS EN ESPAA tica, normativa, metodologa y aspectos prcticos
ENSAYOS CLNICOS EN ESPAA tica, normativa, metodologa y aspectos prcticos

Coordinadora: Concepcin Martnez Nieto
Obra original espaola. Ttulo: Ensayos Clnicos en Espaa. tica, normativa, metodologa y aspectos prcticos. Primera edicin: Octubre 2010 Astellas Pharma S.A. de esta edicin: Master Line & Prodigio S.L.
Todos los derechos reservados. Prohibida la reproduccin total o parcial de este libro ni el almacenamiento en un sistema informtico, ni la transmisin de cualquier forma o cualquier medio, electrnico, mecnico, fotocopia, registro u otros medios sin la autorizacin expresa de los propietarios del Copyright. Edicin: Master Line & Prodigio, S.L (c/ Las Minas, 1. 28260 Madrid) ISBN: 978-84-935901-9-2 Depsito Legal: M-43455-2010 Printed in Spain.
ndice
Prlogo. ASTELLAS ......................................................... 7 1. Investigacin e Investigacin con medicamentos ......................................................... 9 2. Investigacin clnica: clases de estudios y de ensayos clnicos. Metodologa e interpretacin ........................................................ 35 3. Aspectos ticos de los ensayos clnicos ................. 51 4. Aspectos legales de los ensayos clnicos ............... 73 5. CEIC. Composicin. Funciones ........................... 101 6. Buenas prcticas clnicas .................................... 121 7. Documentacin necesaria para el desarrollo del ensayo clnico ............................................... 135 8. Contratos. Financiacin de ensayos clnicos ........ 165 9. Monitorizacin de ensayos clnicos ..................... 183 10. Seguimiento de ensayos clnicos ......................... 203 11. Gestin de muestras en investigacin clnica ....... 223 12. Registro, verificacin, notificacin y anlisis de las reacciones adversas ocurridas en ensayos clnicos con medicamentos. .................... 247 13. Seguridad en el proceso de ensayos clnicos ...... 271 14. Farmacogenmica en los ensayos clnicos .......... 283 15. Inspecciones de ensayos clnicos ........................ 305 16. Ensayos clnicos en pediatra .............................. 327 ANEXOS: Recopilacin de Legislacin Espaola. Legislacin Europea .................................................. 343 Abreviaturas ............................................................... 379
Prlogo
JOSE MARA MARTN DUEAS
Director General de Astellas Pharma S.A.
la actualidad nos encontramos con necesidades mdicas no satisfechas que son el motor del progreso cientfico en el mbito sanitario y suponen un reto para toda la comunidad cientfica. El desafo es an mayor teniendo en cuenta los cambios demogrficos y las enfermedades emergentes. Para superar estos retos cientficos y mdicos que nos esperan, es necesaria la participacin de todos los agentes implicados. Actuando solos, ni las compaas farmacuticas, ni los investigadores, ni los estados podrn aportar soluciones a estas necesidades mdicas. En este contexto debe situarse la Investigacin Clnica en Espaa. Por ello, continuar manteniendo la calidad y cobertura de nuestro Sistema Nacional de Salud, realizar una investigacin con los mejores estndares de calidad y el compromiso de la industria farmacutica en impulsar la Investigacin y el Desarrollo en Espaa son fundamentales para el futuro inmediato de la investigacin clnica en Espaa. En este sentido, cabe destacar, que una parte importante de los gastos de I+D de la Industria Farmacutica en Espaa se dedica a ensayos clnicos, que acaparan el 45% de su inversin total en I+D. La publicacin de este libro coincide con la celebracin del quinto aniversario del nacimiento de Astellas Pharma, tras la fusin en abril de 2005 de las dos compaas farmacuticas japonesas Fujisawa y Yamanouchi. En estos cinco aos, Astellas Pharma ha invertido en investigacin clnica y proyectos cientficos ms de 26 millones de euros en Espaa en las reas de trasplante y urologa principalmente. 7
En
Astellas ha querido colaborar en la realizacin de este libro sobre ensayos clnicos en Espaa como parte de su compromiso social, poniendo todos sus recursos al servicio del progreso cientfico de la medicina en beneficio de los pacientes. La realizacin de los ensayos clnicos requiere de conocimientos integrales en diversas reas, como la Biotica, la implementacin de un centro de investigacin, el seguimiento del ensayo, su seguridad, aspectos legales y, la normativa nacional e internacional que rige a los ensayos clnicos. Este libro ha pretendido incorporar estos conocimientos en una obra que rena la experiencia de expertos y profesionales representantes de todos los sectores involucrados en la investigacin: farmacuticos, mdicos, representantes de organismos reguladores a nivel nacional y regional, abogados y representantes de la industria farmacutica. Dirigido fundamentalmente a los profesionales sanitarios interesados en el apasionante campo de la investigacin clnica, el libro nos conduce a lo largo de sus 16 captulos al conocimiento con mayor precisin de los diferentes puntos de vista que existen sobre este tema. Esperando que sea de utilidad para todos aquellos que se inician o trabajan en la investigacin, concretamente en ensayos clnicos con medicamentos.
Octubre 2010
The primary difference between anecdotes and science is methodology. Nesbitt LA. Clinical research. What it is and how it works.
Captulo
Investigacin e investigacin con medicamentos
Mara Tordera Baviera
Especialista en Farmacia Hospitalaria. Hospital Universitario y Politcnico La FE de Valencia.
Jos Luis Poveda Andrs

Jefe de Servicio de Farmacia. Hospital Universitario y Politcnico La FE de Valencia. Presidente Sociedad Espaola de Farmacia Hospitalaria.
Esquema del captulo

La investigacin clnica La investigacin orientada al paciente Diseo e implementacin de la investigacin clnica y la investigacin orientada al paciente - Aspectos crticos - Equilibrio entre validez interna y externa - Proteccin de los sujetos de la investigacin El ensayo clnico - Origen histrico de los ensayos clnicos Las fases de desarrollo de una nueva terapia - Ensayos clnicos Fase I - Ensayos clnicos Fase II - Ensayos clnicos Fase III - Ensayos clnicos Fase IV - Evaluacin farmacoeconmica de las nuevas terapias La investigacin traslacional - Del laboratorio a la prctica clnica (T1) - De los estudios clnicos a la poblacin (T2) - De la prctica clnica a la calidad de los sistemas sanitarios y la mejora de la salud de la poblacin (T3) La financiacin de la investigacin clnica Referencias bibliogrficas
La investigacin clnica El diccionario de la Real Academia define investigar como hacer diligencias para descubrir algo y tambin como realizar actividades intelectuales y experimentales de modo sistemtico con el propsito de aumentar los conocimientos sobre determinada materia. Podramos deducir fcilmente que el mdico que realiza pruebas a un paciente para diagnosticar su enfermedad es un ejemplo de la primera definicin, mientras que la segunda, cuando se aplica a la medicina humana, pongamos por caso, para encontrar el mejor tratamiento para una determinada patologa, constituye lo que hoy conocemos propiamente por investigacin clnica (IC). En la IC confluyen dos mtodos de razonar: -El mtodo clnico, basado en la observacin de cada paciente individual y en la historia clnica, en el cual se produce un incremento sucesivo del conocimiento general a fuerza de pequeos pasos, de muchas observaciones. De esta forma se han producido grandes avances durante el siglo XX, pongamos slo el ejemplo de la penicilina. Este mtodo es muy importante para generar hiptesis, pero con l es difcil inferir causalidad, debido a los mltiples factores que pueden actuar como elementos de confusin. -El mtodo estadstico: basado en la formulacin de una hiptesis y en una planificada obtencin de datos que minimiza la posibilidad de interpretar mal los mismos, sean buenos o malos. La investigacin orientada al paciente Se define como aquella que es llevada a cabo siempre con sujetos humanos (o material de origen humano como tejidos, especmenes y fenmenos cognitivos) para la cual el investigador (o un colega) interacciona directamente con los individuos del estudio. Se excluyen de esta definicin los estudios in vitro que utilizan tejidos humanos que no pueden ser relacionados con un individuo vivo. En su mtodo de trabajo se incluye tanto la intervencin como la observacin directa o indirecta (a travs de registros informticos de pacientes). El concepto de investigacin orientada al paciente (IOP) es ms estricto que el de IC: mientras que la IC incluye los estudios con clulas huma11
Ensayos clnicos en Espaa
nas, la orientada al paciente requiere un ser humano intacto y vivo. Pero su principal diferencia est en el objetivo, el cual es entender la fisiologa humana y los mecanismos de la enfermedad y, a travs de esta comprensin, desarrollar tanto la prevencin como el tratamiento de las enfermedades. La investigacin orientada al paciente incluye: -los mecanismos fisiopatolgicos de la enfermedad -los estudios teraputicos para mejorar una enfermedad o condicin. -los ensayos clnicos. Una parte importante de la investigacin traslacional, que ser descrita con posterioridad, es tambin investigacin orientada al paciente. Los estudios observacionales, aunque no siempre se incluyen especficamente dentro del grupo de investigacin orientada al paciente, s son importantes como generadores de hiptesis. Un ejemplo de investigacin orientada a pacientes es el que llev a la aparicin de los anticuerpos monoclonales contra el HER2 en teraputica. Primero se observ que un 20% de los pacientes con cncer de mama (en formas muy agresivas) tenan sobre expresado el factor HER2. Se pens que un anticuerpo monoclonal especfico contra el factor poda ser una terapia efectiva. Se dise la molcula y se realizaron ensayos clnicos que demostraron la eficacia. Hoy en da, este medicamento es esencial para tratar a esta clase de pacientes. Existen muchos ejemplos similares y es muy probable que el nmero sea cada vez mayor en el futuro. Diseo e implementacin de la investigacin clnica y de la investigacin orientada al paciente Todo comienza con una duda razonable, una pregunta con relevancia clnica (figura 1) cuya respuesta mejorara el diagnstico, el tratamiento, la calidad u otros aspectos de la vida de los pacientes con una determinada patologa. Por ejemplo, disminuyen los corticoides la mortalidad por traumatismo craneoenceflico? Esta pregunta debe concretarse lo ms posible, disminuye la metilprednisolona en perfusin, administrada en las primeras 8 horas tras un traumatismo craneoenceflico la mortalidad a los seis meses en pacientes con una puntuacin en escala de Glasgow 14 o menos? Una buena pregunta en investigacin debe ser viable, interesante, novedosa, tica y relevante.
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En cuanto al diseo que elijamos, los ensayos clnicos aleatorizados constituyen el gold estndar en investigacin clnica, pero no siempre ser necesario utilizarlos, incluso a veces puede no ser factible ni recomendable. Otros diseos (que no son objeto de este libro) utilizados en pacientes son los estudios observacionales, en los cuales no hay intervencin, ni se condiciona la prescripcin mdica. En la tabla 1 pueden observarse los posibles diseos de un estudio observacional. Por otro lado, no toda la investigacin clnica tiene como sujetos a pacientes ni pretende medir la eficacia de una determinada intervencin teraputica. Durante la fase de diseo, tendremos que decidir qu sujetos se incluyen y se excluyen. Podemos, por ejemplo, decidir excluir a los nios, porque las diferencias farmacocinticas son importantes y los efectos adversos mayores pero, entonces, los resultados de nuestro estudio no sern vlidos para ellos y tendremos una laguna en el conocimiento cuando tengamos que tratarlos en la prctica real. Tambin decidiremos cmo vamos a medir el efecto. Podemos utilizar una variable intermedia ms fcil y rpida de medir por ejemplo, la presin sangunea en lugar de la mortalidad cardiovascular-, pero
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nuestras conclusiones no tendrn la fuerza que tendran si utilizramos la variable final. El tomar unas decisiones u otras depender de muchos factores: de nuestras observaciones previas sobre la patologa o el frmaco, de los conocimientos actuales sobre el tema, de los ensayos clnicos anteriormente realizados, de la viabilidad del estudio, incluso de la financiacin de que dispongamos. Se decida lo que se decida, todo ello debe estar claramente descrito en un protocolo y justificado. Por ltimo, en las conclusiones, hay que ver si se ha logrado probar la hiptesis, decir hasta qu punto el conocimiento obtenido es generalizable a toda la poblacin, analizar los datos que se han obtenido y reconocer las limitaciones del estudio. Aspectos crticos en el diseo de la IC Equilibrio entre validez interna y externa de los resultados En general, las muestras con criterios de inclusin muy estrictos son ms homogneas, hacen que sea ms fcil el control de los sesgos y suelen aumentar la validez interna (la posibilidad de afirmar con seguridad que los resultados de nuestro estudio son correctos). En cambio, las
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muestras con criterios de seleccin ms laxos hacen que los resultados tengan mayor validez externa (que sean ms generalizables) pero pueden disminuir la validez interna del estudio. No siempre, sin embargo, a mayor validez interna, menor validez externa y viceversa, ya que ambas dependen de otros factores como de la correcta implementacin del estudio, del diseo utilizado, del tamao de la muestra y otros aspectos estadsticos importantes. El objetivo de un estudio bien realizado es conseguir maximizar ambas (figura 2).
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Proteccin de los sujetos de la investigacin La investigacin orientada al paciente utiliza un mtodo idntico al descrito para la IC pero tiene requisitos mayores y exclusivos debido a que es necesario proteger a los sujetos de la investigacin: -Aspectos del diseo del estudio: eleccin del comparador, consideraciones respecto al placebo y la necesidad de existencia de un tratamiento estndar, eleccin de endpoints, farmacovigilancia, monitorizacin externa de datos, evaluacin previa de la relacin riesgo beneficio para los sujetos de acuerdo al diseo del estudio, forma de reclutamiento de sujetos, etc. -Aspectos ticos: Siempre que haya sujetos humanos vivos, es necesaria la evaluacin por un comit tico de investigacin clnica. -Aspectos regulatorios: Afectan a todos los estudios con medicamentos. Estos requisitos son mximos cuando se trata de ensayos clnicos, y se vern en otros captulos. El ensayo clnico La ley espaola de Garantas y Uso Racional del Medicamento define el ensayo clnico como toda investigacin efectuada en seres humanos para determinar o confirmar los efectos clnicos, farmacolgicos y/o dems efectos farmacodinmicos, y/o de detectar las reacciones adversas, y/o de estudiar la absorcin, distribucin, metabolismo y excrecin de uno o varios medicamentos en investigacin con el fin de determinar su seguridad y/o su eficacia. El ensayo clnico aleatorizado constituye hoy la herramienta principal para generar evidencia. El punto esencial del mismo es la asignacin, de manera aleatoria, de la intervencin que se realiza, como forma de equilibrar entre los grupos los factores de confusin, incluyendo aquellos que nos sean desconocidos. Origen histrico de los ensayos clnicos El primer ensayo clnico que hoy aceptaramos como tal es el que se realiz en 1947 por parte del British Medical Council para probar la eficacia de la estreptomicina en pacientes tuberculosos. Este ensayo era ale16
atorizado (mediante un mtodo que hoy consideraramos vlido) y parcialmente ciego (para el radilogo). Pero llegar hasta aqu no fue fcil. La historia de los ensayos clnicos, exceptuando algunas ancdotas anteriores, comienza aproximadamente en el siglo XVIII, cuando Lind, un cirujano de la marina inglesa, prob diferentes remedios frente al escorbuto en 12 pacientes, separndolos en parejas y administrando a cada una de ellas una terapia distinta. Por supuesto, slo se curaron los que recibieron ctricos, pero entonces no se saba ni el origen ni la cura de la enfermedad, y el experimento de Lind tena de interesante precisamente eso, la planificacin de un procedimiento experimental para probar diversas curas que estaban de moda en la poca y demostrar cul era la eficaz. Posteriormente, en el siglo XIX, Louis propuso un mtodo numrico para cuantificar los resultados de la experimentacin. Llam la atencin de los investigadores, dicindoles que slo si medan mediante nmeros los resultados de lo que hacan podran llegar a conclusiones. Su mtodo fue popular y lo utilizaron investigadores como Lister. ste ltimo demostr, gracias a l, la importancia de la utilizacin de antispticos en la ciruga. Otra idea de Louis, ya esbozada por Lind, fue, adems, que slo se podan comparar entre s pacientes o grupos de pacientes que fueran similares en todo menos en la intervencin. Sin embargo, quedara para Bradford-Hill, ms de cien aos despus, el encontrar un mtodo que realmente hiciera comparables los grupos. Fisher, el padre de la estadstica, fue el primero en realizar un experimento aleatorizado, aunque no precisamente en medicina, sino en agricultura, su campo de trabajo. Amberson aplic por primera vez la aleatorizacin en 24 pacientes afectos de tuberculosis. Para aleatorizarlos, lanz cada vez una moneda al aire. Pero fueron los experimentos del British Medical Council, dirigidos por Bradford-Hill, los que iniciaron la era moderna de los ensayos clnicos con grandes muestras de pacientes y ensayos cuidadosamente planificados con antituberculosos, antihistamnicos, cortisona y aspirina en el tratamiento de la artritis y anticoagulantes en la enfermedad cerebrovascular. En Amrica, los primeros ensayos clnicos se inician poco despus, en 1951 y posteriormente se generalizan en Canad y Europa. A partir de los cincuenta hay comparativamente muchos menos cambios metodolgicos en el diseo de los ensayos pero hay importantes cambios regulatorios y ticos. El caso de la talidomida, en los aos sesenta, supu17
so un punto de inflexin a la hora de autorizar un nuevo frmaco. Hasta entonces, las agencias reguladoras otorgaban la autorizacin de comercializacin con dossieres mnimos sobre eficacia y apenas se inclua la seguridad. Desde luego, no eran necesarios estudios de toxicidad en animales sobre embarazo, elemento que tal vez habra prevenido el desastre. El poder teratgeno de la talidomida cambia todo eso. A partir de entonces, los dossiers que deben presentarse en las agencias se hacen progresivamente ms complejos y amplios y, poco a poco, la realizacin de ensayos clnicos aleatorizados para demostrar la eficacia deviene una norma bsica, sin la cual los nuevos medicamentos no pueden ser aprobados. Paralelamente a la dimensin metodolgica y reguladora, se desarroll a la tica de la investigacin. El primer consentimiento informado por escrito del que se tiene constancia es de 1900, durante la epidemia fiebre amarilla en Cuba, y lo realiz Walter Reed, un coronel del ejrcito americano. La primera mitad del siglo XX, hasta desembocar en los campos de concentracin nazi, est plagada de experimentos que hoy consideraramos inhumanos. El cdigo de Nuremberg estableci la necesidad de que se informara al paciente y se le pidiera consentimiento, pero ste tardara en generalizarse. La primera declaracin de Helsinki de la AMM se hizo de 1964, pero an entonces, y a pesar de la importancia que se daba al consentimiento informado, ste estaba ausente en muchas ocasiones, o viciado. Beecher recoge numerosos casos de experimentos poco ticos durante los aos sesenta. En la dcada de los setenta, el salto a la prensa del caso Tuskegee, una investigacin que dur dcadas y en la cual centenares de pacientes de sfilis permanecieron sin tratar despus de la aparicin de la penicilina, provoc cambios fundamentales, como el nacimiento de los comits ticos de investigacin y la publicacin del informe Belmont, cuya definicin de principios, respeto a las personas, beneficencia y justicia, es hoy un pilar fundamental de la evaluacin tica de protocolos. Carol Levine, un importante abogado americano experto en salud, dijo, con razn, que la tica de la investigacin clnica naci en el escndalo y creci en el proteccionismo. La dcada de los ochenta supone el inicio de los ensayos clnicos en Espaa, gracias a la aparicin de las primeras leyes que los regulan y el despegue en la investigacin es an mayor tras el RD de 1993. Al mismo tiempo, se generalizan en Europa y los pases desarrollados las legislacio18
nes que regulan los ensayos clnicos y la declaracin de Helsinki se modifica para adaptarse a los cambios. Pronto, muchos ms organismos intervienen, por ejemplo la OMS, para dictar directrices ticas en los estudios internacionales, especialmente, en pases en vas de desarrollo. En la dcada de los ochenta y noventa, el progresivo desarrollo de la informtica permite la rpida acumulacin de datos a partir de centenares de pacientes a lo largo de todo el mundo. Peto, Yusuf, Sleight, y Collins inician la era de los grandes ensayos clnicos multicntricos, con el primer estudio internacional sobre supervivencia tras el infarto (ISIS-1, 1986) en el que comprobaron que slo aleatorizando diez mil pacientes podan comprenderse por completo los beneficios y riesgos de los betabloqueantes. Muchos de estos grupos (GISSI, ISIS, etc) se conciben como estructuras de cooperacin permanente. El nmero de los mismos no ha hecho sino ampliarse con los aos, especialmente en el campo de la oncologa. En la dcada actual, las tecnologas basadas en la arquitectura clienteservidor y la World wide web estn en continuo desarrollo. A travs de cuaderno de recogida de datos electrnico (e-CRF), los datos de los pacientes de los ensayos clnicos son recogidos, enviados y analizados rpidamente. Se transmite con tan solo un clic la informacin clnica, biolgica y de imagen de forma masiva e rpida, que puede as ser estudiada y analizada por varias personas a la vez, en un tiempo record e, incluso, ser comentada luego por teleconferencia. En algunos casos, el intercambio de datos a travs de la web es instantneo y es slo cuestin de tiempo que se generalice para todos los ensayos. Quizs en el futuro, el monitor, o una persona del comit central de monitorizacin de datos del ensayo, a cientos de kilmetros, puedan consultar en tiempo real la radiografa que se le acaba de realizar al paciente una hora antes, la decisin del mdico de administrar el frmaco del estudio o no, la preparacin del mismo en el servicio de farmacia y el horario y el tiempo de administracin y los efectos adversos que se han presentado durante la infusin. A este respecto, sera muy interesante poder intercambiar datos entre aplicaciones del propio hospital y los propios e-CRF, siempre salvaguardando la confidencialidad de la historia clnica. Otro recurso que se ha desarrollado extraordinariamente gracias a internet es el registro pblico de los ensayos clnicos que estn ejecutndose de forma que profesionales y pacientes, puedan consultar los ensayos que se estn realizando en el mundo en una determinada patologa
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o con un determinado frmaco y cules son las caractersticas de cada uno de ellos. Se ha desarrollado un esquema de lo que estos registros deben contener (frmaco, patologa, criterios de seleccin de los pacientes, tratamiento, persona/s de contacto, etc). De la misma forma, una vez el ensayo realizado y analizados los datos, stos deben ser pblicos, como forma de evitar la no divulgacin de ensayos con resultados negativos, cuya existencia acaba siendo desconocida por los mdicos prescriptores por resistencia de las compaas a darlos a conocer. Existen normas (el RD 223/2004 es una de ellas) que establecen la obligacin de publicarlos para su discusin cientfica en revistas o, si esto no es posible, en un registro pblico (como los anteriores o como Cochrane) tanto si los resultados son positivos o negativos. Para fomentar el registro pblico un importante nmero de revistas ya exigen el registro previo de los ensayos clnicos que se presenten para su revisin y publicacin. Las fases de desarrollo de una nueva terapia Los ensayos clnicos pueden utilizarse de hecho se utilizan-, para evaluar una gran variedad de intervenciones. Hay ensayos clnicos para comparar tcnicas quirrgicas, o una de ellas frente a la no intervencin; los hay para investigar la eficacia de productos sanitarios, de dispositivos, de mtodos preventivos, de estrategias sanitarias. Sin embargo, es cierto que se han popularizado en el campo del desarrollo de nuevos frmacos mucho ms que en otros. La razn ms importante es la fuerte regulacin legal de los medicamentos, que deben demostrar la eficacia y la seguridad mediante ensayos clnicos aleatorizados antes de que la FDA, la EMEA o la Agencia Espaola del Medicamento concedan la licencia de comercializacin. Pero existen otras razones que pueden verse claramente cuando comparamos por ejemplo el tratamiento farmacolgico con el quirrgico. En el primero hay ms uniformidad y se pueden controlar mejor los sesgos, por ejemplo, el del observador, con el uso del enmascaramiento y de placebos; el efecto del tratamiento farmacolgico suele ser menor y ms difcil de comprobar mediante la observacin clnica que el del tratamiento quirrgico; y la relacin beneficio riesgo a corto plazo es ms uniforme y fcil de medir en el tratamiento farmacolgico. Tambin es importante la tradicin. Hoy en da es impensable evaluar el efecto de una nueva terapia sin
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realizar al menos un ensayo clnico. No puede decirse lo mismo de otros campos, como el de la ciruga, el de los productos sanitarios y el de la medicina alternativa.
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La tabla 2 describe las fases tradicionales de desarrollo de un nuevo frmaco. Aunque es muy til para orientarse, debe interpretarse con cuidado, ya que el desarrollo del frmaco es un proceso continuo (figura 3). Con frecuencia, dos fases se combinan en un slo estudio, o se estn realizando al mismo tiempo ensayos de fases diferentes. Adems, puede ocurrir que para una sola fase haya varios ensayos que analizan aspectos distintos del frmaco o indicaciones o poblaciones de pacientes distintas entre s. Ensayos clnicos fase I Constituyen la primera administracin del frmaco en seres humanos y pretenden recoger datos para evaluar si se debe continuar con los ensayos clnicos o no. Un gran nmero se quedan en esta fase o en la siguiente. De cada cinco molculas que llegan a probarse en seres humanos, solo una ser comercializada. Los estudios fase I se realizan en voluntarios sanos (salvo en el caso de oncologa), en unidades especializadas, autorizadas a tal efecto por la administracin. Suelen estar ligadas a un hospital con UCI, o en contacto estrecho con el mismo. Requieren tener en la misma unidad todos los elementos necesarios para realizar una reanimacin en caso de urgencia.
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Cada estudio fase I suele tener entre 8 y 36 sujetos y el total de la fase requiere entre 30 y 100 en funcin de los datos que se desean obtener. Para iniciar el experimento, se suelen utilizar los datos de dosis mximas toleradas en animales. Se comienza con un 1-2% de esta dosis y se va aumentando hasta un 10-16%, como mximo. Se procede con cautela, administrando una dosis nica, en pocos pacientes (por ejemplo dos, cuatro u ocho) y, si no se observa toxicidad, se dobla la dosis en el siguiente grupo de pacientes y posteriormente, a medida que las dosis se acercan a la dosis mxima tolerada, los incrementos son de un 30-50%. Siempre que sea posible, es recomendable utilizar la aleatorizacin, el enmascaramiento y el placebo. En ensayos clnicos oncolgicos fase I, se empieza con una dosis ms alta, del 10% de la dosis letal 50 en animales. Los individuos (en este caso, son pacientes y no voluntarios sanos) se van incluyendo en grupos de 3. Si se produce toxicidad limitante de dosis (TLD) en un paciente, el grupo se ampla en 3 pacientes ms. La dosis recomendada para la fase II ser aquella que presente un 33% de incidencia de la TLD. Ensayos clnicos fase II En la fase II de desarrollo de un frmaco suelen entrar entre 100 y 400 sujetos. Suele tratarse de ensayos clnicos aleatorizados, controlados con placebo y con frecuencia tambin enmascarados. Los criterios de seleccin de los pacientes suelen ser muy estrictos para maximizar la homogeneidad de la muestra. Es frecuente que estos estudios utilicen variables subrogadas o intermedias para obtener resultados ms rpidos ya que interesa que tengan una duracin corta. Algunos autores distinguen entre estudios IIa, o estudios piloto, no controlados y con poblaciones muy homogneas (por ejemplo de un solo centro, o de pocos centros del mismo pas); y estudios IIb aleatorizados, controlados y doble ciego, que se aproximan al concepto de pivotal (estudios para obtener la autorizacin del frmaco en una indicacin) que es ms cercano a la fase III de desarrollo y en el que los datos proceden de muchos ms centros, en diversos pases. Cuando la terapia es innovadora (por ejemplo, un nuevo mecanismo de accin) un estudio piloto fase II puede recibir el nombre de prueba de
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concepto, un trmino que se utiliza tambin en la industria, en general. En este caso, se pretende evaluar si la nueva terapia es efectiva y si merece la pena seguir adelante con la investigacin. Este tipo de estudio es frecuente en los ensayos sobre vacunas. Un tipo particular de ensayo fase II es el estudio de bsqueda de dosis, que tiene como objetivo evaluar la relacin entre la dosis administrada y el efecto obtenido. Si la variable es cuantitativa, se puede realizar sin grupo control, pero lo recomendado es que sean estudios aleatorizados, controlados y doble ciego. Hay dos tipos de ensayos de bsqueda de dosis: -Estudios de titulacin o dosis escalonadas, en los que todos los pacientes comienzan por dosis bajas y va incrementndose la dosis hasta que se obtenga la respuesta ptima o aparezcan efectos adversos. Tiene la ventaja de que refleja la variabilidad interindividual y se aproxima a la prctica clnica, pero el diseo es menos slido. -Estudios a dosis fijas, en los que los pacientes son aleatorizados a diferentes grupos de tratamiento, en cada uno de los cuales se utiliza una dosis que permanece fija. Estadsticamente, este diseo es mejor, pero requiere un tamao de muestra mayor debido a la variabilidad interindividual. En ocasiones, este tipo de estudios se realiza con un diseo cruzado para solventar este problema, pero ello solo es posible en enfermedades crnicas de curso estable y con periodos de lavado lo suficientemente largos. Ensayos clnicos fase III El objetivo principal de los estudios fase III es la evaluacin de la eficacia de la nueva terapia comparndola con la prctica real estndar para ver si puede o debe reemplazarla. Los ensayos clnicos en fase III por tanto, siempre tienen finalidad teraputica y buscan beneficio para los pacientes, aunque un paciente concreto puede no beneficiarse del tratamiento, o incluso resultar perjudicado. Generalmente el ensayo fase III estndar es un ensayo aleatorizado, con grupo control (placebo o frmaco activo), y doble ciego, con un nmero elevado de sujetos y multicntrico e internacional. Dependiendo de lo que se quiera demostrar, intervienen centenares o miles de pacientes procedentes de todo el mundo. Casi siempre, uno o varios de estos ensayos constituyen la base para
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solicitar la aprobacin del frmaco a las autoridades competentes de los diversos pases. Ensayos clnicos Fase IV Una vez el frmaco ha sido comercializado, pasa a fase IV. Generalmente, los estudios que se realizan en esta fase son ensayos pragmticos (buscan conocer la efectividad y, por ello, los criterios de seleccin de pacientes son laxos y pueden ser cumplidos por la mayora de la poblacin que recibira el frmaco) a diferencia de los fase III, que suelen ser explicativos (centrados en medir la eficacia). Tambin es frecuente que se realicen estudios postautorizacin (cuyo objetivo fundamental es obtener datos de seguridad) y estudios observacionales de cohortes. De la misma manera conviene sealar que aunque un medicamento se haya comercializado, un ensayo con el mismo asociado a otro frmaco que cambie el perfil de toxicidad, o bien, en una indicacin diferente, nos devolvera a una fase II o III para ese estudio concreto. Eso explica por qu, con frecuencia, nos encontramos ensayos fase II de productos ya comercializados y estudiados, especialmente en oncologa. Evaluacin farmacoeconmica de los nuevos frmacos Un aspecto del desarrollo de un medicamento que con frecuencia se suele olvidar es la farmacoeconoma. Si la medicina debe basarse en la evidencia y parte de sus esfuerzos se dedican a evaluar la eficacia de las nuevas tecnologas, stas tambin deberan probar su eficiencia, ya que los recursos son cada vez ms limitados y las nuevas terapias ms y ms caras, as que es posible que en el futuro deban demostrar su coste efectividad si quieren ser financiadas por los sistemas de salud. Es difcil asociar la evaluacin econmica de una nueva terapia a los estudios fase III, ya que en ellos casi siempre se mide la eficacia y cualquier evaluacin econmica que se hiciera no debera nunca influir en el objetivo principal del estudio. Puesto que la seleccin de la muestra para medir eficacia suele alejarse de la poblacin real, la evaluacin econmica realizada en estos casos no reflejara lo que ocurre en la prctica clnica. Para hacer una evaluacin econmica se suelen utilizar tres mtodos
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distintos: los ensayos clnicos, los estudios epidemiolgicos y observacionales y los modelos de decisin. En el caso de ensayos clnicos, el diseo utilizado suele ser el de un estudio pragmtico en el que se mide efectividad. Son ensayos abiertos, en los que se compara la nueva terapia con las habitualmente utilizadas, los pacientes son heterogneos (lo ms prximos a la prctica clnica real) y las variables son econmicas o mixtas (coste efectividad, coste utilidad). Con el gran desarrollo del registro informatizado de datos, los estudios epidemiolgicos y observacionales que utilizan grandes muestras de la poblacin pueden ser tambin tiles. Algunos trabajan incluso con el total de la poblacin (por ejemplo, los estudios de consecuencias en pacientes), lo que elimina los sesgos derivados de la seleccin de sujetos, y en ellos pueden analizarse variables farmacoeconmicas entre otras. La investigacin traslacional Las fases de desarrollo de un frmaco estn muy bien, pero qu ocurre antes y despus de las mismas? Se ha descrito la existencia de dos valles: dos cuellos de botella en el continuo de la investigacin de un nuevo medicamento y, por extensin, en toda la investigacin orientada al paciente (figura 4). En estos valles, la investigacin falla, las molculas se quedan, y los pacientes no reciben an los beneficios de las nuevas terapias o lo hacen con dificultad porque no se conocen datos en la poblacin general. Para salvarlos, se habla de investigacin traslacional (T) que tratara de llenar estos gaps de conocimiento en el continuum de la investigacin biomdica. Del laboratorio a la prctica clnica (T1) Se calcula que tan solo una molcula de cada cinco mil estudiadas llega a comercializarse como frmaco. Pues bien, la mayora de ellas, 4995, se quedan en el valle de la muerte, en el paso que media entre investigacin bsica y clnica, y no llegan a iniciar nunca ensayos en humanos o no pasan de los primeros voluntarios sanos. Algunas no inician nunca el recorrido clnico porque son claramente ineficaces o muy txicas, pero existen muchas otras en las que no est tan claro. Hay problemas que los modelos animales no son capaces de salvar.
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El ejemplo de la zidovudina est presente an en la mente de todos. El primer problema es la variabilidad interindividual humana. Con frecuencia un frmaco muy activo en modelos animales se muestra dbilmente eficaz en humanos porque la variabilidad enmascara su efecto. El segundo es el que algunos han llamado efecto mariposa en la investigacin clnica. Como, inexplicablemente, un frmaco que funcionaba en el modelo animal, al cambiar las condiciones al modelo humano, se muestra txico. Pongamos el ejemplo del TGN1412, el anticuerpo monoclonal que provoc graves efectos adversos en seis voluntarios sanos. Independiente de los fallos en el diseo del estudio y de que algunos resultados de los estudios in vitro que se debieron tener en cuenta no lo fueron, no es cierto que aquel efecto tormenta de citokinas fue, en cierto modo, inesperado?
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El tercero son las propias diferencias genticas entre el animal y el hombre. Incluso en ratones transgnicos, diseados especficamente para estudiar una enfermedad, descubrimos que la patologa no se comporta en ellos de la misma forma que lo hace en humanos. Pero adems, existe un problema de cultura, de razonamiento. La forma de pensar del investigador bsico es diferente a la del clnico. De los estudios clnicos a la poblacin (T2) El objetivo de la investigacin traslacional T2 es crear la evidencia necesaria sobre efectividad y efectividad comparativa para identificar el tratamiento adecuado para cada paciente y administrarlo en el momento adecuado, de la forma correcta. Si importante es la investigacin traslacional T1 para el desarrollo de nuevas molculas que permitan tratar las enfermedades actuales, no lo es menos la que se dedica a solventar el gap existente entre investigacin clnica y prctica real. Los ensayos clnicos, en su diseo, suelen excluir a nios, a embarazadas, a mujeres frtiles si no toman uno o a veces varios anticonceptivos, a ancianos, a insuficientes renales y hepticos, a enfermos del corazn salvo que esa sea la patologa a tratar, etc. El hecho tiene sentido cuando se hace el ensayo, porque a menor variabilidad de la muestra, ms fcil ser demostrar la eficacia y el tamao de la muestra necesaria ser menor, pero impide la generalizacin de los resultados. Adems, existen muchos conflictos ticos en la inclusin de determinados individuos a los que hay que proteger, como los nios. Pero el problema viene despus, cuando hay que tratar en la prctica clnica real a todos los pacientes cuyos representantes fueron excluidos en la realizacin del ensayo clnico. Son necesarios estudios posteriores a los pivotal de fase III, que permitan incluir a estos pacientes, antes de que el mdico se enfrente al dilema de tener que tratarlos en la prctica clnica con un frmaco cuya seguridad real en su caso se desconoce. A este respecto, las recomendaciones en cuanto a los ensayos en nios han cambiado en los ltimos aos. Ahora las agencias reguladores solicitan a los laboratorios dueos de patentes que podran tener inters en nios que realicen ensayos clnicos en esta poblacin y los premian o penalizan en funcin de que lo hagan o no. Las embarazadas siguen sin incluirse en los estudios y sera muy
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extrao que esto cambiara teniendo en cuenta el riesgo teratognico desconocido de las nuevas terapias- pero ahora se recomienda recoger los datos de la madre y el beb si se produce un embarazo aunque se excluya a la mujer del mismo, de tal manera que al final del periodo de investigacin del frmaco se obtenga una idea general del efecto del nuevo frmaco en el embarazo y la lactancia. De la prctica clnica a la calidad de los sistemas sanitarios y la mejora de la salud de la poblacin (T3) Algunos autores incluyen este apartado dentro de la T2 pero otros han definido como investigacin translacional T3 aquella que busca mejorar la calidad de la prestacin sanitaria y la salud de la poblacin general. Este tipo de investigacin incluye la medida de la calidad del sistema sanitario y su coste y redisea intervenciones sanitarias para la mejora de la salud de la poblacin y compara unas con otras para ver cules son ms costo efectivas. Un aspecto nuevo de este tipo de investigacin traslacional es la aparicin de estudios de consecuencias basados en la poblacin (populationbased-outcome studies). Estos estudios epidemiolgicos y observacionales-, se basan en no utilizar una muestra seleccionada de pacientes, sino el conjunto de la poblacin real. Veamos un ejemplo: En 1999, Pitt y col evaluaron el efecto de la adicin de espironolactona en la insuficiencia cardiaca congestiva, observando un 11% de reduccin del riesgo absoluto en mortalidad y una significativa reduccin en la hospitalizacin y en los sntomas. Cinco aos despus, Juurlink y col comunicaron los resultados de un estudio que analizaba el efecto del ensayo de Pitt en la poblacin de Ontario. Se incluyeron todos los pacientes mayores de 65 aos tratados con IECA que hubieran sido ingresados por insuficiencia cardiaca entre 1994 y 2001. Se analizaron los datos de ms de 30.000 pacientes. Tras la publicacin de los resultados del ensayo con espironolactona, la prescripcin de esta aument cinco veces, una proporcin significativa de la misma en pacientes que no hubieran sido elegibles para el ensayo de Pitt. Los resultados de Juurlunt no pueden ser ms llamativos: No encontr una disminucin significativa de las hospitalizaciones por insuficiencia cardiaca ni en la mortalidad. En cambio, encontr un aumento significativo de la hospitalizacin por hipercalemia
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y de la mortalidad asociada. Todo esto llama la atencin sobre la importancia de seguir investigando la aplicacin de los resultados de los ensayos clnicos a la prctica real. La financiacin de la investigacin clnica En Espaa, el 77-85% de los ensayos clnicos realizados entre 2007 y 2008 fueron promovidos por la industria y, por tanto, financiados por ella. Esta situacin en general, no cambia demasiado en otros pases por lo que respecta a las fases de desarrollo de frmacos (ver figura 4) que son sostenidas fundamentalmente por los laboratorios farmacuticos. En cambio, la mayor parte de la investigacin bsica biomdica es financiada por los organismos gubernamentales como el National Institute of Health (NIH) en EEUU (que tambin financia mucha investigacin clnica tanto en USA como fuera de ella), la comunidad econmica europea y el Ministerio de Ciencia e Innovacin en Espaa. La investigacin clnica se ha financiado en Espaa tradicionalmente a travs del Instituto Carlos III, mediante el Fondo de Investigaciones Sanitarias (FIS) pero una gran parte de los fondos se ha destinado durante la ltima dcada a investigacin bsica y preclnica. Recientemente, se ha hecho un esfuerzo importante para que se financien de forma pblica los ensayos clnicos sin inters comercial, aquellos que difcilmente encontraran un promotor en la industria farmacutica, y se han creado redes para apoyar a los hospitales y crear una infraestructura de investigacin clnica en Espaa (CAIBER). Hasta qu punto todos estos esfuerzos derivarn en una mejora de la investigacin en nuestro pas es algo que an no podemos valorar. De momento, las ayudas FIS para ensayos clnicos sin inters comercial se convocan todos los aos desde 2007 y gracias a ellas se estn realizando ensayos uni o multicntricos que de otra forma resultaran imposibles. Adems de Farmaindustria y de los organismos gubernamentales, existen otras asociaciones pblicas o privadas que apoyan financieramente la investigacin mdica. Citarlas todas es casi imposible, pero podemos nombrar algunas: -Asociaciones de pacientes. Ej: pacientes de fibrosis qustica, esclerosis mltiple, cncer, enfermedades raras, etc que obtienen financiacin de familiares y de la sociedad en general.
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-Sociedades cientficas. -Fundaciones privadas que otorgan becas o ayudas para estudios. -Fondos de capital riesgo. -Fundaciones u organismos pblicos que soportan los sistemas sanitarios. Activas y necesarias cuando se trata de la investigacin traslacional T3. -Otros. Muchos autores han llamado la atencin sobre la importancia de planificar adecuadamente el modelo de financiacin de la investigacin clnica. Las infraestructuras necesarias para la investigacin son costosas de mantener y la formacin de los investigadores requiere tiempo y cuesta dinero. La mayor parte de esta carga la soporta el sistema pblico, en Espaa y en casi todos los pases, pero gran parte del dinero se destina a investigacin bsica. Por ello, recientemente, se procura que los investigadores bsicos se formen en una cultura de investigacin orientada al paciente y la mayora de los modelos de financiacin europea y americanos estn optando por este tipo de investigacin y por la cooperacin entre investigadores clnicos y bsicos y entre centros mediante el establecimiento de redes.
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La revolucin cientfica ha desatado el cambio ms importante de toda la historia de la evolucin: la prolongacin de la esperanza de vida en ms de 40 aos en los pases desarrollados, en poco ms de un siglo Eduardo Punset. El viaje a la la felicidad (2005)
Captulo
Investigacin Clnica: clases de estudios y de ensayos clnicos. Metodologa e interpretacin
Antonio Aguilar Ros
Director de la Seccin de Farmacologa Clnica y Farmacia Hospitalaria. Departamento de Farmacologa. Universidad CEU San Pablo. Madrid.
Esquema del captulo

Introduccin Ensayos clnicos - Fases de desarrollo de un medicamento - Diseo de los ensayos clnicos - Validez de los resultados - Sesgos Estudios clnicos - Descriptivos - Analticos Interpretacin de resultados y conclusiones de investigacin clnica - Significacin estadstica y significacin o importancia clnica - Tamao de la muestra investigada Referencias bibliogrficas
Investigacin clnica: clases de estudios y de ensayos clnicos
Introduccin Por investigacin clnica entendemos cualquier clase de investigacin realizada con seres humanos. La investigacin en general utiliza el pensamiento reflexivo y se basa en el mtodo cientfico. La investigacin utilizando como sujetos a los seres humanos tiene importantes connotaciones de tipo tico. sta, junto con otras razones -cientficas, sociales, econmicas, etc.- hace que exista abundante normativa al respecto, por lo que esta materia est profusamente regulada. Existen normativas autonmicas, espaolas e internacionales (unin europea, etc.) adems de Cdigos, Declaraciones y Convenios Internacionales. Los aspectos ticos y legales sern analizados en los captulos siguientes. En este captulo nos referiremos especialmente a la investigacin con medicamentos, aunque el concepto de investigacin clnica es ms amplio, ya que comprende cualquier investigacin de la biologa, salud o enfermedad humanas, que se realiza con seres humanos y que est diseada para desarrollar o contribuir a alcanzar un mayor conocimiento sobre estos temas, debiendo ser adems generalizable y til para la poblacin o una parte de ella. Por ejemplo, entrara dentro de lo que consideramos investigacin clnica, el estudio comparativo de dos tcnicas quirrgicas entre s o frente a otra terapia, la comparacin de dietas para alcanzar un objetivo teraputico y, en general, investigaciones sobre cualquier tipo de terapia, siempre que se realice con seres humanos. Segn la metodologa utilizada, la investigacin puede clasificarse en: investigacin experimental, predictiva o pronstica, descriptiva, exploratoria, etc. Tambin, desde un punto de vista de su aplicacin en la prctica se podra clasificar en: investigacin bsica o fundamental, investigacin aplicada e investigacin de desarrollo. En la prctica clnica pueden existir existen distintas clases de investigacin segn sus objetivos. Veamos algunos ejemplos: - Orientada a aumentar el conocimiento sobre la eficacia y seguridad de un producto para que pueda comercializarse en forma de medicamento, con su ficha tcnica que describa en qu trminos puede ser utilizado. - Orientada a aumentar el conocimiento sobre las causas de un sndrome o enfermedad. - Orientada a cubrir el tratamiento de uno o ms pacientes para los que ya no existen alternativas teraputicas. En todas estas clases de investigacin, los sujetos que participan o bien
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la sociedad en general, deben obtener algn tipo de beneficio derivado del estudio. Por esto, la investigacin que no tenga como beneficiarios a la sociedad (por el conocimiento generado sobre el medicamento o la enfermedad) o al propio paciente participante, como receptor de un tratamiento experimental, no debiera considerarse investigacin clnica. Metodolgicamente hablando, la investigacin clnica puede seguir una metodologa experimental u observacional, y los ensayos o estudios se denominarn, por tanto, experimentales y observacionales, respectivamente. En el diseo experimental, el investigador establece las tratamientos, selecciona los pacientes, marca las variables a medir, etc. En los estudios observacionales, los investigadores se deben limitar a ser meros observadores de los sucesos, sin intervenir ni alterar la prctica clnica habitual (non-interventional studies). Tambin podemos considerar si la investigacin se hace antes de la comercializacin del medicamento, que necesariamente -segn la normativa vigente- debe ser experimental, en forma de ensayo clnico (fases I, II y III) o bien despus de comercializado, que podra adoptar una metodologa experimental (ensayo clnico fase IV) u observacional (estudios clnicos, por ejemplo estudios de casos y controles, y estudios de cohortes). Aunque existen varios tipos de ensayos experimentales (ensayos de campo, ensayos de intervencin comunitarios, etc.), este captulo tratar con ms detenimiento los ensayos clnicos, por ser el tipo de investigacin imprescindible para poder comercializar un medicamento. En la Ley 29/2006 de Garantas y Uso Racional de los Medicamentos, se entiende por ensayo clnico (clinical trial) toda investigacin efectuada en seres humanos, con el fin de determinar o confirmar los efectos clnicos, farmacolgicos y/o dems efectos farmacodinmicos, y/o de detectar las reacciones adversas y/o de estudiar la absorcin, distribucin, metabolismo y eliminacin de unos o varios medicamentos en investigacin con el fin de determinar su seguridad y/o su eficacia. El RD 1344/2007 por el que se regula la farmacovigilancia, define el estudio post-autorizacin como cualquier estudio clnico epidemiolgico realizado durante la comercializacin de un medicamento segn las condiciones autorizadas en su ficha tcnica, o bien en condiciones normales de uso, en el que el medicamento o los medicamentos de inters son el factor de exposicin fundamental investigado. Este estudio podr adoptar la forma de un ensayo clnico o un estudio observacional.
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Si bien los tratados de farmacoepidemiologa no suelen distinguir entre estudios y ensayos, en la normativa espaola se suele hablar de ensayos para referirse al diseo experimental y estudios para los diseos observacionales. Ensayos clnicos Aunque la intervencin del investigador en seleccionar los pacientes, asignar los tratamientos, etc., hace que el diseo de los ensayos clnicos sea experimental, se entiende tambin por una evaluacin experimental cuando se estudia una sustancia no autorizada como medicamento o bien se utilice un medicamento en condiciones distintas de las autorizadas. El ensayo clnico es una investigacin experimental cuyo objetivo principal es evaluar la eficacia de intervenciones sanitarias, mdicas o quirrgicas. La realizacin de ensayos clnicos para medir la eficacia y seguridad de los medicamentos es un requisito imprescindible para que las autoridades sanitarias evalen los medicamentos como paso previo a su posible comercializacin. Pero aunque la mayora de los ensayos clnicos son para terapias farmacolgicas, tambin son ensayos clnicos las investigaciones para comparar tcnicas quirrgicas entre s o frente a otras terapias, como se ha expuesto anteriormente. En todo ensayo clnico, como herramienta que se fundamenta en el mtodo cientfico, generalmente lo primero ser hacer una revisin bibliogrfica que permita establecer una hiptesis (a veces es al contrario: primero hay una hiptesis y luego se hace la revisin bibliogrfica) y a partir de aqu se formulan los objetivos. La interrogante que se pretende contestar condicionar la metodologa, los criterios de inclusin y exclusin de pacientes, el tipo de diseo, el tamao de la muestra o nmero de pacientes que entrarn en el ensayo, la duracin del mismo y las variables que se pretende medir o comparar en los distintos tratamientos pero, en general, cualquier ensayo clnico debera cumplir las siguientes caractersticas: - Diseo prospectivo - Realizar intervenciones - Utilizar un grupo control (diseo controlado) - Adjudicacin aleatoria de los sujetos a los distintos tratamientos (randomizado) - Ciego (el paciente no conoce el tratamiento que recibe, si es el experimental o el control). Doble ciego: el investigador tampoco lo conoce
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Existen numerosas clasificaciones de los ensayos clnicos: segn la etapa de desarrollo clnico del medicamento, segn sus objetivos o atendiendo a su diseo. Fases de desarrollo de un medicamento Los ensayos clnicos van pasando cronolgicamente por una serie de fases, que van desde la I a la III hasta la comercializacin o autorizacin del medicamento investigado; y, una vez comercializado el medicamento, los ensayos clnicos que se realicen con l pertenecern a la fase IV (salvo algunas excepciones, como cuando se estudia el medicamento comercializado, para nuevas indicaciones, en cuyo caso estaramos nuevamente ante una fase II/III). Fase I: Tras la investigacin preclnica del medicamento (fase 0), es la primera vez que se administra el medicamento a seres humanos. Son estudios de farmacologa humana cuyo objetivo es comprobar la seguridad del nuevo medicamento y establecer un intervalo de dosis seguras. Adems se estudia su farmacocintica y farmacodinamia. Se realizan en sujetos sanos o en algunos casos en enfermos (ensayos clnicos en nios, ensayos clnicos con frmacos potencialmente txicos o peligrosos: sida, cncer, etc.). Con todo ello se pretende establecer una pauta de administracin para las siguientes fases. Fase II: Representa el segundo estadio en la evaluacin de una nueva sustancia o medicamento en el ser humano. Se realiza en pacientes que padecen la enfermedad o entidad clnica de inters. Tiene como objetivo: proporcionar informacin preliminar sobre la eficacia del producto, establecer la relacin dosis-respuesta del mismo, conocer las variables empleadas para medir eficacia y ampliar los datos de seguridad obtenidos en la fase I. Por lo general, estos ensayos clnicos sern controlados y con asignacin aleatoria de los tratamientos. Fase III: Son ensayos destinados a evaluar la eficacia y seguridad del tratamiento experimental intentando reproducir las condiciones de uso habituales y considerando las alternativas teraputicas disponibles en la indicacin estudiada. Se realiza con una muestra de pacientes ms amplia que en la fase anterior y debe ser representativa de la poblacin general a la que ir destinado el medicamento. Al necesitarse muchos pacientes (varios cientos o miles) la investigacin se realiza en varios hospitales a la
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vez y a veces en varios pases (multicntricos). Estos ensayos sern preferentemente controlados y aleatorizados. Fase IV: Son ensayos clnicos que se realizan con un medicamento despus de su comercializacin . Estos ensayos podrn ser similares a los descritos en las fases I, II, III si estudian algn aspecto an no valorado o condiciones de uso distintas de las autorizadas como podra ser una nueva indicacin. Estos estudios sern preferentemente controlados y aleatorizados. Diseo de los ensayos clnicos Los ensayos con asignacin aleatoria de los pacientes a los grupos, y controlados son los ms adecuados para comprobar la eficacia de una terapia. Pero adems pueden ser ciegos, paralelos, multicntricos Todas estas caractersticas pertenecen a la metodologa y diseo de los ensayos clnicos, y atendiendo a las mismas los ensayos clnicos podrn ser: Controlado / no controlado. Controlado: cuando se compara el grupo de estudio frente a otro que se utiliza de control (y que recibe placebo -lo que puede plantear algn problema tico- u otro tratamiento eficaz) y ambos grupos se estudian simultneamente. Son los ms habituales en la fase III. No controlado: se compara la eficacia o toxicidad de un medicamento en un grupo de pacientes y los resultados obtenidos se podran comparar con los obtenidos en estudios previos o que hayan sido publicados por otros investigadores. Los no controlados suelen ser tpicos en las fases I y II para investigar los intervalos de dosis toleradas o las caractersticas farmacocinticas. Abierto y cerrado. Abierto: si se pueden modificar las condiciones del estudio mientras se realiza, para solucionar posibles imprevistos. Es ms habitual en las fases I y II, y al modificarse las caractersticas iniciales los resultados son menos concluyentes. Cerrado: las condiciones iniciales del protocolo del ensayo no pueden cambiarse. Se suele utilizar este diseo cuando la investigacin se realiza en varios sitios a la vez (ensayos multicntricos). Si las condiciones cambiaran, los resultados de los distintos centros no podran evaluarse de forma conjunta. El trmino de ensayo clnico abierto no es muy preciso ya que tambin se utiliza para designar ensayos clnicos no controlados o ensayos clnicos sin enmascaramiento (no ciegos). Aleatorio. Una vez fijadas las condiciones de inclusin / exclusin de pacientes en la muestra a investigar, la asignacin a un grupo u otro de tratamientos se realiza de forma aleatoria, de manera que cada paciente
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tenga las mismas probabilidades de ser incluido en un grupo que en otro. Esta forma de asignar pacientes a los grupos es la que implica menos riesgo de sesgos en los resultados. Adems, le confiere a la investigacin un carcter experimental. Ciego. Se habla de ensayo ciego cuando el paciente no conoce si el tratamiento que recibe es el experimental o el control. Si, adems del paciente, el investigador tampoco conoce este detalle, el ensayo clnico es doble ciego. Si el que analiza los datos tampoco conoce el tratamiento, experimental o control, al que pertenecen los pacientes, el ensayo es triple ciego. El que sea ciego casi siempre es deseable. Doble o triple ciego es interesante si la medida de las variables por los investigadores puede ser subjetiva. Para que un ensayo clnico pueda realizarse con un diseo ciego es necesario el enmascaramiento de los tratamientos, es decir, que tengan una apariencia semejante, de forma que al administrarse a los pacientes, estos no sepan si estn recibiendo uno y otro tratamiento. Paralelo y cruzado. En el diseo paralelo cada grupo de pacientes recibe un solo tratamiento, mientras que en el cruzado cada paciente recibe de manera consecutiva cada uno de los tratamientos en estudio. El diseo cruzado puede plantear algn problema tico cuando se cambia de tratamiento a un paciente que haba mejorado con el primero. El diseo paralelo se utiliza para ensayos comparativos: un grupo de pacientes recibe el tratamiento experimental mientras otro grupo recibe el tratamiento estndar, y si no existiera ste, recibira un tratamiento placebo o simplemente no recibira ningn tratamiento, aunque esto ltimo plantea algunos problemas para valorar la eficacia real del tratamiento experimental. Secuencial. Los pacientes del grupo experimental y del grupo control entran en el estudio por pares (uno se asigna a un grupo y el otro al otro). Se analizan y los resultados se suman a los obtenidos hasta ese momento. El tamao de la muestra (nmero de pacientes a incluir) no est predeterminado, ya que depender de los resultados que se vayan obteniendo. Multicntrico. Significa que el ensayo clnico se realiza en dos o ms hospitales o centros, a diferencia de cuando se realiza en un centro, que se denominara unicntrico. En general, son preferibles los ensayos clnicos controlados, cerrados, aleatorios, ciegos y cruzados, porque son ms concluyentes y estn expuestos a menos factores de confusin.
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Validez de los resultados La validez de una investigacin se refiere a que no exista un error sistemtico o sesgo en la estimacin del efecto, objeto del ensayo, es decir, si las diferencias encontradas entre los tratamientos son reales o pueden haber estado influidas por la distorsin introducida en la seleccin de los sujetos, en la obtencin de la informacin o en el anlisis de los resultados. Otro concepto relacionado es la precisin, que es una caracterstica vinculada a la ausencia de error aleatorio, el cual depende del tamao de la muestra, la varianza del parmetro estimado y la eficiencia estadstica (cantidad de informacin de cada individuo en relacin al coste de su obtencin). Es habitual considerar dos tipos de validez: interna y externa. La interna se refiere a si los resultados obtenidos proporcionan una respuesta correcta a las preguntas planteadas en los objetivos de la investigacin, con ausencia de sesgos en los procesos de diseo, ejecucin y anlisis. La validez interna es el grado en el que las conclusiones del trabajo reflejan correctamente lo que ha sucedido en la muestra estudiada. La validez externa se refiere a la extrapolacin de los resultados obtenidos en la muestra a otros pacientes de caractersticas similares (la poblacin en general de la que procede la muestra). Para que un trabajo presente validez externa es imprescindible que tenga validez interna y precisin estadstica. En general, el que se asegure la validez del ensayo implica reducir la validez externa, porque en muchos casos para garantizar una elevada validez interna que nos asegure la respuesta correcta a cuestiones muy especficas, es necesario una seleccin muy restrictiva de los sujetos. Para aumentar la validez externa habr que repetir el trabajo en otras muestras o subpoblaciones, siempre que esto sea viable. Por otro lado, cuanto ms extrao o contradictorio con resultados anteriores sea un hallazgo, mayor ser la necesidad de asegurar la validez externa mediante la repeticin del trabajo. Sesgos En toda investigacin clnica se pueden cometer errores o sesgos, que pueden producir unos resultados o conclusiones de la investigacin equivocados. Se entiende por sesgo el error que puede cometerse en cualquier fase del proceso de investigacin: en la inclusin / exclusin de sujetos en el estudio, en su asignacin a los grupos de tratamiento y en la recogida,
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anlisis, interpretacin, publicacin y revisin de los resultados. Algunos ejemplos sobre tipos de sesgos se describen a continuacin: Sesgos de seleccin: la muestra investigada no es representativa de la poblacin de estudio, sobre la que se intenta extrapolar los resultados. Los sujetos incluidos en el estudio o ensayo son distintos de los no incluidos, por lo que la muestra no es representativa de la poblacin de referencia. Sesgos de medida (informacin): las variables estudiadas no se miden correctamente. Esto puede ser debido a la variabilidad de los instrumentos de medida y a la variabilidad interinvestigador. Sesgos de confusin: se da por eficaz una terapia cuando en realidad la eficacia se debe a otras causas: dieta, terapias paralelas o pautas de conducta. (Figura 1)
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Estudios clnicos Los ensayos clnicos se hacen en condiciones muy controladas y selectivas, por lo que los resultados no siempre son totalmente extrapolables a las condiciones mucho menos controladas y especficas de la prctica clnica. En general se suele hablar de eficacia para refererirse a los resultados obtenidos en los ensayos clnicos, y efectividad para los resultados en la prctica clnica real. Esta diferencia entre eficacia y efectividad hace que sean tiles y a veces imprescindibles los estudios clnicos u observacionales, que midan aspectos de la eficacia y seguridad de los medicamentos en condiciones reales de uso. Los estudios observacionales pueden ser descriptivos y analticos. Utilizan respectivamente las herramientas de la estadstica descriptiva y analtica. Descriptivos Responden a preguntas del tipo quin, dnde, cundo. Se aproximan a la realidad con la descripcin de un hecho. Son estudios descriptivos los informes de casos y las series de casos. Informes de casos: Son estudios detallados de uno ms eventos, generalmente menos de diez. Suponen el treinta por ciento aproximadamente de los artculos originales publicados en las revistas clnicas. Se utilizan para describir un hallazgo raro. Ejemplo: en 1969 se public en el New England of Medicine un caso de hepatitis por halotano. Generalmente sirven para establecer hiptesis que posteriormente deben probarse mediante investigaciones posteriores. En el caso del halotano, ste frmaco se sustituy por otros anestsicos menos txicos. Al ser un grupo reducido de pacientes y debido a la forma de seleccionarlos, las conclusiones de los informes de casos suelen estar influidas por sesgos. Series de casos: Son similares a los anteriores pero con un nmero mayor de pacientes (generalmente ms de diez) con una reaccin adversa o enfermedad, y una exposicin determinadas. Habitualmente se intenta establecer una relacin entre la enfermedad y la exposicin para lo que se utilizan pruebas estadsticas, pero, a diferencia de los estudios analticos, en este caso no hay grupo control para comparar.
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Analticos Responden a la pregunta cmo. Tratan de conocer la realidad, investigando las razones, causas y verificando una hiptesis. Los ms frecuentes son los estudios de cohortes y los estudios de casos y controles. Estudios de cohortes: se seleccionan grupos de sujetos expuestos y no expuestos a un determinado tratamiento (riesgo). Se realiza un seguimiento en el tiempo y se analiza si presentan o no una determinada reaccin adversa, enfermedad o, en general, evento negativo para la salud. Su diseo puede ser prospectivo y, menos frecuentemente, retrospectivo. En el primer caso, los sucesos transcurren mientras estn siendo investigados, mientras que si los resultados se recogen de historias clnicas, investigando la presencia o ausencia del factor de riesgo para seleccionar la cohorte, y posteriormente ver la evolucin en la propia historia clnica, el estudio sera retrospectivo. Despus de seleccionar las cohortes, el seguimiento suele ser largo, ya que hay que seguir la evolucin el tiempo suficiente para que aparezca la enfermedad o reaccin adversa investigada. Adems, si esta reaccin es poco frecuente, como es el caso de muchas reacciones adversas, el tamao muestral de las cohortes debe ser muy grande. Los resultados se presentan en tablas de 2x2, recogiendo en las filas la presencia o ausencia del factor de riesgo, y en las columnas la presencia o ausencia de la reaccin, segn se representa en la figura 2, siendo a, b, c, d, el nmero de pacientes que cumple las condiciones de fila y columna que se indican.
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Los estadsticos empleados para evaluar los resultados en los estudios de cohortes son: El riesgo relativo (RR), la reduccin del riesgo absoluto (RAR), la reduccin del riesgo relativo (RRR)y el nmero necesario de pacientes a tratar (NNT). En estos estadsticos hay que calcular el intervalo de confianza (IC) en la poblacin para una determinada probabilidad (para lo que se utiliza el error estndar), y viendo la oscilacin del valor, para una determinada probabilidad, se podr comprobar si las diferencias encontradas en la muestra analizada alcanza significacin estadstica. En este caso, las conclusiones del estudio se podrn aplicar a la poblacin. (Figura 3).
Estudios de casos y controles: se seleccionan dos grupos de sujetos; uno, con una determinada reaccin adversa (enfermedad, efecto nocivo, etc.), que son los casos; el otro, igual al anterior excepto en que no presenta esa reaccin adversa. Se investiga a continuacin la exposicin (anterior a la aparicin del efecto adverso) a un determinado frmaco o riesgo, por lo que el diseo es retrospectivo, ya que en el momento de comenzar el estudio, los sucesos investigados ya han ocurrido. Los resultados se presentan en tablas 2x2, igual que en los estudios de cohortes. (Figura 4).
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Cuando la reaccin adversa estudiada es poco o muy poco frecuente, el diseo de casos y controles es el ms apropiado. El estadstico que se utiliza para valorar la asociacin es el Odds Ratio (OR), que al igual que antes, habr que calcular el intervalo de valores para una determinada probabilidad, y determinar la significacin estadstica de la posible asociacin entre la reaccin advera y el factor de exposicin investigado. (Figura 5). Interpretacin de los resultados y conclusiones de la investigacin clnica Uno de los aspectos importantes a la hora de interpretar correctamente los resultados de la investigacin clnica es el de la validez de los mismos, tanto la interna como la externa, punto que ya ha sido comentado anteriormente.
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Por otro lado, al leer los trabajos de investigacin, tanto en el captulo de resultados como en el de conclusiones, se pueden cometer errores en la interpretacin de los mismos, producindose nefastos resultados para quin tiene que aplicar las conclusiones a su prctica profesional. Veamos algunos ejemplos a continuacin: Significacin estadstica y significacin o importancia clnica Al valorar las conclusiones de una investigacin clnica, es frecuente confundir la significacin estadstica con la importancia clnica de los resultados. Esta errnea interpretacin se suele dar cuando se asume que lo que es estadsticamente significativo o muy significativo, tambin lo es clnicamente hablando. Sin embargo, no tiene por qu ser as. La estadstica sirve para analizar si las diferencias encontradas en la muestra objeto del estudio (debidas al tratamiento investigado), se darn tambin en la poblacin de la que procede esta muestra. Cuando esto se cumple, decimos que hay diferencias estadsticamente significativas. Y esta afirmacin se hace con una determinada probabilidad de error, la famosa p, que lgicamente cuanto ms pequea sea, ms improbable ser que aquella afirmacin no fuera correcta. Ejemplo: si se afirma que el tratamiento A baja la glucemia ms que el B (p<0,001), esto significa que la probabilidad de que eso no sea verdad es inferior a 0,001. Casi con seguridad que A es ms hipoglucemiante que B. Hasta aqu hablamos de significacin estadstica. Ahora bien, la estadstica no entra a valorar si la bajada de la glucemia que se obtiene con A comparada con B es importante. Puede que A baje 1 mg/dL ms que B, lo que no tendra ninguna importancia a la hora de dar un tratamiento u otro. El valor NNT (nmero de pacientes a tratar) cuya ecuacin se ha descrito en el epgrafe de Estudios de Cohortes, puede ayudar a interpretar la importancia clnica que tiene un tratamiento en comparacin con otro. Tamao de la muestra investigada Otro error que se comete al interpretar las conclusiones de los estudios y ensayos clnicos consiste en considerar que cuantos ms pacientes han entrado a formar parte de la investigacin, mejor es dicho estudio o ensayo y ms diferencias existen a favor del tratamiento experimental.
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Sin embargo, el tamao de la muestra debe ser el menor posible para poder demostrar lo que se quiere (lo contrario sera un derroche y mal empleo de medios). Dependiendo del diseo, se puede calcular el tamao de la muestra cuando se dispone de resultados preliminares, bien de la propia investigacin o bien de las publicaciones existentes. Esto se hace aplicando ecuaciones que hay para ello, y admitiendo que los resultados que se irn obteniendo a lo largo de la investigacin sern similares, en cuanto a variabilidad y diferencias entre los tratamientos, que los preliminares con los que se ha hecho el clculo del tamao de la muestra. Cuando las diferencias entre los tratamientos son pequeas o los resultados, dentro del mismo tratamiento, son bastante variables (poca precisin), para poder alcanzar la significacin estadstica, es necesario reclutar muchos pacientes, que es la manera de disminuir el error estndar y, por tanto, de que el intervalo en la poblacin, para una determinada probabilidad, de la variable medida, disminuya. Esto quiere decir que los ensayos clnicos con muchos pacientes generalmente se han llevado a cabo con tantos pacientes porque posiblemente las diferencias entre los tratamientos investigados es pequea, o los tratamientos producen resultados con poca precisin. Lo habitual en estos casos es que el tratamiento experimental no sea mucho mejor que el control.
Referencias bibliogrficas: - Bonal Falgas J y cols. Farmacia hospitalaria. 3 Edicin. Editorial: SCM SL (Doyma). 2002. - lvarez Cceres. Ensayos Clnicos. Diseo, Anlisis e Interpretacin. Editorial Daz de Santos. 2005. - Laporte JR. Principios Bsicos de Investigacin Clnica. Editorial Astra Zeneca. 2001. - Fernndez Alonso MS, Ruiz Gallo, M. Fundamentos de Farmacologa bsica y clnica. Editorial universitaria Ramn Areces. 2005. - Prez Zafrilla B, Garca del Pozo J, Aguilar Ros A, de Abajo FJ. Calidad de los estudios postautorizacin de tipo observacional registrados en Espaa antes de su regulacin. Med Clin (Barc) 2006, 126(16):607-10.
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Captulo
Aspectos ticos de los ensayos clnicos
Javier Snchez-Caro
Responsable del rea de Biotica y Derecho Sanitario. Consejera de Sanidad. Comunidad de Madrid. Acadmico Honorario Correspondiente. Real Academia Nacional de Medicina.
Esquema del captulo

Introduccin: La relacin mdico-paciente: justificacin terica y referencia a la experimentacin e invesigacin La Constitucin espaola y la investigacin cientfica mdica La Ley de Garantas y Uso Racional de los Medicamentos y Productos Sanitarios y el Real Decreto de Ensayos Clnicos Aspectos ticos de los ensayos clnicos: el consentimiento informado y la proteccin de datos - Requisitos generales para el otorgamiento y recogida del consentimiento informado - El consentimiento informado en los ensayos con menores e incapaces - El respeto a la intimidad de los sujetos sometidos a la investigacin - El derecho a la proteccin de datos de los sujetos del ensayo - Las obligaciones del investigador, monitor y promotor en materia de proteccin de datos personales - Los principios de informacin y consentimiento Referencias bibliogrficas
Introduccin. La relacin mdico-paciente: justificacin terica y referencia a la experimentacin e investigacin A la hora de abordar las cuestiones bioticas relativas al consentimiento informado y su relacin con el principio de autonoma, debemos recordar que existen dos concepciones o modelos distintos en funcin de dnde coloquemos el eje de la relacin mdico-paciente. Si lo situamos alrededor del profesional sanitario, hablaremos de un modelo vertical, y si lo colocamos en el terreno del paciente, sobre su autonoma personal, se tratar de un modelo horizontal. En el primer caso (el mdico como eje de la situacin), la informacin pasa realmente a un segundo plano, porque lo importante es la salud y el bienestar del paciente que hay que conseguir a toda costa. Para esta concepcin vertical la informacin es un elemento accesorio que slo ser til cuando necesitemos de la colaboracin del paciente con fines teraputicos (tomar las pldoras, llevar cierto tipo de vida), pero que no sirve para que este ltimo tome una decisin con suficientes elementos de juicio. En el segundo caso (el paciente como centro de decisin), la informacin pasa a primer plano y sirve para que pueda adoptarse una decisin con pleno conocimiento de causa. La informacin es aqu para el consentimiento, para la autodeterminacin, para consolidar libremente una voluntad, en este caso la del paciente. Este modelo horizontal necesita de un lenguaje comprensible, acomodado al entorno cultural del paciente, y no de un lenguaje hermtico y accesible slo para iniciados. Lgicamente, es este segundo modelo el imperante en nuestros das y el que ilumina los textos normativos en el campo mdico. No en vano la ley bsica de autonoma del paciente establece taxativamente la obligacin de los profesionales de respetar las decisiones adoptadas libre y voluntariamente por el paciente.1 No obstante, debe tenerse presente que el principio de autonoma (y su formulacin jurdica del consentimiento informado) no constituye tampoco una panacea que permita solucionar todas las situaciones de conflicto posibles en que se encuentre la relacin mdico-paciente. Aun reconociendo la importancia de la informacin y del consentimiento, parece obligado advertir que la complejidad mdica puede presentar situaciones en las que el principio de autonoma no resulte relevante por s solo, sino que tenga que ser objeto de ponderacin junto con otros principios. Tales son
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los ejemplos de la experimentacin teraputica, la investigacin con seres humanos y el llamado auxilio a morir. En estos casos, encontramos normas que limitan la capacidad de decisin. Adems de las lgicas excepciones al principio del consentimiento informado, en la llamada experimentacin teraputica la capacidad de decisin de la persona suscita dificultades. Se trata de un tratamiento que, desde el punto de vista del paciente, tiene finalidad curativa, pero objetivamente considerado tiene carcter experimental. Pues bien, dada la situacin en la que se puede encontrar el enfermo (por ejemplo, el riesgo de morir), su voluntad puede estar condicionada por tal circunstancia, siendo objeto posible de abusos que hay que evitar, con la finalidad de impedir que los seres humanos sean objeto de una cosificacin a ultranza o vctimas de inconfesables intereses. No otra cosa es lo que nuestro ordenamiento recoge bajo la denominacin de tratamiento para uso compasivo.2 En definitiva, nuestras normas limitan la capacidad de decisin, en el caso del tratamiento para uso compasivo, en beneficio de la propia persona, sin dar un valor definitivo a la voluntad del paciente, pues el uso del medicamento requiere no slo el consentimiento informado por escrito del paciente o de su representante legal, sino, adems, un informe clnico del mdico, la conformidad del director del centro donde se vaya a aplicar el tratamiento, y la autorizacin de la autoridad administrativa sanitaria. Ahora bien, si observamos este fenmeno con atencin, caeremos en la cuenta de que lo que la norma pretende no slo es proteger a la persona enferma, sino tambin limitar la actuacin mdica, impidiendo abusos en nombre de una pretendida experimentacin. Quizs baste con recordar el caso del mdico alemn Hamer (que pretenda curar el cncer sin utilizar los remedios cientficos conocidos) como supuesto inadmisible para las reglas de orden tico que inspiran las conductas de nuestra actual sociedad. En el caso de la experimentacin o investigacin con y en seres humanos, la autonoma tampoco es la causa decisiva para que una persona sea admitida, por ejemplo, en un ensayo clnico, tal como lo denomina nuestro Derecho3, y la razn es evidente: el fin que se persigue es fundamentalmente investigador (desde el punto de vista objetivo), aunque incidentalmente pueda repercutir en favor de la persona. Estamos aqu en presencia de las exigencias de la ciencia, y la cuestin es trazar lmites razonables a esta legtima y necesaria actuacin humana
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que, sin embargo, no puede servir de pretexto para una extralimitacin inadmisible. Pues bien, nuestras normas parten del respeto a los postulados ticos internacionalmente admitidos, requiriendo el previo dictamen favorable del comit tico de investigaciones clnicas y la autorizacin administrativa correspondiente de la Agencia Espaola del Medicamento4. Claro est que no basta, nicamente, el consentimiento informado del sujeto, ya que son precisos, adems, una serie de controles y una autorizacin ltima de las autoridades sanitarias. Entre todos los aspectos citados, el Comit tico se revela como el elemento ms importante, ya que ha de ponderar los aspectos metodolgicos, ticos y legales del protocolo propuesto, as como el balance de riesgos y beneficios. Por otra parte, las posibilidades de que una persona ayude a otra a morir, en el sentido de provocar la muerte en determinados casos (la eutanasia y sus problemas), es un tema controvertido en el que influyen factores de muy diversa ndole (los progresos de la medicina intensiva, las convicciones religiosas, el desarrollo real del principio de autonoma del paciente en determinadas sociedades, la cultura tica y humanstica de los mdicos y otros profesionales sanitarios que prestan asistencia, las posibilidades o no de soportar determinados costes que parecen desproporcionados en relacin con los resultados potenciales y las situaciones de marginalidad social en determinadas sociedades, entre otros). Interesa, sobre todo, destacar la dificultad que supone admitir la voluntad del paciente, ya que aceptar el principio de autodeterminacin supone disponer de la vida, y tal posibilidad est prohibida en principio, segn el valor dado a dicho bien, que es la base sobre la que necesariamente se sustentan otros valores. No obstante, la medicina moderna permite alargar innecesariamente la vida cuando el proceso irreversible de la muerte est ya instaurado y el final de la existencia es inevitable, de suerte que la tcnica puede decidir el momento en que se acaba la vida. Esto significa que la dignidad de la persona puede no respetarse en algunos casos, desde el momento en que se suprime el curso natural de la muerte, incluso cuando esta forma de existencia no tenga sentido para la persona. En otras palabras, pueden darse situaciones en las que hay que protegerse frente a un alargamiento innecesario de la vida y no slo frente a un acortamiento prematuro. Y es alrededor de estos conflictos donde han surgido el concepto de derecho a una muerte digna y la expresin encarnizamiento terapu55
tico5, trminos que, en virtud de las posiciones previamente adoptadas, distan mucho de estar claros y son discutidos apasionadamente en la actualidad. Un ejemplo de lo que decimos es la posicin intermedia adoptada por nuestro Cdigo Penal, sin entrar en este momento en otro tipo de consideraciones.6 Por ltimo, ha de tenerse en cuenta el reciente Tratado de Lisboa que se inspira en los valores universales de los derechos inviolables e inalienables de la persona humana, la democracia, la igualdad, la libertad y el Estado de Derecho e incorpora en su articulado la Carta de los Derechos Fundamentales de la Unin Europea, acordada por los pases miembros en diciembre de 2000. Ms an, segn el tenor literal de dicho Tratado la Unin reconoce los derechos, libertades y principios enunciados en la Carta de los Derechos Fundamentales de la Unin Europea de 7 de diciembre de 2000, tal como fue adaptada en 12 de diciembre de 2007 en Estrasburgo, la cual tendr el mismo valor jurdico que los Tratados.7 A pesar de tratarse de un texto general, no pensado expresamente para ningn sector determinado de la actividad, lo cierto es que la citada Carta recoge gran parte de los principios bsicos que actualmente iluminan la regulacin jurdica de la asistencia sanitaria y de la investigacin cientfica, desde el punto de vista de la proteccin de los pacientes y de los sujetos sometidos a investigacin. De esta forma, la Carta establece entre sus preceptos, y en un lugar ciertamente protagonista, el derecho a la integridad de la persona, estableciendo al respecto que, en el marco de la medicina y la biologa se respetar en particular el consentimiento libre e informado de la persona de que se trate, de acuerdo con las modalidades establecidas en la ley. Al mismo tiempo, la Carta prescribe que toda persona tiene derecho al respeto de su vida privada y familiar, lo que equivale al reconocimiento de un derecho a la intimidad personal y familiar en todos los mbitos de actuacin del individuo incluido el de la asistencia sanitaria. Adems del derecho anterior, la Carta realiza un reconocimiento explcito del derecho a la proteccin de datos de carcter personal, prescribiendo que estos datos habrn de tratarse de modo leal, para fines concretos y sobre la base del consentimiento de la persona afectada o en virtud de otro fundamento legtimo previsto por la ley, indicando asimismo que toda persona tiene derecho a acceder a los datos recogidos que la conciernan y a su rectificacin.
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Por lo que se refiere a los derechos de los menores y de las personas incapacitadas, la Carta dispone que la opinin de los primeros ser tenida en cuenta en relacin a los asuntos que les afecten, en funcin de su edad y de su madurez, y que en todos los actos relativos a los menores llevados a cabo por autoridades pblicas o instituciones privadas el inters superior del menor constituir una consideracin primordial; y en cuanto a los incapaces, el documento reconoce y respeta tambin el derecho de las personas discapacitadas a beneficiarse de medidas que garanticen, entre otros fines, su autonoma personal. En definitiva, estn reflejados de alguna forma los valores que, respecto del mundo mdico y cientfico, han ido forjndose en occidente desde las primeras resoluciones judiciales norteamericanas de reconocimiento del derecho de los pacientes a consentir la asistencia sanitaria, de principios del siglo XX, pasando por el Cdigo de Nuremberg, de 1948, producto de la reflexin frente a los excesos de los mdicos del rgimen nazi alemn; por el Informe Belmont de Estados Unidos, originado para dar una respuesta tica a los avances de la investigacin biomdica con seres humanos; por la Declaracin de Helsinki en sus diferentes revisiones (la ltima del ao 2000), y por otros muchos textos internacionales como la Directiva europea sobre ensayos clnicos, de 2001, o el Convenio sobre derechos humanos y biomedicina de 1997, del Consejo de Europa, donde se proclama abiertamente la primaca del inters y el bienestar del ser humano sobre el inters exclusivo de la sociedad o de la ciencia, y donde aparecen, entre los pilares ticos fundamentales que deben sustentar el ejercicio de la asistencia sanitaria y la investigacin biomdica, el consentimiento informado y el respeto a la intimidad en materia de informaciones relativas a la salud. La Constitucin espaola y la investigacin cientfica mdica Nuestra Constitucin, a travs de dos importantes preceptos, establece el rgimen de la libertad de investigacin8. En el primero de ellos reconoce y protege el derecho a la produccin y creacin literaria, artstica, cientfica y tcnica. En el segundo, dispone que los poderes pblicos (esto es, el Estado) promovern la ciencia y la investigacin cientfica y tcnica en beneficio del inters general. Ahora bien, establece un lmite para este derecho fundamental. En concreto, dispone que tiene como lmite el res57
peto a los derechos reconocidos en el mismo Ttulo I, en los preceptos de las leyes que lo desarrollen y, especialmente, en el derecho al honor, a la intimidad, a la propia imagen y a la proteccin de la juventud y de la infancia. Se deduce de lo expuesto, segn nuestra Carta Magna, que la labor de fomento y promocin de la investigacin cientfica es un deber de todos los poderes pblicos, que slo debe detenerse en presencia de determinados derechos o bienes constitucionales sealados en el texto fundamental. Entre ellos, debe destacarse la libertad personal (que es un valor superior de nuestro ordenamiento jurdico) y la dignidad de la persona. Tambin pueden researse los derechos a la vida y a la integridad fsica, junto con el derecho al honor y a la intimidad personal, adems del derecho a la proteccin de la salud. En descripcin sumaria, pero contundente, se ha dicho que hay que partir del principio de dignidad de la persona humana, el reconocimiento y la garanta del derecho a la vida y a la libertad personal, a la integridad fsica y moral de la persona, a la intimidad, a la salud, al derecho a rehusar las experiencias mdicas o fsicas sobre el propio cuerpo y a la proteccin del derecho a la libre investigacin cientfica, en el marco del respeto al bien comn.9 Tngase en cuenta, adems, que en desarrollo de la Constitucin se regul el fomento y la coordinacin general de la investigacin cientfica y tcnica, cuyo objetivo era, entre otros, el fomento de la salud, del bienestar social y la calidad de vida.10 La Ley de Garantas y uso Racional de los Medicamentos y Productos Sanitarios y el Real Decreto de Ensayo Clnicos El desarrollo fundamental, en el momento presente, est constituido por lo dispuesto en la Ley 29/2006, de 26 de julio, de Garantas y Uso Racional de los Medicamentos y Productos Sanitarios (en adelante, Ley del Medicamento) y el reglamento 223/2004, ya citados. Complementan el Real Decreto las normas de buena prctica clnica y las instrucciones para la realizacin de ensayos clnicos en Espaa, o en su caso, las directrices de la Comisin Europea, que se han de publicar por el Ministerio de Sanidad y Consumo; por ltimo, la expresa declaracin de que la materia es competencia del Estado, ya que el Real Decreto tiene carcter de legis58
lacin sobre productos farmacuticos, al amparo de lo previsto en la Constitucin Espaola, y se adopta en desarrollo de lo establecido en la Ley del Medicamento. Es sabido que los frmacos y los productos sanitarios pueden comportarse de una forma diferente en el hombre y en el animal, siendo sta la causa de que se consideren indispensables la realizacin de ensayos clnicos, con la finalidad de determinar su eficacia y seguridad en los seres humanos. Naturalmente que la experimentacin bsica previa est constituida por el estudio preclnico, que es el que comprende la realizacin de estudio de laboratorio y ensayos con animales. Existen numerosas clasificaciones de los ensayos clnicos. Segn el grado del desarrollo del frmaco, se clasifican en diferentes fases (desde la fase 0 a la fase IV). Segn el grado de enmascaramiento, se habla de ensayo abierto, ciego simple, doble ciego y triple ciego. Pueden ser paralelos o cruzados, segn se reciba una de las modalidades de tratamiento o varias; finalmente, pueden ser secuenciales o no secuenciales, segn se determine un nmero especfico de pacientes o se vayan comparando a medida que avanza el ensayo, entendindose que un ensayo clnico controlado, prospectivo, aleatorio y doble ciego es el ms apropiado para obtener una valoracin objetiva de la eficacia y seguridad de dos tratamientos diferentes. Aspectos ticos de los ensayos clnicos: el consentimiento informado y la proteccin de datos Los aspectos ticos de la investigacin en el mbito de la salud y de los ensayos clnicos, en particular, constituyen un tema complejo. Por lo que hace referencia al ensayo teraputico controlado, el caso tpico es el del mdico que quiere comparar el efecto de dos frmacos, uno que se est utilizando en ese momento y otro nuevo que puede ser ms eficaz o no serlo. El primer principio que ha de considerarse en esta materia no es el de beneficiar a los enfermos introducidos en el ensayo sino a los futuros pacientes que presenten la misma enfermedad, lo que es tanto como afirmar, dentro de la teora principialista, el principio de beneficencia, pero no se puede olvidar que un proyecto de investigacin de este tipo no le exime en absoluto al mdico de su deber de actuar de la mejor forma posible en beneficio de sus pacientes, por lo que ha de tener presentes las consecuen59
cias para los enfermos que participen en el ensayo y el hecho de que ello plantea un difcil problema, porque no puede saberse de antemano que es lo que demostrar el ensayo, ya que nunca se puede estar completamente seguro de que el nuevo frmaco tenga el efecto previsto y no produzca efectos secundarios inesperados (principio de no maleficencia). Adems de lo dicho, el mdico ha de considerar la autonoma de sus pacientes. En el ensayo clnico es especialmente importante que no enfoque este tema como lo hara un utilitarista, pues la autonoma no es un tipo de bien que pueda compensarse con otros tipos de bienes, como puede ser una mejora de los resultados teraputicos en el futuro. Por el contrario, ha de respetar incondicionalmente la autonoma de los pacientes de acuerdo con la tica kantiana.11 Aunque muchos ensayos controlados no presentan problemas ticos importantes, en ocasiones las consideraciones utilitaristas y deontolgicas chocan entre s, porque, por ejemplo, no resulte deseable o posible obtener el consentimiento informado de los pacientes introducidos en el ensayo. Por ejemplo, enfermedades malignas con mal pronstico respecto de las cuales sera cruel informar completamente a los pacientes de la ineficacia del tratamiento actual y sostener que no es posible explicar los principios de un ensayo a pacientes gravemente enfermos que son ingresados como casos urgentes.12 Por ltimo, ha de tenerse en cuenta que el principio de justicia, que supone la presencia de la sociedad en este tipo de investigaciones, est representada en nuestro caso por la norma reguladora de los ensayos clnicos, las autoridades encargadas de su control y por el propio comit tico de investigacin clnica. La Ley del Medicamento determina que el sujeto del ensayo prestar su consentimiento libremente expresado por escrito, tras haber sido informado sobre la naturaleza, importancia, implicaciones y riesgos del ensayo clnico y, slo si aqul no est en condiciones de escribir, podr dar, en casos excepcionales, su consentimiento verbal en presencia de un testigo. De igual forma, la ley manifiesta que en el caso de personas que no puedan emitir libremente su consentimiento, ste deber ser otorgado por su representante legal, previa instruccin y exposicin ante el mismo del alcance y riesgos del ensayo. Y ser necesario, adems, la conformidad del representado si sus condiciones le permiten conocer la naturaleza, importancia y riesgos del ensayo.
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Finalmente, dispone la ley que el sujeto participante en un ensayo clnico o su representante podr revocar, en todo momento, su consentimiento sin expresin de causa.13 Requisitos generales para el otorgamiento y recogida del consentimiento informado La propia Ley Bsica de Autonoma del Paciente establece que, en materia de consentimiento informado, la prctica de ensayos clnicos se rige por sus disposiciones especiales, quedando aqulla como norma de aplicacin supletoria en esta materia, as como tambin respecto de los aspectos relacionados con la documentacin clnica.14 Pues bien, a este respecto debe decirse que el Real Decreto de Ensayos Clnicos de 2004, (donde se establece que se obtendr y documentar el consentimiento informado de cada uno de los sujetos del ensayo, libremente expresado, antes de su inclusin en el ensayo), contiene una serie de requisitos especficos en materia de consentimiento informado, que podemos sistematizar de la forma siguiente: a) Formalidad por escrito: se concibe el consentimiento informado como la decisin de participar en un ensayo clnico adoptada voluntariamente por una persona capaz de dar su consentimiento, tras haber sido debidamente informada, que debe figurar por escrito y encontrarse fechado y firmado. Consecuentemente, al contrario de la prctica clnica, donde el principio general determinado por la ley bsica de autonoma del paciente es el consentimiento verbal, en el contexto de los ensayos clnicos la regla es que el mismo ha de prestarse por escrito. nicamente, en el supuesto excepcional de que el sujeto tenga un impedimento para escribir, el consentimiento puede otorgarse de forma oral y en presencia de al menos un testigo. b) Entrevista previa informativa con el investigador: el sujeto del ensayo deber otorgar su consentimiento despus de una entrevista previa con el investigador o un miembro del equipo de investigacin. Si en el mbito clnico se produce a veces la delegacin por el mdico de las labores de informacin al paciente a favor de otros profesionales que no van a participar directamente en la intervencin o tratamiento, en el caso de los ensayos esa posibilidad est mucho ms restringida, pues
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slo es posible la delegacin del investigador respecto de otro miembro del equipo de investigacin. c) Informacin expresa del derecho a retirarse del ensayo: en la entrevista previa tendr que haberse informado expresamente al interesado, entre otras cuestiones, de su derecho a retirarse del ensayo en cualquier momento sin que ello le ocasione perjuicio alguno. El sujeto participante en un ensayo clnico, o su representante legal si lo hubiere, podrn revocar su consentimiento en cualquier momento, sin expresin de causa y sin que por ello se derive para el sujeto participante responsabilidad ni perjuicio alguno. d) Comprensin por el sujeto de la informacin: naturaleza, importancia, implicaciones, riesgos e inconvenientes del ensayo, as como de sus objetivos y de las condiciones en las que se llevar a cabo. Se refuerza de alguna forma la exigencia en esta materia en relacin con la prctica clnica, pues la normativa de ensayos, al hacer hincapi en que la informacin tiene que ser comprendida por el sujeto, est descartando cualquier sistema de informacin sistemtica o burocratizada. Ms que nunca en estos casos debe hacerse un esfuerzo por adaptar la informacin al sujeto y por constatar que ste la entiende mediante la interlocucin con el investigador. e) Obligacin especial de documentacin: se dispone que el consentimiento habr de documentarse mediante dos elementos distintos, esto es, por la hoja de informacin (HIP) y por el formulario de consentimiento propiamente dicho. Ambos habrn de presentarse al comit tico de investigacin clnica junto con la solicitud de dictamen sobre el ensayo, para que dicho rgano evale la idoneidad de la informacin escrita para los sujetos del ensayo y el procedimiento de obtencin del consentimiento informado, y, en su caso, la justificacin de la investigacin en personas incapaces de dar su consentimiento informado. En cuanto a las caractersticas que ha de reunir la hoja de informacin, stas son fundamentalmente tres: 1. Que la misma incluya nicamente la informacin relevante sobre los aspectos arriba indicados; 2. Que se encuentre redactada en trminos claros y comprensibles, ya que en otro caso no se cumplira el requisito de la comprensin de la informacin por el sujeto del ensayo; 3. Que se encuentre redactada en la lengua propia del sujeto del ensayo, con el fin de garantizar su comprensin.
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f) Respeto a las recomendaciones europeas: la obtencin del consentimiento informado debe tener en cuenta los aspectos indicados en las recomendaciones europeas y que se recogen en las instrucciones para la realizacin de ensayos clnicos en Espaa o, en su caso, en las directrices de la Unin Europea. En cuanto a la responsabilidad por la obtencin del consentimiento informado, sta recae en primer lugar en el investigador, a quien el Real Decreto de Ensayos Clnicos configura como garante de su recogida de conformidad con lo establecido en la norma. Y, en segundo lugar, la disposicin legal referida establece tambin una obligacin en esta materia para el monitor del ensayo, que debe asegurarse de que se ha obtenido el consentimiento informado de todos los sujetos antes de su inclusin en el ensayo. El consentimiento informado en los ensayos con menores e incapaces Una de las cuestiones que llaman la atencin al estudiar el consentimiento de los menores de edad es que, con independencia de exigirse la obtencin del consentimiento de sus padres o de su representante legal que refleje la voluntad del menor de participar en el ensayo, se exige tambin el consentimiento expreso de este ltimo siempre que tenga doce o ms aos. Recordemos que, en el contexto de la medicina clnica, la ley de autonoma del paciente reconoce a los menores de entre 12 y 16 aos la posibilidad de decidir siempre y cuando el facultativo considere que tienen madurez intelectual y emocional y, sin embargo, en el campo de los ensayos clnicos ni siquiera parece exigirse dicha comprobacin. No obstante, hay que entender que, a pesar de esta omisin de la normativa de ensayos clnicos, la eventual falta de comprensin por parte del menor de la informacin que se le facilite invalida realmente cualquier aceptacin que pueda otorgar por si mismo. Curiosamente, el precepto que estamos estudiando s menciona el requisito de que el menor sea capaz de formarse una opinin en funcin de la informacin recibida, para que el investigador tenga que aceptar el deseo explcito de aqul de negarse a participar en el ensayo o de retirarse del mismo en cualquier momento. De todas formas, en aras de proteger al mximo el inters superior de los menores, el Reglamento de ensayos clnicos obliga al promotor a
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poner en conocimiento del Ministerio Fiscal las autorizaciones de los ensayos clnicos cuya poblacin incluya a menores. Por lo dems, es preciso que el menor reciba una informacin adecuada a su capacidad de comprensin, y as establece la norma que habr de recibir, de personal que cuente con experiencia en el trato con menores, una informacin sobre el ensayo, los riesgos y los beneficios. Y respecto de los incapaces, el Reglamento de ensayos clnicos, aparte del consabido otorgamiento del consentimiento por representacin, prescribe igualmente la recabacin adicional del consentimiento del propio incapaz, siempre que sus condiciones lo permitan. De la misma manera que se establece para los menores, el Reglamento obliga al investigador a tener en cuenta la voluntad del incapaz de retirarse del ensayo, y exige que reciba una informacin adaptada a su nivel de entendimiento. Finalmente, el Real Decreto de Ensayos Clnicos contempla tambin la posibilidad de que los menores e incapaces, respecto de los que no sea posible recabar su consentimiento previo o el de su representante legal, sean sometidos a ensayos clnicos, siempre que exista una situacin de riesgo inmediato grave para la integridad fsica o psquica de los mismos y se carezca de una alternativa teraputica apropiada, consultando si las circunstancias lo permiten a las personas vinculadas a l por razones familiares o de hecho. Asimismo, se contempla la excepcin anterior en el caso de personas incapaces para tomar decisiones, debido a su estado fsico o psquico, que carezcan de representante legal, si bien aqu el consentimiento habrn de prestarlo las personas vinculadas al sujeto por razones familiares o de hecho. En los dos supuestos referidos, han de cumplirse necesariamente una serie de requisitos adicionales como que el ensayo tenga un inters especfico para la poblacin en la que se realiza la investigacin y que est justificado por razn de la administracin del medicamento en investigacin. Adems, esta eventualidad y la forma en que se proceder deber hallarse prevista en la documentacin del ensayo aprobada por el comit tico de investigacin clnica, y el sujeto o su representante legal ser informado en cuanto sea posible y deber otorgar su consentimiento para continuar en el ensayo. Debe significarse que el citado requisito, justificante de que el ensayo tenga un inters especfico para la poblacin en la que se realiza la inves64
tigacin, viene siendo objeto de polmica por apreciarse una cierta contradiccin con el principio general de primaca del ser humano establecido en el Convenio sobre derechos humanos y biomedicina, donde se proclama expresamente que el inters y el bienestar del ser humano debern prevalecer sobre el inters exclusivo de la sociedad o de la ciencia. No obstante, tampoco debe olvidarse que en el citado Convenio se contempla la posibilidad, de carcter excepcional y sujeta a fuertes limitaciones (entre otras que el experimento slo represente para la persona un riesgo o inconveniente mnimo), de autorizar experimentos cuyos resultados previstos no supongan un beneficio directo para la salud de la persona. El respeto a la intimidad de los sujetos sometidos a la investigacin Dejando aparte el reconocimiento genrico del derecho a la intimidad personal y familiar contenido en la Constitucin espaola de 197815, lo cierto es que nuestra Ley del Medicamento indica la necesidad de que, en materia de ensayos clnicos, se respeten los derechos fundamentales de la persona y los postulados ticos que afectan a la investigacin biomdica en la que resulten afectados seres humanos, ordenando de forma expresa que se sigan a estos efectos los contenidos en la Declaracin de Helsinki, donde se proclama abiertamente que deben tomarse toda clase de precauciones para resguardar la intimidad de los individuos, la confidencialidad de la informacin del paciente y para reducir al mnimo las consecuencias de la investigacin sobre su integridad fsica y mental y su personalidad. En esta misma lnea, se pronuncia la Directiva europea sobre ensayos clnicos, cuando manifiesta que slo se podr iniciar un ensayo si se respeta el derecho del sujeto del ensayo a su integridad fsica y mental, as como su derecho a la intimidad, y a la proteccin de datos. Igualmente, el Convenio sobre derechos humanos y biomedicina consagra el derecho de toda persona a que se respete su vida privada cuando se trate de informaciones relativas a su salud. En el mismo sentido, y por lo que al mbito de la medicina clnica se refiere, la Ley Bsica de Autonoma del Paciente muestra nfasis en la proteccin de la intimidad de los pacientes estableciendo que el acceso a su historia clnica con fines de investigacin estar limitado estrictamente a los fines especficos de cada caso, debiendo respetarse lo establecido en la Ley de Proteccin de Datos, en la Ley General de Sanidad y dems nor65
mativa aplicable en cada caso, de forma que quede asegurado el anonimato mediante la separacin de sus datos de identificacin personal de los de carcter clnico-asistencial, y ello salvo consentimiento del paciente para no separarlos.16 En materia de inspeccin de los ensayos, alude igualmente la Ley del Medicamento a la obligacin de los inspectores de salvaguardar la confidencialidad de los datos de las historias clnicas individuales de los sujetos del ensayo con ocasin de su acceso a las mismas con fines de investigacin. En cuanto a las previsiones sobre intimidad del Real Decreto de Ensayos Clnicos, en el mismo se reproduce lo contenido en la Directiva europea citada, en el sentido de que se deber salvaguardar la integridad fsica y mental del sujeto, as como su intimidad y la proteccin de sus datos. Adems, al igual que ocurra respecto de la obligacin de obtener el consentimiento informado, se confiere al investigador la condicin de garante de la confidencialidad de los datos de los pacientes, al establecerse que aqul deber garantizar que todas las personas implicadas respetarn la confidencialidad de cualquier informacin acerca de los sujetos del ensayo, as como la proteccin de sus datos de carcter personal. Finalmente, hay una previsin especfica para que se mantenga en todo momento el anonimato de los sujetos participantes en el ensayo con ocasin de las publicaciones sobre los resultados. El derecho a la proteccin de datos de los sujetos del ensayo Si bien es cierto que la proteccin de los datos personales ha venido estando vinculada tradicionalmente al derecho fundamental a la intimidad personal y familiar, la realidad es que en la actualidad se ha convertido en un derecho autnomo e independiente del anterior, con personalidad propia y cuyo objetivo es hacer frente a las potenciales agresiones a la dignidad y a la libertad de la persona provenientes de un uso ilegtimo del tratamiento mecanizado de datos. Como tiene dicho nuestro Tribunal Constitucional, la garanta de la vida privada de la persona y de su reputacin poseen hoy una dimensin positiva que excede del mbito propio del derecho fundamental a la intimidad, y que se traduce en un derecho de control sobre los datos relativos a la propia persona.17
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Se habla por tanto en nuestros das del derecho a la proteccin de datos como un derecho distinto al derecho a la intimidad, y as aparece articulado en los nuevos textos normativos sobre derechos de los ciudadanos, de los que volvemos a citar como ejemplo al Tratado de Lisboa. Las obligaciones del investigador, monitor y promotor, respectivamente, en materia de proteccin de datos personales Hemos visto como, de entre de las partes intervinientes en un ensayo clnico, la normativa confiere al investigador principal, que suele ser el facultativo que dirige la realizacin prctica de aqul y tiene contacto directo con los participantes y acceso a sus historias clnicas, la obligacin de garantizar la confidencialidad de los datos de los pacientes. En la prctica los datos sobre la identidad del participante slo deben conocerlos el investigador (y su equipo) y el monitor del ensayo clnico, y eventualmente las autoridades sanitarias y los miembros del Comit de Investigacin Clnica (CEIC), todos ellos sujetos al deber de secreto y mxima confidencialidad. Por su parte, el promotor, que suele ser el responsable del fichero y normalmente un laboratorio farmacutico, tiene acceso a la informacin que se registra en el cuaderno de recogida de datos del ensayo clnico, consistente en datos de salud del participante, sus iniciales, fecha de nacimiento, sexo y cdigo numrico del sujeto dentro del ensayo clnico. Es decir, el promotor no tiene en principio posibilidad de identificar a los sujetos que participan o han intervenido en un ensayo clnico a partir de los datos contenidos en este fichero. Esto ltimo slo lo puede hacer el investigador, que cuenta con un documento que une el nmero de la historia clnica del paciente con su cdigo en el ensayo clnico. Esta forma de proceder se acomoda a las normas de buena prctica clnica citadas en el propio Reglamento de ensayos clnicos y que establecen la denominada codificacin de datos como sistema consistente en la recogida y tratamiento de los datos de los sujetos participantes, de forma que en la documentacin relativa al ensayo clnico que pueda estar accesible a personas distintas del investigador (facultativo responsable del paciente y del ensayo clnico), aparezca un cdigo que no permita identificar a los sujetos afectados. La lista de los cdigos identificativos de los sujetos participantes est nicamente en manos del investigador prin67
cipal del ensayo clnico y, por tanto, slo sera posible asociar la informacin obtenida y registrada a persona identificada o identificable en el supuesto de que el investigador principal infringiera sus obligaciones de confidencialidad. En consonancia con lo anterior, el Reglamento de ensayos clnicos atribuye al promotor del ensayo clnico la responsabilidad del archivo de la documentacin del ensayo, con excepcin de los cdigos de identificacin de los sujetos, cuya conservacin corresponde al investigador principal. As, el Real Decreto indica que el promotor debe establecer y mantener un sistema de garantas y control de calidad de forma que los datos generados del ensayo sean documentados y comunicados de acuerdo con el protocolo, las normas de buena prctica clnica y lo dispuesto en la propia norma. Aunque el texto legal prev que se acuerden entre promotor e investigador las obligaciones en cuanto al tratamiento de datos, elaboracin de informes y publicacin de resultados, atribuye claramente al investigador la responsabilidad de la recogida, registro y notificacin correcta y veraz de los datos del ensayo, y al promotor la responsabilidad de elaborar los informes finales o parciales del ensayo y de comunicarlos a quien corresponda. Es importante resaltar aqu que para la Agencia Espaola de Proteccin de Datos el mecanismo de traslado parcial de informacin del investigador al promotor no supone realmente una disociacin de los datos, pues los pacientes siguen siendo potencialmente identificables. Por esta razn, los ficheros correspondientes que manejan tanto el promotor como el investigador, en la medida que contienen datos de salud, se encuentran bajo la normativa de la ley orgnica de proteccin de datos y del Reglamento de medidas de seguridad. As lo manifiesta la Agencia, refirindose a los ficheros de la industria farmacutica en materia de ensayos, al decir que en los ficheros de ensayos clnicos y estudios epidemiolgicos, normalmente la informacin relativa al origen racial o tnico, a la salud y a la vida sexual que es sometida a tratamiento automatizado no contiene la identificacin directa de los afectados ya que en los cuadernos de recogida de notas (formularios sujetos al Protocolo de cada ensayo clnico y autorizados por las autoridades sanitarias) slo constan las iniciales del paciente y algn otro dato como fecha y lugar de nacimiento, datos de situacin familiar, etc. Los encargados de cumplimentar y facilitar a los responsables de los ficheros dichos Cuadernos son los centros sanitarios que participan en los ensayos clni68
cos. La existencia de un nmero de cdigo en estos cuadernos de recogida de datos podra suponer un nexo de unin con la historia clnica del paciente, lo que le hace identificable y por lo tanto que el fichero est incluido en mbito de aplicacin de la Ley.18 Debido a lo anterior, el Reglamento sobre ensayos clnicos dispone que el tratamiento, comunicacin y cesin de los datos de carcter personal de los sujetos participantes en el ensayo se ajustar a lo dispuesto en la proteccin de datos y constar expresamente en el consentimiento informado. Los principios de informacin y consentimiento En este sentido, y por lo que respecta a la obligacin de informacin prevista en la normativa sobre proteccin de datos, habr de comunicarse al participante, en el documento donde se refleje su consentimiento a participar en el ensayo, la existencia de un fichero, la finalidad de la recogida de los datos personales (obtener resultados a partir de datos de salud) y los destinatarios posibles de dichos datos. Tambin es conveniente informar al interesado de las comunicaciones que se prevn hacer de sus datos a terceros, previo consentimiento (a las autoridades sanitarias y, eventualmente, a la comunidad cientfica manteniendo el anonimato de los participantes). Adems, ser necesario informar al participante sobre el derecho de acceso, rectificacin y cancelacin y oposicin. A este respecto debe recordarse que el Reglamento de ensayos clnicos dispone que los documentos que constituyen el archivo maestro de un ensayo clnico debern conservarse durante el tiempo y conforme a las especificaciones establecidas en las Instrucciones para la realizacin de ensayos clnicos en Espaa o, en su caso, las directrices de la Comisin Europea que publicar el Ministerio de Sanidad y Consumo. Igualmente, deber informarse al sujeto participante del ensayo clnico de la identidad y direccin del responsable del tratamiento o su representante. Sobre esta cuestin algunos autores consideran que no es apropiado incluir la direccin del responsable, habitualmente del promotor (laboratorio farmacutico), por el peligro de que el participante se dirija directamente a l y se rompa la confidencialidad respecto de su identidad. Por esta razn entienden ms adecuado considerar al investigador principal como representante del promotor a estos efectos y que se facilite la direccin de
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este ltimo para el ejercicio de los derechos de acceso, rectificacin, etc. Aunque desde la perspectiva de la proteccin del derecho a la intimidad y del derecho a la proteccin de datos cabra considerar lcito que el paciente cediera sus citados derechos frente al promotor, permitiendo mediante un documento de consentimiento expreso el conocimiento por este ltimo de su identidad, esta posibilidad no se ajustara a la correccin del ensayo desde el punto de vista tico y desde el punto de vista de las normas de buena prctica clnica, lo que podra conducir a la desestimacin del mismo por el comit tico de investigacin clnica al quedar, en su caso, cuestionados sus resultados finales a raz del contacto entre el laboratorio farmacutico y el paciente o sujeto del ensayo al que se van a administrar sus medicamentos, respecto del que sera difcil apelar a razones mdicas que lo justificaran. Esta tesis se ve reforzada con la opinin del Comit Permanente de Mdicos Europeos sobre la informacin a los pacientes y sobre el poder de decisin de estos ltimos, formulado en el ao 2004, donde se indica que la entrevista entre mdico y paciente (la consulta clnica) debe ser vista siempre como la va principal de informacin al paciente. Adems, el Comit llama la atencin sobre el hecho de que en materia de informacin al paciente es importante recordar que el objetivo primero de la industria farmacutica es conseguir beneficios econmicos, lo que se traduce en que toda la informacin de esta ltima a los pacientes debe ser primero validada como verdadera informacin de salud, descartando que se trate de marketing. Por esta razn, contina diciendo el Comit, la informacin directa de la industria al paciente debe ser considerada inicialmente como marketing, tanto si se menciona en la misma un tratamiento mdico especfico como si no se hace. Concluye finalmente el Comit que, si bien la informacin sobre medicamentos a los pacientes es importante para que estos puedan tomar sus decisiones, no puede decirse en modo alguno que la informacin a los pacientes en materia de salud sea una responsabilidad primaria de la industria farmacutica. Por otro lado, debido a que los ensayos clnicos son normalmente realizados por laboratorios farmacuticos, que son a su vez grandes multinacionales que tienen su sede en otros pases, se pueden producir transferencias internacionales de datos. Como indica RUB NAVARRETE este tipo de previsiones conviene introducirlas en el documento de consentimiento a efectos de proteccin de datos del ensayo, ya que en otro caso, aunque
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se consienta el riesgo sanitario, los tratamientos pueden ser ilcitos desde el punto de vista de la proteccin de datos.19 En este sentido, la Agencia Espaola de Proteccin de Datos ha dicho que en este sector es frecuente la notificacin de transferencias internacionales de datos en sus ficheros, siempre amparadas en el consentimiento informado, expreso y por escrito. Esto es debido a que muchas de estas empresas son parte de un Grupo multinacional, cuya empresa matriz est ubicada en el extranjero, y a que normalmente estos proyectos se realizan de forma compartida con otros centros de investigacin.20 Finalmente, coincidimos tambin con el autor mencionado en el sentido de apostar por las posibilidades de autorregulacin en este sector de la actividad, mediante la elaboracin de un Cdigo Tipo que agilizara el funcionamiento de los ensayos clnicos en esta materia de proteccin de datos (que diera lugar a la elaboracin de clusulas contractuales tipo, procedimientos normalizados, etc.).
Referencias bibliogrficas: 1. Ley 41/2002, de 14 de noviembre, bsica reguladora de la autonoma del paciente y de derechos y obligaciones en materia de informacin y documentacin clnica. 2. Real Decreto 1015/2009, de 19 de junio, por el que se regula la disponibilidad de medicamentos en situaciones especiales. El uso compasivo de medicamentos en investigacin se define en su artculo 2. 3. Real Decreto 223/2004, de 6 de febrero, por el que se regulan los ensayos clnicos con medicamentos. 4. Real Decreto 1015/2009, ya citado, que regula los requisitos en el captulo II. 5. V. Snchez-Caro, Javier, Las instrucciones previas en el contexto de las decisiones al final de la vida, Jornadas Autonmica de Biotica en Talavera de la Reina. Libro de comunicaciones, Servicio de Salud de Castilla-La Mancha, 24 de noviembre de 2009. 6. V. El artculo 143 del Cdigo Penal, que dispone lo siguiente: 1. El que induzca al suicidio de otro ser castigado con la pena de prisin de cuatro a ocho aos. 2. Se impondr la pena de prisin de dos a cinco aos al que coopere con actos necesarios al suicidio de una persona. 3. Ser castigado con la pena de seis a diez aos si la cooperacin llegara hasta el punto de ejecutar la muerte. 4. El que causare o cooperare activamente con actos necesarios y directos a la muerte de otro, por la peticin expresa, seria e inequvoca de ste, en el caso de que la vctima sufriera una enfermedad grave que conducira necesariamente a su muerte, o que produjera graves padecimientos permanentes y difciles de soportar, ser castigado con la pena inferior en uno o dos grados a las sealadas en los nmero dos y tres de este artculo.
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7. Instrumento de Ratificacin del Tratado por el que se modifican el Tratado de la Unin Europea y el Tratado Constitutivo de la Comunidad Europea, hecho en Lisboa el 13 de diciembre de 2007 (Boletn Oficial del Estado, nm. 286, correspondiente al viernes 27 de noviembre de 2009). El reconocimiento de la Carta se lleva a cabo en el artculo 6 de dicho Tratado. 8. V. Los artculos 20.1.b y 44.2. de la Constitucin Espaola. 9. Gros Espiell H. En: Constitucin y Biotica. En: Carlos Mara Romeo Casabona (Coord.), Derecho Biomdico y Biotica. Ministerio de Sanidad y Consumo, Ed. Comares, Biblioteca de Ciencias de la Vida, Vol. I, pp. 137-150. V. el trabajo de ngel Pelayo Gonzlez-Torre, op. Cit.pp.242 y ss. 10. V. Art. 2 f, de la ley 13/1986, de 14 de abril. 11. V. artculo 7 del Real Decreto 223/2004, de 6 de febrero, por el que se regulan los ensayos clnicos con medicamentos, que hace referencia a la necesidad del consentimiento informado 12. El artculo 7.4 del Real Decreto 223/2004, ya citado, regula los casos en que puede someterse a un sujeto a un ensayo clnico sin obtener el consentimiento previo. 13. El ttulo III de la Ley 29/2006, de 26 de julio, de Garantas y Uso Racional de los Medicamentos y Productos Sanitarios (Ley del Medicamento) lleva por ttulo de las garantas de la investigacin de los medicamentos de uso humano artculos 58 a 62- y en ellos se contienen las bases de los ensayos clnicos, cuyo desarrollo hasta el momento est representado por el Real Decreto 223/2004, ya citado. 14. V. Art. 9.4 y disposicin adicional segunda de la ley 41/2002. 15. Art. 18.1 de la Constitucin de 1978. 16. V. Art. 16.3 de la ley 41/2002. 17. Sentencia del Tribunal Constitucional 292/2000, de 30 de noviembre. 18. Memoria de 2000 de la Agencia Espaola de Proteccin de Datos. V. Apartado 4.2 (Declaracin de ficheros con fines de investigacin en la industria qumica y farmacutica) dentro del epgrafe: funcionamiento de la Agencia. 19. Rub Navarrete, J. La autorregulacin, alternativa a la falta de definicin legal de los datos de salud. Revista: Actualidad del Derecho Sanitario, nm. 94, mayo 2003. 20. Memoria de 2000, Agencia Espaola de Proteccin de Datos (el mismo apartado citado anteriormente).
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Captulo
Aspectos legales bsicos de los ensayos clnicos
Federico de Montalvo Jskelinen
Profesor Doctor en Derecho Constitucional, UPCO (ICADE). Miembro CEIC-R. Socio Director de Asjusa-Letramed.
Igor Pinedo Garca

Miembro del CEIC-HU. Hospital Universitario de la Princesa de Madrid. Abogado Asjusa-Letramed.
Esquema del captulo

Introduccin Definiciones legales Regulacin normativa Elementos subjetivos de un ensayo clnico El consentimiento informado La confidencialidad dentro del ensayo clnico La realizacin de estudios retrospectivos y/o epidemiolgicos mediante el acceso a historias clnicas de pacientes por parte de facultativos que no han participado en la asistencia sanitaria de los mismos El seguro o la garanta financiera Sub-estudios con muestras biolgicas Referencias bibliogrficas
Introduccin Los ensayos clnicos encuentran su origen en la experimentacin humana, en el mbito de la medicina y de las ciencias de la salud y, en concreto, en la experimentacin con frmacos y productos sanitarios. Surgen como respuesta a la necesidad tica y clnica de garantizar la eficacia y la seguridad de los tratamientos que reciben los pacientes. El ensayo clnico constituye, desde un punto de vista jurdico, el proceso clnico a travs del que se experimenta con una frmula farmacutica de uso humano en seres humanos con el fin de obtener la correspondiente autorizacin de la indicacin para su comercializacin. A este respecto, para proceder a la comercializacin de un medicamento, o de los ya autorizados para nuevas indicaciones teraputicas, es absolutamente preciso haber realizado, con carcter previo, una experimentacin bsica, constituida por los estudios preclnicos -estudios de laboratorio y ensayos en animales- y los ensayos clnicos controlados en seres humanos. Constituye una evaluacin experimental de un producto, sustancia, medicamento, tcnica diagnstica o teraputica que a travs de su aplicacin a seres humanos pretende valorar su eficacia y seguridad. En la actualidad, las legislaciones nacionales de los diferentes pases han introducido la obligacin de realizar ensayos clnicos como condicin necesaria para que la comercializacin de cualquier medicamento sea autorizada. En este sentido, como se recoge en nuestra legislacin, la eficacia de los medicamentos para cada una de sus indicaciones deber establecerse con base en la realizacin previa de estudios preclnicos y ensayos clnicos que se ajustarn a las exigencias normativas y a las que se deriven de los avances en el conocimiento cientfico de la materia. Si no queda acreditada a travs del ensayo clnico una relacin riesgo-beneficio favorable o la eficacia teraputica, la autorizacin ser denegada (arts. 13 y 20 Ley 29/2006, de 26 de julio, de Garantas y Uso Racional de los Medicamentos y Productos Sanitarios, en adelante, Ley de Medicamento). Es importante destacar tambin que el trmino ensayo clnico puede venir referido a cualquier investigacin que se lleve a cabo en el ser humano. Sin embargo, con la evolucin de nuestras normas jurdicas, es oportuno, con el fin de evitar equvocos, circunscribir el trmino a la investigacin con frmacos y otros productos sanitarios asimilados (gases medicinales, por ejemplo). Por medicamento de uso humano, segn expresa la Ley del
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Medicamento, debe entenderse toda sustancia o combinacin de sustancias que se presente como poseedora de propiedades para el tratamiento o prevencin de enfermedades en seres humanos o que pueda usarse en seres humanos o administrarse a seres humanos con el fin de restaurar, corregir o modificar las funciones fisiolgicas ejerciendo una accin farmacolgica, inmunolgica o metablica, o de establecer un diagnstico mdico. Igualmente, la misma Ley define producto sanitario como cualquier instrumento, dispositivo, equipo, material u otro artculo, utilizado solo o en combinacin, incluidos los programas informticos que intervengan en su buen funcionamiento, destinado por el fabricante a ser utilizado en seres humanos con fines de diagnstico, prevencin, control, tratamiento o alivio de una enfermedad, diagnstico, control, tratamiento, alivio o compensacin de una lesin o de una deficiencia, investigacin, sustitucin o modificacin de la anatoma o de un proceso fisiolgico o regulacin de la concepcin, y que no ejerza la accin principal que se desee obtener en el interior o en la superficie del cuerpo humano por medios farmacolgicos, inmunolgicos ni metablicos, pero a cuya funcin puedan contribuir tales medios. As pues, podemos sealar, con el fin de aclarar la figura, y a modo de resumen del concepto de ensayo clnico, que se trata de una investigacin sobre productos farmacuticos o asimilados con la participacin de seres humanos, aunque podra emplearse la expresin para investigaciones de medicamentos de uso animal. Ello nos permite distinguirla de otras actividades investigadoras muy prximas y que tambin se desarrollan en el mbito de las ciencias de la salud. Definiciones legales As, con carcter previo al desarrollo del tema que ocupa el presente captulo, se hace necesario traer a colacin las definiciones que nuestra legislacin ha establecido respecto a los distintos agentes, conceptos y procedimientos que interactan dentro de todo ensayo clnico, y cuyo conocimiento es necesario para una mejor comprensin de toda la materia legal, de obligado cumplimiento, que rodea la investigacin de medicamentos de uso humano. De este modo, acudiendo a una de las normas rectoras en materia de ensayos clnicos, como es el Real Decreto 223/2004, de 6 de febrero, el artculo 2 del mismo, recoge una serie de definiciones, de entre todas las cuales se han seleccionado las siguientes:
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Ensayo clnico: toda investigacin efectuada en seres humanos para determinar o confirmar los efectos clnicos, farmacolgicos y/o dems efectos farmacodinmicos, y/o de detectar las reacciones adversas, y/o de estudiar la absorcin, distribucin, metabolismo y excrecin de uno o varios medicamentos en investigacin con el fin de determinar su seguridad y/o su eficacia. Estudio observacional: estudio en el que los medicamentos se prescriben de la manera habitual, de acuerdo con las condiciones normales de la prctica clnica (aquellas establecidas en la autorizacin de comercializacin). La asignacin de un paciente a una estrategia teraputica concreta no estar decidida de antemano por un protocolo de ensayo, sino que estar determinada por la prctica habitual de la medicina, y la decisin de prescribir un medicamento determinado estar claramente disociada de la decisin de incluir al paciente en el estudio. No se aplicar a los pacientes ninguna intervencin, ya sea diagnstica o de seguimiento, que no sea la habitual de la prctica clnica, y se utilizarn mtodos epidemiolgicos para el anlisis de los datos recogidos. En ocasiones, las diferencias entre los ensayos clnicos y los estudios observacionales pueden ser extremadamente sutiles o confusas. Por ello, la propia regulacin de los ensayos clnicos recoge un concepto muy amplio de ensayos clnicos que sea capaz de abarcar dentro del mismo aquellos supuestos cuya consideracin como ensayo plantee dudas, y ello, debido a que las garantas legales de stos es muy superior a la de los estudios observaciones. As, por ejemplo, la mera aleatorizacin de los pacientes, asignndose a un grupo u otro de investigacin mediante el azar, y pese a que se utilice un medicamento que est autorizado en la correspondiente indicacin, tiene, dentro de nuestro ordenamiento jurdico, la consideracin de ensayo clnico. Lo mismo pudiera ocurrir tambin con la investigacin con indicaciones ya autorizadas pero en dosis distintas de las recogidas en la correspondiente ficha tcnica o, en ausencia de la misma, en la prctica habitual. Rgimen del uso compasivo (Art.2 R.D.1015/2009, de 19 de junio, por el que se regula la disponibilidad de medicamentos en situaciones especiales): utilizacin de un medicamento antes de su autorizacin en Espaa en pacientes que padecen una enfermedad crnica o gravemente debilitante o que se considera pone en peligro su vida y que no pueden ser tratados satisfactoriamente con un medicamento autorizado. El medicamento de
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que se trate deber estar sujeto a una solicitud de autorizacin de comercializacin, o bien deber estar siendo sometido a ensayos clnicos. Si bien, (Art. 7.1.pr.2, R.D. 1015/2009), con carcter previo, el promotor del ensayo clnico o el solicitante de la autorizacin de comercializacin debern manifestar su disposicin a suministrar el medicamento en investigacin para uso compasivo, as como cualquier otra informacin relevante al respecto. As pues, se distingue del ensayo clnico no slo por un criterio cuantitativo (un paciente concreto), sino tambin por un criterio cualitativo (el fin no es la investigacin, sino obtener un beneficio teraputico para el sujeto). Y dado que el fin no es la investigacin, es decir, una actividad dirigida a probar una hiptesis, sino a la consecucin de un beneficio teraputico ante el fracaso de las terapias convencionales ya autorizadas, el tamao de la muestra es irrelevante, a diferencia de los ensayos en los que dicho requisito es especialmente importante. Promotor: individuo, empresa, institucin u organizacin responsable del inicio, gestin y/o financiacin de un ensayo clnico. Monitor: profesional capacitado con la necesaria competencia clnica, elegido por el promotor, que se encarga del seguimiento directo de la realizacin del ensayo. Sirve de vnculo entre el promotor y el investigador principal, cuando stos no concurran en la misma persona. Organizacin de Investigacin por contrato (CRO): persona fsica o jurdica contratada por el promotor para realizar funciones o deberes del promotor en relacin con el ensayo clnico. Investigador: mdico o persona que ejerce una profesin reconocida para llevar a cabo investigaciones en razn de su formacin cientfica y de su experiencia en la atencin sanitaria requerida. El investigador es responsable de la realizacin del ensayo clnico en un centro. Si es un equipo el que realiza el ensayo en un centro, el investigador es el responsable del equipo y puede denominarse investigador principal. Protocolo: documento donde se describen los objetivos, el diseo, la metodologa, las consideraciones estadsticas y la organizacin de un ensayo. Sujeto del ensayo: individuo que participa en un ensayo clnico, bien recibiendo el medicamento en investigacin, bien como control. Consentimiento Informado: decisin, que debe figurar por escrito y estar fechada y firmada, de participar en un ensayo clnico adoptada voluntariamente por una persona capaz de dar su consentimiento tras
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haber sido debidamente informada y documentada acerca de su naturaleza, importancia, implicaciones y riesgos. Comit tico de Investigacin Clnica (CEIC): organismo independiente, constituido por profesionales sanitarios y miembros no sanitarios, encargado de velar por la proteccin de los derechos, seguridad y bienestar de los sujetos que participen en un ensayo y de ofrecer garanta pblica al respecto, mediante un dictamen sobre el protocolo del ensayo, la idoneidad de los investigadores y la adecuacin de las instalaciones, as como los mtodos y los documentos que vayan a utilizarse para informar a los sujetos del ensayo con el fin de obtener su consentimiento informado. En el caso de ensayos clnicos multicntricos, el Comit tico de Investigacin Clnica encargado de emitir el dictamen se denomina Comit tico de Investigacin Clnica de Referencia. Reaccin Adversa: toda reaccin nociva y no intencionada a un medicamento en investigacin, independientemente de la dosis administrada. Inspeccin: revisin oficial por una autoridad competente de los documentos, las instalaciones, los archivos, los sistemas de garanta de calidad y cualesquiera otros elementos que la autoridad competente considere relacionados con el ensayo clnico y que puedan encontrarse en el lugar del ensayo, en las instalaciones del promotor y/o de la organizacin de investigacin por contrato, o en cualquier otro establecimiento que la autoridad competente considere oportuno inspeccionar. Sin embargo, a pesar de la anterior descripcin conceptual, los ensayos clnicos presentan problemas de diferente ndole: clnicos, metodolgicos, econmicos, ticos y, adems, legales. As, el artculo 10 del Real Decreto 223/2004 seala que al Comit tico de Investigacin Clnica le corresponde evaluar los aspectos metodolgicos, ticos y legales de los ensayos clnicos. Entre dichas cuestiones, los problemas legales ocupan un papel principal en el mbito de la investigacin clnica, y buena muestra de la importancia que tienen lo constituye el hecho que tanto en el actual Real Decreto 223/2004 como en el anterior Real Decreto 561/1993 se establece que en los Comits ticos de Investigacin Clnica deber incluirse un miembro licenciado en Derecho. Seala el artculo 12 del Real Decreto 223/2004, en el que se regula la composicin de los CEICs, literalmente, que al menos dos miembros deben ser ajenos a las profesiones sanitarias, uno de los cuales deber ser licenciado en Derecho. La necesaria
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presencia de un licenciado en Derecho viene justificada, como es obvio, porque todos los ensayos clnicos a valorar muestran siempre, en mayor o menor medida, cuestiones legales referidas a la informacin, voluntariedad, confidencialidad o cobertura de daos. Regulacin normativa La regulacin de los ensayos clnicos se recoge, principalmente, en el Real Decreto 223/2004, de 6 de febrero, por el que se regulan los ensayos clnicos con medicamentos. Dicho Real Decreto se aprueba en desarrollo de la Ley 25/1990, de 20 de diciembre, del Medicamento y viene a sustituir al anterior Real Decreto 561/1993, de conformidad con lo exigido por la Directiva 2001/20/CE, del Parlamento Europeo y del Consejo, de 4 de abril de 2001 (LCEur 2001\1529), relativa a la aproximacin de las disposiciones legales, reglamentarias y administrativas de los Estados miembros sobre la aplicacin de buenas prcticas clnicas en la realizacin de ensayos clnicos de medicamentos de uso humano, que exiga armonizar las legislaciones de los Estados miembros de la Unin Europea sobre ensayos clnicos. Asimismo, la modificacin normativa vino motivada tambin por la aprobacin de la Ley de Autonoma del Paciente, que, al ocuparse de la regulacin de diversos derechos y obligaciones de los pacientes y usuarios de los servicios sanitarios alcanzaba tambin al mbito de los ensayos clnicos. El Real Decreto 223/2004, permanece en vigor tras la aprobacin de la Ley 29/2006, de 26 de julio, de Garantas y Uso Racional de los Medicamentos y Productos Sanitarios (Disposicin Derogatoria nica). Junto a dicha norma principal y a la propia Ley del Medicamento, encontramos otras normas que tambin contienen cuestiones que vienen referidas a los ensayos clnicos. As, la Ley 41/2002, de 14 de noviembre, Bsica Reguladora de la Autonoma del Paciente y de Derechos y Obligaciones en Materia de Informacin y Documentacin Clnica, en adelante, Ley de Autonoma del Paciente, establece que todo paciente o usuario tiene derecho a ser advertido sobre la posibilidad de utilizar los procedimientos de pronstico, diagnstico y teraputicos que se le apliquen en un proyecto docente o de investigacin, que en ningn caso podr comportar riesgo adicional para su salud (art. 8.4).
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Igualmente, podemos destacar tambin, aunque no se trate de una norma en sentido estricto, el Cdigo de tica y Deontologa Mdica de la Organizacin Mdica Colegial (OMC) de 1999 que dispone que el avance en Medicina est fundado en la investigacin y por ello no puede prescindir, en muchos casos, de la experimentacin sobre seres humanos, que slo podr realizarse cuando lo que se quiere experimentar haya sido satisfactoriamente estudiado y de acuerdo con los criterios, reglas o principios fijados en la ley (art. 29). Para concluir, es importante tambin destacar la importancia que en este mbito tienen las circulares y aclaraciones de la Agencia Espaola del Medicamento y Productos Sanitarios que, pese a no constituir tampoco normas jurdicas en sentido estricto, s que poseen un papel muy relevante a la hora de interpretar el Real Decreto 223/2004. Dichas circulares y aclaraciones tratan de completar los vacos legales o problemas de interpretacin del mismo. Igualmente, deben se tenidas en cuenta las Normas de Buena Prctica Clnica que le corresponde dictar al Ministerio de Sanidad y Consumo. stas son el conjunto de condiciones que debe cumplir un ensayo clnico para asegurar que se ha efectuado siguiendo un protocolo cientficamente adecuado, respetando los derechos de los sujetos y garantizando la veracidad de los datos y resultados obtenidos. Las mismas se encuentran reguladas en la Orden SCO/256/2007, de 5 de febrero, por la que incorpora al ordenamiento jurdico interno la Directiva 2005/28/CE de la Comisin, de 8 de abril, por la que se establecen los principios y las directrices detalladas de las buenas prcticas clnicas respecto a los medicamentos en investigacin de uso humano. Elementos subjetivos de un ensayo clnico En el ensayo clnico participan de ordinario cuatro modalidades de sujetos: el promotor, el monitor, el investigador y los sujetos. As, tal y como se apuntaba en el apartado 2 del presente captulo, el promotor, es el individuo, empresa, institucin u organizacin responsable del inicio, gestin y/o financiacin de un ensayo clnico. Se encarga de solicitar por escrito el dictamen del Comit tico de Investigacin Clnica, debiendo acompaar la documentacin que ha de ser evaluada por ste, abonar las correspondientes compensaciones y gastos a los sujetos del ensayo, comunicar al Ministerio Fiscal las autorizaciones de ensayos clnicos en los que est
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prevista la participacin de menores o incapaces, contratar el seguro de responsabilidad civil o la garanta financiera, notificar el informe final del ensayo y firmar el contrato del ensayo clnico con los responsables del centro sanitario en el que vaya a desarrollarse. Junto a estas responsabilidades tambin tiene las siguientes: establecer y mantener un sistema de garantas y control de calidad, con procedimientos normalizados de trabajo escritos, de forma que los ensayos sean realizados y los datos generados, documentados y comunicados de acuerdo con el protocolo, las normas de buena prctica clnica y lo dispuesto en las normas, seleccionar al investigador ms adecuado segn su cualificacin y medios disponibles, y asegurarse de que ste llevar a cabo el estudio tal como est especificado en el protocolo, proporcionar la informacin bsica y clnica disponible del producto en investigacin y actualizarla a lo largo del ensayo, suministrar de forma gratuita los medicamentos en investigacin, garantizar que se han cumplido las normas de correcta fabricacin y que las muestras estn adecuadamente envasadas y etiquetadas, designar al monitor y comunicar a las autoridades sanitarias, a los investigadores y a los Comits ticos de Investigacin Clnica involucrados en el ensayo las sospechas de reacciones adversas graves e inesperadas. Finalmente, el promotor tiene la obligacin de publicar los resultados del ensayo, sean positivos o negativos, en revistas cientficas. El monitor es el profesional capacitado con la necesaria competencia clnica, elegido por el promotor, que se encarga del seguimiento directo de la realizacin del ensayo. Sirve de vnculo entre el promotor y el investigador principal, cuando stos no concurran en la misma persona. Tiene las siguientes responsabilidades: visitar al investigador antes, durante y despus del ensayo para comprobar el cumplimiento del protocolo, garantizar que los datos son registrados de forma correcta y completa, as como asegurarse de que se ha obtenido el consentimiento informado de todos los sujetos antes de su inclusin en el ensayo, cerciorarse de que los investigadores y el centro donde se realizar la investigacin son adecuados para este propsito durante el periodo de realizacin del ensayo, asegurarse de que tanto el investigador principal como sus colaboradores han sido informados adecuadamente y garantizar en todo momento una comunicacin rpida entre investigador y promotor, verificar que el investigador cumple el protocolo y todas sus modificaciones aprobadas, comprobar que el almacenamiento, distribucin, devolucin y documentacin de los medi82
camentos en investigacin es seguro y adecuado, y remitir al promotor informes de las visitas de monitorizacin y de todos los contactos relevantes con el investigador El investigador es el mdico o persona que ejerce una profesin reconocida para llevar a cabo investigaciones en razn de su formacin cientfica y de su experiencia en la atencin sanitaria requerida. Adems, es el responsable de la realizacin del ensayo clnico en un centro. Si es un equipo el que realiza el ensayo en un centro, el investigador es el responsable del equipo y puede denominarse investigador principal. Tiene la responsabilidad de conocer a fondo las propiedades de los medicamentos en investigacin, garantizar que el consentimiento informado se recoge de conformidad a lo establecido en las normas, recoger, registrar y notificar los datos de forma correcta y garantizar su veracidad y notificar inmediatamente los acontecimientos adversos graves o inesperados al promotor. Diferente del investigador principal, es el denominado investigador coordinador que es el responsable de la coordinacin de los investigadores de todos los centros que participan en un ensayo clnico multicntrico (ensayo que se desarrolla en ms de un centro sanitario). Por ltimo, el sujeto del ensayo aparece definido en trminos muy escuetos: individuo que participa en un ensayo clnico, bien recibiendo el medicamento en investigacin, bien como control. As pues, el concepto de sujeto de ensayo alcanza no slo al sujeto que recibe la medicacin que se investiga, sino tambin el sujeto que recibe medicacin ya autorizada, pero empleada en el ensayo a los meros efectos de control o comparacin y el que recibe meramente placebo. El consentimiento informado El Real Decreto 223/2004, define el consentimiento informado como la decisin, que debe figurar por escrito y estar fechada y firmada, de participar en un ensayo clnico adoptada voluntariamente por una persona capaz de dar su consentimiento tras haber sido debidamente informada y documentada acerca de su naturaleza, importancia, implicaciones y riesgos (art. 2 m). La definicin consagra dos derechos distintos pero que van muy enlazados: el deber de informar y el deber de obtener el consentimiento o auto83
rizacin del sujeto para el ensayo. Por ello, el consentimiento se documentar mediante una hoja de informacin para el sujeto y el documento de consentimiento. Sin embargo, el hecho de que los ensayos clnicos constituyan una excepcin al principio general de informacin verbal consagrado por la Ley de Autonoma del Paciente, y que se exija la forma escrita de la informacin a travs de la correspondiente hoja, no excluye la informacin verbal por parte del investigador. La informacin escrita no se exige como medio de cumplimentar el deber de informacin al paciente, sino como mero instrumento que garantiza o acredita que dicho deber de informacin se ha satisfecho en el caso concreto. La informacin escrita no sustituye a la informacin verbal que habr que facilitar en todo caso, sino que la complementa. As, se dispone en el propio Real Decreto 223/2004: el sujeto del ensayo deber otorgar su consentimiento despus de haber entendido, mediante una entrevista previa con el investigador o un miembro del equipo de investigacin, los objetivos del ensayo, sus riesgos e inconvenientes, as como las condiciones en las que se llevar a cabo (art. 7.2). Para acreditar la veracidad de la entrevista, es oportuno tambin anotar en la historia clnica del sujeto (habitualmente, el sujeto es paciente) que se ha facilitado la informacin del ensayo y que se ha firmado el correspondiente consentimiento. A estos efectos, la Ley de Autonoma del Paciente seala en su artculo 4 que se dejar constancia en la historia clnica que se ha proporcionado la informacin. El Real Decreto tambin exige que el sujeto que presta el consentimiento sea una persona capaz. La incapacidad viene referida tanto a aquella que impida al sujeto firmar personalmente la hoja, pero no as entender y autorizar verbalmente el ensayo, como a la que impide a una persona regir sus actos. Por lo que a la primera se refiere, su regulacin es muy sencilla y, as, el mismo artculo 2 dispone que en el supuesto de que el sujeto tenga un impedimento para escribir, el consentimiento podr otorgarse en casos excepcionales de forma oral en presencia de al menos un testigo. Un error que en ocasiones se comete en los protocolos de ensayos clnicos es recoger dicha posibilidad de otorgar verbalmente el consentimiento y, al mismo tiempo, tener previsto que el sujeto deba completar personalmente durante el ensayo un cuaderno (de vida o dolor, por ejemplo). Tal hecho supone un contrasentido porque si el sujeto no puede otorgar su consentimiento por
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escrito al tener un impedimento para escribir, difcilmente podr completar personalmente un cuaderno o cuestionario. Por otro lado, debe recordarse que el testigo deber ser una persona ajena al equipo investigador o asistencial, pudiendo ser un familiar o, en supuestos excepcionales, un representante de los servicios de Atencin al Paciente del centro en el que vaya desarrollarse el ensayo. Por lo que se refiere a la incapacidad que impide a una persona regirse por si misma, el Real Decreto distingue entre los menores de edad y los incapaces mayores: a) El consentimiento del menor de edad deber obtenerse de los padres o representantes legales y, cuando el menor tenga doce o ms aos, deber prestar adems su consentimiento para participar en el ensayo. Qu ocurre cuando la voluntad del menor y la de sus padres no coinciden? Pues bien, el artculo 7.3 a) 3.. del Real Decreto 223/2004 dispone que el investigador aceptar el deseo explcito del menor de negarse a participar en el ensayo o de retirarse en cualquier momento, cuando ste sea capaz de formarse una opinin en funcin de la informacin recibida. Esta norma viene a consagrar en el mbito de los ensayos clnicos la emergente figura del menor maduro que ya regulara con anterioridad la Ley de Autonoma del Paciente. El artculo 9.3 c) de esta Ley dispone que el menor emancipado o de diecisis o ms aos de edad es el titular, y no sus padres o representantes, del derecho a autorizar el tratamiento mdico. As pues, la voluntad del menor que muestra madurez, lo que debe presumirse a partir de los diecisis aos de edad, debe prevalecer sobre la de sus padres. En todo caso, en los supuestos ms conflictivos y, sobre todo, cuando el ensayo clnico pueda suponer un posible beneficio teraputico para el menor, lo conveniente sera trasladar la decisin a la autoridad judicial o Ministerio Fiscal. En este sentido, no debemos olvidar que la representacin que los padres ostentan sobre sus hijos menores no determina que aquellos tengan libertad a la hora de decidir sobre sus hijos, sino que siempre deben actuar en beneficio de su representado. Si el investigador considera que el ensayo clnico puede representar un beneficio teraputico para el menor y los padres se niegan de forma injustificada a que l mismo sea incluido en un ensayo, lo ms adecuado sera poner la situacin en conocimiento de la autoridad judicial al poderse presumir que la represen85
tacin y tutela que ostentan los padres no estn ejercindola en beneficio de su hijo menor. b) Por lo que se refiere a los incapaces adultos, la informacin se facilitar y el consentimiento lo otorgar el representante legal. Sin embargo, cuando la incapacidad del sujeto no le impida totalmente entender la informacin acerca del ensayo, este deber prestar adems su consentimiento para participar en el ensayo, despus de haber recibido toda la informacin pertinente adaptada a su nivel de entendimiento. En este caso, el investigador deber tener en cuenta la voluntad de la persona incapaz de retirarse del ensayo. Por lo tanto, el sujeto incapaz no queda totalmente excluido de la relacin de informacin y consentimiento, sino que debe participar en funcin de su grado de capacidad. Para concluir, se admite la posibilidad de que se realice el ensayo clnico en un adulto incapaz sin contar con el consentimiento de su representante legal o familiar ms prximo, exigindose, a tales efectos, los siguientes requisitos: el ensayo clnico debe tener un inters especfico para la poblacin en la que se realiza la investigacin, debe estar justificado por razones de necesidad en la administracin del medicamento en investigacin, la existencia un riesgo inmediato grave para la integridad fsica o psquica del sujeto, la ausencia de alternativa teraputica apropiada en la prctica clnica, la imposibilidad de obtener el consentimiento del sujeto o el de su representante legal y todo ello debe estar previsto en el protocolo. Sin embargo, con carcter previo, en todos los supuestos, la informacin debe comprender los objetivos del ensayo, sus riesgos e inconvenientes, as como las condiciones en las que se llevar a cabo, y el derecho a retirarse del ensayo en cualquier momento sin que ello le ocasione perjuicio alguno. El sujeto participante en un ensayo clnico, o su representante legal, podrn revocar su consentimiento en cualquier momento, sin expresin de causa. En cuanto a la forma, el documento debe ser claro, comprensible y en la lengua del sujeto. Por otro lado, en lo que viene referido a los sujetos menores de edad que deban prestar el consentimiento junto con sus representantes legales, la comprensibilidad exige que se elaboren hojas de informacin adaptadas al nivel de madurez de dichos sujetos menores.
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La confidencialidad dentro del ensayo clnico Uno de los aspectos mas importantes en cuanto a la proteccin y respeto de los pacientes dentro de un ensayo clnico, lo constituye la intimidad personal de los sujetos fuente, traducido en la proteccin de datos de carcter personal mediante el cumplimiento de lo dispuesto en la Ley Orgnica 15/1999, de 13 de diciembre, de Proteccin de Datos de Carcter Personal, en adelante, Ley Orgnica de Proteccin de Datos. En este sentido, es rigurosamente obligatorio recoger dentro de la hoja de informacin al paciente, un apartado especifico en el que expongamos cules y de que modo, se protegern, no solo su propia informacin personal, sino sus derechos respecto al uso y destino de la informacin personal que se trata en el ensayo clnico, as como cuales sern las medidas destinadas por el Promotor y resto de entidades con acceso a las mismas se adoptaran para su proteccin, las cuales se concretaran en lo dispuesto por el Real Decreto 1720/2007, de 21 de diciembre, por el que se aprueba el Reglamento de desarrollo de la Ley Orgnica 15/1999, de 13 de diciembre, de proteccin de datos de carcter personal, en adelante R.D. 1720/2007. Dentro de los trminos obligatorios de informacin, la propia Ley Orgnica de Proteccin de Datos recoge en el artculo 5.1., los trminos de informacin previa obligatoria al tratamiento de datos de carcter personal, incluidos los datos relativos a la salud de las personas1. Igualmente, aade la referida normativa que, para los casos en los que se utilicen cuestionarios u otros impresos para la recogida de informacin personal, como es el caso de los ensayos clnicos, figurarn en los mismos, en forma claramente legible, las advertencias a que se refiere el citado articulo 5.1. Sin embargo, conforme al principio de seguridad jurdica, el abanico de conceptos a informar a los sujetos participantes en un ensayo clnico es ms amplio que lo eminentemente recogido por el referido articulo 5.1 de la Ley Orgnica de Proteccin de Datos. Y ello, obedece a la propia metodologa del tipo y configuracin de los distintos tratamientos de la informacin personal de los participantes a lo largo de un ensayo clnico. Nos referimos concretamente a los mltiples y distintos accesos que se llevan a cabo por parte del personal y entidades autorizadas al efecto, as como a la transferencia internacional de la informacin personal facilitada por los propios participantes al margen de la informacin propiamente generada durante el ensayo clnico.
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As, conviene remarcar aquellos aspectos de mayor importancia, no slo para respetar en todo momento la autonoma de los propios sujetos fuente, sino para garantizar una proteccin en los distintos tratamientos y accesos que puedan llevarse a cabo durante el proceso investigador. As, al objeto de garantizar la confidencialidad e intimidad personal de los sujetos fuente, uno de los aspectos de mayor importancia reside en la codificacin de toda la informacin que se recabe de los mismos. Dicha codificacin supone la sustitucin de la identidad del sujeto fuente por un cdigo alfanumrico, si bien, ello no obsta para que tambin, incluso en dichos casos, la Ley Orgnica de Proteccin de Datos sea de aplicacin2. Por ello, la exigencia de garantizar una seguridad ptima en todos los procesos de tratamiento de informacin personal constituye uno de los aspectos de mayor importancia en el desarrollo de todo ensayo clnico, mxime, en los casos en los que se lleven a efecto transferencias internacionales de informacin personal a pases terceros fuera de la Unin Europea, territorios que la Agencia Espaola de Proteccin de Datos no estima como seguros y que obliga al Promotor, por un lado, a la adopcin las mismas garantas de seguridad exigidas por la normativa espaola, as como a informar expresamente a los participantes del destino de dicha informacin (tercer pas), so pena de que en caso de no informarse de tal extremo, la nica viabilidad legal para llevar a efecto tal transferencia, conllevara un comunicado previo al Director de la Agencia Espaola de Proteccin de Datos. Por ello, se aconseja de forma expresa disponer con carcter previo en la hoja de informacin a los pacientes, del destino tanto de la informacin personal recabada de los mismos, como de la generada a lo largo del estudio de cada uno de ellos, adoptndose en dicha transferencia, las medidas de seguridad exigidas por la normativa espaola para evitar revelacin de identidades ante prdidas de informacin o accesos no autorizados (codificacin). Asimismo, es frecuente que, en contra de lo recogido en el artculo 5.1 de la Ley Orgnica de Proteccin de Datos citado anteriormente, no se recoja en la hoja de informacin previa cules son y cmo poder ejercitar, los derechos de acceso, rectificacin, cancelacin y oposicin que la referida norma legal reconoce a toda persona que cede su informacin personal con una finalidad concreta. Por ello, se recomienda la trascripcin expresa de los mismos en la hoja de informacin previa, as como la forma
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y persona o direccin donde dirigir dicha solicitud. A este respecto, quedan prohibidos los supuestos en los que el Promotor establezca como medio para que el interesado pueda ejercitar sus derechos el envo de cartas certificadas o semejantes, la utilizacin de servicios de telecomunicaciones que implique una tarificacin adicional al afectado o cualesquiera otros medios que impliquen un coste excesivo para el interesado3. En relacin con lo apuntado en el prrafo anterior, es igualmente necesario remarcar una cuestin que en ocasiones puede generar dudas. Nos referimos a los casos en los que un sujeto fuente ejerce el derecho de revocacin a continuar participando en un ensayo clnico. Este supuesto, conlleva de forma automtica el bloqueo de la informacin personal generada por su participacin en el ensayo clnico. As, si bien a partir de dicha revocacin no podrn generarse ms datos referentes a este participante, la informacin recabada hasta ese momento, en el caso de ser til, podr ser utilizada a todos los efectos por el Investigador Principal o el Promotor, si fuera de inters en todo caso, a efectos de validacin de la eficacia del ensayo clnico. La realizacin de estudios retrospectivos y/o epidemiolgicos mediante el acceso a historias clnicas de pacientes por parte de facultativos que no han participado en la asistencia sanitaria de los mismos Nos encontramos ante una situacin conflictiva, al menos desde el punto de vista legal, derivada en gran medida por la falta de regulacin especfica o cuanto menos, regulacin incompleta, para abordar este tipo de estudios mediante el acceso a historias clnicas, tanto en soporte papel como en soporte electrnico. En este sentido, con la implantacin de la Historia Clnica Electrnica puede, al menos, paliarse que los profesionales de la sanidad incurran en determinadas responsabilidades por un acceso o tratamiento ilegtimo de la citada informacin personal, consecuencia de dudas de interpretacin. Si bien la Ley General de Sanidad de 1986 destinaba un Ttulo de forma ntegra al Fomento de la Investigacin4, su reflejo en la posterior Ley de Autonoma del Paciente queda encuadrado en su artculo 16.3 de la siguiente forma: al objeto de llevarse a cabo este tipo de estudios, el acceso a la historia clnica obliga a preservar los datos de identificacin personal del paciente, separados de los de carcter clnico-asistencial, de mane89
ra que, como regla general, quede asegurado el anonimato, salvo que el propio paciente haya dado su consentimiento para no separarlos5. As, entendemos la existencia de una laguna legal en este aspecto, por cuanto segn el referido artculo 16.3 de la Ley de Autonoma del Paciente, el desarrollo de este tipo de estudios retrospectivos implicara conseguir con carcter previo al inicio de los mismos el consentimiento de cada paciente sobre el que se realice el susodicho estudio. Sin embargo, el citado art. 16.3 al que hemos hecho referencia, ofrece dos posibilidades para su acceso por profesional sanitario no interviniente en el proceso asistencial del mismo: consentimiento del paciente o, en caso contrario, disociacin previa al acceso de la informacin clnica. Sin embargo, es patente que para que pueda procederse por los investigadores participantes en un estudio, a trabajar con datos disociados (en caso de no constar con el consentimiento del paciente), lo mismo, ha de haberse gestionado con anterioridad a la recepcin de dicha informacin clnica disociada; si bien, por persona distinta a los mismos. As, ante esta laguna legal evidente, pueden plantearse las siguientes soluciones; almacenar la informacin clnica directamente disociada para este tipo de usos, lo cual es poco viable en la actualidad, sobre todo en sistemas de tratamiento de historias clnicas a travs de soporte papel, o bien, la conformacin de historias clnicas electrnicas diseadas por el sistema de mdulos de informacin. Al respecto de este ltimo supuesto, de acuerdo al documento de trabajo sobre el tratamiento de datos personales relativos a la salud en los historiales mdicos electrnicos elaborado por el Grupo de Trabajo sobre Proteccin de Datos del Artculo 296, se destaca la creacin y presentacin de mdulos para el tratamiento informatizado del historial clnico de un paciente; concretamente, consiste en articular una opcin de disociacin automtica de datos clnicos de los datos identificativos del paciente, de tal modo que, en los casos en los que no se disponga del consentimiento del paciente para tales fines de investigacin, pueda remitirse, a travs de un medio seguro, la informacin medica de los historiales clnicos seleccionados, directamente disociada a los investigadores correspondientes. As todo, dada la laguna existente, al objeto de contar con una mnima seguridad respecto a la legitimidad de este tipo de accesos, se aconseja el sometimiento del estudio retrospectivo correspondiente a dictamen de un Comit de tica de Investigacin Clinica, que nos oriente
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respecto a las pautas y obligaciones necesarias a desarrollar, antes de proceder al acceso y tratamiento de la informacin clnica con los fines investigadores pretendidos. El seguro o la garanta financiera El artculo 8 del Real Decreto 223/2004 dispone que nicamente podr realizarse un ensayo clnico con medicamentos en investigacin si, previamente, se ha concertado un seguro u otra garanta financiera (aval, fianza, etc...) que cubra los daos y perjuicios que como consecuencia del ensayo puedan resultar para la persona en que hubiera de realizarse. Sin embargo, la contratacin de dicho seguro o garanta financiera no se exigir cuando el ensayo se refiera nicamente a medicamentos autorizados en Espaa, su utilizacin en el ensayo se ajuste a las condiciones de uso autorizadas y el Comit tico de Investigacin Clnica considere que las intervenciones a las que sern sometidos los sujetos por su participacin en el ensayo suponen un riesgo equivalente o inferior al que correspondera a su atencin en la prctica clnica habitual. As pues, en el momento que la aplicacin del medicamento suponga un riesgo mnimamente superior a la prctica clnica habitual debe exigirse el seguro o garanta financiera. Un ejemplo, podra venir constituido por aquellos ensayos que, aunque emplean un frmaco autorizado y en las condiciones de uso autorizadas, pero que, con ocasin del mismo, aaden alguna extraccin de sangre adicional a las previstas con ocasin de la prctica clnica habitual. En este caso, la extraccin supone ya un riesgo superior, aunque mnimo, respecto de la prctica habitual y, en consecuencia, debera exigirse ya el seguro o garanta financiera. Para acreditar que se ha cumplido con este requisito legal de especial importancia, es conveniente que el correspondiente Comit tico de Investigacin Clnica solicite que se acompae no una mera certificacin emitida por la compaa aseguradora en la que se haga constar que el ensayo se encuentra asegurado en los trminos exigidos por el Real Decreto 223/2004, sino una copia del condicionado de la pliza. A tales efectos, es preciso recordar que el artculo 16.2 g) del Real Decreto 223/2004 dispone que el promotor, al solicitar el dictamen del Comit tico de Investigacin Clnica, debe acompaar, entre otra documentacin, una copia de la pliza del seguro o del justificante de la garanta financiera del
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ensayo clnico o un certificado de sta, cuando proceda. As pues, segn se expresa el Real Decreto no basta con acompaar una certificacin emitida por la compaa aseguradora, sino que hay que acompaar la pliza con su condicionado. Aunque se trate ya de un caso muy excepcional en la prctica, es importante recordar que las certificaciones emitidas por el propio promotor en las que pone de manifiesto que tiene suscrita un seguro en los trminos exigidos por el Real Decreto 223/2004 no tienen ningn valor legal. Si se admite la aportacin de una mera certificacin sta debe haber sido emitida, al menos, por la compaa aseguradora. Cuando lo que se acompaa al protocolo es una mera certificacin de la compaa aseguradora, es importante comprobar que explcitamente el seguro cubre el ensayo que se est evaluando, es decir, que se certifique por la compaa aseguradora que el ensayo en cuestin est explcitamente cubierto, coincidiendo el ttulo del ensayo y el que consta en la certificacin. La contratacin del seguro o garanta financiera corresponde al promotor y debe cubrir la responsabilidad del propio promotor, del investigador principal y sus colaboradores, y del hospital o centro donde se lleve a cabo el ensayo clnico. Por lo que se refiere al contenido de la correspondiente pliza de seguro, lo nico que establece el Real Decreto 223/2004, adems de lo que acabamos de sealar acerca de que el investigador, colaboradores y hospital o centro deban figurar como asegurados de la misma, son unos lmites mnimos de indemnizacin por vctima y siniestro. As, se establece un lmite mnimo por vctima de 250.000 euros o de 25.000 euros anuales, cuando la indemnizacin se fije como renta anual constante o creciente, y un lmite por siniestro de 2.500.000 euros. En virtud del primer lmite, la compaa de seguros garantiza el pago de una indemnizacin hasta dicho lmite. Por lo que se refiere al segundo lmite, por siniestro, implica que, en aquellos casos en los que, como consecuencia de un mismo ensayo se hayan producido varios afectados, la compaa aseguradora slo garantiza un importe total, sumadas todas las reclamaciones de los sujetos afectados por el mismo ensayo, que no exceda de dicho lmite. Es decir, si la suma de todas las indemnizaciones reconocidas a todos los afectados por un mismo ensayo supera los 2.500.000 euros, la compaa aseguradora no estar obligada a pagar por encima de dicho lmite, prorratendose el importe lmite entre todos los afectados.
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Por otro lado, respecto al contenido de la pliza del seguro, la misma no debe recoger ningn tipo de franquicia ni relacin de riesgos excluidos que condicionen la cobertura por los importes mnimos que exige el Real Decreto. La pliza no puede establecer, por ejemplo, una franquicia de un importe mnimo, tal como seran 3.000 euros o similar, de manera que slo cubrira las reclamaciones que superen dicho importe. La cobertura que impone el Real Decreto es sin ningn tipo de franquicia o franjas de indemnizacin sin cubrir. Tampoco podran recogerse exclusiones de cobertura, tales como, que el investigador no haya seguido correctamente el protocolo. Clusulas tpicas de exclusin de cobertura son: el dao ocasionado dolosamente por parte del investigador o los daos derivados de ensayos que no cuenten con el dictamen del Comit tico Investigacin Clnica o la autorizacin administrativa correspondiente. En cuanto a los apartados de las hojas de informacin que vengan referidas al seguro, es importante exigir dos cuestiones: En primer lugar, que no pueden recogerse en las mismas ninguna frase que limite o condicione los derechos que tiene el sujeto en relacin a la exigencia de responsabilidades legales por daos sufridos con ocasin del ensayo. En segundo lugar, que debe identificarse la aseguradora y el nmero de pliza con el fin de facilitar el futuro ejercicio de acciones legales por parte del sujeto que haya sufrido un dao. Sub-estudios con muestras biolgicas Una de las actividades de investigacin cada vez ms frecuentes dentro del contexto de los ensayos clnicos, actividades experimentales igualmente, que se desarrollan en el mbito de las ciencias de la salud y que en la mayora de las ocasiones se llevan a cabo para complementar o validar la eficacia del propio ensayo clnico del que traen causa, lo constituyen los sub-estudios con muestras biolgicas. Tales sub-estudios constituyen autnticos proyectos de investigacin biomdica que encuentran su regulacin, no en el Real Decreto 223/2004, sino en la Ley 14/2007, de 3 de julio, de investigacin biomdica, y que se circunscriben, como decamos, a la investigacin con productos o muestras biolgicas o celulares. Sin perjuicio de que se trata de dos conceptos diferentes, los ensayos clnicos (con frmacos) y los
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proyectos de investigacin biomdica, poseen caractersticas y fines muy similares, mxime cuando, en ocasiones, stos se encuentran supeditados al propio ensayo clnico motivador de su desarrollo. As, es habitual que junto con el propio ensayo clnico se pretenda desarrollar tambin un estudio de farmacogentica o farmacogenmica, y ello, con el propsito de avanzar hacia una medicina y farmacia presididas por el dogma de un medicamento para todos a una medicina personalizada o individualizada. En efecto, este ltimo propsito constituye en la actualidad una finalidad perfectamente definida y consensuada entre los distintos organismos rectores dentro de la investigacin de las ciencias de la salud. As, ha de matizarse cules son los requisitos necesarios para que un sub-estudio con muestras biolgicas cumpla de forma ntegra la normativa en materia de investigacin biomdica que lo ampara. El primer requisito se centra en la necesidad de conformar un documento de consentimiento informado (firmas) independiente del propio del ensayo clnico principal. Ello, no obsta para que la hoja de informacin a trasladar al sujeto fuente pueda ser conjunta, ensayo clnico sub-estudio, explicando de forma clara y separada cules son los propsitos de cada uno de los estudios en cuestin; sin embargo, esta formula nicamente podra utilizarse en aquellos casos en los que el sub-estudio se encontrara vinculado directamente a la eficacia del ensayo clnico principal, destruyndose las muestras a su finalizacin. En el resto de supuestos, es decir, cuando no se vayan a destruir las muestras utilizadas tras la validacin del ensayo clnico por tener intencin de destinarlas a la investigacin biomdica en general, mediante su depsito en un Biobanco, es imperativo tambin la utilizacin de hojas de informacin independientes, donde se recoja, en el caso de la cesin de muestras, los requisitos exigidos por la propia Ley 14/2007, de Investigacin Biomdica. El segundo de los requisitos se centra en el contenido de la propia hoja de informacin relativa a los casos en los que tras la finalizacin del subestudio, se pretende la utilizacin de los excedentes de muestras biolgicas con fines de investigacin biomdica en general. Como se apuntaba en el prrafo anterior, el contenido del mismo viene regulado en el artculo 59 de la Ley 14/2007 de Investigacin Biomdica, y se centra principalmente en los siguientes aspectos:
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a. Finalidad de la investigacin o lnea de investigacin para la cual consiente. b. Beneficios esperados. c. Posibles inconvenientes vinculados con la donacin y obtencin de la muestra, incluida la posibilidad de ser contactado con posterioridad con el fin de recabar nuevos datos u obtener otras muestras. d. Identidad del responsable de la investigacin. e. Derecho de revocacin del consentimiento y sus efectos, incluida la posibilidad de la destruccin o de la anonimizacin de la muestra y de que tales efectos no se extendern a los datos resultantes de las investigaciones que ya se hayan llevado a cabo. f. Lugar de realizacin del anlisis y destino de la muestra al trmino de la investigacin: disociacin, destruccin, u otras investigaciones, y que en su caso, comportar a su vez el cumplimiento de los requerimientos previstos en esta Ley. En el caso de que estos extremos no se conozcan en el momento, se establecer el compromiso de informar sobre ello en cuanto se conozca. g. Derecho a conocer los datos genticos que se obtengan a partir del anlisis de las muestras donadas. h. Garanta de confidencialidad de la informacin obtenida, indicando la identidad de las personas que tendrn acceso a los datos de carcter personal del sujeto fuente. i. Advertencia sobre la posibilidad de que se obtenga informacin relativa a su salud derivada de los anlisis genticos que se realicen sobre su muestra biolgica, as como sobre su facultad de tomar una posicin en relacin con su comunicacin. j. Advertencia de la implicacin de la informacin que se pudiera obtener para sus familiares y la conveniencia de que l mismo, en su caso, transmita dicha informacin a aqullos. k. Indicacin de la posibilidad de ponerse en contacto con l/ella, para lo que podr solicitrsele informacin sobre el modo de hacerlo. Estos requisitos legales habrn de complementarse con los establecidos por el art. 47 de la misma Ley de Investigacin Medica, para los casos en los que el destino de las muestras sean proyectos de investigacin que conlleven estudios genticos: 1. Finalidad del anlisis gentico para el cual consiente. 2. Lugar de realizacin del anlisis y destino de la muestra biolgica al
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trmino del mismo, sea aqul la disociacin de los datos de identificacin de la muestra, su destruccin, u otros destinos, para lo cual se solicitar el consentimiento del sujeto fuente en los trminos previstos en esta Ley. 3. Personas que tendrn acceso a los resultados de los anlisis cuando aqullos no vayan a ser sometidos a procedimientos de disociacin o de anonimizacin. 4. Advertencia sobre la posibilidad de descubrimientos inesperados y su posible trascendencia para el sujeto, as como sobre la facultad de ste de tomar una posicin en relacin con recibir su comunicacin. 5. Advertencia de la implicacin que puede tener para sus familiares la informacin que se llegue a obtener y la conveniencia de que l mismo, en su caso, transmita dicha informacin a aqullos. 6. Compromiso de suministrar consejo gentico, una vez obtenidos y evaluados los resultados del anlisis. En ltimo lugar, uno de los mayores problemas que se plantean en la estructuracin de este tipo de ensayos clnicos (sub-estudios) es la contratacin de un seguro de Responsabilidad Civil distinto del que exige el propio R.D. 223/2004 regulador de los ensayos clnicos. Nos referimos a los casos en los que la obtencin de muestras biolgicas no coincida con la finalidad del propio ensayo clnico principal sino que se plante la posibilidad de una extraccin adicional de muestras, nica y exclusivamente, con el objetivo de destinar las mismas (adicionales) a futuros proyectos de investigacin independientes de las utilizadas con la finalidad de validar el ensayo clnico principal. En estos casos, la extraccin de una muestra biolgica adicional no necesaria para la validacin del ensayo clnico principal, con finalidad de ser utilizada para proyectos de investigacin futuros exigir, de conformidad con el art. 18.2 de la Ley 14/2007 de Investigacin Biomdica, la contratacin de un seguro de responsabilidad civil independiente del contratado en su caso para el ensayo clnico principal, y ello, con independencia de coincidir en el tiempo las extracciones destinadas a la validacin del estudio principal, pero que conlleve un procedimiento invasivo adicional, no necesariamente distinto. Dicho artculo dispone a estos efectos lo siguiente: 2. La realizacin de una investigacin que comporte un procedimiento invasivo en seres humanos exigir el aseguramiento previo de los daos
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y perjuicios que pudieran derivarse de aqulla para la persona en la que se lleve a efecto. A diferencia del seguro obligatorio para la realizacin de ensayos clnicos, donde el R.D. 223/2004 s define los lmites indemnizatorios y condiciones de contratacin del mismo, como puede apreciarse en el artculo 18.2 de la Ley de Investigacin Biomdica ya citado y trascrito, ste, no define por el contrario, los requisitos, condiciones y lmites mnimos exigidos en la contratacin de dicho seguro para la extraccin adicional de muestras biolgicas con fines de utilizacin en proyectos futuros. Sin embargo, y siempre a criterio del propio Comit de tica que valore dicha extraccin adicional, se aconseja que, por analoga, recoja idnticas garantas que el regulado para la realizacin de un ensayo clnico.
Referencias bibliogrficas: 1. Los trminos literales en los que se expresa dicho artculo son los siguientes: Los interesados a los que se soliciten datos personales debern ser previamente informados de modo expreso, preciso e inequvoco: a. De la existencia de un fichero o tratamiento de datos de carcter personal, de la finalidad de la recogida de stos y de los destinatarios de la informacin. b. Del carcter obligatorio o facultativo de su respuesta a las preguntas que les sean planteadas. c. De las consecuencias de la obtencin de los datos o de la negativa a suministrarlos. d. De la posibilidad de ejercitar los derechos de acceso, rectificacin, cancelacin y oposicin. e. De la identidad y direccin del responsable del tratamiento o, en su caso, de su representante. Cuando el responsable del tratamiento no est establecido en el territorio de la Unin Europea y utilice en el tratamiento de datos medios situados en territorio espaol, deber designar, salvo que tales medios se utilicen con fines de trmite, un representante en Espaa, sin perjuicio de las acciones que pudieran emprenderse contra el propio responsable del tratamiento. 2. Informe Jurdico 0533/2008 del Gabinete Jurdico de la Agencia Espaola de Proteccin de Datos: De este modo, si los datos relacionados con el seguimiento del ensayo se encuentran asociados a datos que pudieran permitir la asociacin de los mismos al concreto sujeto del mismo, como suceder en caso de que aqullos aparezcan asociados a un cdigo establecido por el investigador, cabr entender que el fichero se encuentra sometido a lo dispuesto en la Ley Orgnica 15/1999, debiendo implantarse en el mismo las medidas de seguridad previstas en dicha Ley y su Reglamento de desarrollo. Este suele ser el procedimiento seguido en el mbito de los ensayos clnicos, en los que ser posible la identificacin del sujeto del
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ensayo, incluso cuando alguno de los sujetos intervinientes en el mismo nicamente pueda acceder, en principio, a datos codificados. 3. Art. 24.3, pr. 2 del Real Decreto 1720/2007. 4. Ttulo VI, Captulo II y Captulo III, derogados por la Ley 14/2007, de 3 de julio, de Investigacin Biomdica. 5. Art. 16.3.- Ley 41/2002, de de 14 de noviembre, bsica reguladora de la Autonoma del Paciente y de Derechos y Obligaciones en Materia de Informacin y Documentacin Clnica: El acceso a la historia clnica con fines judiciales, epidemiolgicos, de salud pblica, de investigacin o de docencia, se rige por lo dispuesto en la Ley Orgnica 15/1999, de Proteccin de Datos de Carcter Personal, y en la Ley 14/1986, General de Sanidad, y dems normas de aplicacin en cada caso. El acceso a la historia clnica con estos fines obliga a preservar los datos de identificacin personal del paciente, separados de los de carcter clnico-asistencial, de manera que como regla general quede asegurado el anonimato, salvo que el propio paciente haya dado su consentimiento para no separarlos. Se exceptan los supuestos de investigacin de la autoridad judicial en los que se considere imprescindible la unificacin de los datos identificativos con los clnicoasistenciales, en los cuales se estar a lo que dispongan los jueces y tribunales en el proceso correspondiente. El acceso a los datos y documentos de la historia clnica queda limitado estrictamente a los fines especficos de cada caso. 6. Grupo de trabajo sobre proteccin de datos del artculo 29, Documento de trabajo sobre el tratamiento de datos personales relativos a la salud en los historiales mdicos electrnicos, pp. 17 -20. Otras referencias - Ley General de Sanidad de 1986. - Ley 41/2002, de 14 de noviembre, Bsica Reguladora de la Autonoma del Paciente y de Derechos y Obligaciones en Materia de Informacin y Documentacin Clnica. - Ley 29/2006, de 26 de julio, de Garantas y Uso Racional de los Medicamentos y Productos Sanitarios. - Real Decreto 223/2004, de 6 de febrero, por el que se Regulan los Ensayos Clnicos con Medicamentos. - Ley Orgnica 15/1999, de 13 de diciembre, de Proteccin de Datos de Carcter Personal - Real Decreto 1720/2007, de 21 de diciembre, por el que se aprueba el Reglamento de Desarrollo de la Ley Orgnica 15/1999, de 13 de diciembre, de Proteccin de Datos de Carcter Personal. - Ley 14/2007, de 3 de julio, de Investigacin Biomdica - Real Decreto.1015/2009, de 19 de junio, por el que se Regula la Disponibilidad de Medicamentos en Situaciones Especiales - Cdigo de tica y Deontologa Mdica de la Organizacin Mdica Colegial (OMC) de 1999 - Orden SCO/256/2007, de 5 de febrero, por la que incorpora al ordenamiento jurdico
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interno la Directiva 2005/28/CE de la Comisin, de 8 de abril, por la que se establecen los principios y las directrices detalladas de las buenas prcticas clnicas respecto a los medicamentos en investigacin de uso humano. - Grupo de trabajo sobre proteccin de datos del artculo 29, Documento de trabajo sobre el tratamiento de datos personales relativos a la salud en los historiales mdicos electrnicos.
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Captulo
CEIC. Composicin. Funciones
Francisco Abad Santos
Presidente del CEIC. Hospital Universitario de la Princesa. Madrid. Instituto de Investigacin Sanitaria Princesa.
Mara Ortega Gmez

Secretaria del CEIC. Hospital Universitario de la Princesa. Madrid.
Dolores Ochoa Mazarro

Coordinadora de la Unidad de Ensayos Clnicos. Hospital Universitario de la Princesa. Madrid. Instituto de Investigacin Sanitaria Princesa.
Esquema del captulo

Introduccin Definicin Requisitos de un CEIC: composicin, estructura e infraestructura - Renovacin y acreditacin del CEIC Funciones y responsabilidades del CEIC Funcionamiento actual de los CEIC en Espaa - Dictamen del CEIC Conclusiones Referencias bibliogrficas
Introduccin La investigacin con seres humanos es necesaria para el avance de la medicina, pero debe estar sujeta a unas normas ticas que sirven para promover el respeto a todas las personas y para proteger su salud y sus derechos individuales. Por este motivo, la Asamblea Mdica Mundial estableci en 1964 unos principios ticos para las investigaciones mdicas en seres humanos, conocidos como Declaracin de Helsinki, que se actualizan peridicamente, siendo la ltima versin del ao 20081. Este documento establece que el proyecto y el mtodo de todo estudio en seres humanos debe describirse claramente en un protocolo de investigacin, que debe enviarse, para consideracin, comentario, consejo y, cuando sea oportuno, aprobacin, a un comit de tica de investigacin antes de comenzar el estudio. Este comit debe ser independiente del investigador, del patrocinador o de cualquier otro tipo de influencia indebida.1 Adems, en todos los pases desarrollados, los ensayos clnicos deben realizarse siguiendo las normas de buena prctica clnica2, que tambin obligan a la revisin previa del protocolo del estudio por un comit tico. As, la conferencia internacional de armonizacin (ICH, International Conference on Harmonization), promovida por Estados Unidos, Europa y Japn, public sus normas de buena prctica clnica que establecen las funciones de los comits ticos.2 Incluso cualquier investigacin que vaya a ser realizada en seres humanos debe ser evaluada y aprobada por un comit tico, y as lo exigen la mayor parte de las revistas cientficas antes de aceptar un artculo para su publicacin. Por lo tanto, los comits ticos son una pieza clave en la realizacin de los ensayos clnicos y otros estudios de investigacin. El primer pas que organiz los comits ticos fue Estados Unidos, donde se crearon en la dcada de los 60 y recibieron la denominacin de Institutional Review Boards (IRB). Posteriormente fueron apareciendo en el resto de los pases con diferentes denominaciones. En Espaa los comits que se ocupan de estas funciones reciben la denominacin de Comit tico de Investigacin Clnica (CEIC). Los CEIC deben distinguirse de los comits de tica asistencial, que tambin existen en muchos hospitales espaoles y que se ocupan de resolver problemas ticos asistenciales que surgen en la prctica mdica diaria.
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El funcionamiento de los CEIC en Espaa est ampliamente regulado. Se crearon con la Ley 25/1990 del Medicamento3 y el Real Decreto 561/1993 por el que se establecen los requisitos para la realizacin de ensayos clnicos con medicamentos4, que han sido reemplazados por la Ley 29/2006 de Garantas y Uso Racional de los Medicamentos y Productos Sanitarios5 y el Real Decreto 223/2004 por el que se regulan los ensayos clnicos con medicamentos6. Este ltimo documento supone la trasposicin a la legislacin espaola de una directiva europea (Directiva 2001/20/CE) que trata de simplificar y armonizar las disposiciones administrativas relativas a los ensayos clnicos multicntricos en la Comunidad Europea7. Esta nueva normativa, que entr en vigor el 1 de mayo de 2004, establece el dictamen nico para cada pas europeo en el caso de los ensayos clnicos con medicamentos multicntricos, a diferencia de lo que ocurra hasta entonces, ya que cada protocolo deba ser aprobado por el CEIC de cada uno de los centros implicados en la investigacin. En Espaa el CEIC encargado de emitir el dictamen nico se denomina CEIC de Referencia.6 Adems, el Real Decreto 223/2004 cre un Centro Coordinador de CEIC con el objetivo de facilitar el dictamen nico y de que los CEIC acreditados por las Comunidades Autnomas puedan compartir estndares de calidad y criterios de evaluacin adecuados y homogneos. Tambin se debe ocupar de coordinar con las Comunidades Autnomas el desarrollo de un sistema informtico de comunicacin entre CEIC, gestionar la base de datos de ensayos clnicos de la red nacional de CEIC y promover la formacin de los miembros de los CEIC.6 Por otro lado, en el ao 2007 se public la Ley 14/2007 de Investigacin Biomdica que regula toda la investigacin tanto bsica como clnica, con la excepcin de los ensayos clnicos con medicamentos o productos sanitarios8. Esta ley crea los Comits de tica de la Investigacin (CEI) para evaluar este tipo de proyectos. En una disposicin transitoria establece que los CEIC dejarn de existir a partir del momento en que se constituyan los CEI, pero hasta entonces, los CEIC que estn en funcionamiento en los centros que realicen investigacin biomdica, podrn asumir las competencias de aqullos. Como todava no se ha publicado la legislacin que regule los CEI y stos no estn funcionando, todas las funciones son asumidas actualmente por los CEIC.
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Definicin Cada una de las normas que regulan los comits ticos han establecido una definicin, pero todas ellas son muy similares y se recoge aqu la del Real Decreto 223/2004: el CEIC es un organismo independiente, constituido por profesionales sanitarios y miembros no sanitarios, encargado de velar por la proteccin de los derechos, seguridad y bienestar de los sujetos que participen en un ensayo y de ofrecer garanta pblica al respecto, mediante un dictamen sobre el protocolo del ensayo, la idoneidad de los investigadores y la adecuacin de las instalaciones, as como los mtodos y los documentos que vayan a utilizarse para informar a los sujetos del ensayo con el fin de obtener su consentimiento informado.6 Requisitos de un CEIC: composicin, estructura e infraestructuras La estructura y la composicin del CEIC estn establecidas por la legislacin. Aunque puede cambiar ligeramente de unos pases a otros, existen unos mnimos que son comunes a todos y que vienen recogidos en las normas de buena prctica clnica de la ICH2. El comit tico debe estar integrado por un nmero razonable de miembros que colectivamente tengan la capacidad y experiencia para revisar y evaluar los aspectos cientficos, mdicos y ticos del estudio propuesto. Las normas de buena prctica clnica de la ICH recomiendan que el comit tico est integrado por un mnimo de cinco miembros, incluyendo al menos uno cuya rea primaria de inters sea un rea no cientfica y al menos uno que sea independiente de la institucin donde se llevar a cabo el estudio.2 En Espaa, el Real Decreto 223/2004 establece que el CEIC debe estar constituido por al menos nueve miembros (tabla 1), de manera que se asegure la independencia de sus decisiones, as como su competencia y experiencia en relacin con los aspectos metodolgicos, ticos y legales de la investigacin, la farmacologa y la prctica clnica asistencial en medicina hospitalaria y extrahospitalaria6. Entre los miembros deben figurar mdicos, uno de los cuales ser farmaclogo clnico, un farmacutico de hospital (la Ley 29/2006 indica farmacuticos de atencin primaria y hospitalaria), y un diplomado universitario en enfermera. Adems, exige que al menos un miembro sea independiente de los centros en los que se lleven a cabo los proyectos de investigacin que requieran la evaluacin
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tica por parte del comit, y que al menos dos miembros sean ajenos a las profesiones sanitarias, uno de ellos licenciado en Derecho. La participacin de personal no sanitario constituye una garanta de que se van a proteger mejor los derechos de los sujetos participantes y de que la informacin que se proporcionar a los candidatos a participar ser ms adecuada. Si en el centro existe Comisin de Investigacin y/o Comit de tica Asistencial, debe formar parte del CEIC un miembro de cada una de ellas.6 Adems, en algunos mbitos se exigen otros miembros que suelen depender del tipo de estudios que ese CEIC puede evaluar; por ejemplo, en los CEIC de la Comunidad de Madrid es obligatorio que exista un mdico de atencin primaria porque tambin evalan estudios de este mbito.9
Aunque el nmero mnimo de miembros es 9, la mayora de los CEIC tienen un nmero superior y no es raro que en algunos centros lleguen a 25. No obstante, debemos tener en cuenta que un nmero de miembros excesivamente alto puede dificultar su funcionamiento. El Real Decreto 223/2004 exige que cada CEIC cuente al menos con los siguientes medios e infraestructuras para asegurar el correcto funcionamiento6: a) Instalaciones especficas que permitan la realizacin de su trabajo, en condiciones que garanticen la confidencialidad. Debern disponer de un espacio apropiado para la secretara del comit, para la realizacin
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de las reuniones y para el manejo y archivo de documentos. Los comits ticos deben conservar en todos los casos los documentos esenciales relativos a cada ensayo clnico durante al menos tres aos tras la finalizacin de dicho ensayo, o durante un perodo ms largo si as lo disponen otros requisitos aplicables, y deben hacerlos disponibles en el momento que sean solicitados por las autoridades regulatorias.10 b) Equipamiento informtico con capacidad suficiente para manejar toda la informacin generada por el comit y disponibilidad de un sistema rpido de transmisin de informacin. c) Personal administrativo y tcnico que permita al comit poder ejercer de manera apropiada sus funciones. Renovacin y acreditacin del CEIC Los miembros que forman parte del CEIC suelen ser elegidos entre los profesionales que se presenten voluntariamente, y suelen ser nombrados por la Direccin del centro donde est ubicado. Para la eleccin de cada miembro se debe valorar su cualificacin personal y profesional para desarrollar su funcin. La pertenencia a un CEIC es incompatible con cualquier clase de intereses derivados de la fabricacin y/o venta de medicamentos y productos sanitarios6. Los CEIC suelen estar estructurados en presidente, vicepresidente, secretario y vocales. Los miembros del CEIC deben renovarse peridicamente, pero estableciendo un sistema que permita nuevas incorporaciones de forma regular, a la vez que se mantiene la experiencia del comit y su funcionamiento de forma ininterrumpida6. Por ejemplo, la Comunidad de Madrid indica que la renovacin de los miembros en cada periodo de acreditacin (cada 3 aos), se producir no en menos de la cuarta parte ni en ms de la mitad, para garantizar su continuidad9. Los CEIC son acreditados por la autoridad sanitaria competente en cada Comunidad Autnoma, que determina el mbito geogrfico e institucional de cada comit. Como habitualmente el CEIC est ubicado en un centro sanitario, el mbito de actuacin suele coincidir con la zona de cobertura asistencial (incluyendo atencin primaria, atencin especializada, ambulatorios y medicina privada), como ocurre en Madrid, donde existe un CEIC para cada rea sanitaria. No obstante, en algunas comunidades autnomas existe un slo CEIC autonmico que evala todos los
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protocolos que se van a realizar en esa comunidad, como es el caso de Galicia, Baleares, Navarra, Aragn, Cantabria, Asturias o La Rioja. En otras comunidades como Andaluca, Pas Vasco, Extremadura y Madrid, existen tanto CEIC autonmicos como CEIC locales, y tienen divididas sus atribuciones de diferente forma. A fecha de abril de 2010, en Espaa existen 138 CEIC acreditados, de los cuales 11 son CEIC autonmicos y el resto CEIC locales.11 En algunos pases existe un slo CEIC para todo el mbito nacional, lo que parece poco viable en Espaa porque se realizan aproximadamente 700 ensayos clnicos anuales. En el otro extremo, hay algn CEIC cuyo mbito de actuacin es slo la propia institucin en la que est ubicado. En Espaa, la acreditacin debe ser renovada peridicamente por la autoridad sanitaria segn los procedimientos y plazos que sta determine. Habitualmente la renovacin suele producirse en periodos de unos 3 aos y suelen ir precedidas de una inspeccin para comprobar que dispone de los medios necesarios y funciona correctamente9. Tanto la acreditacin inicial como sus renovaciones se deben notificar a la Agencia Espaola de Medicamentos y Productos Sanitarios y al Centro Coordinador de CEIC. Funciones y responsabilidades del CEIC En el Real Decreto 223/2004, se establece que los CEIC desempean las 3 funciones siguientes6: a) Evaluar los aspectos metodolgicos, ticos y legales de los ensayos clnicos que les sean remitidos. b) Evaluar las modificaciones relevantes de los ensayos clnicos autorizados. c) Realizar un seguimiento del ensayo, desde su inicio hasta la recepcin del informe final. El CEIC es el encargado de velar por la seguridad y el bienestar de los sujetos que participan en un ensayo clnico para lo que debe emitir un dictamen sobre el protocolo del ensayo, la idoneidad de los investigadores, la adecuacin de las instalaciones y los mtodos que vayan a utilizarse para obtener el consentimiento informado6. En la tabla 2 aparecen los aspectos que los comits ticos deben valorar durante la evaluacin de un ensayo clnico para la emisin del dictamen, tal y como vienen recogidos en las directrices de buena prctica clnica y en la legislacin espaola2, 6, 8. En la prc108
tica, para no olvidarse de los aspectos ms relevantes a evaluar, es recomendable la utilizacin de listas-gua que sirven de recordatorio de todos los elementos o apartados que deberan configurar un ensayo clnico modlico. Un ejemplo de lista-gua es el publicado por Sacristn, Soto y Galende en 199312 y que, a pesar de los aos transcurridos, est plenamente vigente. A pesar del dictamen nico para todo el pas, algunos aspectos locales deben ser evaluados para cada uno de los centros implicados en el ensayo clnico, como la idoneidad del investigador y de sus colaboradores, la idoneidad de las instalaciones y el pago a investigadores, colaboradores y sujetos del ensayo, que deben quedar reflejadas en un contrato entre el promotor y el centro.13
Adems de estas funciones relacionadas con la evaluacin de los protocolos de ensayos clnicos con medicamentos y productos sanitarios, el CEIC tambin se debe ocupar de la evaluacin de todos los proyectos de
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investigacin en humanos o con muestras humanas, como est contemplado en la Declaracin de Helsinki1, y como le encarga la Ley 14/2007 de Investigacin biomdica hasta que se creen los CEI8. Entre estos estudios se incluyen ensayos clnicos con productos alimenticios o procedimientos quirrgicos, estudios postautorizacin observacionales, estudios epidemiolgicos en los que no estn implicados frmacos, y otros tipos de estudios de investigacin como los estudios farmacoeconmicos o farmacogenticos o proyectos de investigacin con muestras humanas. Por lo tanto, en el CEIC se evalan tres tipos de estudios: ensayos clnicos con medicamentos y productos sanitarios regulados por el Real Decreto 223/20046, estudios post-autorizacin de tipo observacional regulados por la orden Orden SAS/3470/200914, y otros proyectos de investigacin en seres humanos o con muestras humanas regulados por la Ley 14/20078. Para el desempeo adecuado de sus funciones, resulta indispensable la independencia de los CEIC, y el cumplimiento de las normas de buena prctica clnica en su forma de actuar. Solamente los miembros del CEIC que sean independientes del investigador y del patrocinador del estudio podrn votar u opinar sobre el estudio. Habitualmente, las personas ms motivadas por la investigacin en un centro forman parte del CEIC y a la vez son investigadores de los ensayos clnicos que este CEIC tiene que evaluar. En este caso, es importante tener en cuenta que el investigador principal o los colaboradores de un ensayo clnico no podrn participar en la evaluacin, ni en el dictamen de su propio protocolo, aun cuando sean miembros del comit6, por lo que debern ausentarse durante la evaluacin del mismo. Cuando el CEIC no rena los conocimientos y experiencia necesarios para evaluar un determinado ensayo clnico debe buscar el asesoramiento de alguna persona experta no perteneciente al comit, que respetar el principio de confidencialidad. Por ejemplo, cuando el comit evale protocolos de investigacin clnica con procedimientos quirrgicos, tcnicas diagnsticas o productos sanitarios, contar con el asesoramiento de al menos una persona experta en el procedimiento o tecnologa que se vaya a evaluar, o cuando el comit evale ensayos clnicos que se refieran a menores o a sujetos incapacitados, contar con el asesoramiento de al menos una persona con experiencia en el tratamiento de la poblacin que se incluya en el ensayo.6 El CEIC se debe reunir con cierta frecuencia y regularidad (al menos una vez al mes) para evitar retrasos innecesarios en la toma de decisiones. La rapidez en la evaluacin de los protocolos de investigacin clnica
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puede ser crucial, sobre todo en ensayos clnicos multicntricos internacionales. La necesidad que tienen las compaas farmacuticas de completar rpidamente el desarrollo de nuevas molculas les obliga de forma creciente a transferir a otro pas la participacin de los centros de aquel cuyo proceso de aprobacin de los protocolos sea ms lento que el del resto. Para que Espaa siga siendo considerado como un pas donde merece la pena invertir en el desarrollo de nuevos frmacos, es indispensable que el proceso de revisin tico-cientfica y administrativa sea lo ms rpido posible. Por lo tanto, los CEIC deben trabajar eficientemente de forma que faciliten la realizacin de investigacin de calidad y debemos tener en cuenta que los retrasos injustificados en la evaluacin del protocolo se pueden considerar faltos de tica.15 Los CEIC tambin deberan involucrarse en la educacin y el entrenamiento de los investigadores clnicos y en el establecimiento de unos estndares ticos de la propia institucin, lo que ayudara a mejorar el rendimiento cientfico de sta. Funcionamiento actual de los CEIC en Espaa Las normas generales de funcionamiento de un CEIC estn recogidas en el Real Decreto 223/20046 y en las aclaraciones sobre la aplicacin de la normativa que ha hecho pblica la Agencia Espaola de Medicamentos y Productos Sanitarios.13 El CEIC debe establecer, documentar por escrito y seguir unos Procedimientos Normalizados de Trabajo que como mnimo se referirn a6: a) La composicin y requisitos que deben cumplir sus miembros. b) La periodicidad de las reuniones, que al menos deber ser mensual. c) El procedimiento para convocar a sus miembros. d) Los aspectos administrativos, incluyendo la documentacin que debe presentarse. e) Los casos en que se pueda realizar una revisin rpida de la documentacin correspondiente a un ensayo clnico y el procedimiento que debe seguirse en estos casos. f) La evaluacin inicial de los protocolos y el sistema de seguimiento de los ensayos. g) Los mecanismos de toma de decisiones. h) La preparacin y aprobacin de las actas de las reuniones. Cada reu111
nin del comit quedar recogida en el acta correspondiente, en la que se detallarn como mnimo los miembros asistentes, que para cada estudio evaluado se han ponderado los aspectos contemplados en el Real Decreto 223/2004 y la decisin adoptada sobre cada ensayo. i) El archivo y conservacin de la documentacin del comit y de la relacionada con los ensayos clnicos evaluados. Los Procedimientos Normalizados de Trabajo deben ser de conocimiento pblico para que los promotores puedan saber con facilidad cmo actuar y a quien dirigirse. Las normas de buena prctica clnica amplan ms los contenidos de estos procedimientos (tabla 3)2. De acuerdo a las
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normas de buena prctica clnica, el promotor debe conservar una lista de los miembros del comit tico y de su formacin y competencia, pero no es necesario que se indique qu miembros estaban presentes en las reuniones en las que se evalu un protocolo, aunque esta informacin s que debe constar en las actas del CEIC. Ni el CEIC ni ninguno de sus miembros podrn percibir directa ni indirectamente remuneracin alguna por parte del promotor del ensayo6. No obstante, casi todos los CEIC en Espaa cobran unas tasas por la evaluacin de protocolos. La justificacin es que estas tasas no se pagan al CEIC sino a la institucin donde estn ubicados y contribuyen a mejorar la dotacin de recursos de las secretaras de los CEIC, as como a financiar actividades de formacin de sus miembros.15 Dictamen del CEIC Para el inicio del procedimiento de evaluacin, el promotor debe solicitar por escrito el dictamen del CEIC, enviando una serie de documentacin que debera ser similar en todos los CEIC de nuestro pas, de acuerdo a la normativa vigente (tabla 4)6, 13. No obstante, algunos CEIC pueden solicitar otros documentos diferentes que afectan a aspectos locales. Para la evaluacin de un protocolo se deben revisar todos los aspectos comentados en la seccin anterior (ver tabla 2) y para que las decisiones sean vlidas es necesario que exista un qurum suficiente, que debe quedar reflejado en los Procedimientos Normalizados de Trabajo del CEIC; habitualmente se suele considerar qurum suficiente la asistencia de al menos la mitad ms uno de los miembros que forman el CEIC, pero las normas de buena prctica clnica permiten establecer un qurum diferente para algunas decisiones a tomar, como la revisin abreviada de cambios menores. As, se puede nombrar un subcomit ejecutivo cuyas funciones y composicin queden recogidas en los Procedimientos Normalizados de Trabajo, y cuyas decisiones no tengan que ser ratificadas por el CEIC al completo.15 El principal cambio introducido por el Real Decreto 223/2004 consiste en la instauracin del dictamen nico para toda Espaa en los ensayos clnicos multicntricos con medicamentos, a diferencia de lo que ocurra hasta entonces, que un protocolo deba ser aprobado por los CEIC de todos y cada uno de los centros participantes9, 16. El promotor elige un
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CEIC de referencia que se encarga de establecer el dictamen final despus de tener en cuenta la opinin de todos los CEIC implicados. Para organizar este sistema se ha creado una base de datos en la Agencia Espaola de Medicamentos y Productos Sanitarios (conocida como Sistema
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Informtico de Conexin de los CEIC o SIC-CEIC) a la que todos los CEIC se conectan a travs de Internet para introducir sus comentarios. Existe una nueva versin (SICCEIC v2) en la que el promotor puede cargar directamente toda la documentacin que tiene que presentar a los CEIC pero todava no est en pleno funcionamiento por algunos problemas de compatibilidad informtica. El Real Decreto 223/2004 establece los plazos mximos para que el CEIC comunique el dictamen motivado al promotor y a la Agencia Espaola de Medicamentos y Productos Sanitarios, que es de 60 das (35 das para las modificaciones), pero se ampla a 90 das en el caso de ensayos clnicos que se refieran a medicamentos de terapia gnica, de terapia celular somtica o que contengan organismos modificados genticamente, y se puede prorrogar por otros 90 das cuando se recabe dictamen de un comit de expertos. Durante este tiempo solamente se puede solicitar una vez informacin complementaria al promotor y en tal caso se suspende el cmputo del plazo de evaluacin hasta que se recibe la informacin solicitada. No existe ninguna limitacin de plazo para la emisin del dictamen motivado para los ensayos clnicos que se refieran a terapia celular xenognica.6 En el caso de los estudios multicntricos con medicamentos, para que todos los CEIC funcionen de forma coordinada, se han establecido una serie de pasos que se esquematizan en la tabla 5. El promotor presenta los protocolos simultneamente a todos los CEIC los das laborables del 1 al 5 de cada mes. Despus de 10 das para validar la documentacin y reclamar los documentos que falten, el CEIC de referencia decide si acepta la evaluacin, lo da de alta en SIC-CEIC y empiezan a contar los plazos a partir del da 16 del mes.13 Los CEIC locales tienen de plazo hasta el da 3 del mes siguiente para introducir sus comentarios en la base de datos SIC-CEIC. El CEIC local debe opinar sobre los aspectos locales del ensayo (opiniones vinculantes), pero tambin puede opinar sobre cualquier otro aspecto del ensayo que considere relevante, aunque estas opiniones no son vinculantes para el CEIC de referencia. Antes del da 15 del mes siguiente, el CEIC de referencia establece un dictamen que en una primera evaluacin puede ser favorable, desfavorable o solicitud de aclaraciones, siendo en la mayor parte de los casos solicitud de aclaraciones. El CEIC de referencia debe tener en cuenta los
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informes de los dems CEIC implicados para la emisin del dictamen nico, valorando las discrepancias que puedan existir entre las opiniones de los CEIC sobre cualquier aspecto del ensayo , pero slo vincularn al CEIC de referencia respecto a los aspectos locales. Se da un plazo al promotor de 5 das para contestar, del 16 al 20 de ese mes, pero si no tiene tiempo suficiente el promotor podra contestar esos mismos das del mes siguiente. La respuesta a las aclaraciones debe ser enviada a todos los CEIC implicados, que tienen de plazo para evaluarlas hasta el da 3 del mes siguiente. Finalmente, el CEIC de referencia establece el dictamen final antes del da 15 de ese mes, que en este momento ya slo puede ser favorable o desfavorable.13
La aplicacin de la nueva normativa ha producido un cambio radical en la forma de trabajar de los CEIC; porque antes cada CEIC funcionaba de manera autnoma (evaluaba sus protocolos, daba sus opiniones al promotor y tomaba una decisin de acuerdo a las respuestas del promotor), y ahora tiene que coordinarse con los otros CEIC, y debe asumir las decisiones que ha tomado el CEIC de referencia.16
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Este sistema de funcionamiento coordinado de todos los CEIC ha aumentado de forma importante el trabajo del CEIC y el nmero de reuniones. Sin embargo, este aumento de trabajo no se ha traducido en una mayor rapidez de aprobacin de los protocolos como pretenda la directiva europea7. Como el CEIC de referencia debe dejar tiempo suficiente para que todos los CEIC implicados puedan hacer sus comentarios, el plazo hasta el dictamen final suele ser muy prximo a los 60 das (75 das si contamos los 15 das del periodo de validacin), a diferencia de lo que ocurra previamente, que en los CEIC que funcionaban con agilidad era de alrededor de 30 das, similar a lo estipulado en otros pases europeos.16-17 El principal problema para el CEIC de referencia consiste en tomar una decisin de acuerdo a las opiniones de los diferentes CEIC implicados. Cada CEIC est plenamente capacitado para tomar la decisin por s mismo (dictamen nico), pero cuando intenta establecer ese dictamen nico suele haber algn CEIC que se queja porque no se ha considerado su opinin al pie de la letra, o que dice que no se apruebe para su centro porque no est de acuerdo con algn aspecto metodolgico general que no debera ser vinculante. Entonces, lo que se est haciendo no es un dictamen nico, sino un dictamen comn16. No obstante, debemos destacar que, afortunadamente, a la hora de tomar la decisin final de aprobacin o denegacin, suele existir una gran homogeneidad entre los CEIC implicados; en lo que existen diferencias importantes es en las aclaraciones que se quieren solicitar al promotor.17, 18 Esta evaluacin por un elevado nmero de CEIC no ha supuesto un mayor rigor metodolgico o tico, ya que el nmero de protocolos denegados est estabilizado alrededor de 1-6% desde hace aos en nuestro pas y en otros pases de nuestro entorno.17 Podemos concluir que la nueva legislacin espaola para la evaluacin de ensayos clnicos con medicamentos establece el dictamen por un solo CEIC para todo el pas en los ensayos clnicos multicntricos con medicamentos. Los plazos fijados actualmente para este procedimiento hacen que sea imposible cumplir el objetivo de emitir el dictamen final antes de 60 das. De esta forma, Espaa puede dejar de ser un pas competitivo y perder investigacin clnica que se desplazar a otros pases europeos con unos plazos ms cortos. Para solucionar este problema proponemos dos posibilidades16. En primer lugar, sin apenas modificar el sistema actual, se pueden acortar los
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plazos si la respuesta a las aclaraciones solicitadas slo es evaluada por el CEIC de referencia. Al no tener que esperar los comentarios de los CEIC implicados el plazo se puede acortar 15 a 30 das. La segunda opcin es que el CEIC de referencia acte como el nico CEIC evaluador de los aspectos metodolgicos, ticos y legales, y emita un dictamen nico, que si es positivo, supondra que el ensayo clnico se puede hacer en Espaa. Posteriormente, cada CEIC local decidira si el estudio se puede hacer o no en su centro, evaluando solo los aspectos locales y sin tener que volver a pedir aclaraciones puesto que el estudio ya est aprobado. Dado que existe una gran homogeneidad entre los CEIC en las decisiones finales adoptadas18, no debera existir ningn problema para que un CEIC aceptase las decisiones tomadas por cualquier otro CEIC que est correctamente acreditado. Conclusiones El CEIC es un organismo independiente, constituido por profesionales sanitarios y miembros no sanitarios, que se encarga de evaluar los aspectos metodolgicos, ticos y legales, y el balance beneficio-riesgo de todos los protocolos de ensayos clnicos que se pretenden realizar dentro de un hospital o rea determinada. Ningn ensayo clnico puede ser realizado sin el informe previo de un CEIC. El CEIC tambin debe realizar un seguimiento del ensayo, desde su inicio hasta la recepcin del informe final. Adems, se debe ocupar de la evaluacin de todos los proyectos de investigacin que se vayan a realizar en humanos o con muestras humanas. Por lo tanto, el CEIC constituye una herramienta fundamental para asegurar el control de la correcta realizacin de la investigacin clnica y la proteccin de los sujetos participantes en dicha investigacin. Desde su implantacin, los CEIC han actuado como catalizadores de un cambio positivo en la investigacin clnica, contribuyendo a la educacin y entrenamiento de los investigadores clnicos en los aspectos metodolgicos y normativos del ensayo clnico y al establecimiento de estndares ticos en nuestros hospitales. La evolucin de la investigacin clnica, con la aparicin de nuevas estrategias teraputicas (terapia gnica, terapia celular, farmacogentica), plantea constantes y crecientes desafos de los CEIC. De aqu la necesidad de una adecuada formacin continuada de sus miembros. Estos nuevos
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desafos se aaden a los problemas que arrastran los CEIC desde hace tiempo como la sobrecarga de trabajo, la escasez de recursos, la falta de uniformidad de procedimientos y la dificultad para realizar el seguimiento de los ensayos clnicos adecuadamente. En definitiva, los CEIC desempean un papel de mxima relevancia y responsabilidad. Por lo tanto, no hay que olvidar que del buen y gil funcionamiento de los CEIC slo se pueden derivar beneficios para los enfermos, los investigadores y la sociedad.
Referencias bibliogrficas: 1. Declaracin de Helsinki de la Asociacin Mdica Mundial. Principios ticos para las investigaciones mdicas en seres humanos. 59 Asamblea General, Sel, Corea, octubre 2008. 2. International Conference on Harmonisation of technical requirements for registration of pharmaceuticals for human use. ICH tripartite guideline. ICH Topic E6 Guideline for Good Clinical Practice. Ginebra. ICH Secretariat, 1996. 3. Ley 25/1990, de 20 de diciembre, del Medicamento. BOE de 22 de diciembre de 1990; n 306: 38228-46. 4. Real Decreto 561/1993, de 16 de Abril, por el que se establecen los Requisitos para la Realizacin de Ensayos Clnicos con Medicamentos. BOE, 13 de mayo de 1993; n 114: 14346-64. 5. Ley 25/1990, de de 26 de julio, de Garantas y Uso Racional de los Medicamentos y Productos Sanitarios. BOE de 27 de julio de 2006; n 178: 28122-65. 6. Real Decreto 223/2004, de 6 de Febrero, por el que se regulan los Ensayos Clnicos con Medicamentos. BOE de 7 de Febrero de 2004; 33: 5429-43. 7. Directiva 2001/20/CE del Parlamento Europeo y del Consejo, de 4 de abril de 2001 (LCEur 2001, 1529), relativa a la aproximacin de las disposiciones legales, reglamentarias y administrativas de los Estados miembros sobre la aplicacin de buenas prcticas clnicas en la realizacin de ensayos clnicos de medicamentos de uso humano. D.O.C.E., 1 de mayo de 2001; L121: 34-44. 8. Ley 14/2007 de 3 de julio, de Investigacin Biomdica. BOE de 4 de julio de 2007; n 159: 28826-48. 9. Decreto 39/1994, de 28 de Abril, de Consejo de Gobierno, por el que se regulan las competencias de la Comunidad de Madrid en materia de ensayos clnicos con medicamentos. B.O.C.M., 16 de mayo de 1994; n114: 4-11. 10. Orden SCO/256/2007, de 5 de febrero, por la que se establecen los principios y las directrices detalladas de buena prctica clnica y los requisitos para autorizar la fabricacin o importacin de medicamentos en investigacin de uso humano. BOE de 13 de febrero de 2007; n 38: 6295-300. 11. Centro Coordinador de Comits ticos de Investigacin Clnica. [Consultado el 254-10]. Disponible en: http://www.msc.es/profesionales/farmacia/ceic/home.htm
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12. Sacristn JA, Soto J, Galende I. Evaluacin crtica de ensayos clnicos. Med Clin (Barc) 1993; 100: 780-7. 13. Agencia Espaola de Medicamentos y Productos Sanitarios. Aclaraciones sobre la aplicacin de la normativa de ensayos clnicos a partir del 1 de mayo de 2004 (versin nm.6, de mayo 2008). [Consultado el 25-4-10]. Disponible en: http://www.aemps.es/actividad/invClinica/ensayosClinicos.htm 14. Orden SAS/3470/2009, de 16 de diciembre, por la que se publican las directrices sobre estudios posautorizacin de tipo observacional para medicamentos de uso humano. BOE de 25 de diciembre de 2009; n 310: 109761-75. 15. Avendao C. Casas A. Dal-R R. Gomis R. Gracia D. Moreno A. de los Reyes M. Grupo de Estudio del Dictamen Unico en Ensayos Multicentricos (GEDUEM). Comits ticos de investigacin clnica y dictamen nico de los ensayos clnicos multicntricos. Med Clin (Barc) 2003; 120: 180-8. 16. Abad Santos F. Real Decreto 223/2004: Es posible hacer investigacin clnica en Espaa? Punto de vista de un CEIC. Investig Clin Farm 2005; 2: 210-5. 17. Dal-R R. El dictamen nico en los ensayos clnicos multicntricos: la nueva normativa espaola en el entorno europeo. Med Clin (Barc) 2005; 124: 263-5. 18. Dal-R R, Pedromingo A, Morejn E, Luque I. Ensayos clnicos multicntricos: grado de homogeneidad en la revisin tico-cientfica realizada por los comits ticos de investigacin clnica. Med Clin (Barc) 2005; 125: 335-40.
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Captulo
Buenas prcticas clnicas
Eva Negro Vega
Especialista en Farmacia Hospitalaria. Servicio de Farmacia. Hospital Universitario de Getafe. Madrid.
Esquema del captulo

Introduccin Principios y directrices de buena prctica clnica Responsabilidades del CEIC Responsabilidades del Promotor Responsabilidades del investigador Responsabilidades del servicio de farmacia Directrices sobre la documentacin Referencias bibliogrficas
Introduccin El progreso de la medicina se basa en la investigacin que, en ltimo trmino, debe incluir estudios en seres humanos. La investigacin en el campo de la teraputica con medicamentos comparte con la realizada en otras reas de conocimiento el afn de avanzar en el saber con la particularidad de ser aplicada. Esto confiere rasgos propios a la investigacin: tiene una finalidad concreta, necesita respuestas que puedan ser aplicadas de inmediato y se lleva a cabo sobre seres humanos con voluntad y capacidad de decisin propias. En investigacin biomdica en seres humanos, el bienestar de la persona que participa en el estudio debe tener siempre primaca sobre los dems intereses. Por lo tanto la dimensin tica de la realizacin del ensayo se convierte en uno de los principales aspectos en el desarrollo de la investigacin. De hecho, est admitido universalmente que resultara invlida cualquier investigacin biomdica en el hombre (con o sin medicamentos), por cientficos que fueran sus planteamientos, diseo y objetivos, si no se cumplieran rigurosamente los postulados ticos vigentes. La gua de Buena Prctica Clnica (BPC), trmino acuado en Estados Unidos (Good Clinical Practice) incluye los principios ticos y derechos conseguidos a lo largo de la historia: Cdigo Nuremberg, Informe Belmont, Declaracin de Helsinki. Es una norma internacional de calidad tica y cientfica que define un conjunto de procedimientos para llevar a cabo los ensayos clnicos bajo los ms estrictos principios ticos y garantizar la credibilidad de los resultados. Su cumplimiento es una garanta pblica de la proteccin de los derechos, seguridad, integridad y confidencialidad de los pacientes que participan en la investigacin, as como de que los datos obtenidos poseen la veracidad cientfica para ser aceptados por las autoridades reguladoras tanto nacionales como internacionales. Las BPC protegen a los sujetos que participan en un ensayo clnico (EECC), a los futuros sujetos que participarn en un ensayo y tambin a todas las personas que son tratadas con medicamentos cuya autorizacin se fundamenta en los resultados obtenidos en los estudios. En 1995 la OMS elabor la gua de Buenas Prcticas Clnicas para investigaciones de productos farmacuticos cuyo propsito es contar con estndares aplicables a nivel mundial para la realizacin de investigaciones biomdicas en humanos. La gua, elaborada por la Conferencia Internacional de Armonizacin (Internacional Conference on Harmonitation, ICH) se
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bas en reglamentaciones promulgadas por pases en desarrollo y su objetivo es proporcionar una norma nica para la Unin Europea, Japn y los Estados Unidos. Este documento de consenso fue aprobado por el Comit de Medicamentos de Uso Humano (actual Committee for Medicinal Products for Human Use, CHMP) de la Agencia Europea de Medicamentos (European Medicines Agency, EMEA) y publicado en julio de 1996, CPMP/ICH/135/95. Se estableci enero de 1997 como fecha de entrada en funcionamiento. La Directiva 2001/20/CE del parlamento Europeo y del Consejo, establece las disposiciones legales, reglamentarias y administrativas de los Estados miembros sobre la aplicacin de las buenas prcticas clnicas en la realizacin de ensayos clnicos con medicamentos de uso humano. Esta directiva se incorpor al ordenamiento jurdico espaol mediante el RD 223/2004, por el que se regulan los ensayos clnicos con medicamentos. De acuerdo con el art.34 de esta norma todos los ensayos clnicos con medicamentos que se realicen en Espaa deben llevarse a cabo de acuerdo con las normas de BPC. La gua BPC ha sufrido modificaciones a lo largo del tiempo y en la actualidad la Orden SCO/256/2007 (con una modificacin puntual posterior, en 2008, del artculo 10 relativa a las competencias en materia de inspeccin de BPC) recoge los principios y las directrices de BPC en los ensayos clnicos con medicamentos en investigacin de uso humano, los requisitos para autorizar la fabricacin o importacin de estos medicamentos, las directrices detalladas sobre la documentacin relativa a dichos ensayos, as como su archivo, y la cualificacin de los inspectores y los procedimientos de inspeccin. En el desarrollo de este captulo se van a exponer de forma resumida: los principios de BPC, las obligaciones de los agentes que intervienen en la realizacin de EECC: Comit tico de Investigacin Clnica (CEIC), promotor, investigador y servicio de farmacia y las directrices sobre la documentacin de los ensayos, con un enfoque prctico que permita la consulta rpida para cualquiera de los implicados en un ensayo. Principios y directrices de buena prctica clnica En primer lugar es importante recordar a promotores, investigadores y miembros de los CEIC que las normas de BPC son de obligado cumplimiento en la realizacin de un ensayo clnico y su incumplimiento est
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recogido como infraccin en el artculo 101 de la Ley 29/2006 de garantas y uso racional de los medicamentos y productos sanitarios. En el desarrollo de un ensayo clnico con medicamentos de uso humano se deben seguir los siguientes principios: Los ensayos clnicos, en todos sus aspectos, debern tener una slida base cientfica y debern regirse por principios ticos. Los derechos, la seguridad y el bienestar de los sujetos del ensayo prevalecern por encima de los intereses de la ciencia y de la sociedad. Debern considerarse los riesgos e inconvenientes previsibles en relacin con el beneficio esperado, tanto individual del sujeto del ensayo como de la sociedad. Los ensayos clnicos debern realizarse de acuerdo con la Declaracin de Helsinki, aprobada por la Asamblea General de la Asociacin Mdica Mundial. El ensayo se deber realizar de acuerdo a un protocolo que previamente ha recibido un dictamen favorable de un CEIC. Se deber obtener el consentimiento informado de cada sujeto antes de su participacin en el ensayo y proteger la confidencialidad de los registros que pudieran identificarle. Debern adoptarse los procedimientos necesarios que aseguren la calidad de cada uno de los aspectos del ensayo clnico. La informacin disponible sobre un medicamento en investigacin, tanto clnica como no clnica, deber ser adecuada para avalar el ensayo clnico propuesto. Los medicamentos en investigacin debern fabricarse, manejarse y almacenarse de acuerdo con las Normas de Correcta Fabricacin (NCF). Cada persona que participe en la realizacin de un ensayo estar capacitada por su titulacin, formacin y experiencia para ejecutar sus tareas. El protocolo deber establecer los criterios de inclusin, exclusin y retirada de los sujetos que participen en un ensayo, el plan de monitorizacin y el plan de publicacin. El investigador y el promotor podrn ser la misma persona. El investigador y el promotor tendrn en cuenta todas las instrucciones para la realizacin de ensayos clnicos en Espaa o, en su caso, las directrices de la Comisin Europea relativas al inicio, realizacin y finalizacin del ensayo clnico publicadas por la Agencia Espaola de Medicamentos y Productos Sanitarios (AEMPS).
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Responsabilidades del CEIC El Comit tico de Investigacin Clnica como ya se ha explicado en el captulo correspondiente es el encargado de velar por la proteccin de los derechos, seguridad y bienestar de los sujetos que participan en un ensayo y de ofrecer garanta pblica al respecto, mediante un dictamen sobre el protocolo del ensayo, la idoneidad de los investigadores y la adecuacin de las instalaciones, as como los mtodos y los documentos que vayan a utilizarse para informar a los sujetos del ensayo con el fin de obtener su consentimiento informado. Las BPC establecen como responsabilidades propias del CEIC: Adoptar los procedimientos normalizados de trabajo necesarios para realizar sus funciones. Salvaguardar los derechos, la seguridad y el bienestar de los sujetos del ensayo, especialmente aquellos que se consideren vulnerables. Considerar la idoneidad del investigador. Realizar el seguimiento de los ensayos en marcha al menos con periodicidad anual. Revisar la compensacin, cantidad y forma, a los sujetos participantes con el fin de asegurar que no se coacciona su participacin, as como asegurarse de que los individuos estn informados al respecto. Conservar los documentos esenciales de cada ensayo durante al menos tres aos tras la finalizacin del mismo o el plazo que las autoridades competentes estimen necesario. Se debern archivar agrupados por protocolos y garantizarse la confidencialidad de la informacin. Documentacin mnima para cada ensayo: - El protocolo, las modificaciones y toda la documentacin presentada por el promotor o su representante legal. - Los dictmenes o informes emitidos por el CEIC (el de Referencia si el ensayo clnico es multicntrico), especificando la versin de los documentos revisados. - Copia de la correspondencia con el investigador y/o el promotor o su representante. - La documentacin relativa a las actividades de seguimiento del ensayo clnico. - El informe anual sobre la marcha del ensayo clnico. - Copia de cualquier correspondencia con la Agencia Espaola de
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Medicamentos y Productos Sanitarios y/o con las autoridades competentes de la Comunidad Autnoma donde este localizado el comit. - Copia de las notificaciones y correspondencia relevantes con los comits implicados y/o el comit de referencia, de un ensayo multicntrico. - Las sospechas de reacciones adversas recibidas y los informes de seguridad presentados por el promotor. - Notificacin de la finalizacin del ensayo clnico, ya sea prematura o programada. - Resumen del informe final del ensayo clnico presentado por el promotor. - Cualquier otra documentacin relevante. Mantener un archivo de la documentacin relacionada con su funcionamiento y actividad. - Resoluciones de acreditacin y de posteriores modificaciones. - Currculum vitae de los miembros actuales o que hayan pertenecido al Comit. - Convocatoria y actas de las reuniones del Comit. - Procedimientos normalizados de trabajo del Comit, versin actual y archivo histrico. Responsabilidades del promotor Las normas de BPC establecen las obligaciones del promotor relativas a control y garanta de calidad, diseo del ensayo, preparacin de la documentacin, solicitudes administrativas, seleccin del investigador, indemnizacin a los sujetos participantes, financiacin, informacin, fabricacin, codificacin y suministro de los medicamentos en investigacin, informacin de seguridad, monitorizacin, auditorias y finalizacin del ensayo. El promotor de un ensayo clnico podr delegar la totalidad o una parte de sus funciones en un particular, empresa, institucin u organismo (CRO: organizaciones de investigacin por contrato). Las obligaciones del promotor establecidas que se hayan delegado sern de aplicacin al particular, empresa, institucin u organismo contratado. No obstante, en estos casos, el promotor seguir siendo el responsable de garantizar que la realizacin del ensayo clnico y los datos finales generados en dicho
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estudio se ajustan a lo dispuesto en la legislacin vigente (Real Decreto 223/2004 y Orden SCO/256/2007). Cualquier transferencia de funciones del promotor en relacin con un ensayo clnico debe quedar especficamente documentada. Las principales obligaciones del promotor son: Obtener el dictamen favorable del CEIC y la autorizacin para la realizacin del ensayo. Poner en marcha un sistema de control y garanta de calidad para asegurar que los ensayos realizados y los datos obtenidos se ajustan al protocolo y la normativa vigente. En casos de incumplimiento el promotor deber finalizar la participacin de los investigadores/centros y comunicarlo a las autoridades competentes. Garantizar el acceso a centros, datos e informes necesarios para la monitorizacin, auditora e inspeccin. Documentar la transferencia de responsabilidades a CRO. Disear el protocolo, el cuaderno de recogida de datos, el plan de anlisis y los informes intermedios y finales del estudio. Seleccionar a los investigadores y centros donde se va a realizar el ensayo. Obtener el compromiso del investigador sobre el cumplimiento de las BPC, del protocolo y los procedimientos de registro, notificacin y archivo de datos. Contratar un seguro para cubrir posibles indemnizaciones por daos derivados del de ensayo. Suministrar los medicamentos en investigacin, la informacin sobre las condiciones de almacenamiento, el procedimiento de reconstitucin, la forma de administracin, etc. Los medicamentos debern cumplir las NCF y el laboratorio fabricante contar con la autorizacin previa otorgada por la AEMPS. Evaluar la seguridad del medicamento en investigacin y notificar las sospechas de Reacciones Adversas a Medicamentos (RAM) graves e inesperadas a todos los investigadores y CEIC implicados. Monitorizar la realizacin del ensayo, verificar y validar los datos. Conservar los documentos esenciales (ver apartado 7 de este captulo) al menos 5 aos tras la finalizacin del ensayo. Notificar la interrupcin del ensayo a investigadores, CEIC y autoridades competentes.
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Responsabilidades del investigador El investigador, como persona responsable de la realizacin del ensayo clnico, deber justificar su cualificacin mediante un curriculum vitae actualizado, cumplir los requisitos especificados en la legislacin de aplicacin y conocer y cumplir las BPC. Asimismo, el investigador o un colaborador, ser el responsable de las decisiones mdicas relacionadas con el ensayo. Las BPC establecen como obligaciones del investigador: Cumplir el protocolo que debe estar firmado por promotor e investigador. Si realiza modificaciones deben ser comunicadas al promotor y autorizadas por el CEIC y los organismos competentes. Si delega parte de las funciones debern constar por escrito. Garantizar la capacidad de reclutamiento, disponer de los recursos humanos y materiales necesarios para la realizacin del ensayo y garantizar la informacin necesaria y actualizada permanentemente sobre el ensayo a los implicados, as como sus tareas y obligaciones. Obtener el consentimiento informado (CI) de todos los sujetos participantes en el estudio y mantenerlos informados sobre cualquier novedad que pueda condicionar su continuacin en el ensayo. La modificacin del documento de CI o de la hoja de informacin al paciente deber ser presentada para su aprobacin al CEIC. Informar a los sujetos del ensayo de la finalizacin anticipada o suspensin del ensayo. Adems informar a la institucin, al promotor y al CEIC. Informar al promotor de todos los acontecimientos adversos graves. Notificar las RAM graves e inesperadas al CEIC y a las autoridades competentes. Garantizar la exactitud, integridad, legibilidad y puntualidad en la presentacin de datos al promotor. Cumplimentar el Cuaderno de Recogida de Datos, CRD, de forma veraz y consistente con los datos fuente. Las modificaciones o correcciones del CRD sern fechadas y firmadas y no debern ocultar el dato original. Elaborar el informe final sobre los resultados del estudio. Conservar los documentos esenciales (ver apartado 7 de este captulo) y ponerlos a disposicin del monitor, auditor, CEIC o inspector.
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Responsabilidades del servicio de farmacia La responsabilidad de la contabilidad de los medicamentos en investigacin reside en el investigador o la institucin donde se realiza el ensayo, que podr delegar esta funcin. De acuerdo al artculo 2.6 de la Ley 29/2006 la custodia, conservacin y dispensacin de los medicamentos corresponder exclusivamente a los Servicios de Farmacia de los Hospitales o de las estructuras de Atencin Primaria. Con respecto a los medicamentos en investigacin se deber: Mantener un registro del envo, el inventario, las dispensaciones y devoluciones de los medicamentos. Almacenarlos de acuerdo a las especificaciones del promotor. Solicitar autorizacin de fabricacin a la AEMPS para la preparacin del medicamento en investigacin en ensayos clnicos cuyo promotor sea un investigador o grupo de investigadores. Esta autorizacin no ser necesaria para operaciones de acondicionamiento final o enmascaramiento en ensayos ciegos. Directrices sobre la documentacin Toda la informacin sobre el ensayo clnico deber registrarse, tratarse y conservarse de forma que pueda ser comunicada, evaluada y verificada de manera precisa, protegiendo al mismo tiempo el carcter confidencial de los registros de los sujetos del ensayo. Protocolo El protocolo es el documento donde se describen los objetivos, el diseo, la metodologa, las consideraciones estadsticas y la organizacin de un ensayo. Habitualmente proporciona tambin los antecedentes y la justificacin del ensayo, aunque ambos pueden ser incluidos en otros documentos a los que haga referencia el protocolo. En toda la gua de BPC de la ICH, el trmino protocolo se refiere tanto al protocolo original como a las sucesivas modificaciones del mismo. Consideraciones de la gua BPC respecto al protocolo: El protocolo deber establecer los criterios de inclusin, exclusin y retirada de los sujetos que participen en un ensayo, el plan de monitorizacin y de publicacin de los resultados.
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El contenido del protocolo debe incluir los siguientes apartados: - Informacin general: ttulo, cdigo, fecha, fecha y nmero de las modificaciones, promotor, monitor, investigadores. - Justificacin: nombre y descripcin del medicamento en investigacin, vas de administracin, dosis, pautas y duracin del tratamiento. Hallazgos en estudios preclnicos y clnicos, beneficios y riesgos conocidos o potenciales para los seres humanos, poblacin a estudiar y declaracin del cumplimiento de la legislacin y las BPC. - Objetivo y finalidad del ensayo. - Diseo: la integridad cientfica y la credibilidad de los resultados del ensayo dependen del diseo, que deber incluir: variables principales y secundarias, tipo de ensayo, condiciones de aleatorizacin y enmascaramiento, duracin, criterios de interrupcin y finalizacin, procedimiento de gestin de muestras, datos fuente del Cuaderno de Recogida de Datos (CRD). - Seleccin y retirada de sujetos. Nmero de participantes, en los ensayos multicntricos nmero por centro. Justificacin del tamao muestral y poder del ensayo. - Parmetros de valoracin de eficacia y seguridad y mtodo estadstico. - Aspectos ticos, control y garanta de calidad, financiacin y seguro, manejo y archivo de datos. Manual del investigador El manual del investigador (MI) contiene los datos clnicos y no clnicos que son relevantes para el estudio de los medicamentos en investigacin en el ser humano. Su objetivo es proporcionar a los investigadores y dems implicados en el ensayo, informacin que permita comprender la razn de ser y el motivo por el que es necesario cumplir los aspectos claves del protocolo, tales como las dosis e intervalo y forma de administracin, y procedimientos para monitorizar la seguridad. El MI tambin orienta adecuadamente el manejo clnico de los sujetos del estudio durante la realizacin del ensayo clnico. Se considera un documento dinmico ya que el tipo y extensin de la informacin disponible vara con la fase del desarrollo del medicamento en investigacin. Si el medicamento en investigacin est comercializado y su farmacologa es ampliamente conocida puede no ser necesario un MI extenso. En
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caso de medicamentos autorizados en algn Estado miembro de la Unin Europea, cuando el medicamento se utilice en las condiciones de uso autorizadas, el manual del investigador podr reemplazarse por la ficha tcnica autorizada. Si un medicamento comercializado est siendo estudiado para una nueva utilizacin (p.e, una nueva indicacin) se deber preparar un MI especfico para esa nueva utilizacin. Generalmente, el promotor es responsable de asegurar que los investigadores disponen de un MI actualizado y los investigadores son responsables de proporcionar el MI actualizado a los CEIC responsables. En el caso de un ensayo en el que el promotor sea el investigador, el promotor-investigador deber determinar si el fabricante titular dispone de un manual. Consideraciones de la gua BPC respecto al manual del investigador: La informacin del manual del investigador y sus actualizaciones se presentarn de forma concisa, sencilla, objetiva, equilibrada y no promocional, comprensible para los posibles investigadores y que les permita realizar una evaluacin no sesgada de los riesgos y beneficios y de la pertinencia del ensayo clnico propuesto. Este documento servir como referencia para la evaluacin del carcter esperado, o no, de las reacciones adversas graves que pudieran ocurrir durante la realizacin del ensayo. El manual del investigador debe validarse y actualizarse de manera regular por el promotor, al menos una vez al ao. Toda nueva informacin relevante deber ser comunicada a los investigadores, a los CEIC implicados y a las autoridades reguladoras antes de incluirse en el MI actualizado. El MI es un documento confidencial, de uso exclusivo del investigador y el CEIC. El promotor puede incluir una declaracin indicando al investigador dicho carcter confidencial. Contenido del manual: en los apndices 1 y 2 de la gua de BPC se detalla el modelo a seguir para la elaboracin del MI. Los aspectos relevantes que debe contener se resumen a continuacin: - Nombre qumico, DCI si est registrado, del medicamento en investigacin as como informacin sobre sus propiedades fsicas, qumicas, farmacuticas y formulacin, toxicologa y farmacocintica. - Estudios no clnicos, farmacologa, farmacocintica, metabolismo y toxicologa del medicamento en animales de experimentacin.
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- Efectos en seres humanos, farmacocintica y metabolismo, seguridad y eficacia, experiencia durante la comercializacin. Documentos esenciales Los documentos esenciales son aquellos que permiten la evaluacin del desarrollo de un ensayo y de la calidad de los datos generados. Sirven para demostrar el cumplimiento de las normas de la Buena Prctica Clnica en la realizacin del ensayo y de todos los requisitos legales pertinentes. Estos documentos, y de ah la importancia de su archivo, son los que habitualmente son auditados en una auditora independiente del promotor y son inspeccionados por las autoridades reguladoras como parte del proceso de confirmacin de la validez de la realizacin del ensayo y de la integridad de los datos recogidos, por lo que su acceso debe estar garantizado como ya se ha sealado en apartados anteriores de este captulo. Los archivos maestros del ensayo debern establecerse al principio del ensayo, tanto en el centro del investigador/institucin como en el centro del promotor. Slo se puede hacer el cierre final del ensayo cuando el monitor haya revisado los archivos del investigador/institucin y los del promotor y haya confirmado que todos los documentos necesarios estn en los archivos apropiados. La lista mnima de documentos esenciales que se contemplan en la gua BPC se agrupa en tres secciones de acuerdo con la fase del ensayo durante la cual son normalmente generados: 1) antes de comenzar la fase clnica del ensayo 2) durante la realizacin clnica del ensayo, y 3) despus de completar o finalizar el ensayo. En la gua se describe el propsito de cada documento y se especifica si debe ser archivado en el archivo del investigador/institucin, o en el del promotor o en ambos.
Referencias bibliogrficas: - Normas de Buena Prctica Clnica (CPMP/ICH/135/95). Octubre 2008. Disponible en; http://www.aemps.es/actividad/sgInspeccion/docs/guiaBPC-oct08.pdf, acceso 20 marzo 2010. - Ley 29/2006, de 26 de julio, de garantas y uso racional de los medicamentos y productos sanitarios. - Real Decreto 223/2004, de 6 de febrero, por el que se regulan los ensayos clnicos con medicamentos. Transpone la Directiva 2001/20/CE del Parlamento Europeo y del Consejo, de 4 de abril de 2001, relativa a la aproximacin de las disposiciones legislativas, reglamentarias y administrativas sobre la aplicacin de buenas prcticas
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clnicas en la realizacin de ensayos clnicos de medicamentos de uso humano. - Orden SCO/256/2007, de 5 de febrero, por la que se establecen los principios y las directrices detalladas de buena prctica clnica y los requisitos para autorizar la fabricacin o importacin de medicamentos en investigacin de uso humano. Transpone la Directiva 2005/28/EC establece los principios y directrices detalladas de la BPC respecto a los medicamentos de investigacin de uso humano, as como los requisitos para autorizar la fabricacin o importacin de dichos medicamentos. - Orden SCO/362/2008, de 4 de febrero. Modifica la Orden CO/256/2007. - Anexo 13, Fabricacin de medicamentos en investigacin. Normas de Correcta Fabricacin. Europeam Commission, Bruselas 2003. Disponible en, http://www.aemps.es/actividad/sgInspeccion/docs/26-anexo13.pdf, acceso 20 marzo 2010. - Declaracin de Helsinki de la Asociacin Mdica Mundial, 1964, 18 asamblea. Recomendaciones para guiar a los mdicos en la investigacin biomdica en personas. Disponible en http://www.cgcom.org/noticias/2008/11/08_11_27_helsinki, acceso 20 marzo 2010. - Convenio de Oviedo, del 4 de abril de 1997 sobre los derechos humanos y la biomedicina, ratificado en el BOE en Octubre de 1999. Disponible en http://www.boe.es/boe/dias/1999/10/20/pdfs/A36825-36830.pdf, acceso 20 marzo 2010. - Ley Orgnica 15/1999, de 13 de diciembre, de Proteccin de Datos de Carcter Personal. - Ley 41/2002, de 14 de noviembre, bsica reguladora de la autonoma del paciente.
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Captulo
Documentacin necesaria para el desarrollo del ensayo clnico

Ignacio Galicia de Pedro
Farmaclogo Clnico. Coordinador de Ensayos Clnicos. UCICEC la Paz. Hospital Universitario de la Paz. Madrid.
Esquema del captulo

Introduccin Protocolo de ensayo clnico Hoja de informacin y consentimiento informado del sujeto participante Cuaderno de recogida de datos Informe final del estudio Requisitos documentales exigidos por el CEIC y la AEMPS para iniciar un ensayo clnico - Documentacin a presentar en el CEIC para el inicio de un ensayo clnico - Documentacin a presentar en la AEMPS Documentos esenciales para la realizacin de un ensayo clnico Referencias bibliogrficas
Introduccin Durante la realizacin de un ensayo clnico se genera una gran cantidad de documentacin, tanto por parte del promotor del ensayo clnico como del investigador. Estos documentos permiten evaluar como es la realizacin del estudio, la calidad de los datos obtenidos y sirven para demostrar el cumplimiento de las normas de Buena Prctica Clnica (BPC) y de los requisitos legales aplicables por parte del investigador, promotor y monitor. La Buena Prctica Clnica (BPC) es un trmino acuado en Estados Unidos (Good Clinical Practice) que rene una serie de normas encaminadas a garantizar los derechos de los sujetos participantes en un ensayo clnico, asegurar la calidad de los datos y evitar errores en la investigacin clnica. A travs de la Conferencia Internacional de Armonizacin (International Conference on Harmonisation, ICH) se estableci un documento de consenso titulado Normas de Buena Prctica Clnica (Note for guidance on Good Clinical Practice, CPMP/ICH/135/95)1 que se define como una norma internacional de calidad cientfica y tica dirigida al diseo, registro y redaccin de informes de los ensayos clnicos en los que participan seres humanos. El cumplimiento de estas normas garantiza pblicamente la proteccin de los derechos, seguridad y bienestar de los sujetos que participan en el estudio y asegura la credibilidad de los datos obtenidos en un ensayo clnico. De acuerdo a las normas de BPC1, la documentacin de un ensayo clnico la podemos definir como todo registro, cualquiera que sea su formato (incluyendo, entre otros, los registros escritos, electrnicos, magnticos y pticos, los escneres, radiografas y los electrocardiogramas), que describan o registren los mtodos, la realizacin y/o los resultados de un ensayo, as como los factores que pueden afectarlo y las acciones realizadas. Asimismo, es importante resaltar dos tipos de documentacin propia de un ensayo clnico, los documentos esenciales y los documentos fuente. Los documentos esenciales son aquellos documentos que individual o colectivamente, permiten la evaluacin de la realizacin de un estudio y la calidad de los datos producidos. Los documentos fuente son los documentos originales, datos y registros (p.e. historias clnicas, grficas clnicas y administrativas, informes de laboratorio, memoranda, diarios de los sujetos o cuestionarios de evaluacin, registros de dispensacin de frmacos, datos registrados por instrumentos informatizados, copias o transcripciones certifica137
das despus de su verificacin como copias exactas, microfichas, negativos fotogrficos, microfilms o medios magnticos, radiografas, archivos de los sujetos y registros guardados en la farmacia, en los laboratorios y en los departamentos medico-tcnicos implicados en el ensayo clnico). El propsito de este captulo es facilitar el conocimiento sobre el tipo de documentacin necesaria segn la etapa de desarrollo del ensayo clnico en la que nos encontremos, aquella que se considera esencial de acuerdo a las normas de BPC, la que es necesaria para iniciar un ensayo clnico atendiendo a los requisitos de los Comits ticos de investigacin Clnica (CEIC) y la Agencia Espaola del Medicamento y Productos Sanitarios (AEMPS) y, en particular, y con mayor profundidad, los documentos fundamentales de un ensayo clnico: protocolo del ensayo clnico, hoja de informacin al sujeto participante, cuaderno de recogida de datos e informe final del estudio. Protocolo de ensayo clnico El documento ms importante en cualquier ensayo clnico es el protocolo puesto que es el documento que proporciona la justificacin y el marco de un estudio planificado y describe cmo debe llevarse a cabo. El protocolo permite garantizar el control de calidad de un ensayo clnico. Es tambin el documento que permite las comunicaciones entre los centros participantes, el personal de investigacin, tal como, investigadores clnicos, enfermeras, farmacuticos, y otros participantes de un ensayo clnico. El protocolo del ensayo clnico es requerido para la evaluacin interna y externa del estudio. La evaluacin interna implica al CEIC de la institucin mdica donde se origin el protocolo. La evaluacin externa estara representada por las autoridades reguladoras, en el caso de Espaa, la AEMPS. Adems, el protocolo es un documento legal que especifica el marco jurdico de responsabilidades de todas las partes que participan en el ensayo clnico. Por ltimo, aunque un ensayo clnico es un plan de investigacin para llevar a cabo una investigacin cientfica, sus unidades experimentales son seres humanos y, por lo tanto, las obligaciones ticas de todo el personal involucrado en un ensayo clnico deben estar indicadas en el protocolo. En resumen, el protocolo de un ensayo clnico es un plan que debe satisfacer los requisitos cientficos y ticos y, por lo tanto, cumplir BPC2. El protocolo se define como el documento donde se describen los objetivos, el diseo, la metodologa, los criterios estadsticos, anlisis de resul138
tados, as como las condiciones bajo las que se desarrollar el ensayo clnico. Mediante el trmino protocolo se especifica el documento original, sus sucesivas versiones y sus modificaciones. Las caractersticas y procedimientos de un ensayo clnico estarn claramente definidas en un protocolo y la realizacin del ensayo se ajustar a la legislacin vigente y a las Normas de Buena Prctica Clnica. El protocolo de un ensayo clnico debe tener una estructura estndar formada por una serie de apartados (tabla 1); a continuacin se describen los aspectos ms relevantes de estos apartados3.
1. Resumen. Debe aparecer al inicio del protocolo y su contenido incluir el tipo de solicitud, identificacin del promotor, ttulo del ensayo, cdigo de protocolo, investigador principal y centro de trabajo, centros donde se prev realizar el ensayo, CEICs implicados en la evaluacin del ensayo, responsable de la monitorizacin del estudio, frmacos experimental y control (dosis, forma farmacutica, va de administracin y otros), fase del ensayo, objetivos (eficacia, seguridad, farmacocintica, etc.), diseo (aleatorizado, doble ciego, grupos paralelos, etc.), enfermedad o trastorno del estudio, variable principal de valoracin, poblacin del estudio y tamao muestral, duracin del tratamiento y calendario del ensayo. Es aconsejable seguir el modelo de resumen incluido en los documentos tcnicos, difundidos como propuesta, en materia de evaluacin de ensayos clnicos por los CEIC por el Centro Coordinador de Comits ticos de Investigacin Clnica4.
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2. ndice. Lista ordenada de los apartados contenidos en el protocolo de ensayo clnico, con indicacin del lugar donde aparecen. 3. Informacin general. Este punto consta de varios apartados: a) Identificacin del ensayo. Cada ensayo clnico debe identificarse con dos cdigos invariables que figurarn en toda la documentacin del ensayo: el cdigo de protocolo del promotor y el nmero EudraCT (identificacin nica para cualquier ensayo clnico realizado en un centro ubicado en la Comunidad europea). El nmero EudraCT se otorga de forma centralizada en http://eudract.emea.europa.eu/ b) Tipo de ensayo clnico. Debe especificarse si la solicitud se corresponde con un producto en fase de investigacin clnica (PEI), una nueva indicacin de un frmaco contenido en una especialidad farmacutica, otras condiciones de uso diferentes a las autorizadas o si se refiere a una especialidad farmacutica en las condiciones de uso especificadas en su autorizacin sanitaria. c) Nombre y direccin del promotor, monitor, investigador/es, centro/s y laboratorios clnicos y departamentos mdicos o tcnicos o instituciones implicadas. 4. Justificacin. La realizacin del ensayo clnico se justificar en base a toda la informacin relevante y especfica de la que se disponga. Deben resumirse los hallazgos de los estudios no clnicos y clnicos que puedan ser relevantes para el ensayo actual as como los riesgos y beneficios conocidos y potenciales, si los hubiera, para los seres humanos. 5. Objetivo y finalidad del ensayo. Descripcin detallada de los objetivos y finalidades del ensayo. En base a la justificacin del ensayo se debe(n) concretar el (los) objetivos del estudio diferenciando, cuando proceda, el principal de los secundarios. 6. Diseo del ensayo. La integridad cientfica del ensayo y la credibilidad de los datos obtenidos en el mismo dependern del diseo del ensayo. Por lo tanto, la descripcin del diseo del ensayo deber incluir: - Descripcin especfica de las variables principales y secundarias, si las hubiera, que se evaluarn en el ensayo. - Una descripcin del tipo/diseo del ensayo que se realizar (por ejemplo, doble ciego, controlado con placebo, diseo paralelo) y un diagrama esquemtico del diseo del ensayo, procedimientos y periodos. - Una descripcin de las medidas tomadas para minimizar o evitar sesgos, tales como, aleatorizacin y enmascaramiento.
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- Una descripcin de los tratamientos del ensayo y de la dosis y pauta de tratamiento del medicamento/s en investigacin. Adems, deber incluir una descripcin de la forma farmacutica, envasado y etiquetado del medicamento/s en investigacin. - La duracin esperada de la participacin de los sujetos y una descripcin de la secuencia y duracin de todos los periodos del ensayo, incluyendo el seguimiento, cuando proceda. - Una descripcin de los criterios de finalizacin y de los criterios de interrupcin en parte o durante todo el estudio o de los sujetos. - Los procedimientos para contabilizar (reconciliar) el medicamento en investigacin, incluyendo el placebo y el comparador, si lo hubiera. - El mantenimiento de los cdigos de aleatorizacin del tratamiento del ensayo y los procedimientos para la apertura de los mismos. 7. Seleccin y retirada de sujetos. Deben fijarse los criterios de elegibilidad de la poblacin de estudio con el establecimiento de los criterios de inclusin y exclusin. Asimismo, deben reflejarse los criterios y procedimientos de retirada de los sujetos (es decir, la finalizacin del tratamiento del ensayo); cuando y como retirar a los sujetos del ensayo o del tratamiento con el medicamento en investigacin, el tipo de datos y el calendario en que se recogern los datos de los sujetos retirados, si van a ser reemplazados los sujetos y como se realizar y, el seguimiento de los sujetos retirados del ensayo o del tratamiento con el medicamento en investigacin. 8. Tratamiento de los sujetos. Aqu se incluyen los tratamientos que se administrarn, con el nombre de todos los medicamentos, la dosis, esquema de dosificacin, la va o modo de administracin y los periodos de tratamiento incluyendo los periodos de seguimiento para los sujetos de cada grupo o brazo de tratamiento del ensayo. Los medicamentos o tratamientos permitidos (incluyendo la medicacin de rescate) y no permitidos antes de y/o durante el ensayo, as como los procedimientos para monitorizar el cumplimiento teraputico del sujeto. 9. Valoracin de la eficacia. La especificacin de los parmetros de eficacia, los mtodos y el calendario para la evaluacin, registro y anlisis de los parmetros de eficacia. 10. Valoracin de la seguridad. La especificacin de los parmetros de seguridad, los mtodos y el calendario para la evaluacin, registro y anlisis de los parmetros de seguridad. Los procedimientos para obte141
ner los informes de los acontecimientos adversos y enfermedades intercurrentes y para el registro y comunicacin de los mismos. El tipo y la duracin del seguimiento de los sujetos despus de los acontecimientos adversos. 11. Estadstica. Deben describirse los mtodos estadsticos a emplear, incluyendo el calendario de todos los anlisis intermedios planificados y el nmero previsto de sujetos a incluir. En los estudios multicntricos, se debe definir el nmero previsto de sujetos a incluir en cada centro donde se realizar el ensayo. Por otro lado, hay que justificar el tamao muestral, incluyendo la explicacin (o clculo) del poder del ensayo y la argumentacin clnica de dicho tamao, adems del nivel de significacin que ser utilizado. Tambin debe definirse el procedimiento utilizado para contabilizar los datos perdidos, no utilizados y errneos, as como los sujetos que se van a incluir en cada anlisis. En el caso de que se produjeran desviaciones del plan estadstico original, existir un procedimiento de comunicacin de todas las desviaciones y stas debern ser descritas y justificadas en el protocolo y/o en el informe final, si fuera necesario. 12. Acceso directo a los datos/documentos fuente. El promotor garantizar, especificndolo en el protocolo o mediante acuerdo por escrito, que el investigador o la institucin permitirn el acceso directo a los datos o documentos fuente para la realizacin de la monitorizacin, la auditora, la revisin por el CEIC, as como la inspeccin del ensayo por las autoridades sanitarias. 13. Control y garanta de calidad. Se establecern las instrucciones y consideraciones prcticas del control de calidad. 14. tica. Los ensayos clnicos deben realizarse de acuerdo con los principios ticos que tienen su origen en la Declaracin de Helsinki, y que sean coherentes con la gua de la BPC y la legislacin vigente. En este apartado se incluirn normas generales y particulares para los investigadores, aspectos sobre el consentimiento informado, dispositivos de seguridad y confidencialidad y la pliza del seguro. 15. Manejo de los datos y archivo de los registros. Se explicitarn los procedimientos para la entrada y manejo de los datos as como la forma de archivo de la documentacin y condiciones de almacenamiento y acceso a los mismos.
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16. Financiacin y seguros. Todos los aspectos econmicos relacionados con el ensayo clnico deben reflejarse en un contrato entre el promotor y cada uno de los centros donde se vaya a realizar el ensayo. Esta documentacin se pondr a disposicin del CEIC correspondiente. Las Administraciones sanitarias competentes para cada Servicio de Salud establecern los requisitos comunes y condiciones de financiacin, as como el modelo de contrato de conformidad con los principios generales de coordinacin que acuerde el Consejo Interterritorial del Sistema Nacional de Salud. En el contrato constar el presupuesto inicial del ensayo, que especificar los costes indirectos que aplicar el centro, as como los costes directos extraordinarios, considerando como tales aquellos gastos ajenos a los que hubiera habido si el sujeto no hubiera participado en el ensayo, como anlisis y exploraciones complementarias aadidas, cambios en la duracin de la atencin a los enfermos, reembolso por gastos a los pacientes, compra de aparatos y compensacin para los sujetos del ensayo e investigadores. Tambin constarn los trminos y plazos de los pagos, as como cualquier otra responsabilidad subsidiaria que contraigan las partes. 17. Poltica de publicacin. Si no se especifica en un contrato independiente, promotor e investigador debern acordar las obligaciones en cuanto al tratamiento de datos, elaboracin de informes y publicacin de resultados. En cualquier caso, el promotor es responsable de elaborar los informes finales o parciales del ensayo y comunicarlos a quien corresponda. Hoja de informacin y consentimiento informado del sujeto participante Se recomienda seguir el modelo de hoja de informacin al sujeto participante del ensayo, incluido en los documentos tcnicos, difundidos como propuesta, en materia de evaluacin de ensayos clnicos por los CEIC por el Centro Coordinador de CEICS (http://www.msc.es/profesionales/farmacia/ceic/pdf/hojaInfoPaciente.pdf)5. La hoja de informacin al paciente es un documento que debe estar identificado con una fecha y nmero de versin. Deber tener en cuenta lo especificado en la gua detallada sobre el formato de solicitud y documentacin referente a las solicitudes de dictamen sobre ensayos clnicos con medicamentos que se debe remitir a los Comits ticos http://ec.europa.eu/enterprise/sectors/pharmaceuticals/files/eudralex/vol-10/12_ec_guideline_20060216_en.pdf 6.
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Antes del comienzo de cualquier procedimiento relacionado con el ensayo clnico, se debe informar de forma verbal y por escrito de los diferentes aspectos, procedimientos y objetivos del estudio a las personas interesadas en participar en el mismo. La Hoja de Informacin debe incluir, por lo menos, los siguientes aspectos: Objetivos del estudio, criterios de seleccin, pruebas de seleccin, de inclusin y procedimientos a realizar a lo largo del estudio. Riesgos y molestias asociados a los frmacos en estudio (si procede) y a los procedimientos del mismo. Calendario de fechas previsto para el desarrollo del estudio. Calendario y lugar de realizacin de los procedimientos del estudio y las visitas de seguimiento (Historia Clnica, Exploracin Fsica, Analticas, etc.). Condiciones generales para su participacin. Informacin sobre cobertura de seguros. Compensacin econmica (si existiera). Preguntas sobre dudas o cuestiones que de ella se deriven. Se informar a los candidatos que si desean alguna aclaracin privada con algn miembro del equipo investigador pueden solicitarla. Se les indicar que no precisan tomar una decisin en ese momento y que pueden pensarlo y comunicarlo posteriormente. Se les indicar que no se les realizar ningn procedimiento hasta que no est firmado el Documento de Consentimiento Informado. Se debe especificar que la participacin es voluntaria, y contemplar la posibilidad de abandonar el estudio sin que esto tenga repercusiones sobre la atencin sanitaria del sujeto participante. Deber asegurarse el mantenimiento de la confidencialidad y el acceso a los datos obtenidos, los cuales sern confidenciales. El acceso a los datos clnicos y personales del paciente (remitindonos a la Ley Orgnica 15/1999 de Proteccin de Datos de Carcter Personal) slo es posible con el consentimiento expreso y revocable del mismo. Por este motivo se solicita que de forma expresa conste en la hoja que firma el paciente (consentimiento informado) que ste da su consentimiento para que personas distintas a su mdico accedan a sus datos y que es consciente de que dicho consentimiento es revocable. Garantizar el anonimato del sujeto participante en el ensayo clnico. El uso de las iniciales del paciente junto con su fecha de nacimiento
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supone un riesgo de identificacin desde el momento en que se utiliza el procesamiento informtico de los datos, por lo que no se protege de forma adecuada la intimidad del paciente. Para evitarlo es preciso utilizar un cdigo disociado, en lugar de las iniciales reales de los pacientes, que sea conocido nicamente por el investigador. En la redaccin de la hoja de informacin al paciente debe utilizarse un lenguaje prctico y comprensible, adems de especificar que el paciente puede llevarse la hoja de informacin a su casa para meditarla con tiempo suficiente y consultar su participacin con su familia o con su mdico habitual. Una copia de la hoja de informacin al paciente y el formulario de consentimiento informado debe quedar en poder del paciente. Si el paciente ha accedido a participar en el estudio ser necesario que firme, feche y ponga su nombre en el Documento de Consentimiento Informado que acompaa a la Hoja de Informacin y firme cada unas de las hojas que componen la informacin del estudio. El investigador firmar, fechar y pondr su nombre en el Documento de Consentimiento y firmar cada una de las hojas de informacin sobre el estudio. Consentimiento informado. Es el proceso por el cual un sujeto confirma voluntariamente su decisin de participar en un ensayo determinado despus de haber sido informado debidamente de todos los aspectos del ensayo que son relevantes para la decisin de participar del sujeto. El consentimiento informado est documentado por medio del correspondiente documento escrito firmado y fechado. El consentimiento ser diseado siguiendo las recomendaciones del Real Decreto de ensayos clnicos y debe ser aprobado por el CEIC7. El original debe ser guardado por el investigador con copia al paciente firmado y fechado personalmente por el sujeto y el investigador/persona delegada. Cuaderno de recogida de datos El cuaderno de recogida de datos (CRD) o Case Report Form (CRF), si se mantiene la nomenclatura inglesa, es el documento impreso, ptico o electrnico diseado especialmente para recoger los datos relacionados con el paciente durante el transcurso de un ensayo clnico. El CRD es un documento oficial del ensayo tanto para el promotor como para las autoridades regulatorias y, junto con los documentos fuen145
te y el Archivo del Investigador, constituyen los principales elementos a examinar en profundidad durante la monitorizacin del estudio, as como en caso de auditoras e inspecciones. Los datos recogidos del CRD son, por lo tanto, la base fundamental para la realizacin del informe final del estudio y de cualquier publicacin. El CRD debe ser diseado especficamente en funcin del tipo ensayo clnico que se pretenda realizar. Debe permitir el registro de todos los datos requeridos por el protocolo, debiendo ser fiel reflejo de la documentacin clnica del paciente (historia clnica, anlisis de laboratorio y otras exploraciones). Su diseo debe facilitar la reproduccin de los datos obtenidos, el tratamiento estadstico, la realizacin del informe final del ensayo clnico as como servir de base para la prescripcin mdica del nuevo frmaco o producto sanitario. El acceso al CRD slo estar permitido al personal relacionado con la investigacin y en l slo podrn escribir las personas con firma autorizada. Puede tener la consideracin de documento fuente, siempre que haya sido especificado antes del comienzo del estudio. Existe una serie de apartados bsicos comunes a todos los CRD. Entre estos destacamos los siguientes: 1. Conjunto de datos que establecen el estado inicial de cada participante en el ensayo clnico: Identificacin del sujeto (sin aparecer el nombre del paciente o voluntario sano o sus iniciales); Nmero de screening (nmero asignado a los participantes en determinados estudios al realizarle ciertas pruebas para determinar su elegibilidad); Cdigo de aleatorizacin (nmero aleatorio asignado al participante en el ensayo y que establece el brazo de tratamiento al que va a ser sometido); Identificacin del centro (cdigo numrico, en la mayora de los casos, relacionada con el cdigo de aleatorizacin); Datos demogrficos (Edad, peso, altura, sexo, raza, etc); Signos vitales (Presin arterial diastlica, presin arterial sistlica, frecuencia cardiaca, temperatura y otros); Criterios de seleccin (de inclusin y de exclusin; deben cumplirse todos criterios de inclusin y no cumplirse ninguno de los criterios de exclusin). 2. Conjunto de datos relacionados con el seguimiento del estudio: fecha de las visitas, fecha de aleatorizacin (si el tratamiento se asigna de forma aleatoria), dosis de la medicacin, calendario de tratamiento, Visitas no programadas, evolucin del paciente y hoja de finalizacin (registro del motivo por el que finaliza el estudio un paciente determinado, es decir,
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por abandono, por acontecimiento adverso, por falta de eficacia teraputica, por motivos no mdicos, porque el estudio se haya completado o por otras causas). Por otro lado, existen una serie de instrucciones muy tiles para una adecuada cumplimentacin del CRD, tales como: 1. Consultar siempre el protocolo de ensayo clnico antes de completar los CRDs. 2. Garantizar que los datos son consistentes con los documentos fuente (por lo general, las historias clnicas). Cualquier discrepancia entre los datos del CRD y los documentos fuente debe ser explicada y su importancia reflejada en el CRD y/o historia clnica del participante. 3. Los datos deben ser transcritos en el CRD tan pronto como sea posible. El CRD debe mantenerse siempre y estar al da. 4. En cada hoja del CRD debe figurar el ttulo del proyecto, identificacin del paciente y fecha de obtencin de datos. 5. Siempre debe usarse bolgrafo de tinta negra. 6. Siempre debe escribirse claramente para garantizar que los datos son legibles para los dems. 7. Evite las abreviaturas y siglas, a menos que sean abreviaturas mdicas aceptables por estar estandarizadas o ser conocidas. 8. Asegurarse de rellenar la informacin del encabezamiento de cada pgina de forma sistemtica. 9. Procurar usar variables dicotmicas (1: SI, 2: NO, evitar el 0 para no confundir resultados o datos ausentes). 10. Hay que rellenar siempre cada campo de cada pgina del CRD (salvo que se indique lo contrario). Si los datos no estn disponibles, debe anotarse, por ejemplo, no conocido, ausente o "prueba no realizada" segn corresponda pero debieran evitarse trminos ambiguos como "no disponible. 11. No escribir fuera de los espacios indicados. Escribir comentarios breves en la pgina de comentarios si existiera. 12. Si se comete un error, nunca destruir o sobrescribir el dato errneo. Las correcciones debern hacerse de la siguiente manera: a. Tache el dato incorrecto con una sola lnea para que el dato incorrecto sea legible. Nunca use lquido corrector. b. Introduzca los datos correctos.
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c. Iniciales/firma de la persona que ha realizado la correccin y fecha de la misma.
13. En la parte inferior de cada una de las hojas del CRD deben figurar las firmas del investigador y monitor responsables del ensayo con la fecha en la que se realiza la revisin de la hoja. Informe final del estudio El informe final del ensayo clnico no es ms que la descripcin escrita del estudio donde la descripcin estadstica y clnica, las exposiciones y las evaluaciones se encuentran integradas. Es aconsejable que el Informe Final de un Ensayo se estructure atendiendo a las recomendaciones de la gua de la ICH sobre la estructura y contenido de los informes clnicos de un estudio (ICH Topic E 3. Structure and Content of Clinical Study Reports)8. A continuacin se describen sus apartados y anexos. 1. Pgina de ttulos. Deben incluirse: ttulo del estudio, frmaco en estudio, indicacin estudiada, diseo del estudio (paralelo, cruzado), comparacin (placebo), aleatorizacin, duracin, poblacin a estudiar, nombre del promotor, cdigo del protocolo, Eudra-CT, fase del estudio, fecha de aprobacin por el CEIC, fecha de aprobacin por la AEMPS, fecha de inicio del estudio (primer paciente reclutado u otra definicin vlida), fecha de finalizacin del estudio (si finalizacin temprana indicar motivo), Investigador Principal/Coordinador del Estudio (nombre y filiacin), monitor del estudio (datos de contacto), fecha del Informe Final y Versin y, referencia de que el estudio se ha realizado segn las Normas de Buena Prctica Clnica (BPC). 2. Resumen. Debe proporcionarse siempre una sntesis breve (por lo general limitada a 3 pginas) que resuma el estudio. Este resumen debe incluir los datos numricos para ilustrar los resultados. 3. Tabla de contenidos, que debe incluir un ndice general y un ndice de tablas, figuras o grficos y anexos. 4. Glosario (abreviaturas y definiciones).
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5. Compromisos ticos. Debe sealarse que el estudio ha sido revisado y recibido informe favorable por parte del CEIC, que se atiene a los postulados ticos de la Declaracin de Helsinki y se desarroll de acuerdo con los procedimientos del Centro donde se realiz el estudio y con la legislacin espaola en materia de Ensayos Clnicos en seres humanos. Debe describirse como y cuando se obtuvo el consentimiento informado. 6. Equipo investigador y estructura administrativa. Deben describirse brevemente los datos relativos al el investigador principal, investigador coordinador, comit de direccin, administracin, comits de monitorizacin y evaluacin, centros, estadstico, laboratorio, organizacin de investigacin por contrato (CRO), etc. 7. Introduccin. Habitualmente se toma como referencia la introduccin del Protocolo del estudio. Todas las directrices que se hayan seguido en la elaboracin del protocolo, o cualquier otro acuerdo o reunin entre el promotor/empresa y las autoridades reguladoras que sean relevantes para el estudio en particular, deben ser identificadas o descritas. 8. Objetivos. Se describirn, uno por uno, y en apartados distintos, el objetivo principal y los objetivos secundarios del estudio. Este apartado se toma, directamente, del protocolo del Ensayo. 9. Metodologa (plan de investigacin). El plan general del estudio y la configuracin de su diseo deben describirse brevemente pero con claridad, utilizando cuadros y diagramas, si son necesarios. Cualquier informacin proveniente de fuentes distintas al protocolo debe ser identificada. La informacin en este apartado debe incluir lo siguiente: Diseo y descripcin del estudio, incluyendo la eleccin del grupo comparador. Criterios de seleccin de los participantes (se enumerarn, en dos apartados diferentes, los criterios de inclusin y exclusin, y causas de retirada del estudio, segn se describan en el Protocolo del Ensayo). Tratamientos: describir las medicaciones del estudio, los mtodos de asignacin de los pacientes, las dosis y va de administracin, las determinaciones plasmticas, los procedimientos de enmascaramiento, el tipo de tratamiento previo y concomitante y el cumplimiento de la medicacin. Variables de eficacia y seguridad. Deben describirse las caractersticas de las variables de eficacia y seguridad establecidas, su horario, mtodos de medicin, personas responsables de las mediciones, etc. Deben especificarse claramente la variable principal de valoracin y las secundarias.
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Garanta de la calidad de los datos. Debe describirse brevemente la garanta de calidad y sistemas de control de calidad implementados para asegurar la calidad de los datos. Plan estadstico y determinacin del tamao muestral. Debe detallarse el plan estadstico y los mtodos de anlisis y la determinacin del tamao muestral. Cambios en la marcha del estudio o de los anlisis planeados. Cualquier cambio en el desarrollo del estudio o de los anlisis previstos (por ejemplo, cambio de los criterios de seleccin, de la dosis del medicamento, reajuste del tamao muestral, etc.) acaecido despus del inicio del estudio debe ser descrito. 10. Pacientes del estudio. Se detallarn aspectos relacionados con la disposicin de los pacientes, las desviaciones del protocolo, las poblaciones de anlisis y las caractersticas demogrficas y otras caractersticas basales de inters. 11. Evaluacin de la eficacia. En esta apartado se describirn todos los aspectos relacionados con el anlisis de las variables de eficacia que incluirn entre otros, la descripcin del conjunto de datos analizados, las caractersticas demogrficas y basales, la medida del cumplimiento teraputico, los resultados de eficacia y la tabulacin de los datos de cada paciente (anlisis de eficacia, pruebas estadsticas, tabulacin de los datos de respuesta de cada participante, dosis y concentraciones plasmticas del frmaco y su relacin con la respuesta, etc.). 12. Evaluacin de la seguridad. Incluir una descripcin tabulada de los acontecimientos adversos registrados, la recogida e interpretacin de los acontecimientos adversos (mortales, graves y otros acontecimientos adversos significativos), evaluacin de los datos anmalos de laboratorio y de los signos vitales, hallazgos fsicos y otras observaciones relacionadas con la seguridad. 13. Discusin y conclusiones generales. En la elaboracin de la discusin es donde se espera la mayor participacin personal del redactor del informe, ya que la mayora de los otros apartados estaban en parte ya incluidos en el protocolo o bien son tablas que hay que rellenar con los datos recogidos en los CRD. De forma muy breve, y a ser posible en una sola pgina, se enumerarn las conclusiones del ensayo en el mismo orden que los objetivos a los que se refieran. 14. Referencias. Las referencias bibliogrficas incluyen tanto las
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empleadas para redactar el Protocolo, como todas aquellas que hayan tenido que ser consultadas durante la redaccin del informe final. 15. Anexos. Los Anexos no forman parte propiamente dicha del informe y, por tanto, se escriben aparte y se paginan como documentos independientes, de forma que las modificaciones y revisiones que se realicen sobre el texto del informe no obliguen a repaginar todos los anexos. Los anexos a incluir son los siguientes: Anexo 1.1 Protocolo y enmiendas Anexo 1.2 Modelo de Cuaderno de Recogida de Datos Anexo 1.3 Listado de CEICs y Hoja de informacin al sujeto Anexo 1.4 Currculum vitae de Investigadores Anexo 1.5 Hoja de Firmas Anexo 1.6 Listado de Pacientes por lote de frmacos Anexo 1.7 Tabla de asignacin aleatoria Anexo 1.8 Certificado de Auditoras Anexo 1.9 Documentacin de los mtodos estadsticos Anexo 1.10 Documentacin de los mtodos de laboratorio Anexo 2.1 Listado de prdidas y abandonos de participantes Anexo 2.2 Desviaciones del protocolo Anexo 2.3 Listado de participantes excluidos del anlisis de eficacia Anexo 2.4 Datos demogrficos y caractersticas bsales de los participantes Anexo 2.5 Cumplimiento del tratamiento. Concentraciones individuales del frmaco Anexo 2.6 Anlisis farmacocintico y estadstico Anexo 2.7 Listado individual de acontecimientos adversos Anexo 2.8 Listado individual de datos de laboratorio Anexo 3.0 CRDs Anexo 3.1 CRDs de acontecimientos adversos mortales, graves y aquellos que obligan a la retirada Anexo 3.2 Otros CRDs Requisitos documentales exigidos por el CEIC y la AEMPS para iniciar un ensayo clnico Cuando un investigador se plantea la realizacin de un ensayo clnico, aparte de las cuestiones cientficas inherentes del proyecto, es necesario
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adaptarse a los requerimientos metodolgicos, ticos y legislativos que regulan el desarrollo en nuestro pas de los ensayos clnicos. Desde un punto de vista documental, la puesta en marcha de un ensayo clnico obliga a disponer de una serie de documentos requeridos por los CEICs y por la AEMPS, sin cuya existencia no es posible iniciar dicho ensayo. De una manera sucinta, se detallan a continuacin los documentos que exige tanto el CEIC como la AEMPS para autorizar el inicio de un ensayo clnico. Documentacin a presentar en el CEIC para el inicio de un ensayo clnico nuevo Esta documentacin vara en funcin de los procedimientos normalizados de trabajo (PNTs) de cada CEIC, sin embargo, hay una serie de documentos fundamentales que exigirn cualquiera que sea el CEIC, que citamos a continuacin: 1. Carta de presentacin y formulario de solicitud normalizado 2. Protocolo de ensayo clnico 3. Resumen del protocolo 4. Hoja de informacin al sujeto participante y modelo de consentimiento informado 5. Manual del Investigador 6. Cuaderno de recogida de datos (no es imprescindible) 7. Fotocopia de la pliza de seguro o certificado 8. Memoria econmica 9. Compromiso del Investigador, firmado tambin por los co-investigadores 10. Documento de idoneidad del equipo investigador 11. Documento de idoneidad de las Instalaciones Existen otros documentos que no exigen todos los CEICs sino alguno de ellos en particular, tales como, currculum vitae resumido de los Investigadores Principales, aceptacin del modelo de contrato, listado de Centros Participantes y CEICs de Referencia e Implicados, procedimientos y material utilizado para el reclutamiento de los sujetos del ensayo, correo electrnico de asignacin del nmero EudraCT, etc. Asimismo, en casi todos los CEICs es necesario el pago de tasas por la evaluacin del ensayo clnico, si bien, no es obligatorio y puede estar sujeto a excepciones.
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Documentacin a presentar en la AEMPS La solicitud de autorizacin de un nuevo ensayo clnico conlleva el pago de una tasa y constar de los siguientes documentos, de acuerdo con el documento Aclaraciones sobre la aplicacin de la normativa de ensayos clnicos con medicamentos de uso humano a partir del 1 de mayo de 2004 (versin n6, Mayo de 2008)3: 1. Carta de acompaamiento y formulario de solicitud normalizado 2. Resumen del protocolo en espaol 3. Protocolo 4. Hoja de informacin para los sujetos del ensayo 5. Expediente de medicamento en investigacin, manual del investigador o ficha tcnica para cada medicamento en investigacin 6. Documentos para acreditar que se cumplen normas de correcta fabricacin respecto a los medicamentos de ensayo 7. Acreditacin del pago de la tasa correspondiente a una solicitud de ensayo clnico con medicamentos de uso humano 8. Dictamen favorable del CEIC 9. Conformidad de la direccin de los centros participantes en el ensayo Documentos esenciales para la realizacin de un ensayo clnico Los documentos esenciales son aquellos documentos que individual y globalmente permiten la evaluacin del desarrollo de un ensayo y de la calidad de los datos generados. Estos documentos sirven para demostrar el cumplimiento del investigador, promotor y monitor con las normas de la BPC y con todos los requisitos legales pertinentes; asimismo, facilita la realizacin de un ensayo con xito por parte del investigador, promotor y monitor y son los documentos habitualmente auditados en una auditora independiente del promotor y los inspeccionados por las autoridades reguladoras como parte del proceso de confirmacin de la validez de la realizacin del ensayo y de la integridad de los datos recogidos. Los documentos esenciales se encuadran en tres secciones, en funcin de la fase del estudio (antes del inicio del ensayo clnico, durante la realizacin del mismo y, despus de completar o finalizar el ensayo). Todos estos documentos debern estar disponibles para ser auditados por el
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auditor del promotor y para ser inspeccionados por las autoridades reguladoras. De acuerdo a las normas de BPC1, los documentos esenciales son los siguientes: 1. Antes de iniciar la Fase Clnica del ensayo clnico. Durante esta fase de planificacin, debern crearse los siguientes documentos y guardarse en el archivo antes de que, formalmente, se inicie el estudio. La relacin de documentos se muestra en la tabla 2.
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2. Durante la realizacin clnica del ensayo. Adems de tener archivados los documentos anteriores, debern aadirse a los archivos correspondientes, los siguientes documentos durante el ensayo como prueba de que toda la informacin nueva relevante se documenta en cuanto est disponible. La relacin de documentos se muestra en la tabla 3. Despus de completar o finalizar el ensayo. Adems de los documentos ya sealados, se deben incorporar los siguientes documentos (tabla 4).
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Referencias bibliogrficas: 1. Normas de Buena Prctica Clnica: versin en espaol. Inspeccin de Buena Prctica Clnica. Agencia Espaola del Medicamento y Productos Sanitarios (AEMPS). Disponible en: http://www.aemps.es/actividad/sgInspeccion/docs/guiaBPC-oct08.pdf 2. Preparation and implementation of a clinical protocol. En: Chow S-Ch, Liu, J-P, autores. Design and Analysis of Clinical Trials: Concepts and Methodologies. 2nd Edition. Hoboken, New Jersey. 2004. p.602-27. 3. Aclaraciones sobre la aplicacin de la normativa de ensayos clnicos a partir del 1 de mayo de 2004 (versin nm.6, de mayo 2008). Ensayos clnicos con medicamentos de uso humano. Agencia Espaola de Medicamentos y Productos Sanitarios. Disponible en: http://www.aemps.es/actividad/invClinica/docs/aclaraciones-normativaECmayo08.pdf 4. Resumen del protocolo. Documentos tcnicos, difundidos como propuesta, en materia de evaluacin de ensayos clnicos por los CEIC. Centro Coordinador de Comits ticos de Investigacin Clnica. Farmacia. Ministerio de Sanidad y Poltica Social. Disponible en: http://www.msc.es/profesionales/farmacia/ceic/pdf/resumenECDIC05.pdf 5. Modelo de hoja de informacin al sujeto participante del ensayo clnico. Documentos tcnicos, difundidos como propuesta, en materia de evaluacin de ensayos clnicos por los CEIC. Centro Coordinador de Comits ticos de Investigacin Clnica. Farmacia. Ministerio de Sanidad y Poltica Social. Disponible en: http://www.msc.es/profesionales/farmacia/ceic/pdf/hojaInfoPaciente.pdf 6. Detailed guidance on the application format and documentation to be submitted in an application for an Ethics Committee opinion on the clinical trial on medicinal products for human use (revision 1 of February 2006). EudraLex - Volume 10 Clinical trials guidelines. Disponible en: http://ec.europa.eu/enterprise/sectors/pharmaceuticals/files/eudralex/vol10/12_ec_guideline_20060216_en.pdf 7. Modelo de obtencin del consentimiento informado para sujetos participantes. Documentos tcnicos, difundidos como propuesta, en materia de evaluacin de ensayos clnicos por los CEIC. Centro Coordinador de CEICs. Farmacia. Ministerio de Sanidad y Poltica Social. Disponible en: http://www.msc.es/profesionales/farmacia/ceic/pdf/consentimientos_informado.pdf 8. ICH Topic E 3. Structure and Content of Clinical Study Reports. CPMP/ICH/137/95. July 1996. European Medicines Agency. Disponible en: http://www.ema.europa.eu/pdfs/human/ich/013795en.pdf
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Captulo
Contratos. Financiacin de ensayos clnicos
Jess Cubero Herranz

Director de la Fundacin para la Investigacin Biomdica. Hospital Universitario Puerta de Hierro Majadahonda. Madrid.
Esquema del captulo

Introduccin Contratos de los ensayos clnicos Financiacin de los ensayos clnicos Algunas consideraciones sobre el conflicto de intereses Referencias bibliogrficas
Introduccin Qu factores inciden en la firma de un contrato de ensayo clnico?, quin participa en el proceso de negociacin y firma de un contrato de ensayo clnico?, cmo agilizar tiempos de puesta en marcha en los ensayos clnicos?, qu partidas pueden ser negociadas y cul es el proceso seguido en la negociacin de un ensayo clnico?, qu diferencias nos encontramos entre distintas Comunidades Autnomas?. Estas preguntas pasan por la cabeza de los responsables de los distintos laboratorios farmacuticos cada vez que un nuevo ensayo clnico se pone en marcha en nuestro pas. De la correcta eleccin de una Comunidad Autnoma, de la correcta eleccin de una CRO, o de la correcta eleccin de un centro de investigacin para la puesta en marcha de un ensayo clnico depender en buena medida el xito final del mismo, y una decisin con tanta trascendencia no puede dejarse al azar o a la buena voluntad del interlocutor con el que se negocie el contrato. Con los ltimos recortes econmicos que para la industria farmacutica se han producido en el presente ao, se acenta la tendencia a seleccionar mejor las Comunidades Autnomas en las que se investiga, as como los centros sanitarios en que se desarrollan los ensayos clnicos, buscando maximizar la eficiencia y conseguir la mxima rentabilidad del dinero invertido. Si hasta ahora se haba repartido de forma global entre mltiples centros sanitarios la investigacin clnica nacional, cada vez se analizar en mayor medida los pros y contras de cada centro y los laboratorios buscarn en los hospitales pblicos de nuestro pas la figura de partner en lugar de proveedor de servicios. A lo largo de este captulo iremos viendo distintos factores que inciden en la negociacin de un contrato de ensayo clnico, as como la financiacin de los mismos. Segn los datos de Farmaindustria publicados en su pgina web, la industria farmacutica invirti en el ao 2008 la cuanta de 1.010 millones de euros, y la mayor parte de esta inversin fue destinada a la realizacin de ensayos clnicos. De esa cifra, prcticamente el 40% fue destinado a contratos con hospitales pblicos, universidades y otros centros de investigacin, por lo que podemos estar hablando de una inversin en el sistema pblico de investigacin de 396 millones de euros. Desglosando esa inversin por Comunidades Autnomas, vemos que la mitad de esa inversin est repartida entre la Comunidad de Catalua y la de Madrid. Es
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decir, dos Comunidades Autnomas estn copando el 50% de la inversin farmacutica en el desarrollo de nuevos frmacos. A cierta distancia se sitan Andaluca y la Comunidad Valenciana, y a partir de ah, encontramos una disgregacin enorme de la inversin por Comunidades Autnomas. Esta situacin se repite a la hora de seleccionar los CEICs que evalan los ensayos clnicos en nuestro pas, ya que el 50% de los ensayos clnicos son evaluados por 6 Comits, y el 80% de los ensayos clnicos se aglutina en torno a los 18 principales Comits de nuestro pas. Analizando estos datos por centros participantes, observamos de nuevo una gran concentracin de las inversiones, ya que de 28 de los 599 centros participantes aglutinan ms del 50% de los estudios, y el 80% queda concentrado en 97 centros participantes. En lo que se refiere a la tipologa de los ensayos clnicos analizados por Farmaindustria, el 90% de los ensayos puestos en marcha son multicntricos, mientras que el 10% restante se han ejecutado en un solo centro. Por fases podemos decir que las fases II y IIIa, concentran el 60% de la investigacin clnica en nuestro pas, y por especialidades Cardiologa, Cardiovascular, Neurociencias y Enfermedades Infecciosas lideran la productividad investigadora. A la vista de estas cifras, los promotores de ensayos clnicos estn siendo cada vez ms selectivos en el anlisis de datos para elegir un centro de investigacin clnica, y uno de esos datos que se analiza en mayor profundidad, es el tiempo. La forma de medir el tiempo para un ensayo clnico se analiza desde distintos puntos de vista: tiempo de preparacin de la documentacin, tiempo de emisin del dictamen, tiempo de formalizacin del contrato, tiempo de inclusin del primer paciente, y el tiempo global de inicio del ensayo clnico. Si bien se est produciendo una homogeneizacin en el tiempo de preparacin de la documentacin y en el tiempo de inclusin del primer paciente, se nota cierta diferencia entre Comunidades Autnomas o entre Centros de la misma regin a la hora de emitir el dictamen del CEIC o de la formalizacin del contrato. Como media, podemos afirmar que los centros espaoles tardan entre 38 y 69 das en emitir un dictamen para un ensayo clnico, en funcin de la fase del ensayo (menor tiempo en las fases menos avanzadas) y en funcin del nmero de centros participantes (a mayor nmero de centros mayor tiempo se necesita). Una vez que el promotor ha obtenido el dic168
tamen favorable de un CEIC, la AEMPS tarda 28 das ms en enviar su autorizacin relativa al ensayo clnico. En la mayora de los casos, la conformidad del centro no es emitida hasta que prcticamente est cerrada la negociacin del contrato, envindose en la mayora de los casos 5 das antes de la firma de dicho contrato. El tiempo medio de negociacin del contrato de un ensayo clnico est en 93 das, y prcticamente no se inicia en la mayora de los casos hasta disponer del dictamen favorable del CEIC. Por ltimo, el tiempo medio de inclusin del primer paciente est en torno a los 69 das. Si a esos 69 das le sumamos los 150 das que de media se est tardando desde el envo de la documentacin hasta la firma del contrato, el tiempo medio de inclusin del primer paciente desde el envo de la documentacin es de 219 das. Contratos de los ensayos clnicos En el Real Decreto 223/2004 de 6 de febrero, se regula los aspectos que deben constar en el contrato de ensayo clnico, dejando en manos de las Comunidades Autnomas el desarrollo de un modelo de contrato de ensayo clnico y las condiciones de financiacin. Simplemente se contempla en el Real Decreto 223/2004 como requisito comn para todas las Comunidades Autnomas que dicho contrato debe incluir el presupuesto inicial del ensayo (especificando los costes indirectos del Centro y los costes directos extraordinarios). Por ello, y antes de entrar a pormenorizar los distintos apartados desarrollados en los contratos de ensayo clnico, he de decir que hasta la fecha han desarrollado modelos propios de contrato de ensayo clnico las Comunidades Autnomas de Andaluca, Aragn, Catalua, Extremadura, Galicia, Madrid, Murcia, Navarra y el Pas Vaco. Es decir, mientras que los indicadores macroeconmicos parecen indicarnos la conveniencia de disponer de un sistema de gestin centralizado, adoptando el ingls como lengua universal y un modelo unificado para nuestro pas, nos empeamos en 9 de las Comunidades Autnomas de nuestro pas, en disponer de un contrato de ensayo clnico especfico de la Comunidad, en algunos casos con traduccin a las lenguas propias de cada regin de forma adicional (pero inexcusable) al texto en castellano ms el posible texto en versin inglesa (si as lo requiere la empresa matriz del laboratorio).
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Los principales apartados que podemos encontrar de forma general en los contratos de ensayo clnico son: a) Partes intervinientes b) Definicin del objeto del contrato c) Fecha de inicio y duracin del ensayo d) Normativa que resulta aplicable (europea, nacional y regional) e) Obligaciones de las partes intervinientes f) Aspectos econmicos del contrato g) Seguro del ensayo clnico h) Proteccin de datos de carcter personal y confidencialidad i) Inclusin de pacientes j) Suspensin, modificacin o cancelacin del contrato k) Publicaciones y propiedad de los resultados l) Jurisdiccin y fueros h) Anexo I. Memoria Econmica Si bien por un lado resulta imprescindible definir perfectamente todos estos puntos, a mayor nmero de clusulas, mayor posibilidades de desencuentro surgirn entre las partes y por lo tanto mayor tiempo se emplea en los procesos de negociacin y firma de los contratos. Haciendo un breve resumen de mi experiencia como gestor de investigacin en los 7 aos de vigencia del Real Decreto, los principales problemas, retos y situaciones conflictivas que hemos podido encontrar son: a) Partes intervinientes. Este apartado que debera ser un punto de mero trmite ha suscitado diversas situaciones polmicas al encontrarnos con facultades del promotor delegadas en una CRO (pagos), facultades del hospital o Servicio Regional de Salud delegadas en la fundacin de investigacin, y con la duda siempre de incluir al investigador como una parte activa en el ensayo clnico o de considerarle como un empleado pblico al servicio del Hospital (en cuyo caso bastara con que firmase su conocimiento y conformidad del contrato relativo al ensayo clnico). b) Definicin del objeto del contrato. Parece claro que el objeto principal es la ejecucin del ensayo clnico en el hospital en cuestin. Es importante para evitar problemas futuros en interpretacin de aportes de medicacin, que junto al ttulo del ensayo clnico y nmero EudraCT, se indi170
que el CEIC de referencia que aprob el estudio, fecha de aprobacin del mismo y versin del protocolo aprobado. c) Fecha de inicio y duracin del ensayo. En ninguna situacin se puede comenzar el ensayo clnico sin disponer de la preceptiva autorizacin de la AEMPS. Durante la vida del ensayo clnico se contempla la posibilidad de prolongar la duracin del ensayo clnico y el perodo de reclutamiento de pacientes, en cuyo caso se hace necesario la firma de una adenda que refleje fielmente la situacin real del ensayo clnico. Es importante asimismo la definicin del Servicio Clnico donde se llevar a cabo el ensayo. d) Normativa que resulta aplicable (europea, nacional y regional). Las nicas variaciones que pueden producirse entre centros de investigacin espaoles vienen provocadas por la legislacin regional que resulte aplicable en materia de ensayos clnicos. Formalmente es un mero reflejo de las normas por la que se regula la investigacin clnica. e) Obligaciones de las partes intervinientes. Las partes se obligan a la completa ejecucin de lo previsto en el contrato en cuestin, de conformidad con lo previsto en el protocolo aprobado por el CEIC de referencia (de ah su importancia de su detalle en el apartado b). Atendiendo a quin vinculan en la obligatoriedad, podemos encontrar: e.1.) Obligaciones del Promotor / CRO Bsicamente vienen descrita en la normativa aplicable a la investigacin clnica en nuestro pas, adems de proporcionar apoyo al investigador principal y mantener informado a ste y al CEIC sobre cualquier informacin de relevancia que surja en referencia al medicamento en investigacin. Asimismo debe comprometerse a respetar la normativa interna del Hospital en lo que se refiere a visitas de monitorizacin del estudio. El promotor declara la no existencia de un contrato ni memoria econmica paralela al contrato que se est firmando, para evitar posibles situaciones irregulares. En las obligaciones del promotor es importante definir correctamente el concepto de medicamento en investigacin para confirmar cules de los frmacos sern aportados por el promotor y cules sern aportados por el hospital.
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e.2.) Obligaciones del Hospital / Servicio de Salud / Fundacin Se facilitar la completa ejecucin del ensayo clnico, poniendo todos los medios previstos en el Protocolo a disposicin de su buen desarrollo. Se garantiza la idoneidad de las instalaciones, as como del equipo investigador, al tiempo que se garantiza la gestin econmica del ensayo. Se debe facturar de una forma centralizada todos los aspectos relativos al ensayo clnico, siendo el hospital / fundacin quien posteriormente distribuir los fondos al investigador, equipo colaborador o Servicio Regional de Salud. ltimamente est surgiendo cierta problemtica en referencia al pago de cuantas a pacientes, ya que el concepto del pago bajo ningn concepto puede ser el de incentivar la participacin en el estudio. Este pago puede realizarse por un importe fijado de antemano por cada visita, por un importe a tanto alzado como compensacin de los gastos por su participacin en el estudio, o abonndole las cuantas justificadas en conceptos de gastos de viaje y/o manutencin por la participacin en el estudio. En cualquiera de los tres casos, al tratarse de cobros/pagos realizados por importes pequeos y corta frecuencia, suelen ser bastante laboriosos (determinacin de la cuanta a pagar, facturar dicha cuanta al promotor, recepcin de la cuanta, aviso al paciente, pago en s mismo de las cuantas determinadas, declaraciones a Hacienda en los caso que proceda, etc.), lo que provoca que el promotor y el hospital/fundacin intenten eludir la realizacin de esta tarea, recayendo la misma en no pocas ocasiones en el investigador principal. e.3.) Obligaciones del Investigador Principal Las obligaciones del investigador principal se resumen en la correcta ejecucin del protocolo del ensayo clnico conforme a las normas de BPC, a conservar los documentos esenciales del ensayo clnico durante el tiempo y condiciones estipulados en la legislacin vigente. Tambin corresponde al investigador principal proponer a otro miembro que le sustituya como investigador principal en caso de que fuera necesario. Notificar al promotor de forma inmediata cualquier reaccin adversa o posible evento relacionado con la medicacin en investigacin, es otra de las obligaciones del investigador principal.
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f) Aspectos econmicos del contrato. Se recoge el presupuesto global del estudio clnico, la cuanta individualizada por paciente y la forma de pago. El presupuesto desglosado viene con todo detalle en el Anexo I Memoria Econmica. Normalmente se contempla la facturacin al promotor con una periodicidad semestral o anual, aunque esta periodicidad puede variar en funcin del ensayo clnico en cuestin. En algunas Comunidades Autnomas se incluye el pago de una cuanta a la firma del contrato pudiendo ser esta cuanta considerada como un anticipo a cuenta (a regularizar durante la vida del ensayo clnico) o como un pago a fondo perdido en concepto de gastos de gestin y puesta en marcha del ensayo clnico (no reembolsable). El proceso normalizado para el pago de las facturas debe contemplar la aceptacin previa por parte del promotor de las cuantas y conceptos a facturar, debiendo ser acompaada esta informacin de un informe de monitorizacin interno por parte del hospital/fundacin en el que se detallen los pacientes, visitas y conceptos que se incluirn en la factura definitiva. De acuerdo a la legislacin vigente, toda la facturacin relativa al ensayo clnico debe llevar su IVA correspondiente, y las correspondientes declaraciones a la Agencia Tributaria de los pagos realizados al investigador principal y a los miembros del equipo investigador. Un punto importante a subrayar para el promotor, es que los pagos efectuados al hospital/fundacin deben ser liberatorios para el promotor, es decir, que ser plena responsabilidad del hospital/fundacin hacer llegar esos fondos a los investigadores o participantes en el ensayo clnico. g) Seguro del ensayo clnico. De acuerdo a la legislacin vigente, el promotor puede suscribir una pliza de seguro de responsabilidad civil o presentar una garanta financiera que cubra los lmites de su responsabilidad. Es importante indicar en el contrato el nombre de la compaa y nmero de pliza, as como confirmar que el hospital/investigador principal se encuentran cubiertos en la misma y la fecha de renovacin de la pliza. En el caso de no haya sido contratado correctamente el seguro de ensayo clnico, o que la garanta financiera no cubra enteramente los daos, el investigador o grupo de investigacin que promueve el estudio, investigador principal y el hospital o centro donde se realiza el estudio sern responsables solidariamente sin necesidad de que medie culpa, del dao que sufra el sujeto sometido al ensayo clnico, incumbindoles a ellos la carga de la prueba.
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h) Proteccin de datos de carcter personal y confidencialidad. En este apartado, ambas partes quedan sujetas a la ms estricta observancia de la normativa vigente en cuanto a proteccin de datos se refiere, adoptando como marco general la Ley Orgnica de Proteccin de Datos Personales 15/1999 de 13 de diciembre. Este apartado hace las veces de contrato de confidencialidad entre el promotor y el hospital/fundacin, aunque adems de este acuerdo sea muy comn la firma de otro documento de confidencialidad mucho ms detallado entre el promotor y el investigador principal. En el caso de Espaa es importante garantizar que el nivel de proteccin que se aplique a los datos de carcter personal es el mismo del que disponemos en la Unin Europea. De esta manera evitamos que se puedan enviar los datos a pases donde la legislacin sea menos restrictiva y hacer un uso de los mismos distinto al previsto inicialmente. i) Inclusin de pacientes. Se contempla el periodo de inclusin de pacientes previsto para el ensayo clnico, siendo el mismo susceptible de ampliacin previa autorizacin de la AEMPS. En todos los casos se contempla el derecho del promotor de interrumpir la inclusin de pacientes cuando se haya alcanzado el nmero de pacientes a incluir en ensayos competitivos multicntricos. j) Suspensin, modificacin o cancelacin del contrato. Fija las situaciones y procedimientos que deben darse para proceder a la suspensin, modificacin o cancelacin del contrato por parte del promotor o del hospital/fundacin. Las causas ms comunes de la suspensin (previa comunicacin al CEIC) son la aparicin de indicios de falta de seguridad del frmaco en investigacin, el incumplimiento por parte del investigador principal del protocolo del ensayo clnico, o por acuerdo entre ambas partes. Una vez acordada la finalizacin del contrato, se proceder a realizar la regularizacin econmica ineherente al mismo y al pago por parte del promotor de las cuantas debidas o al reembolso por parte del hospital/fundacin de las cuantas recibidas previamente en concepto de anticipo. k) Publicaciones y propiedad de los resultados. Este suele ser uno de los puntos que ms preocupan a los promotores de investigacin clnica, y que obligan en muchas ocasiones a la negociacin de farragosas y complicadas
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clusulas enviadas por los departamentos legales de las centrales de los promotores farmacuticos. Mediante esta clusula el promotor se garantiza que el investigador principal no podr publicar sin su conocimiento y consentimiento para impedir una anulacin de patente o una conclusin cientfica errnea por segmentacin de datos. A su vez, y tal como exige el Real Decreto 223/2004, el promotor se compromete a la publicacin de los resultados del ensayo clnico una vez finalizado el mismo, ya se trate de resultados positivos o negativos. En la totalidad de los casos que he visto a lo largo de estos siete aos, la propiedad industrial de los resultados del ensayo clnico son propiedad exclusiva del promotor del ensayo, sin perjuicio de los derechos que la ley concede a los investigadores. l) Jurisdiccin y fueros. No deja de resultar curioso que despus de un proceso tan complicado de puesta en marcha, negociacin y firma de los contratos de ensayo clnico, los promotores dejen al arbitrio de un Tribunal y un Fuero locales (en la mayora de los casos) la interpretacin del contrato y sus trminos, lo que puede resultar inconcebible para los departamentos legales de las centrales de los promotores farmacuticos. En los casos de contratos firmados en varios idiomas (castellano, ingls -o lengua de origen del promotor-, y lengua regional del hospital), es importante fijar cul ser la versin que prevalecer en caso litigio. m) Anexo I. Memoria Econmica. La existencia de la memoria econmica es comn a todas las Comunidades Autnomas porque as lo refleja el Real Decreto 223/2004. En ella se determinan los pagos a realizar, los conceptos de los mismos, los importes por paciente y por visita. Al haber gran diferencia entre los distintos modelos de memorias econmicas de las Comunidades Autnomas e incluso entre los distintos Centros de Investigacin de una misma Comunidad Autnoma, cumplimentar las mismas se convierte en un verdadero ejercicio de paciencia y meticulosidad. Bsicamente se contemplan tres conceptos: m.1.) Costes Directos Se incluye en este concepto el coste extraordinario originado para el hospital/fundacin. Aqu se engloba la realizacin de las pruebas extraordinarias que requiere el protocolo del ensayo clnico, y que no se realizaran si el paciente no estuviera participando en un ensayo clnico.
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m.2.) Costes Equipo investigador Se contempla en este caso la cuanta destinada a compensar econmicamente al investigador principal y a sus colaboradores en el ensayo clnico. En muchas ocasiones se ha pactado entre el investigador y el promotor anteriormente la cuanta a percibir, lo que provoca numerosas fricciones cuando los costes indirectos no son los que el promotor haba previsto para el ensayo clnico. m.3.) Costes Indirectos u overhead Es el beneficio industrial del hospital/fundacin por el desarrollo del ensayo clnico en el hospital. Es una compensacin por la utilizacin privada de las instalaciones pblicas, de una compensacin por la dedicacin del tiempo de facultativos y tcnicos al ensayo clnico en tiempo ya pagado con dinero pblico, la compensacin del personal administrativo del hospital/fundacin dedicado a la tramitacin del ensayo clnico, y en definitiva de una posibilidad para reinvertir esos fondos provenientes de una investigacin dirigida en nuevos proyectos que resulten interesantes para el hospital pero que no hayan encontrado financiacin. El overhead se calcula sobre la cuanta total del ensayo clnico, y aunque los porcentajes varan en funcin de cada Centro (desde el 0% hasta el 40%), se suele aceptar como normal un porcentaje medio del 25%. Financiacin de los ensayos clnicos Atendiendo al origen de la financiacin de los ensayos clnicos podemos hablar de la existencia de ensayos clnicos promovidos por la industria farmacutica o de ensayos clnicos independientes. As, nos encontramos con: a) Ensayos clnicos comerciales a.1.) Ensayos clnicos financiados por un laboratorio farmacutico a.2.) Ensayos clnicos financiados por hospitales o centros sanitarios privados b) Ensayos clnicos independientes b.1.) Ensayos clnicos financiados por hospitales pblicos o entes pblicos b.2.) Ensayos clnicos financiados por grupos cooperativos
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b.3.) Ensayos clnicos financiados por el Ministerio de Ciencia y Tecnologa a travs de su Estrategia en Salud de Proyectos de Investigacin clnica no comercial con medicamentos de uso humano a) Ensayos clnicos comerciales. a.1.) Ensayos clnicos financiados por un laboratorio farmacutico. Son aquellos estudios clnicos que son promovidos por un laboratorio farmacutico. Podemos englobar en este grupo a la mayora de los ensayos clnicos que se desarrollan en nuestro pas. Alrededor del 75% de la investigacin clnica en Espaa se realiza mediante estudios promovidos por la industria farmacutica. Son ensayos clnicos que persiguen el desarrollo de un nuevo frmaco con inters comercial y gran potencial de actuacin. Suelen desarrollarse en especialidades con un gran nmero de pacientes, o con frmacos que tengan una actividad teraputica muy amplia. Requieren un gran esfuerzo de financiacin y una muy buena infraestructura de puesta en marcha, seguimiento y monitorizacin, cumplimento de normativa y publicacin de resultados. Conllevan una memoria econmica con importantes cuantas asociadas a la correcta ejecucin del ensayo clnico. a.2.) Ensayos clnicos financiados por hospitales o centros sanitarios privados. Son aquellos estudios clnicos que siguiendo los patrones de un ensayo clnico promovido por un hospital pblico, buscan una rentabilidad econmica que puede venir por va de un ahorro de utilizacin de frmacos, rentabilidad en nuevas terapias o acuerdos de colaboracin con la industria farmacutica. Suelen ser estudios clnicos de reducido tamao encaminados a obtener unos resultados previos que permitan analizar la posible rentabilidad de un ensayo clnico a mayor escala. Suelen llevar aparejada una memoria econmica con pagos a los equipos investigadores. b) Ensayos clnicos independientes. b.1.) Ensayos clnicos financiados por hospitales pblicos o entes pblicos. Son ensayos clnicos que suelen partir de una obser177
vacin o de una hiptesis clnica y que tras un proceso de debate interno dentro del Servicio Clnico, se decide estudiar ms a fondo. En la gran mayora de los casos son estudios que provienen de la investigacin bsica y que generan la verdadera investigacin traslacional. Son estudios que suelen tener problemas econmicos en su desarrollo, por el alto coste que conlleva la correcta puesta en marcha, seguro y monitorizacin de los mismos. En buena medida se financian con fondos procedentes de los ensayos clnicos comerciales que se realizan en los hospitales pblicos. Suelen tener una memoria econmica cero, es decir, los investigadores no cobran por realizar estos proyectos de investigacin. Se suele solicitar siempre una exencin de tasas por la evaluacin de dicho ensayo clnico a todos los CEICs que evalan el mismo. Se considera que es una investigacin no comercial, aunque la AEMPS no exime a estos ensayos del pago de las tasas requeridas para su autorizacin. b.2.) Ensayos clnicos financiados por grupos cooperativos. Son aquellos estudios clnicos promovidos por sociedades cientficas de diferentes especialidades teraputicas. Son estudios que generalmente llevan asociada una memoria econmica cero (ningn pago previsto para los investigadores), que solicitan exencin de pago de tasas a los CEICs evaluadores, que pagan las tasas correspondientes en la AEMPS y que suelen contar en numerosas ocasiones con una infraestructura similar a los ensayos clnicos comerciales en lo que a participacin de CROs para la puesta en marcha y monitorizacin del estudio se refiere. Suelen surgir problemas en las negociaciones del contrato con los distintos hospitales por los aportes de medicacin y la definicin de frmaco en investigacin. Los gastos del seguro, CRO y medicacin en el estudio suelen provenir de acuerdos previos con distintos laboratorios farmacuticos. b.3.) Ensayos clnicos financiados por el Ministerio de Sanidad a travs de su Estrategia en Salud de Proyectos de Investigacin clnica no comercial con medicamentos de uso humano. El Ministerio de Sanidad, consciente de la necesidad de que resulta muy complicado realizar verdadera investigacin clnica independiente con contratos que llevan aparejada
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una memoria econmica cero en el contrato del ensayo, sac en el ao 2007 una convocatoria para poder sufragar los costes necesarios para la puesta marcha, seguimiento, ejecucin del ensayo clnico y publicacin de resultados. De esta forma, el grupo investigador puede disponer de los fondos necesarios para la contratacin de una CRO que haga mucho ms fcil el desarrollo del ensayo clnico. Es una convocatoria que est teniendo gran acogida entre los grupos investigadores de los hospitales pblicos al suponer una nueva oportunidad de independencia y resultados no orientados, pero manteniendo el nivel de profesionalidad y exigencia al que estn acostumbrados. Algunas consideraciones sobre el conflicto de intereses Se ha especulado mucho sobre el conflicto de intereses entre el mdico (proporcionar a los pacientes la mejor alternativa teraputica posible) y el de la industria farmacutica (comercializar un producto farmacutico maximizando su beneficio). Los gestores que trabajamos en un hospital pblico, somos conscientes de la colaboracin diaria de la industria farmacutica en el desarrollo de importantes avances teraputicos y tecnolgicos, jugando un papel altamente productivo en el avance del conocimiento. Sin embargo, esa relacin puede ser al mismo tiempo el origen de numerosos problemas y conflictos de intereses que pueden repercutir en la prctica clnica diaria. A pesar de que muchos mdicos se consideran difcilmente influibles en sus decisiones clnicas, algunos estudios que relacionan la participacin en ensayos clnicos y prctica clnica, parecen indicar lo contrario. Los ensayos clnicos financiados por la industria farmacutica pueden presentar importantes sesgos metodolgicos a tenor del dato que nos indica que aproximadamente el 85% de los ensayos clnicos comparativos arrojan resultados favorables a la compaa que financia el frmaco en investigacin. Parece claro que debido a la presin de los departamentos de ventas de los laboratorios farmacuticos, los departamentos de investigacin intenten encontrar argumentos cientficos que justifiquen la prescripcin de su frmaco en lugar del de la competencia, siendo un claro ejemplo de estas estrategias los estudios fase IV postcomercializacin.
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Como indica el Dr. Vctor Peralta Martn en su artculo Ensayos clnicos, industria farmacutica y prctica clnica, la industria farmacutica utiliza habitualmente algunas estrategias que pueden incidir de algn modo en la prctica clnica habitual. Algunas de las ms habituales son: - Modificar dosis y patrn de prescripcin del tratamiento comparador - Establecer hiptesis en funcin de los puntos fuertes encontrados en el frmaco (invirtiendo el proceso lgico) - Enmascarar los efectos secundarios - Manipulacin estadstica de los datos - Publicacin de los resultados como investigacin independiente o enmascaramiento de la autora cientfica - Publicaciones repetidas de los resultados favorables o similares hallazgos y no publicacin de los resultados desfavorables Todas estas estrategias llevadas a cabo por algunos laboratorios farmacuticos no dejan de ser estrategias comerciales que dejan en manos de los mdicos del sistema sanitario pblico la decisin teraputica ms adecuada. La ltima decisin por tanto, queda siempre en manos independientes. De la difusin de los resultados de esos ensayos clnicos suelen encargarse prestigiosas revistas mdicas, por lo que finalmente se benefician tambin con las compensaciones econmicas del complejo mdico-farmacutico, al igual que los hospitales pblicos y los profesionales que participan en los ensayos clnicos. Si bien se argumenta que el 85% de los estudios financiados por la industria farmacutica proporcion resultados positivos, frente al 50% de los estudios financiados por agencias estatales o el 72% de los financiados por grupos cooperativos o entidades no lucrativas, una razn de peso que justifica esa alta efectividad es la cuidada seleccin de los procesos de inversin realizados por los laboratorios farmacuticos, en los que verdaderos especialistas desestiman molculas en las fases previas al prever su baja actividad o escasa rentabilidad. Una mejor organizacin investigadora, una mayor cuanta de medios para invertir y procesos altamente contrastados, hacen que los estudios financiados por la industria farmacutica resulten ms efectivos y ms eficientes que los financiados con fondos pblicos. Estar sujetos a una rentabilidad econmica inmediata puede provocar presiones comerciales, pero tambin un mejor ordenamiento y gestin de los recursos disponibles. Como conclusin podra decirse que los centros pblicos de investiga180
cin deberan aprovechar los fondos provenientes de la industria farmacutica (bien por la participacin en proyectos de investigacin, bien por acuerdos comerciales o bien por la obtencin de fondos de cuncurrencia pblica aportados por la industria farmacutica) para desarrollar sus propios estudios de investigacin no comerciales, pero intentando alcanzar la misma eficiencia y racionalidad en la utilizacin de medios que la empresa privada. Slo conseguiremos esos objetivos mediante una mejor formacin de nuestros investigadores, mediante un perfeccionamiento de las frmulas de gestin econmica del Sistema Pblico, y mediante una mejor formacin en lectura crtica de literatura cientfica. Con una visin integradora de los objetivos del Sistema Pblico de Salud y de la industria farmacutica, en la que seamos capaces de poner al paciente como eje del sistema sanitario pblico vertebrado en torno a la asistencia, docencia e investigacin, podremos cumplir el objetivo de desarrollar nuevos frmacos que mejoren realmente la calidad de vida de nuestros pacientes, a un precio razonable.
Referencias bibliogrficas: - Real Decreto 223/2004, por el que se establecen los requisitos para la realizacin de ensayos clnicos con medicamentos. BOE nm. 33, de 7 de febrero de 2004. - Proyecto Best. Plataforma Tecnolgica Espaola de Medicamentos Innovadores. Situacin de la base de datos Metrics a 30 de junio de 2009. - Annals of Internal Medicine. Editorial publicado el 03 de agosto de 2010. - Peralta, V. Ensayos Clnicos, industria farmacutica y prctica clnica. Anales del Sistema Sanitario de Navarra. V. 28 n.1 Pamplona, ene-abril 2005.
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Captulo
Monitorizacin de ensayos clnicos
Mara Jess Prez-igo Garca Malo de Molina
Clinical Research Manager Urology, Dermatology and Internal Medicine. Astellas Pharma, S.A.
Esquema del captulo

Introduccin El monitor de ensayos clnicos Organizaciones de investigacin por contrato Responsabilidades del monitor Desviaciones y violaciones de protocolo Informes de monitorizacin Procedimientos Normalizados de Trabajo Referencias bibliogrficas
Introduccin Se entiende por ensayo clnico toda investigacin efectuada en seres humanos, con el fin de determinar o confirmar los efectos clnicos, farmacolgicos, y/o dems efectos farmacodinmicos, y/o detectar las reacciones adversas, y/o estudiar la absorcin, distribucin, metabolismo y eliminacin de uno o varios medicamentos en investigacin, con el fin de determinar su seguridad y/o su eficacia (Ley 29/2006, art. 58, 1). Los ensayos clnicos debern realizarse en condiciones de respeto a los derechos fundamentales de la persona y a los postulados ticos que afectan a la investigacin biomdica en la que resultan afectados seres humanos, siguindose a estos efectos los contenidos en la Declaracin de Helsinki (Ley 29/2006, art. 60, 1). Tanto la legislacin vigente en materia de ensayos clnicos como las normas de buena prctica clnica (BPC), recogidas en la Gua de Buena Prctica Clnica de la ICH (International Conference on Harmonization), van encaminadas precisamente a asegurar que toda investigacin realizada en seres humanos cumple con los estndares de calidad y se realiza de forma tica. El Real Decreto 223/2004, de 6 de febrero, por el que se regulan los ensayos clnicos con medicamentos, establece la obligacin de aplicar las normas de buena prctica clnica a la planificacin, realizacin, registro y comunicacin de todos los ensayos clnicos que se realicen en Espaa, como conjunto de requisitos ticos y cientficos de calidad reconocidos a escala internacional y como garanta de la proteccin de los derechos, la seguridad y el bienestar de los sujetos del ensayo, as como la fiabilidad de sus resultados. Este Real Decreto, surge de la trasposicin de la Directiva 2001/20/CE del Parlamento Europeo y del Consejo, de 4 de abril de 2001, que establece asimismo que todos los ensayos clnicos, incluidos los estudios de biodisponibilidad y bioequivalencia, sern diseados, realizados y comunicados de acuerdo con las normas de buena prctica clnica (Directiva 2001/20/CE, art. 1, 4). Pues bien, esta Gua de Buena Prctica Clnica de la ICH, publicada en 1996, con objeto de proporcionar una norma nica para la Unin Europea, Japn y los Estados Unidos, facilitando de este modo la aceptacin mutua
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de datos clnicos por parte de las autoridades reguladoras de estas jurisdicciones, establece ya la necesidad de realizar una monitorizacin de los ensayos clnicos y define esta actividad como el acto de vigilar el desarrollo de un ensayo clnico y de garantizar que es realizado, archivado y publicado de acuerdo con el protocolo, los procedimientos normalizados de trabajo (PNT), las guas de la buena prctica clnica, as como a la normativa vigente (Gua de BPC, 1.48). Los objetivos de la monitorizacin de un ensayo son verificar que: a) Los derechos y el bienestar de los sujetos humanos estn protegidos. b) Los datos obtenidos en el ensayo son exactos, completos y verificables con los documentos fuente. c) La realizacin del ensayo est de acuerdo con el protocolo y las enmiendas aprobadas, con la buena prctica clnica y con la normativa vigente (Gua de BPC, 5.18.1). Por lo tanto, el monitor, a travs del seguimiento del protocolo, de la realizacin de una serie de actividades de control de calidad y de la aplicacin de distintos procedimientos estandarizados, implementar una serie de medidas dirigidas a velar por la seguridad y el bienestar de los pacientes participantes en un ensayo clnico as como por la calidad y veracidad de los datos recogidos, como garanta tambin de la seguridad de los futuros pacientes. A lo largo de este captulo abordaremos las funciones y responsabilidades del monitor en la supervisin de los ensayos clnicos cara al cumplimiento de todos estos propsitos. El Monitor de ensayos clnicos El Real Decreto 223/2004, define al monitor como el profesional capacitado con la necesaria competencia clnica, elegido por el promotor, que se encarga del seguimiento directo de la realizacin del ensayo. Sirve de vnculo entre el promotor y el investigador principal, cuando estos no concurran en la misma persona (RD 223/2004, Art. 2, f)). Por lo tanto, para monitorizar un ensayo adecuadamente, el monitor debe tener conocimiento cientfico y/o clnico, siendo habitual que desempeen este tipo de trabajo licenciados en Ciencias de la Salud o, en algunos casos, diplomados. Tambin es fundamental que est debidamente formado para el puesto que va a ocupar, existiendo actualmente cursos
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especficos dirigidos a la monitorizacin de ensayos clnicos. Este ltimo punto de la formacin es realmente importante y, de hecho, el monitor debe recibir formacin continuada. sta se imparte, frecuentemente, a travs de reuniones de monitores organizadas por el promotor para cada nuevo ensayo que se pone en marcha y tambin a travs de cursos in house o externos. Entre las reas de formacin ms relevantes, destacan las siguientes: - Normas de buena prctica clnica y legislacin vigente en materia de ensayos clnicos. - Farmacovigilancia y notificacin de acontecimientos adversos. - Patologa en la que se llevar a cabo el estudio. - Medicamento en investigacin. - Protocolo y procedimientos especficos del estudio. - Herramientas de gestin de ensayos clnicos. - Procedimientos normalizados de trabajo. - Manejo del cuaderno de recogida de datos (en papel o electrnico) Es requisito de las Normas de Buena Prctica Clnica que la cualificacin del monitor est documentada, utilizndose habitualmente para ello el curriculum vitae y los llamados registros de formacin, en los que constarn todos los cursos y actividades de formacin realizadas por el monitor y las fechas en que se han impartido y a los que se adjuntarn los certificados correspondientes, si se dispone de ellos. Organizaciones de investigacin por contrato Tal como se ha mencionado anteriormente, el monitor de ensayos clnicos es designado por el promotor, aunque no siempre pertenece al mismo, pudiendo ser contratada la actividad de monitorizacin a una entidad externa denominada organizacin de investigacin por contrato (Contract Research Organization, abreviado como CRO), definida como la persona fsica o jurdica contratada por el promotor para realizar funciones o deberes del promotor en relacin con el ensayo clnico (RD223/2004, Art. 2, g)). Un promotor puede transferir alguna o todas las obligaciones y funciones relacionadas con el ensayo a una CRO, pero la ltima responsabilidad sobre la calidad e integridad de los datos del ensayo siempre recae en el promotor (Gua de BPC, 5.2.1).
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Responsabilidades del monitor A lo largo de este apartado, se describirn las principales responsabilidades del monitor, as como las distintas actividades que debern realizarse para cumplir con cada una de ellas. Garantizar la idoneidad del centro y del investigador y sus colaboradores Antes de iniciar un ensayo clnico, el monitor deber asegurarse, normalmente mediante visitas a los centros potenciales, de que tanto el equipo investigador como el hospital cumplen con los requisitos adecuados relativos a personal, potencial de pacientes, instalaciones, disponibilidad de equipos necesarios y de tiempo estimado para su realizacin. Con este propsito, el monitor, tras explicar con detalle el estudio y los procedimientos que implica, solicitar al investigador informacin acerca de cmo espera organizarse para realizar todas las pruebas, evaluaciones y visitas que el estudio conlleva, as como sobre el nmero de personas de su equipo que estarn involucradas y le pedir un curriculum vitae actualizado de todos los miembros de su equipo que participarn en el ensayo. Asimismo le preguntar sobre su experiencia previa y reciente en ensayos clnicos, su conocimiento de las Normas de Buena Prctica Clnica y dems normativa aplicable en materia de ensayos clnicos, el volumen de pacientes con la patologa objeto de estudio vistos habitualmente en su servicio (si es posible obtenido de una base de datos) y el reclutamiento alcanzado en otros ensayos realizados en esta poblacin. Tambin recabar informacin sobre los ensayos que espera realizar y que puedan competir en plazos de realizacin o que vayan dirigidos a la misma poblacin de pacientes a fin de asegurarse de que dispone del tiempo y los recursos necesarios y que podr incluir los pacientes requeridos. Finalmente, el monitor se asegurar de que se dispone del material y equipo necesarios o, en su defecto, de que pueden ser suministrados por el promotor y de que los servicios implicados (laboratorio, farmacia, etc.) cumplen con los requisitos exigidos por el protocolo. El monitor preparar un informe en el que recoger toda la informacin obtenida, que se utilizar para la seleccin final de los centros participantes, por parte del promotor. Una vez seleccionados los hospitales participantes en el ensayo, el
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monitor deber asegurarse de que se mantienen las condiciones adecuadas a lo largo de todo el estudio. Garantizar que el investigador y sus colaboradores estn correctamente informados acerca del ensayo Una vez seleccionados los hospitales participantes en el ensayo y obtenidas todas las aprobaciones necesarias para ponerlo en marcha, antes de iniciar el reclutamiento de pacientes, el monitor realiza normalmente una visita a cada hospital participante, con objeto de formar a los miembros del equipo investigador y asegurarse de que todo el material y procedimientos necesarios para iniciar el ensayo estn disponibles en cada centro y que se siguen cumpliendo los requisitos de idoneidad necesarios para realizar el estudio. Es una visita fundamentalmente de formacin y puesta en marcha, por lo que es importante solicitar la presencia de todos los miembros del equipo implicados en el estudio. Durante esta visita, el monitor proporcionar informacin sobre el medicamento en investigacin, explicar en detalle el protocolo, con especial hincapi en el proceso de obtencin del consentimiento informado, los criterios de inclusin/exclusin, las evaluaciones que comprende el estudio en cada visita y como realizarlas, el manejo y almacenamiento de la medicacin, la definicin de acontecimiento adverso y acontecimiento adverso grave y los requisitos y plazos de notificacin de los mismos. Tambin revisar el cuaderno de recogida de datos y explicar en detalle cmo cumplimentar adecuadamente cada seccin. Asimismo, el monitor recordar los requisitos establecidos en las Normas de Buena Prctica Clnica y revisar con el investigador y sus colaboradores el archivo del investigador que contendr los documentos esenciales para la realizacin del ensayo, que deber conservarse y mantenerse bajo la responsabilidad del investigador y que deber estar siempre actualizado. Normalmente, se visitar tambin el servicio de farmacia a fin de verificar que la medicacin ha llegado al centro en condiciones ptimas, as como para explicar los procedimientos del estudio relativos a la dispensacin, manejo y almacenamiento de la medicacin y proporcionar, si fuera preciso, un archivo que contenga los documentos esenciales necesarios para el adecuado seguimiento del estudio por el servicio de farmacia.
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Verificar el cumplimiento con el protocolo y sus modificaciones aprobadas Durante la realizacin de un ensayo clnico, es importante que el monitor contacte frecuentemente con el equipo investigador de los centros en los que se est llevando a cabo, para conocer cuales son las previsiones de reclutamiento, detectar de forma temprana cualquier problema para la inclusin de pacientes e intentar buscar soluciones lo antes posible, resolver cualquier duda relativa al protocolo o a los procedimientos del estudio y, si fuera necesario, recordar los procedimientos del estudio antes de la inclusin del primer paciente o con anterioridad a las siguientes visitas. De esta manera, se asegurar en mayor medida el cumplimiento con los compromisos de reclutamiento y con lo establecido en el protocolo. Asimismo, el monitor realizar visitas a cada uno de los hospitales implicados en el ensayo, a intervalos regulares, tras la inclusin del primer paciente, a fin de comprobar el cumplimiento del protocolo, garantizar que los datos son registrados de forma correcta y completa, as como asegurarse de que se ha obtenido el consentimiento informado de todos los sujetos antes de su inclusin en el ensayo (RD 223/2004, Art. 36, a)). Es recomendable realizar la primera visita de monitorizacin lo antes posible tras la inclusin del primer paciente en cada hospital a fin de comprobar la adherencia al protocolo y a los procedimientos del estudio y, en caso de errores o incumplimientos, prevenir que estos se repitan en el resto de visitas y/o pacientes incluidos en el centro. Durante estas visitas, el monitor revisar las historias clnicas de los pacientes incluidos en el estudio, as como otros documentos fuente relevantes para el mismo (p.ej. trazados de electrocardiogramas, resultados de laboratorio u otras pruebas, informes de pruebas de imagen, etc.) y los verificar con la informacin recogida por el investigador en los Cuadernos de Recogida de Datos (CRDs) suministrados por el promotor, para confirmar la elegibilidad de los pacientes, que los datos requeridos en el protocolo se han registrado y son correctos, que los procedimientos del estudio se han realizado segn lo establecido en el protocolo y que los acontecimientos adversos han sido debidamente notificados y dentro de los plazos establecidos. El monitor informar al investigador de cualquier error, inconsistencia, omisin o ilegibilidad en la informacin registrada en los cuadernos de recogida de datos y se asegurar de que se realizan las correcciones apropiadas. En el caso de los CRDs en papel, todas las correcciones se reali190
zarn con una lnea trazada sobre el dato original, de forma que ste an pueda verse e incluirn la firma o iniciales del investigador (o un miembro de su equipo autorizado para realizar cambios en el CRD en su nombre), la fecha y el motivo de la correccin. Si se tratara de CRDs electrnicos, los sistemas deben estar validados y tener lo que se denomina audit trail que garantice la trazabilidad de los datos y las correcciones. En la historia clnica de cada paciente incluido deber quedar documentada su inclusin en el estudio, el nmero de paciente y de medicacin que se le asigna y cada una de las visitas realizadas, as como cualquier informacin relevante descrita en el protocolo o en el manual de monitorizacin. Asimismo, deber constar que el paciente ha sido informado acerca del estudio y ha tenido tiempo para valorar su participacin en el mismo, la obtencin del consentimiento previamente a su inclusin y a la realizacin de cualquier prueba relativa al estudio, y que el paciente firma el consentimiento por duplicado y se le entrega una copia de la hoja de informacin al paciente y del documento de consentimiento informado, quedando otro ejemplar archivado en el centro, en el archivo del investigador. El consentimiento informado es la decisin, que debe figurar por escrito y estar fechada y firmada, de participar en un ensayo clnico adoptada voluntariamente por una persona capaz de dar su consentimiento tras haber sido debidamente informada y documentada acerca de su naturaleza, importancia, implicaciones y riesgos (RD 223/2004, Art. 2, m)). El sujeto del ensayo deber otorgar su consentimiento despus de haber entendido, mediante una entrevista previa con el investigador o un miembro del equipo de investigacin, los objetivos del ensayo, sus riesgos e inconvenientes as como las condiciones en las que se llevar a cabo, y despus de haber sido informado de su derecho a retirarse del ensayo en cualquier momento, sin que ello le ocasione perjuicio alguno (RD 223/2004, Art. 7, 2). El consentimiento se documentar mediante una hoja de informacin para el sujeto y el documento de consentimiento. La hoja de informacin contendr nicamente informacin relevante, expresada en trminos claros y comprensibles para los sujetos y estar redactada en la lengua propia del sujeto (RD 223/2004, Art. 7, 2). Tanto la hoja de informacin al paciente como el documento de consentimiento informado debern haber sido evaluados y aprobados por el Comit tico de Investigacin Clnica.
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La hoja de informacin al paciente incluir normalmente informacin acerca del diseo del estudio, los brazos de tratamiento (incluyendo, si fuera el caso, la posibilidad de recibir placebo), as como las opciones teraputicas alternativas en caso de no querer participar en el estudio. Si una vez iniciada su participacin el paciente decidiera retirarse, no tendr obligacin de explicar los motivos de dicha retirada. Sin embargo, este dato puede ser relevante para el promotor puesto que le puede proporcionar informacin sobre el diseo del estudio o el medicamento en investigacin que, de otra forma, no podra obtener (p.ej. la medicacin resulta difcil de tomar, los procedimientos del estudio son incmodos o dolorosos, etc.). Por motivos de seguridad, siempre que sea posible, se pedir al paciente que acuda al hospital para realizarle una visita de seguimiento y valorar su estado de salud tras dicha retirada (suele estar especificada en el protocolo). Tras la inclusin de cada paciente y en caso de modificaciones al protocolo que supongan un cambio en la hoja de informacin al paciente, el monitor deber verificar que la obtencin y la firma del consentimiento estn adecuadamente reflejados en la historia clnica y revisar pormenorizadamente estos documentos para asegurarse de que se han cumplimentado adecuadamente por parte del investigador y del paciente y de que la versin del consentimiento aprobada por el Comit tico para cada centro se ha firmado y fechado correctamente. Comprobar el almacenamiento, distribucin, devolucin y documentacin de los medicamentos en investigacin Respecto a los medicamentos en investigacin suministrados para la realizacin del ensayo, el monitor verificar, antes del primer envo a cada hospital (preferiblemente, durante la visita de seleccin), que las condiciones de almacenamiento son adecuadas, as como que estas condiciones se mantienen a lo largo del mismo. Con esta finalidad, el monitor visitar regularmente el lugar de almacenamiento de los medicamentos en investigacin y, en concreto, comprobar: - Que la medicacin se mantiene en una zona de acceso controlado. - Que la medicacin no usada para dispensar a los pacientes se encuentra fsicamente separada de la medicacin usada devuelta y que sta se ha identificado adecuadamente como tal, para evitar posibles confusiones.
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- Que se ha controlado la temperatura (mnima y mxima) en el rea de almacenamiento de la medicacin y que se ha registrado en un formulario, propio del centro o suministrado por el promotor, con la frecuencia requerida por protocolo y segn las caractersticas y condiciones de estabilidad de la medicacin. - Que, a ser posible, los termmetros utilizados para el control de temperatura en el rea de almacenamiento de los medicamentos en investigacin han sido calibrados. - Que la medicacin disponible en cada hospital es suficiente a lo largo de todo el estudio (que no se quedan desabastecidos). Del mismo modo, el monitor se asegurar de que la recepcin, utilizacin y devolucin de dicha medicacin est adecuadamente controlada y documentada. Para ello verificar: - Que cada envo de medicacin ha sido confirmado, que se ha recibido en buen estado y que los kits que aparecen especificados en el inventario coinciden con lo enviado realmente. - Que se han mantenido registros de la medicacin recibida, dispensada y devuelta, quedando especificada la cantidad y la fecha. En el caso de que la medicacin se custodie en el servicio de farmacia y se dispense al investigador, para su posterior dispensacin a los pacientes, cada uno de los pasos deber quedar adecuadamente documentado, es decir, debern solicitarse los registros tanto al servicio de farmacia, como al equipo investigador. Estos registros, permitirn al monitor asegurarse de que se ha hecho un buen uso de los medicamentos en investigacin y que se han dispensado adecuadamente y nicamente a los pacientes del ensayo y que el tratamiento asignado corresponde con el realmente dispensado. De igual modo, nos permitir valorar el cumplimiento teraputico de cada paciente, por lo que es muy importante solicitar al investigador que recuerde siempre a los pacientes que traigan toda la medicacin usada y no usada y envases vacos en cada visita al hospital, para su recuento por parte del equipo investigador y, por parte del monitor, durante las visitas regulares al centro. Cualquier devolucin de medicacin desde los hospitales al promotor (o al proveedor contratado por el promotor), deber quedar documentada a travs de un formulario firmado por el farmacutico o el investigador (segn corresponda) en el que se detallen los kits de medicacin devueltos y la fecha del envo. Previamente a la devolucin, el monitor deber
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efectuar un nuevo recuento de la medicacin, para asegurarse de que es correcto y que no falta ningn kit o blister. Realizar y verificar el mantenimiento de los documentos esenciales para la realizacin de un ensayo clnico Los documentos esenciales son aquellos documentos que individual y globalmente permiten la evaluacin del desarrollo de un ensayo y de la calidad de los datos generados. Estos documentos sirven para demostrar el cumplimiento del investigador, promotor y monitor con las normas de Buena Prctica Clnica y con todos los requisitos legales pertinentes. Los documentos esenciales tambin sirven para otros propsitos importantes. El archivo oportuno de los documentos esenciales en los centros del investigador/institucin y del promotor, puede ayudar en la realizacin de un ensayo con xito por parte del investigador, promotor y monitor. Estos documentos son tambin los que habitualmente son auditados en una auditora independiente del promotor y son inspeccionados por las autoridades reguladoras como parte del proceso de confirmacin de la validez de la realizacin del ensayo y de la integridad de los datos recogidos (Gua de BPC, 8.1). Los archivos maestros del ensayo debern establecerse al principio del ensayo, tanto en el centro del investigador/institucin como en el centro del promotor. Solo se puede hacer el cierre final del ensayo cuando el monitor haya revisado los archivos del investigador/institucin y los del promotor y haya confirmado que todos los documentos necesarios estn en los archivos apropiados (Gua de BPC, 8.1). El monitor es, por tanto, responsable de asegurar que se preparan los archivos correspondientes, al inicio del estudio, para guardar la documentacin que se vaya generando a lo largo del mismo y que debe conservar el promotor. Habitualmente, el archivo local del promotor se compone de dos partes: a) Documentacin general del estudio: Incluye entre otros: - Protocolo y sus enmiendas - Manual del Investigador/ IMPD (Investigational Medicinal Product Dosssier) - Cuaderno de Recogida de Datos - Ejemplar de la Hoja de Informacin al Paciente y Consentimiento Informado
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- Documentos y correspondencia relativa al Comit tico de Investigacin Clnica de Referencia en el ensayo - Documentos regulatorios y correspondencia relativa a las Autoridades Sanitarias - Documentacin comn relativa a la medicacin del estudio y otros materiales o equipos necesarios - Certificado de seguro - Certificado de auditora (si aplica) - Correspondencia relativa a comunicaciones relevantes (con el promotor, proveedores de servicios, internas) - Manuales y procedimientos (de monitorizacin, gua para el investigador, plan de notificacin de Acontecimientos Adversos Graves, etc) - Informe final del estudio b) Documentacin especfica de centro: Contendr, entre otros, para cada hospital participante, lo siguiente: - Documentacin relativa al personal implicado en el estudio (Curriculum vitae del investigador principal y colaboradores, documento de delegacin de responsabilidades a otros miembros del equipo, firmado por cada uno y por el investigador principal, en prueba de conformidad, certificados o registros de formacin y datos de contacto) - Firma del protocolo y enmiendas por parte del investigador - Hoja de informacin al paciente y consentimiento informado aprobado por el Comit tico para el centro (todas las versiones) y cualquier otra documentacin suministrada a los pacientes, as como documentos relativos a la inclusin o discontinuacin de los pacientes, tratamiento asignado, notas de archivo especficas de los pacientes, etc. - Documentacin relativa al Comit tico local de cada centro - Documentacin relativa al laboratorio u otros procedimientos mdicos o diagnsticos (certificados de calidad/mantenimiento, valores normales, etc.) - Documentacin del centro relativa a la medicacin del estudio (Luz verde normativa para el envo de medicacin al centro, confirmaciones de recib, formularios de envo, recuento y dispensacin y devolucin, cdigos de randomizacin, si procede, etc.) - Informes de visitas y contactos relevantes y documentacin relativa. - Correspondencia con el centro - Acuerdos, compromisos con el investigador y contrato con el centro
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- Documentacin relativa a la notificacin de acontecimientos adversos graves ocurridos en el centro - Certificado de auditora al centro, si procede - Documentacin relativa a los pagos realizados - Copia de los Cuadernos de Recogida de Datos completos (si son en papel, suelen archivarse de forma independiente) y queries (respuestas del investigador a dudas sobre datos recogidos en el CRD) - Documentacin relativa a violaciones y desviaciones del protocolo ocurridas en el centro El monitor deber actualizar estos archivos a medida que se vayan generando documentos durante el ensayo y los revisar peridicamente para asegurarse de que estn completos y de que todos los documentos esenciales han sido correctamente archivados en las secciones correspondientes. El monitor deber tambin preparar el archivo del investigador y proporcionrselo al equipo investigador en la visita de inicio, en la que le explicar la documentacin incluida y la importancia de conservar los documentos en un lugar seguro y de mantener el archivo actualizado a lo largo del estudio. Durante las visitas peridicas a cada hospital, el monitor deber revisar el archivo del investigador y actualizarlo con la documentacin que se haya generado desde la anterior visita al centro para asegurarse de que los documentos esenciales para la realizacin del ensayo se han mantenido adecuadamente y que el archivo est completo y totalmente actualizado. El archivo del investigador, constar fundamentalmente de los siguientes documentos: - Documentacin relativa al personal implicado en el estudio (ver el apartado de documentacin especfica de centro) - Protocolo y sus enmiendas y firma del investigador - Manual del Investigador - Documentacin relativa al Comit tico de Referencia y local de cada centro - Documentos regulatorios y correspondencia relativa a las Autoridades Sanitarias - Documentacin relativa al laboratorio u otros procedimientos mdicos o diagnsticos (certificados de calidad/mantenimiento, valores normales, etc.) - Hoja de informacin al paciente y consentimiento informado aproba196
do por el Comit tico para el centro (modelo de todas las versiones aprobadas para el centro y consentimientos firmados por los pacientes participantes) y cualquier otra documentacin suministrada a los pacientes, as como documentos relativos a la inclusin o discontinuacin de los pacientes, tratamiento asignado, documento que vincula la identificacin del paciente con el cdigo asignado en el estudio (siempre debe estar actualizado y conservarse en lugar seguro, nicamente en el centro), notas de archivo especficas de los pacientes, etc. - Documentacin del centro relativa a la medicacin del estudio (confirmaciones de recib, formularios de envo, recuento y dispensacin y devolucin, cdigos de randomizacin, si procede, registros de temperatura, etc.) - Documentacin relativa a visitas del monitor al centro (registro de visitas de monitorizacin firmado por el monitor y el investigador, informe de visita de inicio) - Correspondencia con el centro - Acuerdos, compromisos con el investigador y contrato con el centro. - Documentacin relativa a la notificacin de acontecimientos adversos graves ocurridos en el centro - Cuadernos de Recogida de Datos completos (si son en papel, suelen archivarse de forma independiente) y queries (respuestas del investigador a dudas sobre datos recogidos en el CRD) - Certificado de seguro - Guas y Manuales especficos del estudio - Documentacin relativa a violaciones y desviaciones del protocolo ocurridas en el centro Una vez finalizado el estudio, el monitor revisar el archivo maestro del ensayo del promotor para asegurarse nuevamente de que est completo y actualizado y prepararlo para su archivo definitivo, durante el periodo establecido, segn la normativa vigente. Asimismo, efectuar una visita de cierre a cada uno de los hospitales participantes para asegurarse tambin de que el archivo del investigador contiene todos los documentos esenciales que deben conservarse tras la conclusin del ensayo, consolidar el archivo del investigador con otros documentos que se hubieran mantenido por separado durante la realizacin del estudio (p.ej. el archivo de farmacia) y preparar la documentacin para su archivo definitivo. Asimismo, el monitor obtendr el compromiso del investigador de conservar estos
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documentos por el periodo establecido, segn la normativa vigente y de informar al promotor en el caso de que cambie de hospital o si recibe una notificacin de auditora o inspeccin. En ocasiones, si los hospitales no disponen de un lugar donde mantener los documentos esenciales por un largo periodo de tiempo, el promotor podr gestionar un archivo externo para conservar estos documentos, pero solo podr tener acceso al mismo el equipo investigador, no el personal del promotor. En la Gua de Normas de Buena Prctica Clnica de la ICH, en el epgrafe 8, as como en un captulo anterior de este libro, se detallan los documentos esenciales para la realizacin de un ensayo clnico, antes de comenzar la fase clnica del ensayo, durante la realizacin clnica del ensayo y despus de completar o finalizar el ensayo. Desviaciones y violaciones de protocolo Las desviaciones o violaciones de protocolo se definen como un incumplimiento con el protocolo observado y documentado tras haber ocurrido el evento. Si, durante su actividad de monitorizacin, el monitor detectara alguna de ellas, deber informar al investigador para que aplique las medidas correctoras necesarias, si fuera posible y re-entrenar al equipo investigador a fin de prevenir que vuelvan a repetirse. En el caso de violaciones de protocolo, considerando generalmente como tales aquellas desviaciones que pongan o puedan poner en riesgo la seguridad de los pacientes incluidos en el ensayo, as como aquellas que afecten o puedan afectar a la validez e integridad de los datos o que resulten en una violacin de los principios ticos, el monitor deber informar inmediatamente por escrito al responsable nacional o internacional del estudio, segn proceda, para que establezca las acciones correctoras a emprender y decida, si es el caso, como proceder con el paciente. Dependiendo del impacto de la violacin de protocolo, el responsable del estudio junto con el responsable mdico, pueden considerar ms beneficioso para el paciente retirarle el tratamiento y realizar un seguimiento o, por el contrario, mantener el tratamiento, a pesar de esta desviacin, por motivos de seguridad. Cualquier medida a adoptar o decisin sobre el paciente, deber quedar documentada por escrito, as como el seguimiento hasta su resolucin.
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El monitor deber documentar en los informes de monitorizacin las desviaciones y violaciones de protocolo detectadas en cada hospital y mantener un listado de las mismas. Este listado ser proporcionado al final del estudio al equipo responsable del mismo (el responsable del proyecto a nivel global, el estadstico, el data manager, entre otros), para su evaluacin durante la Reunin de Revisin de Datos (Data Review Meeting), en la que se discutirn estos casos y se decidir en qu poblacin se incluirn para el anlisis estadstico. Asimismo, el listado de violaciones de protocolo deber comunicarse a la Subdireccin General de Inspeccin y Control de Medicamentos de la Agencia Espaola de Medicamentos y Productos Sanitarios. El incumplimiento del protocolo, los PNT, la BPC y/o los requisitos legales pertinentes por un investigador/institucin o por los miembros del equipo investigador conllevar una intervencin rpida por parte del promotor para asegurar el cumplimiento (Gua de BPC, 5.20.1). Si la monitorizacin y/o auditora identifican un incumplimiento grave y/o persistente por parte de un investigador/institucin, el promotor deber finalizar la participacin de dicho investigador/institucin en el ensayo. Cuando finaliza la participacin de un investigador/institucin debido a incumplimiento, el promotor deber comunicarlo rpidamente a las autoridades reguladoras (Gua de BPC, 5.20.2). Informes de monitorizacin El monitor deber presentar un informe escrito al promotor despus de cada visita al centro de investigacin o despus de cada comunicacin relacionada con el ensayo (Gua de BPC, 5.18.6, a)). Para estos propsitos, cada promotor dispone habitualmente de modelos estndar, para cubrir y documentar cada tipo de actividad de monitorizacin: - Informes de Visita de Seleccin: Dirigidos a documentar la idoneidad de cada hospital pre-seleccionado para participar en el estudio en cuanto a aspectos organizativos, disponibilidad de recursos, experiencia y formacin, potencial de reclutamiento, etc. Generalmente requiere aprobacin del promotor para la participacin de cada hospital. - Informes de Visita de Inicio: Encaminados fundamentalmente a documentar la formacin del equipo investigador en todos los aspectos relativos al protocolo, medicamento en investigacin, procedimientos
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del estudio, normativa vigente y BPC, as como la disponibilidad de todo el material y requisitos necesarios para la realizacin del estudio, previamente a iniciar el reclutamiento. - Informes de Visita de Monitorizacin: Tras la inclusin del primer paciente y hasta el cierre de la base de datos. Su propsito es documentar la verificacin por parte del monitor del cumplimiento con el protocolo y la normativa vigente, la veracidad e integridad de los datos recogidos, la adecuada obtencin del consentimiento informado, as como el correcto manejo y almacenamiento de la medicacin y el mantenimiento del archivo del investigador. - Informes de Visita de Cierre: Tras la confirmacin del cierre de la base de datos. Su objetivo es documentar que se ha verificado que todos los documentos esenciales se mantienen en el archivo del investigador, que ste se ha consolidado adecuadamente y obtener el compromiso del investigador de guardar estos documentos en un lugar seguro durante el periodo establecido. - Informes de contacto telefnico: Se redactarn informes de cualquier contacto relevante con el equipo investigador. Los informes debern incluir la fecha, el centro, el nombre del monitor y el nombre del investigador u otra persona con la que se contacte (Gua de BPC, 5.18.6, b)). Los informes debern incluir un resumen de los aspectos revisados por el monitor y sus comentarios referentes a todos los hallazgos o hechos, desviaciones o deficiencias relevantes, as como las conclusiones y acciones realizadas o a llevar a cabo y/o acciones recomendadas con el fin de garantizar el cumplimiento (Gua de BPC, 5.18.6, c)). Previamente a cada visita, el monitor deber revisar el informe correspondiente a la visita anterior para revisar acciones pendientes y que requieran un seguimiento durante la siguiente visita. Los informes debern ser revisados y estar firmados por un representante del promotor. Procedimientos Normalizados de Trabajo (PNTs), Standard Operating Procedures (SOPs) El Real Decreto 223/2004, establece la responsabilidad del promotor de establecer y mantener un sistema de garantas y control de calidad, con
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procedimientos normalizados de trabajo escritos, de forma que los ensayos sean realizados y los datos generados, documentados y comunicados de acuerdo con el protocolo, las normas de Buena Prctica Clnica y lo dispuesto en este Real Decreto (RD 223/2004, Art. 35, 3, a)). Esta responsabilidad ya apareca reflejada en el apartado 5.1. de la Gua de Normas de Buena Prctica Clnica de la ICH. Este requisito, afecta por tanto a cada una de las fases y actividades relacionadas con un ensayo clnico, incluyendo las actividades de monitorizacin, con el fin de garantizar que se realizan de forma uniforme y homognea. Esto es especialmente importante en el caso de ensayos clnicos que incluyan varios centros en el pas y aquellos de mbito internacional que, frecuentemente, requieren la participacin de distintos monitores. Generalmente, el promotor dispone de Procedimientos Normalizados de Trabajo para las siguientes actividades relativas a la monitorizacin de ensayos clnicos: - Obtencin del acuerdo de confidencialidad de posibles investigadores - Seleccin de centros - Realizacin, revisin y aprobacin de traduccin de documentos - Preparacin, distribucin y modificacin de documentacin para el Comit tico y las Autoridades Sanitarias - Creacin, mantenimiento y consolidacin del archivo maestro del ensayo clnico y del archivo del investigador - Solicitud, manejo, dispensacin, recuento y devolucin de medicamentos en investigacin - Inicio de centros - Enmiendas al protocolo y a la hoja de informacin al paciente o consentimiento informado - Monitorizacin de centros - Manejo de violaciones y desviaciones del protocolo - Notificacin de acontecimientos adversos graves - Cierre de centros - Fraude y mala prctica Es frecuente que, adems de estos procedimientos generales, se elaboren Manuales especficos de monitorizacin, para cada ensayo clnico, a fin de garantizar una mayor uniformidad, esencial a la hora de realizar las distintas actividades de monitorizacin.
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Referencias bibliogrficas: - Declaracin de Helsinki sobre los principios ticos para las investigaciones mdicas en seres humanos, aprobada por la Asamblea General de la Asociacin Mdica Mundial. - Normas de Buena Prctica Clnica Gua Tripartita armonizada de la ICH (CPMP/ICH/135/95). - Directiva 2001/20/CE del Parlamento Europeo y del Consejo de 4 de abril de 2001 relativa a la aproximacin de las disposiciones legales, reglamentarias y administrativas de los Estados Miembros sobre la aplicacin de buenas prcticas clnicas en la realizacin de ensayos clnicos de medicamentos de uso humano. - Real Decreto 223/2004, de 6 de febrero, por el que se regulan los ensayos clnicos con medicamentos (BOE num. 33, de 7 de febrero [RCL 2004, 325]). - Directiva 2005/28/CE de la Comisin de 8 de abril de 2005 por la que se establecen los principios y directrices detalladas de las buenas prcticas clnicas respecto a los medicamentos en investigacin de uso humano, as como los requisitos para autorizar la fabricacin o importacin de dichos productos. - Ley 29/2006, de 26 de julio, de garantas y uso racional de los medicamentos y productos sanitarios (BOE 178, de 27 de julio de 2006).
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Captulo
Seguimiento de ensayos clnicos
Cristina Avendao Fernndez
Gerente del Departamento de Ensayos Clnicos. Fundacin para la Investigacin Biomdica. Hospital Universitario Puerta de Hierro Majadahonda. Madrid.
Esquema del captulo

Introduccin Composicin de las partes implicas en el seguimiento Desarrollo del seguimiento interno Etapas del ensayo clnico - Inicio del ensayo clnico - Inclusin del paciente en el ensayo clnico - Periodo de tratamiento y seguimiento - Monitorizaciones - Auditoras e inspecciones - Periodo de finalizacin Referencias bibliogrficas
Introduccin Una vez obtenido el dictamen favorable del ensayo clnico por el Comit tico de Investigacin Clnica (CEIC), autorizado por la Agencia Espaola del Medicamento y Productos Sanitarios (AEMPS) y por la Direccin del Centro hospitalario, no sabemos cmo y en qu condiciones reales se lleva a cabo la investigacin en el centro. El seguimiento directo de la marcha de los ensayos clnicos es una parte fundamental ms a tener en cuenta. Existen dos tipos de seguimiento, por un lado el que se realiza a travs de la monitorizacin que desempean los monitores de ensayos clnicos del promotor o de la organizacin de investigacin por contrato (CRO) y por otro lado el que se hace desde el centro hospitalario. Con la entrada en vigor del RD 223/2004 por el que se regulan los ensayos clnicos con medicamentos y se establecen los requisitos para su realizacin, entre las disposiciones generales encontramos las responsabilidades y funciones del promotor y CEIC. Una de las funciones del CEIC es el seguimiento de los ensayos desde su inicio hasta la entrega del informe final. El seguimiento del ensayo clnico est muy bien definido y estructurado para el promotor a travs de la figura del monitor de ensayos clnicos, pero por parte del centro todava queda mucho por hacer ya que el nico posible seguimiento que se viene haciendo hasta ahora es revisar y archivar los informes peridicos que envan el promotor y los investigadores al CEIC, sin poder comprobar que lo que comunican es totalmente correcto. El propio centro a travs del apoyo de la Direccin y de la Fundacin de Investigacin Biomdica, debera impulsar realizar el seguimiento no slo a travs de los informes que recibe el CEIC, sino internamente a travs de personal cualificado (monitores internos) que compruebe cmo se va desarrollando la investigacin, que realicen un seguimiento de los pacientes que se recluten y que acten de nexo y sirvan de apoyo, al equipo investigador, al CEIC y al monitor externo. De esta manera podemos aadir otro control de calidad en la realizacin del ensayo, suponiendo una garanta extra para el centro con respecto a la marcha del ensayo en s, entendiendo como calidad, la verificacin del cumplimiento del desarrollo del estudio segn se describa en el protocolo del ensayo clnico, de acuerdo a las normas de Buena Prctica Clnica, a la normativa vigente y velando por la proteccin, seguridad y bienestar de
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los pacientes en todo momento. El seguimiento lo podemos definir como una vigilancia continuada de la ejecucin de un ensayo clnico, para asegurarse de que se desarrolla de acuerdo al protocolo del estudio. Viendo la importancia que tiene el centro en realizar el seguimiento interno procedemos a describir a continuacin, cmo lo hemos hecho en nuestro caso a travs de los monitores de ensayos clnicos internos. Composicin de las partes implicadas en el seguimiento Por parte del centro hospitalario, por un lado participa el equipo investigador, compuesto generalmente por el investigador principal y co-investigadores y su equipo colaborador. El personal colaborador del centro que puede intervenir en la realizacin de un ensayo clnico y sus funciones principales o ms habituales pueden ser: - Servicio de enfermera: extraccin de muestras, procesamiento y envo a un laboratorio central. Tambin administracin de tratamientos o electrocardiogramas. - Servicio de farmacia: custodia, recepcin, preparacin y dispensacin de los medicamentos del ensayo. Aleatorizacin del tratamiento. Control y trazabilidad de los lotes. Registro de temperatura y mantenimiento de stock. Devoluciones y destruccin. - Servicio de radiologa: pruebas radiolgicas informadas, copias de CDs u otro tipo de soporte. Diagnstico y reevaluacin de la enfermedad. - Servicio de anatoma patolgica: biopsias u otro tipo material/tejido para diagnstico y reevaluacin de la enfermedad. - Unidad de ensayos clnicos o servicio de farmacologa: apoyo para realizar estudios de farmacocintica. Estos servicios colaboradores variaran en funcin de las necesidades de cada ensayo clnico. Por otro lado y pertenecientes tambin al centro tendramos a los monitores de ensayos clnicos internos que informaran al CEIC siempre que lo necesite. Por parte del promotor, el monitor de ensayos clnicos externo perteneciente al propio promotor o a la CRO contratada. Los monitores de ensayos clnicos que pertenecen al promotor o a la CRO, monitores externos, realizan un continuo seguimiento de la marcha del estudio, dando apoyo a los investigadores y gestionando toda la docu206
mentacin que se va generando por la inclusin de pacientes. Comprueban la recogida de datos por parte del investigador en la historia clnica, transcritos a su vez en los cuadernos de recogida de datos del ensayo clnico y trasladan los formularios de los datos obtenidos para que se realice el anlisis correspondiente. Revisan la comunicacin de los acontecimientos adversos graves e inesperados. Confirman minuciosamente que todas las comunicaciones y acontecimientos quedan reflejados, recogidos, informados y archivados dentro de la documentacin de la investigacin. Con la monitorizacin externa el promotor verifica el seguimiento directo del desarrollo del ensayo clnico, los pacientes que se incluyen en el ensayo y que los datos que generan se recogen adecuadamente para garantizar su fiabilidad y reproducibilidad. Se aseguran de la aplicacin de las normas de Buena Prctica Clnica, cumpliendo con la parte metodolgica, tica y legal del protocolo, pero el centro para verificar tambin que se est realizando esa monitorizacin, necesitar a los monitores internos quienes comprobaran cmo se est llevando a cabo esa investigacin, la existencia de los pacientes incluidos y su evolucin en el mismo manteniendo siempre la ms estricta confidencialidad cumpliendo con la Ley orgnica 15/1999 de proteccin de datos de carcter personal y la Ley 41/2002 de autonoma del paciente. Desarrollo del seguimiento interno El seguimiento interno permite al CEIC conocer la evolucin y desarrollo del ensayo clnico en su centro, por lo que de una manera activa podr saber en cualquier momento la situacin real del ensayo. A travs de los monitores internos, si ocurriese algn problema relevante, podran tomar la decisin que considerasen ms oportuna o incluso reevaluar el ensayo y ponerse en contacto con el investigador y promotor para comunicarles las nuevas decisiones. Los monitores internos, supervisarn el desarrollo de la marcha de todos los ensayos clnicos, informando al CEIC en el momento que ste lo solicite y adems sirven de apoyo a los investigadores actuando de intermediarios entre el promotor y el centro. Tambin existe otro tipo de monitor, que a mi entender es especialmente importante a la hora de llevar a cabo un ensayo clnico y ste es el data manager o coordinador de ensayos clnicos. Algunos investigadores cuen207
tan con este tipo de personal cualificado, formando parte del equipo investigador, facilitando parte de la labor administrativa de recogida de datos a lo largo de la investigacin. Los ensayos clnicos con medicamentos de uso humano cada vez son ms complejos y laboriosos a la hora de recoger datos, por eso los data manager descargan en gran medida a los investigadores de estas tareas pudiendo centrarse realmente en la relacin mdico-paciente cumpliendo perfectamente con la parte asistencial y metodolgica del protocolo. Gracias a la figura del monitor interno se puede coordinar de una manera ms sencilla la ejecucin del ensayo clnico, ya que al estar ubicado en el propio hospital puede ayudar en algn asunto puntual tanto al personal del centro como al monitor externo. Puede ayudar desde la localizacin del investigador, co-investigador, data manager o servicios colaboradores como farmacia, enfermera o radiologa entre otros hasta la localizacin del monitor externo o algn otro miembro del equipo del promotor/CRO. Tambin pueden centralizar ciertos aspectos locales como la disposicin de los valores normales de los diferentes laboratorios de anlisis y sus certificados de calidad actualizados, que son imprescindibles para la validacin de los datos recogidos en los CRD. Durante el transcurso del ensayo pueden suceder diferentes trabas, cuestiones o problemas que se pueden detectar o abordar desde distintas perspectivas; equipo investigador, paciente, monitor externo e interno y CEIC y de las que intentaremos se resuelvan lo antes posible. Etapas del ensayo clnico Una vez que el promotor presenta el protocolo con todos sus requisitos y el CEIC de referencia emite el dictamen favorable, desde el centro tendramos en cuenta los aspectos locales especficos (colaboradores, pruebas extraordinarias si las hubiese, etc.) para su desarrollo. A continuacin se firmar el contrato de ensayo clnico, entre la Fundacin para la Investigacin Biomdica del centro, el promotor y el investigador y se emite la conformidad por parte de la Direccin del Centro. A partir de este momento en cuanto el promotor disponga de la autorizacin de la AEMPS podr abrir el centro y empezar el reclutamiento de pacientes. Una de las trabas ms habituales y cuestionables a la hora de que la Direccin del hospital apruebe la realizacin de un ensayo clnico en sus
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instalaciones, es que el promotor no aporte la medicacin del ensayo clnico. Dicha medicacin est compuesta por la experimental, la control y los placebos si los hubiera. Cierto tipo de promotores asumen directamente sin previo aviso que ser el hospital quin financie la medicacin de esa investigacin, pero no se dan cuenta de que en la mayora de los casos esto es inviable porque el gasto farmacutico que genera en ocasiones es desmesurado y el hospital no pueden asumirlo. Esta situacin hace que se paralice o se retrase la puesta en marcha del ensayo pudindose solucionar a priori. Tal vez, para no entorpecer el inicio del ensayo clnico en un hospital el promotor debera tener en cuenta este aspecto y trasladarlo previamente a la Direccin del Hospital o Fundacin de Investigacin Biomdica, evitando as malentendidos y prdida de tiempo para todas las partes. Inicio del ensayo clnico El seguimiento del ensayo clnico puede comenzar dependiendo del punto de vista en distintos momentos, desde que es autorizado por la AEMPS y previamente informado favorablemente por el CEIC (si acta de local) y el dictamen nico del CEIC de referencia, desde la inclusin del primer paciente en el ensayo o desde la apertura de un centro. El que hemos tomado nosotros como referencia para realizar el seguimiento interno es desde la apertura del centro, momento en el que el promotor realiza la visita de inicio con el investigador principal y su equipo colaborador, con el servicio de farmacia y con los monitores internos que dependen de la Fundacin de Investigacin Biomdica. En esta visita el promotor proporciona todo el material necesario para comenzar el ensayo clnico, desde el material para el reclutamiento, los cuadernos de recogida de datos, el archivo del investigador hasta la entrega de la medicacin correctamente identificada, como muestras de ensayo clnico al servicio de farmacia. La buena comunicacin y entendimiento entre todas las partes que van a intervenir en la realizacin y seguimiento de la investigacin, es fundamental para un correcto desarrollo, por eso en el momento de la visita de inicio lo ideal es que coincida todo el personal involucrado en esa investigacin. A partir de este momento en el centro ya se pueden reclutar pacientes. - El periodo de reclutamiento de un ensayo clnico es vital para conseguir los objetivos y expectativas del estudio. Este perodo viene definido de antemano por el promotor, con una fecha de inicio y otra de finali209
zacin. Se estima que durante este periodo puedan alcanzar el nmero necesario de pacientes para poder hacer el anlisis y obtener unos resultados. Cuando el reclutamiento no es el esperado y es inferior se complica el objetivo del ensayo, provocando en algunas ocasiones una modificacin de la duracin, ampliando el perodo de reclutamiento o en el peor de los casos, pudiendo incluso finalizar anticipadamente y cerrar prematuramente el ensayo clnico. Si el ritmo de inclusin es bueno se alcanzara el nmero esperado de pacientes o incluso a veces puede ser ms rpido de lo esperado y podra terminar antes del fin de reclutamiento planificado. Los monitores internos estarn observando, durante este periodo si se alcanza el nmero de pacientes que ha estimado reclutar el investigador. En el caso de que el reclutamiento este siendo ms lento del esperado, es importante que el personal investigador siga motivado en la bsqueda de sujetos a participar. A veces, tras varios fallos de seleccin y la dificultad de que los pacientes cumplan con todos los criterios de seleccin, debido generalmente a la complejidad del ensayo o a la dificultad de encontrar un candidato, se hace complicada la motivacin e implicacin de los investigadores. Una de las estrategias para intentar motivarles es hacer visitas de motivacin, repasando de nuevo el protocolo y los puntos ms complejos, facilitndoles trpticos, resmenes, etc. An as, es posible que el promotor realice algn cambio en el protocolo del ensayo, dando lugar a una modificacin que pueda ser relevante o no y que ser evaluada por el CEIC. Esto entorpece y retrasa alcanzar el objetivo del ensayo y si continua igual el bajo reclutamiento tras haber realizado los cambios oportunos, el promotor podra optar por cerrar el centro que peor vaya para abrir otro presentando otra enmienda al protocolo de ampliacin de centro enlenteciendo todava ms el ensayo. Si el reclutamiento fuese bajo en todos los centros el promotor podra definitivamente suspender el ensayo y cancelar por completo la realizacin del ensayo clnico. Los monitores internos estarn al tanto de la situacin real del reclutamiento y vern si se puede tomar alguna medida que pueda ayudar para colaborar y favorecer el reclutamiento en el centro. Las causas ms habituales que hemos encontrado debidas a un bajo reclutamiento son: inicio tardo del centro, dificultad de encontrar candidatos que cumplan todos los criterios de seleccin, complejidad del estudio, desmotivacin del personal, problemas de seguridad del frmaco, participacin por compromiso o por prestigio, sobrecarga asistencial, cambio de investigador.
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Inclusin del paciente en el ensayo clnico Este momento es especial por varios motivos y quizs el ms importante es por la libertad de eleccin y voluntariedad del propio paciente en su decisin de participar en el ensayo clnico. Es un momento en el que se pretende que se le dedique el tiempo necesario, en el que investigador y paciente mantienen un dilogo sobre la enfermedad que padece o que se le ha diagnosticado, su evolucin y las posibles alternativas de tratamiento. Es un momento en el que el investigador debe explicarle que su participacin es totalmente voluntaria, pudiendo retirarse en cualquier momento sin que ello repercuta en sus cuidados mdicos posteriores. Adems debe conocer que su participacin en el estudio es confidencial, que se le asignar un cdigo para que el promotor no le pueda identificar y que el tratamiento de sus datos se manejaran conforme a la Ley orgnica 15/1999 de proteccin de datos de carcter personal y que podr ejercer su derecho de rectificacin, cancelacin u omisin de datos. Por tanto, el paciente ser quien decida sobre su tratamiento y no el mdico. Actuando segn las normas de Buena Prctica Clnica y segn describa el protocolo, el investigador seleccionar al posible candidato informndole en un lenguaje comprensible de lo que es la investigacin, el objetivo de la misma y las alternativas de tratamiento que existen. Se le entregar la hoja de informacin al paciente, donde viene recogida toda la informacin de la investigacin y que previamente ha aprobado el CEIC. Una vez que se le ha planteado al paciente la participacin en el ensayo, se le haya respondido a todas sus dudas, lo haya meditado y entendido, entonces es cuando se formalizara su participacin con el consentimiento informado por escrito, firmado y fechado por las dos partes; investigadora y paciente o representante legal. Adems de los monitores externos, el centro a travs de los monitores internos revisar la inclusin del paciente en el ensayo. Comprobarn que el investigador lo ha registrado en la historia clnica, que existe y que est correctamente cumplimentado por las partes. Cada parte, habr rellenado de su puo y letra su nombre, fecha y firma y al paciente se le habr entregado una copia. Si hubiera nuevas versiones posteriores a la inicial tambin se comprobaran con el fin de verificar su continuidad en el ensayo. Al monitorizar el consentimiento informado nos hemos encontrado varias situaciones, desde que est todo correcto hasta algunos errores o falta de cumplimentacin de algn dato como por ejemplo: que faltaba o
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la fecha del investigador o la del paciente, no coincidan las fechas (suele ser confusin de escritura del ao vigente) o no haban anotado en la historia clnica el da que firma e inicia el paciente su participacin en el ensayo y a veces faltaba la firma del investigador. Tras detectar estas deficiencias hacemos el seguimiento de las mismas hasta que se subsanen. Periodo de tratamiento y seguimiento El paciente ya ha otorgado su consentimiento para la participacin en el estudio y ahora llega el momento de poder realizar las pruebas requeridas por el protocolo, para ver si cumple con los criterios de inclusin y no con los de exclusin. A veces este periodo puede durar incluso un mes y suele denominarse periodo de screening o de seleccin. Hasta que no tengamos todos los resultados no sabremos si finalmente podr participar. Cuando ya sabemos si definitivamente cumple los criterios de seleccin y pasa a ser paciente de ensayo, se le asignar el tratamiento y un cdigo de identificacin para que no se le pueda identificar ms que por el equipo investigador. El investigador tendr una hoja donde identificar a sus pacientes con sus cdigos y esta quedar archivada. Ahora los pacientes comenzarn su tratamiento y se programarn las visitas al centro segn describa el protocolo, por lo tanto nos podemos hacer una idea de la duracin estimada del paciente en el ensayo y de las visitas presenciales que realizar, tanto de tratamiento como de seguimiento, siendo stas ltimas a veces telefnicas. El calendario se programar a partir del da 1, que ser el da que reciba la primera administracin de la medicacin y a partir de aqu se realizar el seguimiento del cronograma que marque el protocolo con los diferentes procedimientos y evaluaciones clnicas o de laboratorio que habr que realizar. Monitorizaciones La monitorizacin segn las guas de BPC de las ICH, se define como: acto de vigilancia del progreso de un ensayo clnico y de asegurar que el mismo es realizado, registrado e informado de acuerdo con el protocolo, los Procedimientos Normalizados de Trabajo (PNTs), la Buena Prctica Clnica (BPC) y los requisitos reguladores pertinentes.
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Los objetivos de la monitorizacin de un ensayo son verificar que: a) Los derechos y bienestar de los sujetos humanos estn protegidos. b) Los datos obtenidos en el ensayo son exactos, completos y verificables con los documentos fuente. c) La realizacin del ensayo est de acuerdo con el protocolo y las enmiendas aprobadas, con la BPC y con la normativa vigente. Tambin define, los documentos fuente, que son todos aquellos documentos originales, datos y registros que forman parte de la historia clnica del paciente y los datos fuente que son toda la informacin contenida en los archivos originales y las copias certificadas de los archivos originales referente a hallazgos clnicos, observaciones u otras actividades del ensayo clnico que son necesarias para la reconstruccin y la evaluacin del ensayo. Los datos fuente estn contenidos en los documentos fuente (los archivos originales o las copias certificadas). La monitorizacin hace una revisin exhaustiva de los datos recogidos en el CRD (cuaderno de recogida de datos), y los datos que aparecen en los documentos fuente (historia clnica, TAC, analticas) que son origen de esos datos. El CRD es un documento diseado para registrar toda la informacin requerida por el protocolo y concerniente a cada sujeto de estudio, adems podemos encontrarlo de varias formas, ya sea electrnico o en papel. Otro de los objetivos fundamentales de la monitorizacin consiste en verificar que los datos de la investigacin van a servir para el progreso cientfico. La monitorizacin hace que el ensayo clnico se lleve a cabo con calidad documentada. El monitor interno establece un plan de seguimiento y de monitorizacin con el monitor externo, en el que desde la visita de inicio al centro intercambian sus datos de contacto, y revisan los datos generales del protocolo como si el estudio es multicntrico o unicntrico, si es nacional o internacional, el periodo de reclutamiento, el diseo y metodologa del estudio, la duracin, aleatorizacin, ramas de tratamiento, objetivos y la comunicacin de acontecimientos adversos. Tambin revisan, si hubiese que considerar algn aspecto local de nuestro centro, como cesin de material durante la realizacin del estudio, por ejemplo algn ordenador, nevera, electrocardiogramas, etc. o incluso que el monitor interno facilite los valores normales de laboratorio y sus certificados de control de calidad. Cuando el monitor externo concierte una visita de monitorizacin con el investigador, quedar en avisar al monitor interno, de tal manera que
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ste pueda organizarse y acudir para realizar la monitorizacin interna. An as, el monitor interno tambin puede realizar su seguimiento directamente con el investigador. Por tanto, el monitor interno podr realizar el seguimiento desde el centro e informar al CEIC cada vez que este lo necesite. En estas visitas de monitorizacin, el monitor interno comprueba la inclusin de los pacientes que hayan entrado hasta ese momento y su evolucin segn el calendario de visitas realizadas. Hacemos coincidir nuestra monitorizacin con la del monitor externo porque as podemos tener una visin global del desarrollo del ensayo, ya que se hace coincidir al mismo tiempo: al monitor externo, las historias clnicas de los pacientes, los cuadernos de recogida de datos, el archivo del ensayo, el investigador (aunque no es imprescindible que coincida porque se puede contactar con el investigador en cualquier otro momento), data manager si lo hubiera y farmacia. En estas visitas es cuando nos informamos de la situacin real del ensayo, de las condiciones en las que se est desarrollando y si hay algn problema o de lo contrario todo va desarrollndose segn lo esperado En la monitorizacin interna se revisa principalmente: - Comprobar el archivo del investigador con los documentos esenciales archivados: informe favorable del CEIC, autorizacin de la AEMPS, contrato y seguro, conformidad de centro. Si hubiera enmiendas, que estn notificadas al CEIC y su informe favorable. Compromiso del investigador, delegacin de funciones a los colaboradores, y sus curriculums vitae. La hoja de informacin al paciente y consentimiento informado y sus versiones posteriores si las hubiera. - El estado de reclutamiento: en la primera visita revisamos la inclusin de los pacientes a travs de los consentimientos informados y verificamos que est todo cumplimentado y documentado en la historia clnica. En las posteriores visitas tendremos en cuenta si sigue abierto o si se ha cerrado verificando la fecha real del cierre y los pacientes reclutados finalmente en el centro por el investigador. - Se comprueba la correcta inclusin del paciente, porque a veces despus del periodo de screening o seleccin el paciente no cumple con algn requisito por lo que no es elegible y no puede participar en el ensayo. Habr que comunicrselo y retirarle del estudio. Esto se denomina fallo de screening o de seleccin. Este momento es importante a la hora de monitorizar para detectar e intentar evitar sesgos de seleccin.
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- Asignacin e inicio del tratamiento. El servicio de farmacia llevar un control del registro, almacenamiento, dispensacin y devolucin o destruccin de los medicamentos de la investigacin. Dispondr de los cdigos de aleatorizacin y podr controlar la trazabilidad que le corresponda a cada paciente de las muestras del ensayo clnico. Los monitores internos comprueban con su monitorizacin los pacientes incluidos, su cdigo y el nmero de dispensaciones de visitas realizadas por paciente con sus correspondientes tomas o ciclos de tratamiento hasta el momento. - Programacin del calendario de visitas por paciente y cumplimentacin del cuaderno de recogida de datos (CRD). - Visitas realizadas, evolucin y permanencia en el estudio. El paciente puede finalizar el ensayo realizando todas las visitas por lo que consideramos que es paciente completo y si acabase antes independientemente del motivo lo consideramos como paciente incompleto. Siempre revisamos que se le programe y realice la visita de seguridad a no ser que haya fallecido. - Farmacovigilancia y seguridad del paciente: revisin de los posibles acontecimientos adversos graves e inesperados, notificacin, comunicacin y desenlace. Relacin de causalidad o no con el medicamento en investigacin. Comunicacin por parte del investigador al CEIC en casos graves. - Deteccin de posibles incidencias: medicacin, CRDs electrnicos, o desviaciones del protocolo. Tras la visita, el monitor interno elabora un informe de monitorizacin sobre la situacin del ensayo en ese momento. En las siguientes visitas volvemos a revisar la situacin actual del ensayo. Si ya se ha cerrado el reclutamiento entonces ya no habr ms pacientes en el centro y por lo tanto podremos medir el grado de reclutamiento de nuestro investigador, es decir, si ha alcanzado el nmero de pacientes que estim al inicio del ensayo. Si sigue abierto, entonces tendremos que ver hasta cundo permanecer abierto por si cambia la fecha con respecto a la inicialmente prevista. Entre las desviaciones encontradas por los monitores internos ms comunes podemos destacar: Documentos fuente: falta de algn documento original, datos y registros que forman parte de la historia clnica del paciente. Ilegible la
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escritura del investigador o colaboradores. A veces hay que reflejar o aadir, notas de archivo (NTF) que son un documento que provee informacin adicional o clarificacin sobre: cmo y quin obtuvo la informacin. Discrepancias de informacin, incompleta o perdida. Las NTF son consideradas informacin fuente y deben ser firmadas y fechadas por el miembro del equipo que los genera. No son un reemplazo de los reportes a las entidades regulatorias en caso se hubiese producido una desviacin o violacin al protocolo. Consentimiento informado: falta de alguna fecha, del nombre completo o incluso que el investigador ha escrito tambin el nombre del paciente, falta la firma del investigador, letra ilegible, no escrito en el documento fuente la fecha en la que el paciente decide participar en el ensayo. Pegatinas del hospital con los datos del paciente pegadas en el propio consentimiento (falta de confidencialidad). En cuanto a la falta de adherencia al protocolo: las visitas puede que no se haya realizado alguna en el da estimado teniendo en cuenta el margen permitido, falta de pruebas analticas o diagnsticas a solicitar segn los procedimientos del protocolo en una visita o incluso reclutamiento inadecuado del paciente por no cumplir con algn criterio de seleccin (por ejemplo porque el resultado de alguna prueba se encontraba en el lmite que marcaba algn criterio). Rama de tratamiento o n de aleatorizacin mal asignado. En cuanto al archivo del investigador: falta del contrato, seguro o autorizacin de la AEMPS o CEIC. Deficiencia o desorden de algunos de los documentos esenciales tales como la hoja de firmas del personal del ensayo y listado de colaboradores con sus funciones, las nuevas versiones de la hoja de informacin al paciente, las aprobaciones de las enmiendas por el CEIC y la firma del investigador conociendo y aceptando dicha enmienda, ubicacin de los consentimientos informados, que bien se quedan formando parte de la historia clnica del paciente o bien los archivan en este archivo del investigador. Falta de registro y/o comunicacin de los acontecimientos adversos graves e inesperados. Falta de correspondencia enviada por el monitor como cartas e informes de monitorizacin. Permanencia del paciente en el estudio: entre las causas ms habituales por las que no finaliza un paciente, nos encontramos con algn sesgo de seleccin (no elegible), desviacin mayor, evaluacin de la
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respuesta teraputica y si es inadecuada el investigador puede decidir discontinuar su participacin en el ensayo, acontecimiento adverso grave, prdida de seguimiento, o retirada de consentimiento. Las del CRD como falta de de cumplimentacin de datos en general o puntuales, falta de alguna visita y por tanto registros incompletos, errores de transcripcin de datos de la historia clnica al CRD. Esta falta de datos o errores en el CRD generan al promotor en su base de datos una serie de inconsistencias o incongruencia denominadas queries y que el investigador tendr que resolver. Para ello hay que contrastar la informacin de los documentos fuente con los datos del CRD de tal manera que se resuelva el esta incongruencia y la base de datos quede lo ms depurada posible para el anlisis estadstico. Tambin podemos encontrarnos con que falta la lista del personal autorizado para rellenar los CRD. La medicacin puede haber llegado al servicio de farmacia con etiquetado defectuoso o la recepcin en mal estado, temperatura inadecuada, falta de stock, errores de contabilidad, de registro o de lotes. Entre las demandas o aportaciones que hemos recogido de los propios investigadores, y que hemos detectado, las que ms se repiten son: Falta de espacio para almacenar los CRDs ya que a veces hay incluso dos archivadores por cada paciente, espacio para monitorizar, espacio para mantenimiento del archivo una vez finalizada la investigacin. A veces la relacin entre investigador y monitor no es muy cordial. Falta de apoyo por parte de la Institucin o la Fundacin. Problemas de realizacin cuando se trata de investigacin independiente. Problemas con servicios colaboradores o descoordinacin entre los implicados. Sobrecarga de trabajo administrativo del propio ensayo o sobrecarga asistencial y falta de tiempo. Gran cantidad de resolucin de queries (incongruencias) o incluso repetidas en ocasiones y tienen que volver a resolver la misma querie. Comunicacin de acontecimientos adversos: a veces no tienen forma de enterarse por ingresar por urgencias e ingresar en otro servicio mdico y el paciente no avisa de que est participando en un ensayo clnico. Falta de algn sistema de gestin de seguridad para los pacientes en el centro.
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Por parte de los monitores externos nos encontramos con: Poca disponibilidad del investigador. CRDs sin completar el da de la visita de monitorizacin. Zona para monitorizar, falta de documentos fuente para monitorizar. Poca motivacin y reclutamiento bajo. Complejidad y diferencias de funcionamiento interno entre hospitales. Desde el hospital habra que apoyar a los investigadores para que pueda realizarse investigacin de calidad. Entre los apoyos ms directos estara la disponibilidad de personal cualificado como los monitores internos y data managers que son profesionales sanitarios, con una buena formacin y conocimiento en normas de Buena Prctica Clnica y legislacin aplicable. Por otra parte, los promotores tambin deben asegurarse de que el personal contratado, propio o de la CRO, tenga una buena formacin y conocimiento de los requerimientos administrativos y legales adems de las normas de BPC, porque desde el centro nos encontramos con casos en los que no conocen procedimientos de puesta en marcha, de funcionamiento de dictamen de CEICs o de las normas de BPC. Auditoras e inspecciones Durante o al finalizar el ensayo clnico puede realizarse alguna auditora por el promotor, bien al propio promotor/monitor/CRO y al centro/investigador. Las autoridades sanitarias pueden inspeccionar tanto al promotor/CRO como al centro incluyendo las instalaciones, investigador, CEIC y farmacia. La diferencia ms clara es que las auditoras, son un control de calidad que verifica que la realizacin del ensayo se realiza conforme a las normas de Buena Prctica Clnica y detecta los errores producidos para corregirlos y para que en prximos estudios clnicos se mejore su aplicacin y no se repitan, mientras que las inspecciones adems tienen la capacidad de sancionar en funcin de las infracciones que se cometan como viene contemplado en la Ley 29/2006, de garantas y uso racional de medicamentos de uso humano. Suelen realizarse cuando ha ocurrido un cierre prematuro del ensayo que generalmente tiene que ver con la seguridad de la nueva molcula o medicamento. Cuando los monitores internos realizan su seguimiento y monitorizacin en cierta medida tambin estn realizando una auditora que como ya
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hemos comentado se trata de una mejora de la calidad con que se lleva a cabo el ensayo clnico. Las auditoras e inspecciones son una herramienta bsica para evitar los fraudes que se han producido a lo largo de la historia, desde invencin de pacientes y sus datos hasta distorsin de la informacin o monitorizaciones inexistentes entre otras. Periodo de finalizacin Al finalizar el paciente el tratamiento y el seguimiento, el monitor termina de monitorizar todos los datos recogidos en los CRDs para poder transmitirlos y que se pueda cerrar la base de datos para realizar el anlisis final de los resultados. Mientras se van recopilando los datos de todo el estudio, saltan preguntas dudosas de algn registro, queries y hasta que ests no estn resueltas por los investigadores no se puede proceder al anlisis estadstico final. Mientras tanto, los monitores realizan la Visita cierre del centro, en la que recogen todo el material proporcionado, reducen al mximo los documentos que deben permanecer durante un tiempo como el archivo del investigador, recogen los CRDs, retiran la medicacin sobrante o se procede a su destruccin, etc. Los monitores externos informan a los monitores internos sobre cundo se realiza la visita de cierre, por si estos pudieran acudir para supervisar la visita. Tras la visita de cierre, el seguimiento interno por parte del centro finalizara en cuanto al seguimiento de la marcha del estudio y de los pacientes incluidos pero quedara pendiente de la recepcin del resumen del Informe Final, que a veces puede tardar hasta un ao. Una vez finalizada la realizacin del ensayo clnico, el promotor notificar a las autoridades pertinentes en el plazo de 90 das el fin del estudio. En caso de terminacin anticipada en el plazo de 15 das enviar un informe con los datos obtenidos hasta el momento de su conclusin anticipada, as como los motivos de sta, y en su caso las medidas adoptadas en relacin con los sujetos participantes en el ensayo. Mientras el promotor elabora su Informe final, el monitor interno emite un informe final de cierre por parte del monitor interno en el que se describe un resumen del ensayo y de la evolucin de los pacientes, haciendo espe219
cial mencin en si completaron el estudio segn protocolo o finalizaron anticipadamente y si esto fue por algn motivo de seguridad. Tambin contemplan las posibles desviaciones y si ocurrieron acontecimientos adversos graves y su desenlace. Adems, si fuese oportuno tambin podran emitir un informe econmico y proceder a la facturacin final del ensayo. Unifican toda la documentacin de seguimiento generada del ensayo clnico: contrato, conformidad centro, informes de monitorizacin clnicos y econmicos e informe de cierre y almacenan el expediente en un archivo de pasivo. En cuanto al anlisis estadstico, en ocasiones se ha detectado que la calidad de los datos era parcial por lo que disminua la fiabilidad de los resultados y las conclusiones del estudio. Entre los hallazgos e irregularidades ms habituales tenemos: falta del consentimiento informado, registro inadecuado de datos, errores de seguimiento del protocolo (visitas o procedimientos), historias clnicas no disponibles e incumplimiento de responsabilidades. Una vez realizado el anlisis, el promotor procede a la elaboracin del Informe final con los resultados obtenidos (a veces no lo hacen en el plazo estimado y habra que hacer un seguimiento) y por ltimo debe publicar los resultados del ensayo. Tal vez, los monitores internos podran desarrollar alguna estrategia para verificar que en un tiempo el promotor enva el informe final y adems publica los resultados del mismo. El tema de la publicacin de los resultados queda un poco ambiguo en el sentido de que por nuestra normativa deben publicarse los resultados del ensayo clnico, tanto si son positivos como si son negativos, pero la norma no establece un perodo concreto para la publicacin. En este sentido parece que los promotores estn haciendo un esfuerzo por comunicarlos, algunos cuelgan en Internet en su pgina Web los resultados o tambin a travs de plataformas como por ejemplo ClinicalTrials.gov, Plos Hub for Clinical trial, la biblioteca Cochrane Plus Iberoamericano. Pero an as, no estamos del todo seguros de que se publique todo y por lo tanto hasta que no estn estos resultados al alcance de todos los profesionales sanitarios de una forma segura, no podrn realizar una bsqueda bibliogrfica completa o tener la certeza necesaria para determinar segn la evidencia cientfica encontrada, el mejorar tratamiento, seguro y eficaz para prescribir a su paciente.
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Referencias bibliogrficas: - Real decreto 223/2004, de 6 de febrero, por el que se regulan los ensayos clnicos con medicamentos. - Ley 41/2002, de 14 de noviembre, bsica reguladora de la autonoma del paciente y de derechos y obligaciones en materia de informacin y documentacin clnica. - Ley 29/2006, de 26 de julio, de garantas y uso racional de los medicamentos y productos sanitarios. - Ley orgnica 15/1999, de 13 de diciembre, de Proteccin de Datos de Carcter Personal. - Real decreto 1344/2007, de 11 de octubre, por el que se regula la farmacovigilancia de medicamentos de uso humano. - Gua de BPC de la Conferencia Internacional de Armonizacin (International Conference on Harmonitation, ICH) (CPMP/ICH/135/95) - Declaracin de Helsinki de la Asociacin Mdica Mundial. Principios ticos para las investigaciones mdicas en seres humanos, 59 Asamblea General, Sel, Corea, octubre 2008. - http://www.aemps.es/ - Ensayos Clnicos en Espaa. Aspectos cientficos, bioticos y jurdicos.
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Captulo
Gestin de muestras en investigacin clnica
Concepcin Martnez Nieto
Miembro CEIC. Especialista en Farmacia Hospitalaria. Servicio de Farmacia. Hospital Universitario de la Princesa. Madrid.
Esquema del captulo

Introduccin Etapas en el desarrollo del ensayo clnico Visita de seleccin Visita de inicio Recepcin de la medicacin Conservacin de las muestras Prescripcin de muestras Dispensacin de muestras Manipulacin o elaboracin de muestras Reetiquetado Devolucin de muestras Destruccin de muestras Monitorizaciones Visita de cierre Archivo de documentacin Anexos Referencias bibliogrficas
Introduccin El incremento constante en la demanda de servicios de calidad en el mbito de la salud y el coste de los recursos hacen necesaria una evaluacin de las intervenciones con objeto de orientar y limitar el empleo hacia aquellos que hayan demostrado su efectividad, reduciendo riesgos y costes innecesarios. En el mbito del medicamento, antes de aprobar un nuevo frmaco para su prescripcin y empleo de la poblacin general, debe haberse ensayado su eficacia, comprobada su seguridad y ser comparado con las terapias disponibles. Adems con la aparicin constante de nuevos y cada vez ms potentes agentes teraputicos, de nuevas formas farmacuticas, es necesario la evaluacin crtica de la bibliografa cientfica y realizar investigacin metodolgica independiente. Existen diversas estrategias de investigacin, que se pueden clasificar segn el valor de cada uno de ellos: notificacin de un caso; notificacin de una serie de casos, estudios transversales, estudios de casos y controles; estudios de cohortes y ensayos clnicos. (Figura 1)
La investigacin con nuevos frmacos se inicia con estudios preclnicos, que proporcionen una base slida para demostrar que un determinado frmaco proporciona beneficios teraputicos que justifiquen la investigacin en seres humanos y realizar ensayos clnicos. Los ensayos clnicos se definen, segn el articulo 2 del Real Decreto 223/2004, como toda investigacin efectuada en seres humanos pata determinar o confirmar los efectos clnicos, farmacolgicos y/o dems efectos farmacodinmicos, y/o para detectar las reacciones adversas, y/o estudiar la absorcin, distribucin, metabolismo y excrecin de uno o varios medicamentos en investigacin con el fin de determinar su seguridad y/o su eficacia; Un medicamento en investigacin segn el RD se define como forma
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farmacutica de una sustancia activa o placebo que se investiga o se utiliza como referencia en un ensayo clnico, incluidos los productos con autorizacin de comercializacin cuando se utilicen o combinen de forma diferente a la autorizada, o cuando se utilicen para tratar una indicacin no autorizada o para obtener ms informacin sobre un uso autorizado. La investigacin clnica exige la constitucin de equipos interdisciplinares que permiten conseguir un desarrollo ms eficaz del ensayo clnico. El Servicio de farmacia contribuye al desarrollo de los ensayos clnicos en el hospital a travs de la gestin de las muestras para el ensayo, pero tambin proporcionando apoyo logstico a los investigadores y promotores garantizando la correcta utilizacin de los medicamentos del ensayo, colaborando en la monitorizacin de los estudios y dando soporte al CEIC en el seguimiento de los ensayos. La responsabilidad del farmacutico en el desarrollo del ensayo es fundamental teniendo en cuenta que el Servicio de Farmacia es el lugar, establecido por la normativa vigente, donde se recepciona, almacena y dispensa el medicamento en estudio. Asimismo, el servicio de farmacia puede asumir otras muchas funciones en la ejecucin del ensayo clnico como el seguimiento y la informacin del ensayo, que puede contribuir a conseguir un mejor resultado. Es necesario que el servicio de farmacia, disponga de unos procedimientos normalizados de trabajo donde se describan todos los procedimientos adecuados que garanticen la gestin, manejo, conservacin y uso de las muestras objeto de estudio cumpliendo en todo momento las Buenas Prcticas Clnicas. Etapas en el desarrollo del ensayo clnico
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Visita de seleccin Es el primer contacto del farmacutico con el monitor como representante del promotor. El monitor puede pertenecer a la plantilla del mismo laboratorio promotor o trabajar para una empresa de investigacin por contrato (CRO). El farmacutico, describir los procedimientos de trabajo del rea de ensayos clnicos y firmar los documentos que el monitor le solicite para dejar constancia de la realizacin de la visita. Asimismo, solicitar la firma del monitor en el libro de registro de visitas. Visita de inicio En la visita de inicio se realizarn las siguientes actividades: Comprobacin de la documentacin para iniciar el ensayo clnico (EC). El Servicio de farmacia se asegurar de tener copia de los siguientes documentos: - Autorizacin del CEIC - Aprobacin del centro - Autorizacin de la Agencia Espaola del Medicamento - Protocolo - Contrato entre el promotor y la direccin del centro Para cada ensayo clnico el servicio de farmacia dispondr de una carpeta donde se custodie toda la documentacin necesaria del ensayo. Para agilizar todo el sistema, toda esta informacin estar registrada en un programa informtico. Esta carpeta tambin puede ser un CD-ROM o una carpeta en formato electrnico. Descripcin del estudio En esta visita, el monitor dar a conocer y explicar brevemente en qu consiste el estudio, cul es su diseo, el nmero previsto de pacientes que van a incluirse en l, quien ser el investigador principal (IP) y los colaboradores, y toda la informacin de utilidad para farmacia. Aclaraciones - Aportacin de la medicacin Es frecuente que la medicacin de rescate, concomitante o la medica227
cin de base del paciente en determinadas patologas (VIH, oncologa, hematologa, hepatologa), sea aportada por la farmacia. La aportacin de la medicacin por parte de la farmacia puede ser, del stock de farmacia o mediante el pedido al fabricante o mayorista. En cualquiera de estos casos, hay que tener en cuenta que para su almacenaje en el rea de ensayos clnicos, sta debe estar correctamente etiquetada segn marca la legislacin, antes de que el rea de ensayos clnicos le d la entrada. El farmacutico se responsabilizar del etiquetado. Tanto si el promotor aporta la medicacin o lo hace el servicio de farmacia se deber anotar el lote y caducidad, para conseguir mantener la trazabilidad de la muestra. - Embalaje y etiquetado de las muestras Es importante conocer el enmascaramiento del ensayo (abierto, simple ciego o doble ciego), ya que esto condicionar la forma de presentacin de la medicacin. En el caso de ensayos clnicos no abiertos, cada envase tendr que venir identificado por un nmero o cdigo, que el investigador y/o el farmacutico debern conocer para realizar correctamente la dispensacin a los pacientes. Tambin es importante conocer la unidad de envase a dispensar en cada visita, (envase entero, envases por visitas, envases para un determinado tiempo, un mes, tres meses) - Va de administracin Hay que conocer cul es la va de administracin. En caso de va oral es importante si influye o no la toma de alimentos, para informar al paciente en el momento de la dispensacin. - Forma de realizar la recepcin de los envos de medicacin Se describe ms adelante. - Control del stock de medicacin El promotor es el encargado de realizar el primer envo de medicacin. El envo puede hacerse estableciendo un stock inicial, o enviar la medicacin a medida que se incorpore cada paciente al ensayo. Sin embargo el mantenimiento del stock de medicacin puede realizarlo el promotor, o solicitar al servicio de farmacia que sea el encargado de pedir medicacin. En este caso, es necesario disponer de un sistema de alertas de stock de medicacin en el sistema informtico para que no se llegue a producir desabastecimiento.
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- Condiciones de conservacin Los medicamentos se conservarn segn sus condiciones de almacenamiento, temperatura ambiente, en nevera o en congelador. Los monitores debern comprobar que el servicio de farmacia dispone de las condiciones de almacenamiento exigidas con respecto a la temperatura, proteccin de luz, acceso restringido al personal autorizado. Con respecto a la temperatura es conveniente que tanto la zona de temperatura ambiente como la nevera o el congelador disponga de un dispositivo que vaya almacenando los datos de la temperatura a intervalos regulares. Existen diversos sistemas desde los tradicionales de mximos o mnimos, grficos de registros semanales o sistemas que de forma automtica guarden los datos que despus sean volcados al ordenador, impresos y guardados, para su posterior revisin por parte del monitor. Tambin existen sistemas de medicin continuos conectados con el ordenador sin necesidad del volcado posterior. Con estos sistemas, se evita tener que rellenar diariamente los registros de control de temperatura. En caso que se produzca una desviacin importante de la temperatura, se debe comunicar lo antes posible a cada monitor responsable, especificando cunto tiempo ha estado el producto fuera de los mrgenes permitidos, y acompandolo con copia de los registros grficos de temperatura que avalan lo que se seala. La medicacin quedar en cuarentena hasta que el promotor decida si puede ser utilizada para el ensayo o debe ser retirada y reemplazada. - Realizacin de la asignacin de los tratamientos Si el tratamiento es aleatorizado, hay que especificar quin es el encargado de realizar la aleatorizacin. En la mayora de los casos, es el investigador, pero a veces el promotor solicita al farmacutico que realice la asignacin del tratamiento, para no desvelar el ciego al investigador. - Dispensacin de muestras En la visita de inicio se especificar el modo de realizar la dispensacin al investigador o al paciente. Se describe con ms detalle en el apartado de dispensacin. Tambin se especifica cual sera la forma de solicitarlo. Sera recomendable incluir las muestras de ensayo en el circuito normalizado de trabajo del hospital (sistema de dosis unitarias, pacientes externos, hospital de da).
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- Manipulacin de la medicacin En algunos casos la medicacin hay que manipularla antes de ser dispensada al paciente. Los procedimientos de manipulacin y preparacin de los frmacos en investigacin pueden ser muy variados. a) Reconstitucin o dilucin de los medicamentos para su enmascaramiento. Preparacin de placebos. b) Elaboracin de citostticos. c) Elaboracin de frmacos que necesitan ser preparados en campana. Cualquiera que sea el motivo de la manipulacin, para la preparacin de la muestra, deberemos seguir las normas establecidas en el rea de elaboracin. - Retorno de la medicacin El retorno de la medicacin se puede realizar al investigador o al servicio de farmacia. - Cuestiones administrativas Los monitores pueden solicitar a los responsables de la gestin de las muestras en investigacin de los servicios de farmacia que les entreguen su curriculum vitae, para su custodia, junto con el del resto de investigadores del estudio, en el archivo del investigador. Tambin el monitor puede solicitar al farmacutico su registro en la hoja de responsabilidades, como investigador colaborador del estudio. El monitor tambin puede solicitar la firma del farmacutico en los documentos de declaracin de ausencia de conflicto de intereses, en la declaracin de confidencialidad de los documentos del ensayo y registro de las visitas realizadas por el monitor. Registro de la informacin Todos los aspectos tratados en la visita de inicio quedarn registrados en la base de datos de ensayos, y se guardar una hoja impresa como ficha del ensayo. (Anexo 1) En la base de datos quedarn registrados los datos generales (cdigo, titulo, servicio, investigador, promotor), y datos especficos (informacin de los artculos, localizacin de los artculos, normas de recepcin, datos de contacto con el monitor, normas de dispensacin y de elaboracin). Se puede crear un documento Hoja de visita de inicio, (Anexo 2) donde queden reflejadas todas las cuestiones expuestas anteriormente. El impreso ser firmado por todas las partes implicadas en el ensayo para proceder al inicio en el centro.
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Apertura del archivo del ensayo clnico Despus de la visita de inicio, lo siguiente es registrar esta informacin y crear una carpeta especfica para el estudio en el servicio de farmacia. La carpeta se identificar con el cdigo del ensayo, el promotor, servicio e investigador. Aunque los archivos de farmacia de cada promotor varia, el servicio de farmacia puede generar las carpetas siguiendo una misma clasificacin. Se pueden utilizar subcarpetas de diferentes colores para cada tipo de documentos, que faciliten la localizacin y utilizacin. Una subcarpeta donde guardar los datos generales del ensayo, ficha del ensayo, visita de inicio, conformidades. Una subcarpeta donde se custodien los documentos generados entre el promotor y el servicio de farmacia como los envos y devoluciones de medicacin. Otra subcarpeta donde se guarden los documentos relacionados con la dispensacin y devolucin de la medicacin para cada paciente. Una subcarpeta donde se guarden las monitorizaciones y otra donde se archiven las claves necesarias para la recepcin y dispensacin de medicacin. Por ltimo una carpeta para asuntos varios como el correo que a lo largo del ensayo se genere entre el promotor y/o monitor y el servicio de farmacia. Recepcin de la medicacin El proceso de recepcin comprende los procedimientos de verificacin, comprobacin del etiquetado y confirmacin del envo. Verificacin del envo Se verificar que el envo de las muestras coincide con el albarn de entrega. En la verificacin se comprobar, el cdigo del ensayo, las unidades enviadas, el nmero de kits, el lote y la caducidad. Tambin se verificarn que se han mantenido las condiciones de conservacin, en caso de muestras termolbiles. En algunos casos, el envo de las muestras viene acompaado de un registrador de temperatura que registra la temperatura a la que se encuentra la medicacin en cada momento, desde que se enva hasta que llega al lugar de destino. Algunos contienen en su interior un rollo de papel trmico en el que se va anotando con una plumilla un grfico continuo de temperatura. Cuando se recibe, hay que cortar el precinto, abrir el dispositivo, desenrollar el papel y
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fotocopiar el registro, para enviarlo al promotor como prueba de que se ha mantenido la cadena de fro. Otros, son sistemas electrnicos que van registrando la temperatura, que para pararlos, hay que apretar un botn, y comprobar si aparece un smbolo de color rojo (cadena de fro rota) o un smbolo verde (temperatura correcta, medicacin apta para su uso). Normalmente hay que retornar el dispositivo va mensajera. Si ha aparecido el smbolo de color rojo hay que avisar al monitor para que nos indique como proceder con la medicacin. Comprobacin del etiquetado El etiquetado debe cumplir los requisitos de la Directiva 2003/94/CE que establece los principios y directrices de las prcticas de correcta fabricacin de los medicamentos de uso humano y de los medicamentos en investigacin de uso humano, el artculo 15 se refiere al etiquetado de las muestras, dice: el etiquetado de los medicamentos en investigacin deber garantizar la proteccin del sujeto y la trazabilidad, permitir la identificacin del producto y el ensayo, y facilitar el uso correcto del medicamento en investigacin. En el Anexo 13 de las Normas de Correcta Fabricacin, se establece qu informacin debe constar en el etiquetado tanto en el embalaje primario como en el secundario. La informacin deber figurar al menos en la lengua oficial del Estado (Art. 33 del RD 223/2004). Confirmacin de la recepcin al promotor Una vez verificado el envo, firmado y fechado por la persona que lo comprueba, debe confirmarse la recepcin, tanto si es correcta como incorrecta. Cada promotor especfica como realizar esta confirmacin: - Enviando una copia del acuse de recibo por correo ordinario. - Enviando el acuse de recibo por fax. - Llamando a un sistema telefnico automtico (IVRS), mediante un nmero de identificacin y una contrasea, se van eligiendo diferentes opciones dentro de un men, hasta teclear el nmero del envo, puntualizando los que se han recibido en correctas condiciones de los que no. Normalmente el sistema reenva un fax confirmando la correcta recepcin del acuse de recibo. - Confirmacin mediante una pgina Web (IWRS), tambin se utiliza un nmero de identificacin y una contrasea. Es ms rpido que la lla232
mada telefnica y ms grfico. La confirmacin se recibe mediante un correo electrnico en tiempo real. Estos dos ltimos sistemas tienen la ventaja de automatizar los envos de medicacin y no hay que hacer control y solicitud de nueva medicacin. Archivo del acuse de recepcin Se archivar el acuse de recibo en la subcarpeta correspondiente. Conservacin de las muestras Las muestras de ensayo deben localizarse en un rea especfica para este fin, que cumpla las condiciones de seguridad y que se encuentre separada del resto de la medicacin del servicio de farmacia. Las muestras se ubicarn segn sus condiciones de conservacin. (temperatura ambiente, nevera o congelador). La ubicacin de las muestras se puede ordenar por cdigo de ensayo, por promotor, por servicio o por un orden catico segn quede un espacio libre. Para facilitar la dispensacin de las muestras, deber existir un listado de ubicacin. Si se dispone de un sistema informtico, la ubicacin de los artculos de cada ensayo est registrada en la aplicacin. Existen diferentes sistemas de almacenamiento de los medicamentos de ensayo clnico, desde simples estanteras a sistemas automatizados o robotizados. Los sistemas automatizados pueden disminuir los errores de la dispensacin, al ser necesaria la introduccin del cdigo propio del estudio. Adems permite controlar el stock y la caducidad de las muestras. Estos sistemas tambin pueden integrarse en los sistemas automatizados de dispensacin en dosis unitarias del hospital. El almacenamiento de las muestras contempla el registro de la temperatura de la medicacin de ensayo. Para controlar la temperatura de los equipos donde se almacenan las muestras, tenemos que disponer de un registrador de temperatura. Lo ms conveniente es que el sistema que utilicemos disponga de un sistema de alertas que nos avise de alguna posible desviacin en alguno de los equipos. Si se produce alguna desviacin se deber notificar a la mayor
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brevedad posible al monitor para que nos indique las medidas a tomar con respecto a la medicacin. Los monitores pueden solicitarnos copia del registro de temperaturas, en las sucesivas monitorizaciones al servicio de farmacia. Prescripcin de las muestras El investigador solicitar las muestras en un documento especfico para la prescripcin de muestras de ensayo clnico o mediante la prescripcin electrnica. La prescripcin electrnica evitar los errores que se pueden producir por una mala cumplimentacin del impreso. El impreso de solicitud, constar como mnimo de los siguientes apartados: - cdigo del ensayo - servicio - n paciente - unidades y nombre de medicamento solicitado - n de kit del medicamento si procede - fecha - firma del mdico solicitante - firma del farmacutico responsable de la dispensacin En nuestro hospital hemos creado un impreso de dispensacin que consta de tres hojas de diferentes colores (Anexo 3). En todas las hojas figuran los datos especificados anteriormente, con la excepcin de los datos del paciente. Para cumplir con la legislacin vigente en materia de confidencialidad de datos, en la hoja blanca, que se archivar en la seccin de ensayos, slo constar el nmero del paciente en el ensayo. Las otras dos hojas, azul y rosa, contendrn los datos completos del paciente. La hoja azul, se enviar a la seccin de elaboracin de citostticos del servicio de farmacia para la preparacin de la medicacin y la hoja rosa se entregar al paciente como recib de su medicacin. Dispensacin de muestras En el proceso de dispensacin se deber comprobar que el impreso de prescripcin est debidamente cumplimentado y coincide con lo descrito en el protocolo. La dispensacin consta de varios procesos:
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- En el proceso de dispensacin se debe verificar que la muestra coincide con la prescripcin, verificando la fecha de caducidad de la muestra. En el envase se deber anotar el n de paciente y la fecha de la dispensacin. - Registro de la dispensacin. En el impreso de dispensacin y/o aplicacin informtica deber figurar como mnimo los siguientes datos: cdigo del estudio, frmaco, fecha de dispensacin, n kit dispensado, lote y caducidad. En las monitorizaciones, el monitor puede solicitar al servicio de farmacia el registro de la dispensacin en unos formularios propios del promotor. En este caso, l mismo puede traspasar los datos que se han generado en la farmacia, a los formularios propios, firmando el farmacutico un visto bueno de confirmacin. - Firma del documento de dispensacin por el farmacutico. - Archivo del documento firmado en la carpeta del ensayo. La entrega de muestras desde el servicio de farmacia se puede hacer al investigador o al paciente. Si se realiza al investigador, la entrega puede hacerse de toda la medicacin existente en farmacia o slo la medicacin necesaria para un paciente en concreto. En este caso el investigador ser el encargado de firmar la recepcin de las muestras y de la dispensacin al paciente. En el caso que se dispense directamente al paciente desde el servicio de farmacia, el paciente firmar el documento de dispensacin. En el acto de dispensacin al paciente el farmacutico puede realizar atencin farmacutica, informando sobre la conservacin y forma de administracin de los medicamentos, y concienciar al paciente sobre la importancia de la adherencia al tratamiento. Manipulacin o preparacin de la muestra Los procedimientos de manipulacin y preparacin de las muestras en investigacin son muy variados, dependiendo de las caractersticas del frmaco y del ensayo. Puede tratarse de una simple reconstitucin de polvo liofilizado, de una dilucin, o de la fabricacin de placebos hasta el enmascaramiento del frmaco. En cualquiera de los casos, se deben de seguir las normas establecidas en el PNT de elaboracin e identificar la medicacin elaborada como Muestra de EC. En cada ensayo, se deber
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guardar una hoja de instrucciones para la elaboracin de la medicacin. Debe de existir un protocolo de trabajo entre las secciones de la farmacia implicadas en la elaboracin de la medicacin. (Figura 2)
Reetiquetado En algunas ocasiones el promotor realiza reetiquetado de muestras cuya fecha de anlisis ha finalizado. El promotor realiza peridicamente reanlisis de las muestras que aseguran un perodo de caducidad mayor. El reanlisis puede ser llevado a cabo por el monitor o por el propio farmacutico, en cualquier caso, el promotor deber suministrar las etiquetas con la nueva fecha de caducidad. El reetiquetado se realizar siguiendo las normas de BPC. Se adherir la etiqueta en un lugar visible, lo ms cercano a la fecha anterior y tachando pero dejando ver la fecha anterior. Se dejar constancia por escrito del proceso, anotando las etiquetas recibidas, las utilizadas y las que han sobrado. El monitor proceder a la destruccin de las mismas en su siguiente visita o indicar al farmacutico que realice la destruccin. El impreso estar firmado por la persona que ha realizado el etiquetado, y por el farmacutico que lo verifique y por el monitor. Se guardar copia en el servicio de farmacia. Devolucin de muestras Las muestras retornadas al servicio de farmacia, proceden de la medicacin devuelta por los pacientes, ya sean envases utilizados, parcialmente usados o no usados. El procedimiento de actuacin en el caso de devolucin ser similar al de dispensacin, recepcin de la muestra, anotacin en los envases de la fecha de devolucin, conservacin y archivo de la documentacin generada del proceso.
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Destruccin de muestras Las muestras devueltas, una vez contabilizadas y registradas debern ser destruidas. El proceso de destruccin suele realizarse en las dependencias del promotor. Un mensajero recoge la medicacin y las entrega al promotor. En algunas ocasiones es en el servicio de farmacia donde se realiza la destruccin. En esta situacin, el monitor nos puede solicitar un certificado de destruccin (Anexo 4). En cualquier caso, el monitor deber documentar esta retirada de medicacin y dejar copia en la farmacia. Monitorizaciones A lo largo del desarrollo del ensayo, los monitores son los encargados de realizar monitorizaciones, con el investigador y con el servicio de farmacia. El monitor en el servicio de farmacia comprobar que se cumplen las condiciones de conservacin, revisar los registros de temperatura y realizar un inventario de la medicacin, con los documentos fuente de recepcin, dispensacin y devolucin. El monitor con estos datos generar un documento de balance de muestras, que el farmacutico firmar un visto bueno de confirmacin, y dejar copia en el archivo. Hay que establecer tambin un sistema de alertas bajo mnimo para detectar cuando hay que solicitar un nuevo envo de medicacin al promotor. Visita de cierre La visita de cierre es la ltima visita del monitor al servicio de farmacia. En muchos casos, esta visita no coincide con el cierre del ensayo en el centro. Se puede dar la circunstancia que el reclutamiento est cerrado y que los pacientes no reciban ms medicacin, pero que continen las visitas de seguimiento, de modo que el estudio est abierto para el equipo investigador, a excepcin de farmacia. Archivo de documentacin De acuerdo con la sistemtica desarrollada en los apartados anteriores para llevar a cabo la correcta distribucin y control de las muestras en
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investigacin, al finalizar un ensayo clnico el servicio de farmacia dispondr de un archivo con todos los documentos que se hayan generado a lo largo del ensayo. Una vez que se ha acabado el ensayo, el monitor puede unificar los archivos de farmacia y el del investigador. En este caso es necesario quedarse con un nico documento: una carta del monitor donde figure la fecha y los documentos que se retiran y se indique donde queda archivada por si hubiera que recuperarla. Este documento tambin deber ser firmado por el farmacutico responsable de la seccin de ensayos. En los hospitales donde se realice seguimiento de ensayos, no es recomendable la unificacin de los archivos. Se pueden unificar los documentos iniciales, comunes con el investigador: protocolo, manual del medicamento, autorizaciones, y no los documentos que se han generado en el servicio de farmacia: acuses de recibo de medicacin, dispensaciones, devoluciones. El registro de estos datos puede facilitarnos los listados de medicamentos de los ensayos, de los promotores, de los investigadores, de los servicios, de los pacientes. Indicarnos el estado de los ensayos (activos o finalizados). As, adems de cumplir con la legislacin en lo referente a la dispensacin y control de muestras para investigacin clnica se puede recuperar informacin de gran utilidad para el seguimiento de los ensayos.
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Anexos
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Referencias bibliogrficas: 1. Galende Domnguez I. Guas Operativas para los CEIC. Evaluacin de Ensayos Clnicos. Fundacin Astra Zeneca. Madrid. Ediciones Ergn. 2006. 2. Schoenenberger J.A. Ensayos Clnicos. Curso de Formacin Continuada en Farmacoterapia de la SEFH. Mdulo IV. Combinopharm. Madrid. Ediciones Arn. 2007. 3. Snchez-Caro J. Abelln F. Ensayos Clnicos en Espaa. Aspectos Cientficos, bioticos y Jurdicos. Badalona. Ediciones Mdicas, S.L. 2005. 4. Gmez B. Ensayos Clnicos y Farmacia Hospitalaria. Combinopharm. Madrid. Ediciones Mayo. 2007. 5. Idoate I. Idoipe A. Investigacin y ensayos clnicos. Farmacia Hospitalaria. 3 edicin. Tomo I. FEFH. GSK. Ediciones Doyma. 2002. 6. Declaracin de Helsinki de la Asociacin Mundial.. 7. Real Decreto 223/2004, de 6 de febrero, por el que se regulan los ensayos mdicos con medicamentos. BOE nm. 33, de 7 de febrero de 2004. 8. Ley 41/2002, de 14 de noviembre, bsica reguladora de la autonoma del paciente y de derechos y obligaciones en materia de informacin y documentacin clnica. BOE nm. 274; de 15 de noviembre de 2002. 9. International Conference on Harmonization: Good Clinical Practice: Available at: http://www.ich.org/cache/compo/276-254-1 html 10. Directiva 2001/20/CE del Parlamento Europeo y del Consejo de 4 de abril de 2001, relativa a la aproximacin de las disposiciones legales, reglamentarias y administrativas de los Estados miembros sobre la aplicacin de buenas prcticas clnicas en la realizacin de ensayos clnicos de medicamentos de uso humano. 11. Orden SCO/256/2007, de 5 de febrero, por la que se establecen los principios y las directrices detalladas de buena prctica clnica y los requisitos para autorizar la fabricacin o importacin de medicamentos en investigacin de uso humano. 12. Real decreto 1344/2007, de 11 de octubre, por el que se regula la farmacovigilancia de medicamentos de uso humano. 13. Orden 730/2004, de 30 de junio, del Consejero de Sanidad y Consumo. de 13 de julio de 2002, por la que se establecen los requisitos para la realizacin de estudios postautorizacin de tipo observacional con medicamentos de uso humano en la Comunidad de Madrid. 14. Ley 41/2002. de 14 de noviembre, bsica reguladora de la autonoma del paciente y de derechos y obligaciones en materia de informacin y documentacin clnica. 15. Ley Orgnica 15/1999, de 13 de diciembre, de proteccin de datos de carcter personal (LOPD). 16. Real Decreto 1720/2007, de 21 de diciembre, por el que se aprueba el Reglamento de desarrollo de la Ley Orgnica 15/1999, de 13 de diciembre, de proteccin de datos de carcter personal. 17. Directiva 28/2005 de 8 de abril, por la que se establecen los principios y las directrices detalladas de las bunas prcticas clnicas respecto a los medicamentos en
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investigacin de uso humano, as como los requisitos para autorizar la fabricacin o importacin de dichos productos. 18. Directiva 2003/63/CE de la Comisin de 25 de junio de 2003, DOCE del 27, que modifica la Directiva 2001/83/CE del Parlamento Europeo y del Consejo por la que se establece un cdigo comunitario sobre medicamentos para uso humano. 19. Comisin Europea / Vol. 4 Anexo 13: Fabricacin de Medicamentos en investigacin. 20. Ttulo III de la Ley 29/2006 de julio, de garantas y uso racional de los medicamentos y productos sanitarios.
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Captulo
Registro, verificacin, notificacin y anlisis de las reacciones adversas ocurridas en ensayos clnicos con medicamentos
Mara Yolanda de Mingo Ballesteros

Asesor Tcnico del rea de Ensayos Clnicos. AEMPS.
Marta Isabel God Moreu

Mara Celina Gonzlez-Colao

Mara Antonia Serrano Castro

Jefe de rea. Responsable del rea de Ensayos Clnicos. AEMPS.
Esquema del captulo

Introduccin Aspectos para la valoracin de la seguridad que deben constar en el protocolo - Gestin de los acontecimientos adversos/reacciones adversas en un ensayo clnico - Gestin de acontecimientos adversos/reacciones adversas en ensayos clnicos en enfermedades con alta morbilidad o alta mortalidad - Monitorizacin de la seguridad en ensayos clnicos con medicamentos de terapia avanzada Gestin de acontecimientos adversos por el investigador - Evaluacin de los acontecimientos adversos - Registro de AA por parte del investigador - Notificacin de los AA al promotor Gestin de los acontecimientos adversos y reacciones adversas por el promotor - Notificacin expeditiva de RAGI - Notificacin expeditiva de otra informacin de seguridad relevante - Comunicacin a los investigadores - Notificacin de RAGI a Eudravigilance Informe anual de seguridad Anexos Referencias bibliogrficas
Registro, verificacin, notificacin y anlisis de las reacciones
Introduccin Para llevar a cabo un ensayo clnico es necesario planificar adecuadamente la supervisin de los aspectos de seguridad con el fin de: - Minimizar el riesgo de dao para los participantes en el ensayo - Identificar los factores determinantes de la seguridad del medicamento en el futuro en posibles condiciones de uso habitual en las que el medicamento ser utilizado por un gran nmero de pacientes. Esto requiere prestar atencin a la seguridad desde el diseo del protocolo. Por ello en este documento, ser necesario fijar criterios y un procedimiento para el registro y notificacin de los acontecimientos adversos que puedan ocurrir en el ensayo. Deber fijarse un procedimiento para supervisar de forma continua los datos de seguridad disponibles. Esto incluye valorar la necesidad de que exista un comit independiente que monitorice los datos de seguridad y los datos sobre las variables ms importantes de eficacia. Adems, deber habilitarse un proceso para tomar decisiones rpidas si fuera necesario sobre la posible adopcin de medidas destinadas a minimizar los riesgos, la interrupcin total o parcial del ensayo y la realizacin de estudios adicionales. Tambin ser necesario que el promotor notifique de forma expeditiva las reacciones adversas graves e inesperadas (RAGI) a las autoridades competentes, CEIC e investigadores segn el marco legal vigente. Las autoridades competentes en funcin de su experiencia y de la informacin global acumulada, podrn dar orientaciones adicionales al promotor. Por ltimo, el promotor deber documentar que su plan de supervisin de la seguridad en el ensayo es eficiente, presentando un informe anual de seguridad. Este captulo pretende dar una visin global de todos estos aspectos, indicando las responsabilidades de los investigadores y promotores y proporcionando referencias de la normativa especfica al respecto. Es importante resaltar que actualmente se est produciendo un debate sobre como simplificar la gestin de todos los aspectos de seguridad en un ensayo clnico en funcin de sus caractersticas (consultar actualizacin de la gua Draft detailed guidance on the collection, verification and presentation of adverse reaction reports arising from clinical trials on medicinal products for human use (CT-3) sacada a consulta pblica por la Comisin).
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Definiciones y comentarios a las mismas utilizadas en este captulo Acontecimiento Adverso (AA) Cualquier incidencia perjudicial para la salud en un paciente o sujeto de ensayo clnico tratado con un medicamento, aunque no tenga necesariamente relacin causal con dicho tratamiento. Comentario: Un AA puede ser, por tanto, cualquier signo desfavorable y no intencionado (incluyendo un hallazgo anormal de laboratorio), sntoma o enfermedad temporalmente asociada con el uso de un medicamento en investigacin, est o no relacionado con el medicamento en investigacin. Reaccin Adversa (RA) Una RA es toda reaccin nociva y no intencionada a un medicamento en investigacin, independientemente de la dosis administrada. Comentario: A diferencia de un AA, en el caso de una reaccin adversa existe una sospecha de relacin causal entre el medicamento en investigacin y el acontecimiento adverso. Acontecimiento Adverso Grave (AAG) y Reaccin Adversa Grave (RAG) Cualquier acontecimiento adverso o reaccin adversa que, a cualquier dosis: provoque la muerte, amenace la vida del sujeto, requiera la hospitalizacin del paciente o prolongue una hospitalizacin existente, provoque invalidez o incapacidad permanente o importante, o d lugar a una anomala o malformacin congnita. A efectos de su notificacin, se tratarn tambin como graves aquellas sospechas de acontecimiento adverso o reaccin adversa que se consideren importantes desde el punto de vista mdico, aunque no cumplan los criterios anteriores, incluyendo los acontecimientos mdicos importantes que requieran una intervencin para evitar que se produzca una de las consecuencias anteriormente descritas. Asimismo, se notificarn como graves todas las sospechas de transmisin de un agente infeccioso a travs de un medicamento. Comentarios: El concepto amenazar la vida del sujeto en la definicin se refiere a que en opinin del investigador, el paciente en el momento del acontecimiento
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adverso o reaccin adversa est en un riesgo real de muerte; no se refiere a que el acontecimiento adverso/ reaccin adversa hipotticamente pudiera haber ocasionado la muerte en caso de haber sido ms intenso. No debe confundirse el concepto de grave (serious) descrito anteriormente con Intenso (severe) que se refiere a la intensidad del acontecimiento adverso o reaccin adversa. Reaccin Adversa Inesperada (RAI) Cualquier reaccin adversa cuya naturaleza, intensidad o consecuencias no se corresponde con la informacin de referencia para el medicamento (ej. el manual del investigador en el caso de un medicamento en investigacin no autorizado para su comercializacin, o la ficha tcnica del producto en el caso de un medicamento autorizado). Comentarios: El carcter inesperado de una reaccin adversa se basa en el hecho de no haber sido previamente observado y no se basar en lo que pudiera ser anticipado en funcin de las propiedades farmacolgicas del medicamento. El documento de referencia para valorar los aspectos de seguridad debe ser el mismo en todos los pases participantes en el ensayo. Debe estar definido en el protocolo y ser parte de la documentacin de solicitud de autorizacin de ensayo clnico enviada a las autoridades competentes y comits ticos. A este respecto, tambin se identificar cuales son los documentos de referencia para la seguridad en la carta de presentacin que acompae la solicitud. Medicamento en investigacin (MI) Engloba tanto al tratamiento experimental como al comparador, incluido el placebo. Medicamento no en investigacin (MNI) Medicamentos que deben ser administrados a los participantes en un ensayo clnico conforme a lo especificado en el protocolo y no cumplen la definicin de medicamentos en investigacin: 1. La medicacin de rescate. Medicamentos que pueden ser administrados a los sujetos del ensayo cuando la eficacia de los MI no es satisfactoria o el efecto de estos es demasiado grande y es probable que
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ponga en riesgo a los pacientes o aquellos que pueden ser utilizados en situacin de emergencia. Agentes de contraste. Generalmente administrados para producir una respuesta fisiolgica necesaria para evaluar la accin farmacolgica de un MI. Medicamentos utilizados para medir los objetivos del ensayo. Medicacin concomitante administrada sistemticamente a los sujetos del ensayo clnico. Es parte del tratamiento habitual de los participantes conforme a lo requerido en el protocolo para una condicin que no es la indicacin para la cual se estudia el MI. Tratamiento de base. Se administra a todos sujetos del ensayo para tratar la indicacin objeto del ensayo.
EudraVigilance Clinical Trial Module (EVCTM) Base de datos europea de RAGI notificadas en ensayos clnicos. EudraVigilance Post-Marketing (EVPM): base de datos europea de RA notificadas segn los requisitos de farmacovigilancia. Periodic Safety Update Report Informe peridico de seguridad para medicamentos con una autorizacin de comercializacin (consultar Real Decreto 1344/2007). Aspectos para la valoracin de la seguridad que deben constar en el protocolo El protocolo es el documento que debe guiar a los investigadores para asegurar que en el ensayo se aplican los mismos criterios en todos los centros. Por ello es importante que incluya suficiente informacin sobre el procedimiento a seguir en la supervisin de la seguridad, incluyendo las definiciones ms importantes sobre acontecimiento adverso y reaccin adversa (consultar definiciones en este captulo). La estructura y contenido del protocolo debe ajustarse a lo establecido en la Gua de Normas de Buena Prctica Clnica y en la comunicacin de la Comisin 2010/C 82/01 y deber considerar los siguientes aspectos: 1. Las definiciones sobre acontecimiento adverso (AG), acontecimiento adverso grave (AAG), reaccin adversa (RA), reaccin adversa grave
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(RAG) y reaccin adversa grave e inesperada (RAGI). La especificacin de los parmetros de seguridad que se evaluarn. Los datos de contacto del promotor o responsable de seguridad designado por ste. Los mtodos y el calendario para la evaluacin, registro y anlisis de los parmetros de seguridad. Los procedimientos para obtener los informes de los acontecimientos adversos y enfermedades intercurrentes y para el registro y comunicacin de los mismos. El tipo y la duracin del seguimiento de los sujetos despus de los acontecimientos adversos. Debe identificar los acontecimientos adversos o anomalas de laboratorio que se consideren crticas para la valoracin de la seguridad y que deban ser notificados al promotor. Puede establecer cules son los acontecimientos adversos graves que no requieren comunicacin inmediata por parte del investigador al promotor. En los ensayos clnicos que sean ciegos, ser necesario describir los aspectos relacionados con la apertura del ciego tanto cuando sea necesario que el investigador conozca el tratamiento para proporcionar el tratamiento ms adecuado al sujeto, como cuando sea el promotor quien lo abra para realizar la notificacin expeditiva de sospechas de RAGI. En los ensayos clnicos en enfermedades con una gran morbilidad o mortalidad en los que las variables de eficacia pueden ser tambin RAGI o cuando la mortalidad y otro acontecimiento grave (que puede potencialmente notificarse como RAGI) es la variable de eficacia, cualquier exencin a la apertura sistemtica del ciego por el promotor para la notificacin de RAGI deber ser descrita y justificada. Dependiendo de las caractersticas del ensayo clnico, el protocolo debe prever el seguimiento de posibles embarazos que ocurran durante el ensayo y el estado de salud del recin nacido tanto si quien se ha quedado embarazada es quien est tomando el medicamento en investigacin como si lo ha sido su pareja. Se deber indicar si existir un comit de monitorizacin de datos y su procedimiento normalizado de trabajo y su composicin deben constar en el protocolo. Debera contemplar la actuacin a seguir en caso de que ocurra una sobredosis o errores de medicacin.
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14. Constar que todas las sospechas de reacciones adversas graves e inesperadas (RAGI) se notificarn de acuerdo con la normativa vigente sobre ensayos clnicos en Espaa, a la AEMPS a los CEIC, a las autoridades sanitarias de las CCAA y a los investigadores, en los plazos y forma establecidos. Gestin de los acontecimientos adversos/reacciones adversas en un ensayo clnico ciego Como regla general, cuando un AA grave pueda considerarse una RAGI que deba notificarse de manera expeditiva a las autoridades competentes en los pases donde se lleve a cabo el ensayo (en Espaa, AEMPS y autoridades sanitarias de las CCAA) y a los Comits ticos (en Espaa, CEIC), el promotor debe romper el cdigo de tratamiento nicamente para ese sujeto. Deber mantenerse el ciego para el personal responsable de la realizacin del ensayo (gestores del estudio, monitores y siempre que sea posible y adecuado para los investigadores) y para el personal responsable del anlisis de los datos e interpretacin de los resultados al final del ensayo. El investigador deber nicamente solicitar la apertura de un cdigo de tratamiento en caso de que se produzca una situacin mdica grave en la que sea necesario saber qu medicacin est tomando el sujeto para aplicarle el tratamiento adecuado y garantizar su seguridad. Se recomienda que si ocurre un acontecimiento adverso en el marco de un ensayo ciego, se evale su gravedad, si es esperado o no, y su causalidad asumiendo que el medicamento experimental es el responsable de la reaccin. Si tras la evaluacin se considera una RAGI, entonces se debe desvelar el ciego. Al desvelar el cdigo nos podemos encontrar con tres posibilidades: a) Que la sustancia administrada al paciente sea el medicamento experimental. En este caso se notificar como RAGI a la AEMPS, a los CEICs y a las CCAA. b) Que el medicamento en investigacin sea un comparador autorizado. En este caso, la RA debe ser reevaluada en cuanto si es esperable o no, segn la ficha tcnica. Si la RA es inesperada ser notificada expeditivamente como una RAGI y si es esperada no necesita notificacin expeditiva.
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c) Que la sustancia administrada sea un placebo. En esta caso, slo cuando se trate de una RAGI que puede ser debida al excipiente o a impurezas del placebo ser necesaria su notificacin. Gestin de acontecimientos adversos/reacciones adversas en ensayos clnicos en enfermedades con alta morbilidad o alta mortalidad en los que la variable principal de eficacia puede ser una RAGI En los ensayos clnicos en enfermedades con una gran morbilidad o mortalidad en los que la mortalidad o algn otro acontecimiento grave que pudiera tener la consideracin de RAGI sea una variable principal de eficacia, la rotura sistemtica del ciego podra comprometer la validez del ensayo. En estos casos, en el proceso de autorizacin del ensayo podr acordarse con la autoridad competente que determinados acontecimientos adversos graves se traten como si estuvieran relacionados con la enfermedad y por tanto no sujetos a la rotura sistemtica del ciego y a la notificacin expeditiva. En estos ensayos clnicos es aconsejable el establecimiento y participacin de un comit de monitorizacin de datos cuya composicin y PNT debern constar en el protocolo. Este CMD realizar una revisin de los datos de seguridad de forma continua durante el desarrollo del ensayo clnico y asesorar al promotor en relacin a si se debe continuar, modificar o terminar la realizacin del ensayo clnico. Las recomendaciones del CMD deben ser notificadas con la mayor brevedad posible a la autoridad competente, a los comits ticos implicados y a los investigadores de los pases participantes en el ensayo. Se deber tener en cuenta la gua sobre Comit de Monitorizacin de Datos de la Agencia Europea de Medicamentos. Monitorizacin de la seguridad en ensayos clnicos con medicamentos de terapia avanzada En el caso de ensayos clnicos con medicamentos de terapia avanzada algunos aspectos deben ser especficamente considerados en el plan de supervisin de la seguridad (consultar gua detallada de buena prctica clnica especfica para medicamentos de terapia avanzada). Son especialmente relevantes los siguientes:
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- AA relacionados con el procedimiento de aplicacin del medicamento (ciruga u otros). - Casos sospechados o confirmados de infeccin. - Reacciones de hipersensibilidad, inmunolgicas, txicas u otras consecuencia de un cambio en la construccin o funcin del vector viral (ej. generacin de un virus competente para replicarse). - AA relacionados con el fallo del producto (incluida la falta de eficacia). - AA relacionados con los tratamientos concomitantes obligatorios (ej. inmunosupresores). - AA relacionados con los productos sanitarios que forman parte del medicamento o se utilizan para su administracin. Por otra parte, el protocolo debe especificar las medidas de seguimiento a largo plazo de los participantes, e incluso sus contactos y su descendencia, incluso despus de la finalizacin del ensayo en funcin de las caractersticas del medicamento. Gestin de acontecimientos adversos por el investigador En el artculo 42 del Real Decreto 223/2004, se establecen las obligaciones de los investigadores en el registro y comunicacin de acontecimientos adversos. Se fija as, la obligatoriedad que tiene el investigador de comunicar inmediatamente al promotor todos los acontecimientos adversos graves (consultar definicin) salvo cuando se trate de los sealados en el protocolo o en el manual del investigador como acontecimientos que no requieran comunicacin inmediata. Los datos de los AA se obtendrn en las visitas programadas y no programadas, sobre la base de la informacin que el sujeto proporcione espontneamente y/o preguntndole. Si un sujeto visita a un mdico ajeno al estudio debido a un AA, el investigador, debe hacer todo lo posible por contactar con ese mdico lo antes posible para obtener toda la informacin necesaria para comunicar apropiadamente el AA. Evaluacin de los acontecimientos adversos Los AA deben ser evaluados por el investigador, lo que incluye, la determinacin de su gravedad (consultar definicin de AA grave), inten256
sidad (magnitud del AA que no debe confundirse con su gravedad que viene determinada por el desenlace o accin tomada) y la relacin de causalidad de los acontecimientos ocurridos con los medicamentos administrados en el ensayo. La relacin de causalidad determinada por el investigador nunca deber ser mermada por el promotor. En caso de desacuerdo entre el promotor y el investigador en la determinacin de la relacin de causalidad de un AA, las opiniones de ambos deben ser recogidas en el informe que se notificar sobre el caso. Para cada AA, el investigador debe proporcionar adems informacin sobre fechas de inicio y de finalizacin, relacin con los medicamentos del ensayo, accin tomada en relacin al acontecimiento adverso y al tratamiento en el ensayo y desenlace. En caso de que el AA tenga relacin causal con el medicamento y por tanto se considere una reaccin adversa el investigador deber expresar su opinin sobre si es o no esperada, teniendo en cuenta el documento de referencia para seguridad del medicamento en investigacin (consultar definicin de RAI en este captulo). Registro de AA por parte del investigador Los AA observados durante la realizacin del ensayo clnico, bien sea por el investigador o por el propio sujeto, deben ser registrados en el formulario de descripcin de acontecimientos adversos. Este formulario formar parte del Cuaderno de Recogida de Datos (CRD) de cada participante en el estudio. Se registrarn todos los AA independientemente de la relacin de causalidad imputada. Dado que la calidad y precisin de los datos obtenidos sobre los AA son de la mxima importancia, los investigadores deben emplear las definiciones de AA dadas en las secciones anteriores y deben seguir las siguientes normas al cumplimentar las pginas de AA del CRD: - Siempre que sea posible, se emplearn trminos mdicos reconocidos y no trminos coloquiales para describir los AA (ej. catarro comn en vez de constipado). - Los AA se describirn empleando un diagnstico clnico especfico, si se dispone de l, y no una lista de sntomas y signos (ej. insuficiencia cardiaca congestiva en vez de disnea, estertores y cianosis).
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- Los sntomas y signos que no estn relacionados (como co-manifestaciones) a un sndrome o enfermedad concreto, o para los que no se dispone de un diagnstico al agruparlos, se comunicarn como AA individuales. - Los diagnsticos provisionales (ej. sospecha de neumona) son aceptables pero deben seguirse hasta un diagnstico definido, si al final est disponible. - Los AA secundarios a otros (p. ej. secuelas o complicaciones) se identificarn por su causa primaria. Un AA primario, si puede identificarse claramente, generalmente es el trmino clnico ms preciso para su registro en el CRD. El Investigador debe dar su opinin sobre cul cree que es el AA primario o trmino preferido por el notificador. El investigador debe seguir las normas de BPC debiendo garantizar la exactitud, integridad, legibilidad y puntualidad en la presentacin de los datos al promotor en el plazo de tiempo convenido. Los datos incluidos en el CRD, derivados de documentos fuente, debern ser consistentes con dichos documentos o, en caso contrario, se justificarn las discrepancias. Adems, en cuanto a los datos recogidos e informacin proporcionada por el investigador o miembros del equipo se debe tener en cuenta que el incumplimiento del protocolo, los PNT, la BPC y/o los requisitos legales pertinentes, conllevar una intervencin rpida por parte del promotor para asegurar su cumplimiento. Notificacin de los AAG al promotor La notificacin de los AAG por parte del investigador debe ser inmediata. Esto debera permitir al promotor tomar las medidas oportunas para manejar nuevos riesgos potenciales en el ensayo. Por ello, los informes deben realizarse dentro de un espacio de tiempo muy corto y no superar en ninguna circunstancia las 48 horas tras su conocimiento. En general, la comunicacin inicial, ir seguida de comunicaciones escritas pormenorizadas. En las comunicaciones iniciales y en las de seguimiento se identificar a los sujetos del ensayo mediante un nmero de cdigo especfico para cada uno de ellos. Los informes de seguimiento, si amplan la informacin disponible inicialmente, deberan permitir al promotor evaluar en detalle si se requiere una re-evaluacin del balance riesgo-beneficio del ensayo.
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En caso de que se haya comunicado el fallecimiento de un sujeto participante en un ensayo clnico, el investigador proporcionar al promotor y a los CEIC implicados toda la informacin complementaria que le soliciten. Los AA o anomalas de laboratorio no graves que se consideren crticos para la valoracin de la seguridad deben ser notificados al promotor de acuerdo con lo especificado en el protocolo. Cuando el investigador tenga conocimiento de AAG ocurridos despus de que el sujeto haya completado su participacin en el ensayo (incluyendo cualquier requerimiento del protocolo de seguimiento tras el fin del ensayo) tambin los notificar al promotor de forma inmediata. Gestin de los acontecimientos adversos y reacciones adversas por el promotor En el artculo 43 del Real Decreto 223/2004 se establecen las obligaciones del promotor en relacin al registro, evaluacin y comunicacin de acontecimientos adversos. Segn la legislacin vigente, las responsabilidades del promotor se pueden resumir en: - Establecer estructuras y procedimientos normalizados de trabajo que garanticen los estndares de calidad en la documentacin, recogida de datos, validacin, evaluacin, archivo y notificacin de los acontecimientos adversos/reacciones adversas. - Evaluar de forma continua la seguridad de los medicamentos en investigacin utilizando toda la informacin a su alcance. - Mantener unos registros detallados de todos los acontecimientos adversos que le sean comunicados por los investigadores. - Comunicar a las partes implicadas (investigadores, AEMPS, Comunidades Autnomas y CEIC) cualquier informacin importante sobre la seguridad del medicamento en investigacin que pudiera afectar negativamente la seguridad de los sujetos, la realizacin del ensayo o modificar la autorizacin del ensayo. Notificacin expeditiva de RAGI Notificacin expeditiva a la AEMPS El promotor deber notificar los casos individuales de sospechas de RAGI asociados a medicamentos en investigacin (ICSR) que hayan ocu259
rrido en el ensayo en Espaa y en otros pases, tanto si el medicamento en investigacin est autorizado en la UE como si no lo est. Adems, cuando el medicamento en investigacin que se utiliza en el ensayo no est autorizado en ningn pas de la UE, el promotor deber notificar tambin aquellas RAGI de las que tenga conocimiento que ocurran fuera del ensayo (ej. en otros ensayos clnicos realizados con el medicamento en investigacin, uso compasivo, etc.). Cualquier AA que en opinin del investigador o del promotor tenga una relacin causal razonable con un medicamento se considerar como una RA, entendiendo que relacin causal razonable significa que en general se acepta que existe evidencia o argumentos que sugieren dicha relacin (ICSR). En el caso de una RAGI en que se sospecha que pueda estar causada por la interaccin entre un MI y un MNI, el promotor debe notificarla como RAGI debida a la interaccin. Si la RAGI se sospecha que puede ser debida a un MI o a un MNI y no se puede atribuir nicamente a uno de ellos, el promotor tambin deber notificarla como RAGI. Si la reaccin adversa no est relacionada con un MI y se sospecha que est relacionada con un tratamiento concomitante que no se ajusta a la definicin de MNI, a los efectos de notificacin deben seguirse las normas de farmacovigilancia (consultar Real Decreto 1344/2007) por considerarse que el caso no est relacionado con el ensayo. En el caso de que en la notificacin inicial la informacin sea incompleta, se debera buscar toda la informacin apropiada para un anlisis adecuado de la causalidad procedente del notificador o de otras fuentes disponibles. La informacin de seguimiento que se considera relevante y puede requerir notificacin expeditiva, segn criterio mdico, es la siguiente: - Cualquier informacin nueva o actualizada sobre un caso que impacta en su interpretacin mdica o en el manejo del caso (esta informacin puede ser especficamente relevante para el receptor para controlar duplicados potenciales como por ejemplo identificadores de casos nuevos que han llegado a conocimiento del promotor, los cuales pueden haber sido usados en transmisiones previas). - Las situaciones en las que se produce un cambio significativo en la evaluacin de la gravedad, de los criterios de esperado o inesperado y
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de causalidad relacionadas con el caso tal como, un cambio en el seguimiento del caso de inesperado a esperado, o en la evaluacin de causalidad de relacionado a no relacionado. Por el contrario, informacin no relevante, que no impacte en la evaluacin mdica del caso, no requiere notificacin expeditiva, por ejemplo cambios menores de fechas o correcciones tipogrficas. La notificacin de RAGI a la AEMPS se realizar preferiblemente a travs de su comunicacin a Eudravigilance Clinical Trial Module (EVCTM) (consultar apartado de Notificacin de RAGI a EudraVigilance de este captulo). Adems, las RAGI ocurridas en Espaa se notificarn a la AEMPS segn el procedimiento de notificacin de RAGI indicado en el documento Aclaraciones sobre la aplicacin de la normativa de ensayos clnicos con medicamentos de uso humano. Notificacin a CEIC y CCAA El promotor deber notificar a cada uno de los CEICs implicados en un ensayo clnico todas las RAGI asociadas al medicamento en investigacin que hubieran ocurrido en los sujetos participantes en los centros de su rea de influencia. Asimismo, deber notificar al rgano competente de cada una de las CCAA donde se realiza el ensayo las sospechas de RAGI ocurridas en los centros sanitarios de su Comunidad. El procedimiento de notificacin de RAGI a CEIC y CCAA est indicado en el documento Aclaraciones sobre la aplicacin de la normativa de ensayos clnicos con medicamentos de uso humano. Los puntos de contacto de los CEIC acreditados en Espaa y los de las CCAA referentes a ensayos clnicos podrn consultarse en la web del Centro Coordinador de CEICs (consultar http://www.msc.es/profesionales/farmacia/ceic/home.htm). El promotor notificar cualquier otra informacin sobre RAGI asociadas al medicamento en investigacin cuando as lo dispongan los comits ticos implicados o las normativas especficas de las CCAA y, en cualquier caso, si la informacin supone un cambio importante en el perfil de seguridad del producto investigado. Los comits ticos implicados podrn establecer que esta informacin adicional le sea suministrada peridicamente de forma resumida. Se debe tener en cuenta, a este respecto, las directrices de desarrollo de la
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Directiva 2001/20/CE del volumen 10 de EudraLex (consultar http://ec.europa.eu/health/documents/eudralex/vol-10/index_en.htm). Plazos de notificacin El plazo mximo de notificacin de un caso individual de sospecha de RAGI ser de 15 das naturales a partir del momento en que el promotor haya tenido conocimiento de la sospecha de reaccin adversa. Cuando la sospecha de RAGI haya ocasionado la muerte del sujeto, o puesto en peligro su vida, el promotor enviar la informacin en el plazo mximo de siete das naturales a partir del momento en que el promotor tenga conocimiento del caso. Dicha informacin deber ser completada, en lo posible, en los ocho das siguientes. Esta informacin deber incluir una evaluacin de la importancia e implicacin de los hallazgos, incluyendo experiencia previa relevante con el mismo medicamento o similares. Notificacin expeditiva de otra informacin de seguridad relevante El promotor deber notificar de manera expeditiva toda aquella informacin que pudiera modificar la relacin riesgo/beneficio del medicamento en investigacin, o determinar cambios en su pauta de administracin o en la realizacin del ensayo, por ejemplo: - Un cambio cualitativo o un aumento en el porcentaje de aparicin de las RAG esperadas, que se considere clnicamente importante. - Las RAGI que ocurran despus de la finalizacin de un ensayo clnico y que sean notificadas por el investigador al promotor. - Nuevos acontecimientos relacionados con la realizacin del ensayo o el desarrollo del medicamento en investigacin y que probablemente afecten a la seguridad de los sujetos, como: AAG que puedan estar asociados con los procedimientos del ensayo y puedan modificar la realizacin de ste. Un riesgo significativo para los sujetos como la falta de eficacia de un medicamento en investigacin usado para el tratamiento de una enfermedad que amenace la vida. Nuevos hallazgos importantes de seguridad procedentes de nuevos estudios animales (como carcinogenicidad). Cualquier finalizacin prematura o parada temporal de un ensayo
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clnico con el mismo medicamento en investigacin por razones de seguridad, realizado en otro pas y por el mismo promotor. Las RAG relacionadas nicamente con un MNI que se consideren relevantes ya que no estn sometidas a las reglas generales de notificacin expeditiva de casos individuales de RAGI. - Cualquier recomendacin del comit de monitorizacin de datos, que sea relevante para la seguridad de los sujetos. Esta informacin relevante se deber notificar tan pronto como sea posible y no ms tarde de 15 das despus de que el promotor haya tenido conocimiento de la misma. Adems, si se obtuviera informacin adicional que sea relevante se deber notificar lo ms rpido posible. Comunicacin a los investigadores El promotor deber comunicar a los investigadores cualquier informacin que pueda afectar a la seguridad de los sujetos del ensayo, tan pronto como sea posible. Es recomendable, cuando se considere apropiado, que la informacin sobre las RAGI se presente agregada en un listado junto con un anlisis breve de los datos proporcionados. Si el ensayo es ciego, el listado deber presentar los datos de todas las RAGI de forma global, y no desglosados por medicamento. De este modo, se podr mantener el ciego cuando sea posible y apropiado, y as, se podr evitar el riesgo de informar involuntariamente a los investigadores con respecto al perfil de seguridad especfico de cada medicamento. Se deber tambin informar a los investigadores de los aspectos de seguridad que impacten en la realizacin del ensayo clnico o en el desarrollo del producto, incluyendo la interrupcin del programa de desarrollo o las modificaciones al protocolo relacionadas con la seguridad. Notificacin de RAGI a Eudravigilance EudraVigilance (European Union Drug Regulating Authorities Pharmacovigilance) es la red europea de procesamiento de datos y el sistema de manejo de la base de datos para la notificacin y la evaluacin de sospechas de RA durante el desarrollo de nuevos medicamentos y para el seguimiento de medicamentos autorizados en la Unin Europea.
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El sistema de EudraVigilance (EV) consta de dos partes que permiten el intercambio electrnico de los casos individuales de sospechas de RAGI (ICSR): - Mdulo de ensayos clnicos (EVCTM) para notificacin de RAGI. - Mdulo de Post-Autorizacin (EVPM) para notificacin de RA postautorizacin. Adems, permite: - La deteccin temprana de las posibles seales de seguridad procedentes de medicamentos comercializados para uso humano. - La supervisin continua y evaluacin de los potenciales aspectos de seguridad en lo referente a las RA notificadas. - Facilitar el procedimiento de toma de decisin, basado en un conocimiento ms amplio del perfil de las RA a los medicamentos. Para poder utilizar EudraVigilance es necesario estar registrado (consultar http://eudravigilance.emea.europa.eu/human/index.asp). EVCTM tiene como objetivo: - Proporcionar una visin general de las RAGI relevantes para la supervisin de la seguridad de los EC en la UE y en cada Estado Miembro. - Facilitar la notificacin a las autoridades competentes nacionales de los Estados Miembros implicados, en particular en el caso de ensayos multinacionales. - Facilitar la comunicacin entre las autoridades competentes, la Comisin y la Agencia Europea de Medicamentos sobre las RAGI. Entre los componentes funcionales principales de EudraVigilance podemos mencionar los dos siguientes: - EudraVigilance Medicinal Product Dictionary (EVMPD) que ha sido diseado para contener los datos de los medicamentos autorizados y de los medicamentos en investigacin de una forma estandarizada y estructurada. El promotor debera incluir en el EVMPD la informacin sobre el medicamento en investigacin cuando este no tenga una autorizacin de comercializacin. - MedDRA (acrnimo de Medical Dictionary for Regulatory Activities). Este diccionario debe utilizarse para la codificacin de los trminos de las RA. Se deber usar la ltima versin de MedDRA o la anterior. Lo ms habitual es usar el trmino MedDRA del nivel ms bajo (LLT-Lowest Level Term).
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Informacin requerida para la notificacin expeditiva de RAGI La notificacin de RAGI a EudraVigilance al igual que a las autoridades competentes nacionales debe realizarse utilizando el estndar internacional ICSR (consultar gua ICH Topic E2B (M)). En este estndar la informacin est estructurada en las secciones detalladas a continuacin: A: Informacin administrativa e identificativa A.1- Identificacin de la notificacin A.2- Fuente primaria de la informacin A.3- Informacin sobre el emisor y el receptor de la notificacin B: Informacin sobre el caso B.1- Caractersticas del paciente B.2- Reaccin(es) / Acontecimiento(s) B.3- Resultados de las pruebas y procedimientos relevantes para la investigacin del caso B.4- Informacin sobre el(los) frmaco(s) B.5- Resumen descriptivo e informacin adicional La informacin inicial mnima que se requiere del caso para la notificacin expeditiva (transmisin electrnica de ICSR) es la siguiente: - Nmero EudraCT del EC - Nmero de identificacin del estudio asignado por el promotor (ej. cdigo de protocolo del promotor) - Un paciente identificable (cdigo de sujeto) - Un notificador identificable (fuente primaria de la informacin) - Un acontecimiento / reaccin - Un frmaco en investigacin sospechoso En el Anexo 1 se describen algunos requisitos especficos para la notificacin electrnica de RAGI a EVCTM. Informe anual de seguridad El informe anual de seguridad es un documento que debe incluir la revisin y evaluacin anual de toda la informacin relevante para la seguridad del medicamento en investigacin experimental que se haya recopilado durante el periodo al que se refiere el informe. Este periodo se contabiliza a partir de la fecha internacional de inicio del desarrollo (development international birth date DIBD) que es la fecha de la
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autorizacin del primer ensayo clnico con ese medicamento en cualquier pas del mundo. Actualmente la estructura y contenido del informe anual de seguridad se describe en la gua detallada sobre el registro, verificacin y presentacin de las reacciones adversas ocurridas en ensayos clnicos con medicamentos del volumen 10 de Eudralex, pero este estndar pronto ser remplazado por el DSUR, descrito en la gua ICH Developmental safety update report publicada recientemente. En el DSUR se incluye la informacin sobre: - el uso del medicamento en humanos tanto en ensayos clnicos como en otro tipo de estudios o como uso compasivo, - estudios no clnicos, - resultados de estudios que hayan mostrado falta de eficacia que puedan tener un impacto en la seguridad de los sujetos, - hallazgos de seguridad relevantes para medicamentos de la misma clase teraputica. El promotor debe valorar si la informacin obtenida es acorde con el conocimiento previo disponible sobre la seguridad del medicamento en investigacin, teniendo en cuenta el documento de referencia para la seguridad en dicho periodo; adems, debe describir los nuevos aspectos de seguridad que pudieran tener un impacto en la proteccin de los participantes en un ensayo clnico. Tambin debe resumir la comprensin y gestin actual de los riesgos potenciales identificados y proporcionar una actualizacin sobre el estatus de la investigacin o programa de desarrollo y los resultados. El DSUR preferentemente debe ser nico para cada medicamento experimental e integrar toda la informacin relevante sobre seguridad para el promotor, aunque puede ser aceptable informes orientados a justificar la seguridad del medicamento en una determinada indicacin, o utilizado en una determinada asociacin de tratamientos. El estndar es el mismo para todo tipo de ensayos (tanto con medicamentos no autorizados como con medicamentos autorizados), pero puede justificarse la omisin de ciertos aspectos porque el promotor no disponga de dicha informacin (ej. un promotor investigador puede no tener datos de la situacin de autorizacin del medicamento o de su utilizacin fuera del ensayo). Es de esperar que exista un estndar abreviado para ensayos clnicos con medicamentos autorizados en un pas del rea ICH, al menos cuando el promotor sea un investigador.
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Si el promotor lo desea, cuando se trata de un medicamento autorizado, el DSUR puede prepararse a partir de la fecha de inicio del PSUR.
Anexo
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Referencias bibliogrficas: - Espaa. Real Decreto 223/2004, de 6 de febrero, por el que se regulan los ensayos clnicos con medicamentos. BOE nm. 33, de 7 febrero 2004, p.5429-5443. Disponible en: http://www.aemps.es/actividad/legislacion/espana/ensayos.htm [consultado en 07-07-2010]. - Documento de aclaraciones sobre la aplicacin de la normativa de ensayos clnicos de medicamentos de uso humano (ltima actualizacin). Disponible en: http://www.aemps.es/actividad/invClinica/ensayosClinicos.htm#n-espanola [consultado en 07-07-2010]. - Comisin Europea. Detailed guidance on the collection, verification and presentation of adverse reaction reports arising from clinical trials on medicinal products for human use (April 2006), en EudraLex Volume 10Clinical Trials guidelines. Disponible en: http://ec.europa.eu/health/files/eudralex/vol10/21_susar_rev2_2006_04_11_en.pdf, [consultado en 07-07-2010]. - Comisin Europea. Question & answers specific to adverse reaction reporting in clinical trials en EudraLex Volume 10Clinical Trials guidelines. Disponible en http://ec.europa.eu/health/files/eudralex/vol-10/guideline.pdf, [consultado en 07-072010]. - Comisin Europea. Documento en consulta pblica. Draft detailed guidance on the collection, verification and presentation of adverse reaction reports arising from clinical trials on medicinal products for human use (CT-3). Disponible en: http://ec.europa.eu/health/human-use/clinical-trials/developments/index_en.htm, [consultado en 07-07-2010]. - CPMP/ICH/135/95 Normas de Buena Prctica Clnica, disponible en: http://www.aemps.es/actividad/sgInspeccion/BPC.htm, [consultado en 07-07-2010]. - Agencia Europea de Medicamentos. ICH Topic E 2 A. Clinical Safety Data Management: Definitions and Standards for Expedited Reporting (June 1995). Note for Guidance on Clinical Safety Data Management: Definitions and Standards for CPMP/ICH/377/95 Expedited Reporting . Disponible en: http://www.ema.europa.eu/docs/en_GB/document_library/Scientific_guideline/2009/0 9/WC500002749.pdf - Agencia Europea de Medicamentos. Committee for Medicinal Products for Human Use (CHMP). Guideline on Data Monitoring Committees (January 2006). Disponible en: http://www.ema.europa.eu/docs/en_GB/document_library/Scientific_guideline/2009/0 9/WC500003635.pdf [consultado en 22-07-2010]. - Agencia Europea de Medicamentos. ICH Topic E2B (M). Clinical Safety Data Managament: Data Elements for Transmission of Individual Case Reports (November 2000). Note for Guidance on Clinical Safety Data Management: Data elements for transmission of individual case safety reports (CPMP/ICH/287/95). Disponible en:, http://www.ema.europa.eu/docs/en_GB/document_library/Scientific_guideline/2009/0 9/WC500002750.pdf - Comisin Europea. Guidance on Investigational Medicinal Products (IMPs) and other medicinal products used in Clinical Trials en EudraLex Volume 10Clinical Trials
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Captulo
Seguridad en el proceso de ensayos clnicos
Alberto Morell Baladrn
Jefe de Servicio de Farmacia. Hospital Universitario de la Princesa. Madrid.
Esquema del captulo

Introduccin Identificacin del paciente Identificacin del ensayo Identificacin del frmaco Mejora de la comunicacin profesional Identificacin de los riesgos de seguridad del Paciente (informacin) Conclusiones Referencias bibliogrficas
Introduccin La seguridad en los procesos asistenciales es una preocupacin creciente para los sistemas de salud. Las razones para el alto ndice de errores son, en general, la incertidumbre de los efectos de los medicamentos, la falta de estandarizacin, la complejidad de los procesos, la falta de informacin y la propia naturaleza humana. Los ensayos clnicos, desde el punto de vista de la seguridad, presentan estrictos protocolos de trabajo encaminados a la consecucin de datos fiables y con criterios de actuacin definidos; esto hace que la complejidad para la ejecucin aumente tremendamente y la realizacin simultanea de varios EC para patologas similares, con cdigos no bien diferenciados y protocolos de investigacin diferentes hacen que aumente las posibilidades de errores. Otro aspecto importante es la informacin, que en el mbito de la investigacin es muy limitado, desconociendo que medicamento se administra, las propiedades del mismo y siendo muy complicado acceder a esta informacin por los profesionales de la salud, que no pertenezcan al equipo investigador, o que presenten diferentes papeles dentro del equipo de investigacin (Investigador principal, colaboradores, data manager, farmacutico responsable de ensayos clnicos). Las Normas de buena practica clnica (CPMP/ICH/135/95) sealan la necesidad de establecer sistemas con procedimientos que aseguren la calidad de todos los aspectos del ensayo clnico. Debemos pues coordinar los objetivos de los protocolos de investigacin y los esquemas de trabajo con medidas y actuaciones encaminadas a mejorar la seguridad del paciente, para reducir la probabilidad de eventos adversos, relacionados con el EC y de su interaccin con el resto de tratamientos del paciente y sus caractersticas individuales. A continuacin pasaremos a revisar las principales fuentes de error, siguiendo para ello las recomendaciones en seguridad de medicamentos de la Joint Comisin, no entramos en los aspectos legales que debe cumplir, ni en la farmacovigilancia propia de los ensayos que son objeto de otros captulos de este libro.
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Identificacin del paciente La primera estrategia de seguridad consiste en la identificacin correcta del paciente, utilizando para ello sistemas que permitan comprobar su identidad de forma segura, mediante un mecanismo doble, que pueda ser comprendido por los diferentes profesionales que tratan al paciente e incluso por este mismo. La utilizacin de sistemas de etiquetas que incluyan el nombre del paciente y el nmero de historia clnica es una buena alternativa, que tiene como principal limitacin la confidencialidad de los datos del paciente, por lo que slo pueden usarse en aquellos documentos a los que tiene acceso el personal investigador, los monitores y personal sanitario que atiende al paciente. La documentacin de acceso al promotor y personal no sanitario debe ser annima y esto puede lograrse mediante la utilizacin de documentos con diferentes copias, usando la que contienen la identificacin completa del paciente para los procesos claves que afectan la de seguridad del paciente (prescripcin, dispensacin , preparacin y administracin), guardando las copias sin identificacin completa del paciente para la monitorizacin y la comunicacin de datos externos, usndose en este caso nmeros identificativos del pacientes (referencia individual en el ensayo clnico), que no puedan ser utilizados para su identificacin en los sistemas de informacin sanitarios. Es importante eliminar la practica de utilizar iniciales de pacientes, que son fcilmente repetibles en pacientes diferentes (JPR para Javier Prez Rodrguez y para Jess Pez Ramrez), y que puede producir varias claves para un mismo paciente, sobre todo si tiene nombre o apellidos compuestos y no existe un protocolo definido para generar esta clave y evitar estos problemas (Jos Andrs Snchez-Seco Lpez JAS JSL JSS ) y que adems al ser sistemas mayoritariamente manuales y repetitivos pueden dar lugar a confusin por errores de caligrafa e interpretacin. Identificacin del ensayo Con frecuencia cada actor en el proceso de autorizacin-realizacin del EC, promotores, CEICs regionales o institucionales, fundaciones, etc.,
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realizan una codificacin numrica diferente, que en muchas ocasiones es correlativa, con gran cantidad de nmeros y letras que posibilitan la aparicin de errores en los procesos relativos al manejo del Medicamento (asignacin, prescripcin, elaboracin, almacenamiento y dispensacin), y en la custodia de la informacin producida. Es por tanto deseable, que se utilicen, para la identificacin de los estudios de investigacin los nombres de fantasa o siglas, que permitan identificar, diferenciar y manejar fcilmente un protocolo de otro parecido y disponer de sistemas de consulta giles que permitan la bsqueda cruzada de los diferentes cdigos y nombres que se utilicen en su realizacin (bases de datos de bsqueda cruzada). En la medida de lo posible el investigador principal debera dar de alta al paciente en ensayo dentro del sistema de gestin, lo que facilita la comprobacin durante el desarrollo del ensayo de la pertenencia de un paciente a un ensayo concreto. El investigador, ser el encargado de mantener actualizada en el programa informtico, la situacin del paciente dentro del ensayo (activo/pasivo). Identificacin del frmaco La identificacin del frmaco es un problema similar, ya que en la mayora de muestras clnicas para investigacin, al no haber pasado aun el proceso de marketing, presentan envases similares, las etiquetas son parecidas, habitualmente con el mismo color y forma, que contienen gran cantidad de informacin. Estos envases se diferencian mediante un cdigo numrico y pueden contener diferentes principios activos o placebo. La solucin a este problema de la correcta identificacin de las muestras para investigacin es la utilizacin de cdigos de barra, diferentes para cada envase, relacionados con el protocolo y con el paciente. La inclusin de la etiqueta en el envase debe realizarse en el momento de la recepcin de la medicacin en farmacia, como parte del procedimiento de registro de las muestras clnicas. Los sistemas de trazabilidad de medicamentos comerciales no son tiles debido a que, como mximo, identifican el lote del producto, no cada unidad. Los medicamentos comerciales que se utilicen como muestras de investigacin, deben etiquetarse siguiendo las especificaciones del Anexo 13 de manera que sea fcil identificar el ensayo al que pertenece el paciente.
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La eleccin del tipo de cdigo de barras a utilizar debe hacerse con cuidado para no tener interferencias con cdigos utilizados para otras aplicaciones. La modificacin del envase exterior de las muestras clnicas requiere el consentimiento del promotor. El sistema de codificacin debe de incluirse entre los temas a comentar en la visita de seleccin y/o de inicio. La utilizacin del cdigo de barras es importante en el desarrollo de sistemas de almacenamiento automatizado, control de stocks, dispensacin y devolucin. Mejora de la comunicacin profesional Otro de los aspectos que mejoran la seguridad de los pacientes es el acceso a la informacin pblica sobre el tratamiento de los pacientes en protocolos de investigacin los diferentes profesionales que tratan. A su vez es importante que los investigadores conozcan cuando un paciente ingresa o es atendido en las urgencias del hospital. Para conseguir que esto sea una realidad es necesario utilizar las modernas tecnologas informatizadas de la comunicacin. La interrelacin de las bases de datos de pacientes y tratamientos en investigacin con la historia electrnica y registros de pacientes urgencias y hospitalizacin, posibilitan que los investigadores puedan conocer cuando sus pacientes son asistidos en urgencias o ingresados. Nuestro hospital dispone de un sistema de alertas basado en la conexin de la base de datos clnica del paciente y el sistema de registro de ensayos clnicos, on-line para CEIC, Fundacin de Investigacin, Farmacia e investigadores. Cuando los profesionales sanitarios accedan a los sistemas de informacin clnica, aparecen los siguientes datos del paciente, cuando este se encuentra en activo dentro del ensayo: cdigo del ensayo, ttulo, medicacin y fecha de dispensacin, investigador, servicio al que pertenece as como la inclusin de observaciones especficas. Los pacientes permanecen en activo, desde su inclusin hasta que han pasado tres meses despus de finalizado el estudio. Adems a las 24 h siguientes, el investigador principal a travs de un mensaje en su correo, tendr conocimiento de la visita de su paciente al servicio de urgencias del hospital.
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A continuacin se muestran los mensajes, que aparecen al consultar los datos del paciente en el sistema de gestin clnica del Hospital (Hygeia), uno de un ensayo ciego y otro de un ensayo abierto. Se han eliminado los datos identificativos de los pacientes y de los investigadores. (Figura 1)
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Identificacin de los riesgos de seguridad del paciente (informacin). La realizacin de los protocolos de investigacin conlleva la obligacin de informar debidamente al paciente sobre los objetivos, caractersticas, obligaciones y riesgos posibles de participar en un protocolo de investigacin clnica. La realizacin de este proceso se cierra en un documento, el consentimiento informado. Esta informacin garantiza al paciente que conoce los riesgos que supone el protocolo frente al tratamiento estndar de su proceso. Este proceso no suele contener informacin sobre riesgo de tratamientos concomitantes utilizacin global de la terapia y puede generar una falsa expectativa de seguridad en el paciente al estar dentro de un protocolo. Es importante por lo tanto dar informacin al paciente de cual es el tratamiento, cuales son los problemas que puede esperar, como tomar su medicacin, cuanto tiempo y cuales son los problemas ante los que debe reaccionar. Esta informacin debe ser preferentemente escrita, e individualizada; aprovechando la ocasin para preguntar al paciente sobre su conocimiento del tratamiento dentro del protocolo y sobre otros tratamientos que pueda tomar, a fin de reforzar la informacin y detectar posibles problemas. Hemos diseado un impreso de informacin individualizada para cada paciente, consensuado con el CEIC, que se le entrega en la primera dispensacin en el Servicio de Farmacia y que contiene los aspectos generales de su ensayo y que se cumplimenta a partir del programa de gestin con los datos especficos de cada paciente y protocolo. (Figura 2, 3) Conclusiones Para mejorar la seguridad de los pacientes es necesario disponer de un sistema integrado de informacin que englobe los datos relativos a la tramitacin administrativa, prescripcin y dispensacin, utilizando la misma informacin y generando los informes que faciliten la ejecucin del proyecto e informen a los pacientes y a otros profesiones. La seguridad del tratamiento integral del paciente, mejora si todas las actuaciones se realizan bajo protocolos normalizados de trabajos (PNT)
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que contemplen tanto los aspectos tcnicos del estudio como los aspectos de seguridad integral del paciente, evitando los riesgos que los diferentes protocolos de los estudios, la variabilidad de la asistencia, garantizando la informacin a los diferentes profesionales que atienden al paciente, ya sean o no investigadores y la propia complejidad del paciente. (Figura 4)
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En la visita de inicio seleccin, se deben abordar las acciones de seguridad, de manera que el promotor conozca las medidas concretas y la informacin que se da a los pacientes, adems de comentar los aspectos tcnicos del desarrollo de ensayo.
Referencias bibliogrficas: - Guideline for Good Clinical Practice, CPMP/ICH/135/95 http://www.ema.europa.eu/pdfs/human/ich/013595en.pdf - Joint Commission, National Patient Safety Goals 2010 , Hospital www.jointcommission.org - Michael R. Cohen, Medication Errors, 2nd Edition, American Pharmacist Association 2007. - Estrategia de Seguridad del Paciente 2010 -2012. Servicio Madrileo de Salud.
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Captulo
Farmacogenmica en los ensayos clnicos
Jaime del Barrio Seoane

Director General del Instituto Roche.
Esquema del captulo

Introduccin Tcnicas y mtodos de anlisis genmico Firmas genticas como marcadores pronsticos y predictivos de respuesta a frmacos Biomarcadores y medicina personalizada Estudios de biomarcadores en el desarrollo clnico de nuevos frmacos Aspectos ticos y legales Conclusiones Referencias bibliogrficas
Introduccin Los trminos Farmacogentica y Farmacogenmica se emplean a menudo de manera indistinta, y son muchas las definiciones acuadas de ambos trminos. Atendiendo a la definicin consensuada y publicada por la EMA (European Medicines Agency), la farmacogenmica sera el estudio de la relacin entre las variaciones de las caractersticas del ADN y el ARN y la respuesta a frmacos. El despegue de la farmacogenmica y otras disciplinas asociadas es muy reciente y se asienta en dos pilares fundamentales. En primer lugar, las tcnicas de anlisis masivo de genes y protenas, que desde sus inicios a mediados de los aos 90 han sido objeto de mejora continua y una notable reduccin de su coste. Esto ha hecho posible el estudio simultneo y a gran escala del genoma y la expresin gnica, frente a los abordajes tradicionales que deban contentarse con dirigir sus esfuerzos hacia uno o unos pocos genes candidatos de inters. Las mejoras tcnicas se han traducido en un espectacular aumento de la capacidad, rapidez, precisin y eficacia de las plataformas de secuenciacin y anlisis. Al mismo tiempo, el coste de secuenciar un genoma ha pasado de 10 millones de dlares en 2004 a alrededor de cincuenta mil dlares en 2009, y se estima que en un plazo no superior a 3 aos ser posible secuenciar de manera rpida y precisa genomas completos por un coste cercano a los 1.000 dlares. Con la finalizacin en 2003 del Proyecto Genoma Humano, los investigadores dispusieron por primera vez de una secuencia de referencia de nuestro genoma, y una idea preliminar del rango de variacin interindividual, sentando las bases de los desarrollos actuales, ejemplificados por grandes proyectos internacionales como HapMap, ENCODE, International Cancer Genome Consortium, The Cancer Genome Atlas, 1000 Genomes, Proyecto Genoma Mdico, y otros, destinados a conocer con mayor detalle las complejidades estructurales y funcionales del genoma. De igual modo, en los ltimos aos asistimos a numerosos esfuerzos encaminados por una parte a esclarecer las bases genticas de las enfermedades complejas (con los estudios de asociacin a escala genmica - GWAS), y por otra a poner estas tcnicas de anlisis masivo al servicio de la bsqueda de nuevos marcadores pronsticos y predictivos de la enfermedad, as como a la identificacin de nuevos compuestos y dianas teraputicas.
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La aportacin de la Genmica El arsenal teraputico actual se adapta poco o nada a las especificidades de cada paciente, lo que se traduce en una muy desigual eficacia, y en un elevadsimo coste humano y sanitario debido a las reacciones adversas medicamentosas. Al mismo tiempo, los procedimientos y tcnicas de diagnstico habituales, y de manera destacada en patologas graves como el cncer, a menudo detectan la enfermedad cuando ya es demasiado tarde para combatirla en condiciones ptimas. En el contexto actual, donde empieza a ser factible conocer cada vez con ms detalle las caractersticas genticas de los pacientes, ya disponemos de diversos ejemplos de la aplicacin del concepto de Medicina Individualizada, que pretende administrar a cada paciente el medicamento adecuado a la dosis adecuada. La Farmacogenmica empieza a desempear un papel capital en la consecucin de este objetivo en tres reas fundamentales: la bsqueda de nuevos frmacos y dianas teraputicas, el diagnstico precoz y diferencial de la enfermedad, y la optimizacin del uso de los frmacos existentes. En los ltimos 20 aos se ha consolidado un notable desfase entre la inversin en I+D de las compaas farmacuticas y el nmero de nuevos frmacos aprobados. Tomando datos de EEUU, mientras la inversin anual se ha doblado en este periodo (pasando de 27 a 49 mil millones de dlares anuales), el nmero de nuevos frmacos aprobados por la FDA (Food and Drug Administration) estadounidense cada ao no ha dejado de descender de manera casi constante desde 1997 hasta 2004, ao en que se situ en niveles comparables a los de 1992 (unos 20 frmacos/ao). La principal causa de este estancamiento es la escasa eficiencia del proceso de bsqueda de nuevos frmacos, pues slo 5 de cada 1.000 nuevos compuestos testados superan las fases preclnica y de desarrollo clnico y llegan a convertirse en medicamentos aprobados. Por otra parte, diversos estudios sugieren que los frmacos actuales se dirigen a un grupo bastante reducido y poco variado del conjunto de posibles dianas teraputicas. As, frente a los alrededor de 21.000 genes del genoma y los varios cientos de miles de protenas del proteoma humano, de las que unas 3000 seran dianas teraputicas en potencia, los frmacos actuales tan slo estn dirigidos contra unas 250-350 dianas, de las que la mayor parte son protenas de membrana pertenecientes a unas pocas familias. Queda claro, pues, el enorme potencial de frmacos y dianas por descubrir, y la genmica ofrece distintos abordajes para ello que trataremos ms adelante.
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En el terreno del diagnstico, la gentica, la genmica y la protemica, entre otras, estn acelerando la bsqueda y validacin de nuevos biomarcadores. La EMA (European Medicines Agency) define un biomarcador como una caracterstica medible del ADN o ARN que constituye un indicador de procesos biolgicos normales, patolgicos, y/o de repuesta a tratamientos u otras intervenciones. En los ltimos aos hemos asistido a una generalizacin del uso de biomarcadores a todos los niveles: en las fases preclnica e inicial de desarrollo clnico (para la prediccin de respuesta a nuevos frmacos y de toxicidades); en el cribado poblacional y diagnstico precoz de enfermedades (complementando los criterios clnicos y los mtodos de diagnstico ya existentes, o proponiendo nuevos donde no los hay); y, por ltimo, en la deteccin de variantes genticas de susceptibilidad a distintas enfermedades (en el contexto del consejo gentico y para guiar la adopcin de medidas de prevencin y seguimiento). Finalmente, con ayuda de estas tcnicas se estn identificando perfiles de expresin gnica (las llamadas firmas genticas) que permiten diferenciar subgrupos dentro de una misma patologa, as como pronosticar su evolucin, o predecir la respuesta a frmacos. Tcnicas y mtodos de anlisis genmico La transcriptmica Se denomina as al anlisis simultneo de la expresin del conjunto de ARN mensajeros (ARNm) transcritos a partir del genoma de un organismo, tejido o clula. Por su versatilidad y capacidad de anlisis en paralelo de miles de genes y muestras, los microarrays de ADN son la tcnica ms utilizada en el contexto de la transcriptmica y la farmacogenmica, por delante de otras en las que no entraremos, como el anlisis serial de la expresin gnica (SAGE). Un microarray es una matriz de fragmentos de ADN de secuencia conocida depositados de manera automatizada, y normalmente ordenada, sobre un soporte slido de tamao reducido (cristal de microscopio o similar). Los primeros arrays estaban compuestos de fragmentos de ADN complementario (ADNc, monocatenario, ms fcil de manipular, y de secuencia complementaria a la del ARN mensajero) representativos del conjunto de genes expresados en una clula o tejido. En un experimento tpico, los
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ARNm de la muestra control y la muestra problema se transcriben a ADNc, se marcan con dos fluorocromos distintos y se incuban a partes iguales con el microarray. Durante esta incubacin, los fragmentos de ADN de cada muestra se emparejarn (hibridarn) de manera especfica con los fragmentos de secuencia complementaria fijados en el soporte. Una vez lavado el exceso de material, se escanea el soporte para excitar con lser los fluorocromos y digitalizar las seales de luz emitidas, cuya intensidad en cada punto ser proporcional al nmero de copias de cada ARNm en las muestras. Esto permite obtener, en un solo experimento, una foto fija o perfil de los niveles de expresin de cada uno de los miles de genes representados en el array. Estos primeros arrays han dado paso a una mayor variedad actual de plataformas, que permiten estudiar con resolucin variable (2-100 kb) no slo la expresin, sino tambin las variaciones estructurales y de secuencia del genoma tales como los polimorfismos de un nucletido (SNPs, por las siglas de Single Nucleotide Polymorphism), las variaciones del nmero de copias (CNV en sus siglas inglesas: duplicaciones o deleciones de segmentos de ADN con respecto a la secuencia de referencia), y las modificaciones llamadas epigenticas (metilacin de bases, acetilacin de histonas) del ADN. Existen microarrays de densidad y resolucin variable, constituidos por secuencias que cubren todo un cromosoma concreto, e incluso uno o varios genomas completos (los llamados tiling arrays); hoy en da son cada vez ms frecuentes los arrays hechos a medida para estudiar, por ejemplo, todos los componentes de una va metablica, o de transduccin de seales de inters. El diseo de estos estudios y el anlisis de sus resultados, estn sujetos a numerosas consideraciones en las que sera largo detenerse. Los estudios iniciales fueron recibidos con un entusiasmo que dio paso a la cautela cuando no al escepticismo, debido a la alta variabilidad intra -e intermuestra y plataforma observada, y por consiguiente la relativamente baja reproducibilidad de los resultados. Sin embargo, parece claro que muchos de aquellos estudios adolecan de problemas metodolgicos y de diseo, tanto en lo que se refiere a las muestras estudiadas (nmero insuficiente, calidad desigual, datos clnicos de baja calidad) como a las hiptesis planteadas y al anlisis estadstico de los datos. Gracias a los esfuerzos de estandarizacin, y al perfeccionamiento de las tcnicas, estas limitaciones empiezan a estar en gran parte superadas, y los microarrays son hoy en da
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una tecnologa relativamente asequible, y de reproducibilidad comparable a otros mtodos de uso habitual en diagnstico, como la inmunohistoqumica o la hibridacin in situ en sus distintas modalidades. Las dos principales aplicaciones de los microarrays de ADN son el genotipado, y los estudios de clasificacin (comparacin de clases, bsqueda de clases, y prediccin de clases). Genotipado Existen diversas plataformas comerciales de genotipado que permiten escanear el genoma completo utilizando entre 250.000 y 1 milln de SNPs como marcadores. Otra alternativa, ampliamente utilizada hoy en da tanto en investigacin como en diagnstico clnico cuando se trata de genotipar genes concretos, es la PCR en tiempo real (RT-PCR en sus siglas inglesas; no confundir con la tcnica, ligeramente distinta, de PCR en transcripcin reversa, que fue creada anteriormente y desde el principio se design con las mismas siglas; a diferencia de la PCR en tiempo real, no es cuantitativa). Los estudios de asociacin a escala genmica utilizan microarrays de SNPs para buscar a ciegas genes de susceptibilidad o predisposicin a distintas enfermedades, ya que la asociacin de uno o varios SNPs (genotipo) con una enfermedad (fenotipo) permite acotar la bsqueda a los genes situados en las proximidades de dichos SNPs. Es importante sealar que, ante los escasos resultados cosechados en los ltimos aos, la utilidad de los estudios de asociacin en enfermedades complejas (diabetes, cncer, artritis, etc) ha quedado en entredicho. La opinin mayoritaria parece inclinarse por la alternativa de que la hiptesis en que se basan estos estudios, conocida por common disease, common variants sea probablemente errnea. De ser as, la predisposicin a las enfermedades complejas ms comunes estara determinada por variantes genticas mucho ms raras en la poblacin que los SNPs, por lo que slo podran identificarse mediante estudios de secuenciacin de genomas completos en un nmero elevado de individuos de diferentes poblaciones. Gracias al incesante perfeccionamiento y abaratamiento de las tcnicas de secuenciacin, que ya permiten conocer la secuencia completa de un genoma humano en pocos das por menos de 10.000 dlares, esta posibilidad no dista mucho de realizarse, y las conclusiones que de ello se extraigan tendrn importantes repercusiones en el desarrollo de nuevos frmacos y tests diagnsticos.
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Estudios de clasificacin Los microarrays de expresin se estn utilizando en diversas patologas, y de forma destacada en Oncologa, para clasificar con mayor precisin los distintos tipos de tumores en funcin de sus patrones de expresin gnica. Al igual que los estudios de asociacin a escala genmica, estos estudios son generadores de hiptesis en tanto en cuanto pueden revelar nuevas subclases de tumores, y mecanismos y dianas teraputicas de la patologa en cuestin, as como proporcionar marcadores diagnsticos con valor pronstico o predictivo de respuesta a frmacos. Los estudios de comparacin de clase buscan diferencias en el perfil de expresin gnica de dos o ms clases de tumores (o del mismo tipo de tumor en distintos estadios, antes y despus de administrar un tratamiento, tras administrar dos tratamientos diferentes, etc). Los diseos de bsqueda de clase (o no supervisados) analizan un grupo de muestras de tumores muy similares segn criterios clnicos y anatomopatolgicos, con el fin de encontrar subclases no reconocidas previamente, y caracterizadas por perfiles especficos de expresin. Por ltimo, en los anlisis de prediccin de clase (o supervisados), el objetivo es asignar un fenotipo (por ejemplo evolucin de la enfermedad -supervivencia, recidiva, aparicin de metstasis a distancia-, o respuesta a un frmaco o combinacin de frmacos) a una muestra en funcin de su perfil de expresin. Como en todas las tecnologas genmicas, el nmero de muestras necesario para obtener suficiente potencia estadstica y resultados vlidos puede ser de entre cientos y unos pocos miles (menor para bsqueda y comparacin de clase, o para caracterizacin molecular de tumores). Por esta razn, los grandes bancos de muestras asociadas a datos clnicos de calidad resultan cada vez ms importantes. Quimiogenmica / Toxicogenmica En su definicin tradicional, es el estudio a escala genmica de los efectos de un compuesto qumico/toxina sobre la expresin gnica, pero el concepto no ha dejado de evolucionar y ampliarse con la integracin de conocimientos y tecnologas procedentes de la genmica, la biologa estructural y la informtica. La quimiogenmica funcional emplea compuestos de sntesis qumica para estudiar in vivo la localizacin y funcin de las protenas a las que se unen de manera especfica. El anlisis y comparacin de secuencias genmicas mediante algoritmos bioinformticos
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permite inferir la estructura y funcin de las protenas y sus dominios, e identificar patrones de unin y de actividad que relacionan familias de compuestos con familias de protenas. Esto facilita el cribado de quimiotecas para seleccionar compuestos prometedores, y delimita considerablemente el rango de compuestos a testar, con el consiguiente ahorro de tiempo y costes. Otro campo de aplicacin es la identificacin, en hepatocitos in vitro y en modelos animales, de firmas genticas de toxicidad heptica para descartar en fase preclnica aquellos compuestos que ms adelante presentaran perfiles de toxicidad inaceptable. Interferencia de ARN (RNAi) Se trata de un mecanismo innato de control post-transcripcional de la expresin gnica, por el que ARN pequeos de doble cadena se unen de manera especfica a los ARNm induciendo su degradacin. Estos ARN inhibidores pueden disearse y sintetizarse en el laboratorio para inhibir la expresin de genes concretos. Con el desarrollo de libreras de RNAi que cubren la totalidad del genoma, ahora es posible inhibir de manera sistemtica y en paralelo miles de genes, y analizar los fenotipos asociados con la prdida de funcin de cada uno de ellos. Por su especificidad y bajo coste, esta tecnologa se est aplicando a la identificacin y validacin de biomarcadores y nuevos compuestos, as como en la bsqueda de nuevas dianas teraputicas, tales como genes esenciales para la supervivencia de clulas tumorales, genes responsables del fenotipo tumoral, genes supresores de tumor -en combinaciones letales sintticas-, y genes implicados en los mecanismos de sensibilidad y resistencia a frmacos. En lo que se refiere a posibles aplicaciones teraputicas de la RNAi, se han conseguido resultados muy prometedores en modelos murinos de la enfermedad de Huntington y de la esclerosis lateral amiotrfica, y se estn realizando los primeros ensayos clnicos en humanos para tratar la degeneracin macular asociada a la edad. Bioinformtica La catalogacin e interpretacin del volumen ingente de datos generado por las tcnicas de secuenciacin y anlisis de la expresin gnica a gran escala no sera posible sin la bioinformtica. Las dos principales reas de aplicacin de herramientas informticas son la creacin de bases de datos centralizadas y el desarrollo de algoritmos que permiten compa291
rar secuencias y establecer relaciones estructurales entre ellas, as como predecir la funcin de genes, protenas y compuestos nuevos a partir de sus homologas de secuencia con otras ya conocidas. Asimismo, la bioinformtica tiene especial relevancia en el anlisis e interpretacin de microarrays de ADN y mapas de protenas, dado que estas tcnicas generan decenas e incluso centenares de miles de datos en cada experimento. Firmas genticas como marcadores pronsticos y predictivos de respuesta a frmacos Como se ha comentado anteriormente, en el terreno del diagnstico, la gentica, la genmica, la protemica, etc, pueden acelerar la identificacin, cualificacin y validacin clnica de biomarcadores. Los biomarcadores juegan un importante papel en medicina, siendo ya piezas claves para el descubrimiento y desarrollo de frmacos. El reto para los biomarcadores es facilitar la valoracin de la eficacia y la seguridad de los frmacos de la forma ms precoz y consistente posible. Los marcadores bioqumicos y moleculares se han utilizado durante siglos para la caracterizacin y el diagnstico de las enfermedades. La utilizacin conjunta de biomarcadores clsicos y actuales incrementa la posibilidad de tener frmacos ms eficaces y seguros en un menor periodo de tiempo. Una definicin amplia de biomarcador es la que incluye todos los factores que pueden ser medidos objetivamente que sirven como indicadores de procesos biolgicos normales o patolgicos y que pueden ser utilizados para la monitorizacin de la respuesta a las intervenciones teraputicas. Los biomarcadores pueden aumentar el conocimiento del metabolismo de un frmaco, su mecanismo de accin, su eficacia y/o seguridad, facilitar la prediccin de la respuesta al tratamiento y profundizar en la definicin molecular de la enfermedad e informar de la evolucin de la misma. En el desarrollo de frmacos los biomarcadores pueden clasificarse en tres categoras que estn relacionadas entre s. Los biomarcadores farmacolgicos facilitaran el conocimiento de la farmacocintica, de la farmacodinamia y del mecanismo de accin del frmaco en un determinado paciente. Esta categora de marcadores ha sido, hasta hace poco, la ms frecuentemente utilizada en el desarrollo de nuevos frmacos. Sin embargo, el conocimiento ms profundo de las bases moleculares de la enferme292
dad, y con ella, de vas de sealizacin implicadas y nuevos candidatos para la intervencin teraputica, comienzan a cobrar enorme importancia otros dos tipos de marcadores. Los biomarcadores de enfermedad, ayudaran a conocer la predisposicin que puede tener un paciente a padecer una determinada patologa, pueden ayudar a la deteccin precoz de la misma, a evaluar el pronstico y a valorar la posibilidad de recurrencia. Los biomarcadores diagnsticos, facilitaran la eleccin del tratamiento para cada paciente y serviran para predecir y/o monitorizar la respuesta a ese tratamiento. Algunos marcadores bien conocidos y de amplia utilizacin en la prctica habitual, como HER2, pertenecen a ambas categoras, pues su sobreexpresin posee tanto valor pronstico (de evolucin del cncer de mama) como predictivo (de respuesta a trastuzumab). Por tanto el objetivo final sera identificar una serie de biomarcadores, que puedan caracterizar la enfermedad, que sean medidos de forma consistente y que ayuden a tomar decisiones precoces y correctas en la seleccin de frmacos. El desarrollo de biomarcadores implica realizar una evaluacin similar a la que se hace en el desarrollo de un nuevo frmaco; esto quiere decir que se trata de un proceso largo, complejo, y que adems requiere importantes recursos materiales y humanos. Los biomarcadores abren una nueva etapa en el desarrollo de frmacos. En la actualidad se realiza un desarrollo clsico, empezando desde la sntesis de la molcula, su estudio en animales de experimentacin, su paso al humano con las consiguientes fases de investigacin, hasta la comercializacin. Los biomarcadores pueden desarrollarse para ser utilizados en la fase preclnica facilitando la seleccin de modelos animales y de los compuestos lderes que se testarn, demostrando los mecanismos de accin in vitro e in vivo que pueden ser utilizados para predecir los efectos de los frmacos y el rgimen de tratamiento en humanos. En la fase de investigacin clnica, los biomarcadores pueden dar lugar a un desarrollo ms rpido de los frmacos y a una mayor selectividad de los pacientes a los que van dirigidos. Adicionalmente a lo comentado, se estn identificando perfiles de expresin gnica (las llamadas firmas genticas). La disponibilidad de tecnologas para el anlisis gentico de muestras de tejidos ha abierto la puerta para la caracterizacin molecular de las enfermedades. El objetivo de esta bsqueda es conseguir un mejor sistema para clasificar las patolog293
as, caracterizarlas, tener posibilidad de dar un pronstico ms certero e incrementar la habilidad para administrar el tratamiento ms adecuado a cada paciente. El concepto de firma gentica se ha desarrollado en los ltimos aos y ha adquirido especial importancia en el campo de la Oncologa, habiendo actualmente numerosas publicaciones en este sentido. Otras reas en las que se est trabajando con la firma gentica son la enfermedad de Alzheimer, el riesgo cardiovascular, etc. Como ejemplo prctico de cambio de uso de factores pronsticos clsicos a la utilizacin de factores moleculares, se puede citar el estudio MINDACT (Microarry In Node Negative Disease may Avoid Chemo Therapy). Este es un estudio multicntrico, prospectivo en fase III que evaluar el papel de la firma gentica pronstica de 70 genes en la caracterizacin de los pacientes con cncer de mama con buen y mal pronstico. Adicionalmente intentar identificar qu pacientes podran evitar el tratamiento con quimioterapia adyuvante sin afectar la supervivencia libre de metstasis a distancia. Otro importante ensayo clnico de validacin prospectiva de una firma gentica es el TAILORx. Este ensayo pretende evaluar el efecto de la quimioterapia en mujeres con un riesgo medio de recurrencia, determinado por el Oncotype Dx. Oncotype Dx ya se comercializa como un perfil de expresin gnica que cuantifica la probabilidad de recurrencia y el posible beneficio de la quimioterapia en pacientes con cncer de mama en estadIos I y II, sin ndulos, ER-positivo y tratadas con tamoxifeno. A pesar de haberse descrito varias decenas de firmas genticas con terico valor pronstico y predictivo en distintos tipos de tumores, existen todava diversos problemas que impiden su traslacin a la prctica clnica, como ha puesto de relieve una revisin reciente de Subramanian y Simon enfocada en las firmas genticas de cncer de pulmn. Para estos autores, los estudios publicados en este campo adolecen de problemas en su diseo, metodologa y plan de anlisis estadstico, entre otros. En particular, no plantean con claridad la pregunta de relevancia clnica a la que pretenden dar respuesta, ni tienen en cuenta los criterios clnico-patolgicos habitualmente empleados en la prctica clnica. En estas condiciones, tal vez no resulte sorprendente que ninguna de estas firmas pronsticas en cncer de pulmn sea un mejor predictor del riesgo que los criterios clnico-patolgicos habituales. Para que estas firmas genticas se incorporen al repertorio de tcnicas diagnsticas a disposicin del onclogo, ser
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imprescindible demostrar no slo su validez clnica (es decir, que sirven para estratificar el riesgo de los pacientes como pretenden), sino tambin su utilidad en el manejo clnico de los pacientes (es decir, que complementan y/o sustituyen a los criterios clnico-patolgicos proporcionando una evaluacin ms precisa del riesgo de aquellos grupos de pacientes de clasificacin incierta). Esto slo ser posible planteando los estudios de microarrays con una mayor exigencia metodolgica y estadstica, y una atencin mucho mayor a su posible relevancia clnica Biomarcadores y medicina personalizada Con el desarrollo imparable de la Medicina Personalizada, impulsada por los avances en el conocimiento que posibilitan las nuevas tecnologas de anlisis genmico y de secuenciacin, cabe preguntarse cul sea el momento ms adecuado para introducir los biomarcadores y la genmica en el desarrollo de frmacos. En el caso del cncer, ejemplo por excelencia de enfermedad compleja y heterognea, el concepto de Medicina Personalizada basada en biomarcadores y terapias dirigidas es una realidad desde hace aos, al menos en algunos de los tumores ms prevalentes. Es el caso, entre otros, de las parejas marcador/frmaco HER2/trastuzumab (cncer de mama y gstrico), EGFR/gefitinib-erlotinib (cncer de pulmn), CYP2D6/tamoxifeno (cncer de mama) y KRAS/cetuximab-panitumumab (cncer colorrectal), por citar slo algunos ejemplos. El xito de estos abordajes personalizados est conduciendo a una integracin cada vez mayor del desarrollo de frmacos y tests diagnsticos acompaantes, y a una incorporacin cada vez ms temprana de los biomarcadores en el desarrollo preclnico y clnico de nuevos frmacos. Muchos de los ejemplos citados en el prrafo anterior corresponden a la incorporacin de biomarcadores en estudios retrospectivos, o en estudios prospectivos pero realizados despus del registro del frmaco correspondiente sin restriccin de indicacin. Sin embargo, esta concepcin del desarrollo clnico como conducente a la aprobacin de un frmaco beneficioso para todos los pacientes afectados por una enfermedad (el concepto del blockbuster), est siendo abandonada en la actualidad en favor del desarrollo de frmacos dirigidos a subgrupos ms restringidos de pacientes, identificables mediante biomarcadores, en los
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que el frmaco resulte menos txico y mucho ms eficaz (frmacos denominados nichebusters). As, no es de extraar que el consenso actual sea que no slo es posible, sino conveniente, incorporar el conocimiento derivado de la gentica y la biologa molecular desde la fase I o, incluso, desde un estado algo ms precoz que se ha dado en llamar fase 0 y que trataremos a continuacin. En efecto, con ms de 800 agentes anticancerosos en desarrollo en la actualidad, y una cada vez mayor dificultad para reclutar pacientes para los ensayos fase I, nos encontramos en el momento idneo para optimizar el proceso mediante las nuevas herramientas que la genmica y la biologa molecular ponen a nuestro alcance. Tradicionalmente, los ensayos fase I estn destinados a evaluar la toxicidad y a determinar la dosis mxima tolerada de la molcula en investigacin. Sin embargo, a diferencia de los agentes citotxicos, la mayora de las nuevas terapias dirigidas actan a dosis mucho menores que la dosis mxima tolerada, y el beneficio clnico y la toxicidad no aumentan por igual al aumentar la dosis. De ah que los nuevos diseos de ensayos fase I pretendan evaluar los nuevos agentes no solo en cuanto a su toxicidad, sino tambin en cuanto a efectos moduladores sobre su diana molecular, as como posibles efectos antitumorales. Un ejemplo de este tipo de diseo se basa en el tradicional 3+3 de los ensayos fase I, pero adaptado para examinar la respuesta en lugar de la toxicidad. En este diseo, se trata de encontrar la dosis ms baja que permite obtener una respuesta (nivel de actividad) predeterminada. Otro campo de creciente importancia en el desarrollo clnico temprano es el de las combinaciones de molculas. Los ensayos fase I clsicos se realizan con un solo agente o molcula en investigacin, pero en la prctica clnica, cada vez son ms frecuentes las combinaciones de frmacos que actan sobre la misma diana o va de sealizacin, o sobre varias a la vez, con efectos teraputicos aditivos y en ocasiones sinrgicos. Hasta ahora, los ensayos de bsqueda de dosis en combinaciones se basaban en diseos de un solo brazo. En la actualidad, los nuevos diseos incluyen varios brazos de tratamiento, con frecuencia para investigar una dosis nica de uno de los agentes, en combinacin con mltiples dosis de un segundo agente. Una manera de incorporar el enfoque de Medicina Personalizada a los primeras fases de desarrollo clnico consiste en, enriquecer la poblacin de pacientes reclutados, buscando pacientes cuyos tumores expre296
san (o no) uno o ms marcadores determinados (mutacin especfica, sobreexpresin de una diana, etc.). Los estudios denominados fase 0 se llevan a cabo previamente a los ensayos clnicos fase I, y su principal utilidad es aportar criterios adicionales para decidir la entrada o no de una nueva molcula en el desarrollo clnico. Su principal ventaja es que, a diferencia de los estudios preclnicos clsicos, se realizan en humanos, siempre con grupos pequeos de menos de 10 pacientes, que son expuestos a la nueva molcula en investigacin durante un periodo de tiempo limitado (no superior a una semana). La Food and Drug Administration (FDA) norteamericana public en 2006 unas directrices para este tipo de estudios fase 0, y ya se han publicado resultados muy concluyentes obtenidos mediante este tipo de abordaje. (Figura 1)
Estudios de biomarcadores en el desarrollo clnico de nuevos frmacos El National Cancer Institute (NCI) estadounidense ha publicado recientemente unas directrices destinadas a la realizacin de todo el potencial que ofrece la incorporacin de biomarcadores al desarrollo clnico de nuevos frmacos. Estas directrices recomiendan realizar los estudios de biomarcadores conjuntamente con los estudios farmacocinticos clsicos, y
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priorizar aquellos biomarcadores para los que se disponga de una base cientfica slida que explique un posible mecanismo de accin con relevancia clnica, as como su toxicidad. Asimismo, para la determinacin analtica de estos marcadores, se recomienda utilizar, en la medida de lo posible ensayos robustos y bien caracterizados para su uso en humanos y/o muestras humanas. En este tipo de estudios, complejos desde el punto de vista conceptual y material, pero tambin logstico, debe destacarse el papel fundamental de la colaboracin entre las instituciones pblicas y privadas, y la utilizacin de laboratorios centrales de referencia que permitan estandarizar las metodologas de ensayo, reactivos, y calibradores. Hasta la fecha, la mayora de los estudios con biomarcadores han evaluado muestras de tumor obtenidas por biopsia, pero en muchos casos puede ser factible (y preferible) desarrollar biomarcadores medibles mediante tcnicas no invasivas como estudios de imagen, o en tejidos normales, o en sangre. Los protocolos de estudios de biomarcadores deben incluir informacin completa y detallada tanto sobre el propio biomarcador como sobre el ensayo analtico empleado para las determinaciones del mismo. En primer lugar, es importante proponer una hiptesis sobre la posible utilidad del biomarcador y su impacto en el desarrollo del nuevo agente teraputico. Otras consideraciones importantes son la validez y adecuacin del mtodo de determinacin analtica del biomarcador y los datos que apoyan la idoneidad (fit for purpose) del biomarcador y su cualificacin clnica. Adems, la propuesta del estudio debe contener informacin sobre la probabilidad de que el biomarcador sea relevante para la poblacin e intervencin del ensayo, y que se pueda medir de manera fiable y robusta en la poblacin y muestras del estudio. Los tamaos de muestra de los primeros ensayos clnicos son generalmente demasiado pequeos para generar conclusiones estadsticamente robustas sobre biomarcadores, aunque los resultados pueden ser enormemente informativos y de incalculable valor a la hora de orientar las siguientes fases del desarrollo clnico. Pueden distinguirse tres niveles de validacin de un marcador: validacin analtica, validacin clnica y utilidad clnica. La validacin analtica no requiere por lo general estudios prospectivos y consiste en demostrar la idoneidad de la prueba analtica empleada para determinar el biomarcador. En cambio, la validacin y la utilidad clnicas plantean muchos ms
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problemas ya que necesitan ser probadas en ensayos clnicos, preferentemente prospectivos, aunque en este punto hay controversia y hasta ahora las autoridades reguladoras europea y estadounidense han adoptado posiciones distintas al respecto. En la actualidad, la mayor parte de los programas de desarrollo clnico de nuevos frmacos contemplan la recogida de muestras de los pacientes para la realizacin de estudios de biomarcadores prospectivos y/o retrospectivos. Para ello, se empiezan a utilizar nuevos diseos de ensayos clnicos como los apuntados ms arriba, y que pasan por la estratificacin de pacientes en funcin del resultado de la determinacin de uno o ms marcadores, o, cuando la evidencia disponible lo permite, enriqueciendo la poblacin del ensayo reclutando nicamente pacientes positivos o negativos para uno o varios marcadores. Aspectos ticos y legales La Genmica y la Farmacogenmica, abren grandes perspectivas en la prevencin y el tratamiento de las enfermedades, al tiempo que presentan incertidumbres y plantean interrogantes de orden tico y legal por su potencial impacto sobre la dignidad, la libertad y los derechos de las personas. La secuenciacin de genomas humanos completos y su inclusin en diversas bases de datos de acceso pblico, representan hitos en la investigacin gentica, y son una buena oportunidad para estudiar las implicaciones ticas, sociales y clnicas de este tipo de informacin. Como se ha sealado, disponer de muestras biolgicas debidamente registradas y almacenadas es un requisito ineludible para la investigacin gentica, y para ello deben existir establecimientos de gestin pblica, o privada sin nimo de lucro, que acojan colecciones de muestras biolgicas organizadas como unidades tcnicas con criterios de calidad, orden y destino con fines teraputicos o de investigacin biomdica, es decir, que aseguren la idoneidad de la obtencin y del mantenimiento de las mismas. Merece la pena recordar que una muestra biolgica humana, es una parte de nuestro cuerpo separada del mismo, y a la vez un soporte de datos, ya que alberga cidos nucleicos, y contiene por lo tanto la dotacin gentica caracterstica y nica de una persona. Los datos potencialmente extrables de estas muestras por medio de estudios genticos presentan caractersticas especficas que los hacen diferentes de los datos de salud en general: ofrecen informacin cuya relevancia puede no ser obvia en el momento de
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obtenerse, as como sobre predisposiciones a enfermedades incluso en personas asintomticas; son constantes a lo largo de la vida, e incluso despus de muertos; se heredan: se comparten con la familia biolgica y se pueden transmitir a la descendencia. Todo lo anterior puede implicar conflictos de intereses y condicionamientos previos para el sujeto. Las tecnologas de secuenciacin del ADN, cada da son ms econmicas, y junto al previsible aumento de la disponibilidad y uso de tests genticos, no est lejano el da en que ser tcnicamente viable y econmicamente factible realizar de forma rutinaria el genotipado ms o menos extenso de un paciente o la secuenciacin ntegra de su genoma. En la medida en que nuestros datos genticos personales se vayan integrando dentro de los cuidados clnicos rutinarios, slo debern tenerse en cuenta en la toma de decisiones mdicas aquellos resultados de pruebas genticas clnicamente significativos. Por ello ser imprescindible una correcta formacin de los mdicos y otros profesionales sanitarios, que los capacite para integrar los resultados de las pruebas genticas en la toma de decisiones clnicas y para determinar cul es la mejor manera de presentar toda esta informacin gentica personal a los pacientes, incluidos los casos de aquellos que no quieran conocerla. La mayora de pases desarrollados cuenta con legislacin de distinto rango, alcance y naturaleza sobre anlisis genticos, biobancos y muestras biolgicas. No obstante, el esfuerzo legislador deber incrementarse para integrar tanto los avances tcnicos y cientficos como las demandas sociales y las conclusiones del debate ya en curso sobre las implicaciones ticas de la introduccin de estas tecnologas en la prctica clnica habitual. En conclusin el potencial del uso clnico de la informacin gentica es enorme; sin embargo, su correcta integracin en los cuidados clnicos rutinarios necesita contar con unas normas inequvocas, una colaboracin multidisciplinar y la rigurosa consideracin de todas las implicaciones ticas, sociales y clnicas. Conclusiones A partir de los avances en Genmica y Farmacogenmica, se estn poniendo las bases para la denominada Medicina Individualizada. Esta nueva concepcin de la Medicina, pretende generar una unin consistente entre el perfil gentico y molecular del individuo y el perfil clnico de la
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enfermedad, ayudando a los profesionales de la Medicina a personalizar el tratamiento de cada paciente, para administrar el medicamento adecuado, a las dosis correctas, y salvaguardar la eficacia y seguridad del mismo. Es importante resaltar que la Farmacogenmica, los tests genticos y otras tcnicas asociadas, no sern la panacea, ni debern ser aplicables a todos los pacientes en todas las patologas, lo que, adems de no ser costeefectivo en muchos casos, entrara en contradiccin con los fines perseguidos por el propio concepto de la Medicina Individualizada. Estamos ante un conjunto de nuevas herramientas muy potentes y capaces de proporcionar criterios para la toma de decisiones clnicas, y este sentido no radicalmente distintas a los valores de laboratorio, los datos de exploracin fsica, un electrocardiograma o una prueba de imagen. De esta manera, si en ocasiones el resultado de un test gentico ser el criterio de ms peso para orientar al clnico en el diagnstico y eleccin de tratamiento, en otras ser un criterio ms que complementar al resto. Nos encontramos en la actualidad en un punto de inflexin en la medicina clnica: cambiar de pruebas de diagnstico especficas para enfermedades concretas a ensayos mucho ms precisos que contemplan los subtipos moleculares de cada patologa, as como la variabilidad gentica individual. En el caso de las enfermedades complejas, todava no entendemos del todo los efectos, a menudo modestos, de las variantes genticas descubiertas, y en gran medida sus interacciones entre s y con factores exgenos que siguen sin conocerse. La creciente actividad en este rea de conocimiento, incluye campos como la genmica comparativa con ms de 300 genomas secuenciados, la genmica funcional referida al estudio sistemtico de la expresin de genes y a su control, la protemica, particularmente en composicin de organelas y deteccin de mapas de interaccin completos en proteomas, el estudio de la variabilidad individual con los proyectos de catalogacin sistemtica de SNPs (polimorfismos de un slo nucletido), elementos funcionales, modificaciones epigenticas, y otros tipos de variabilidad del genoma, y la determinacin de las bases genticas de las enfermedades complejas mediante estudios de asociacin a escala genmica. Al mismo tiempo, empiezan a desarrollarse aproximaciones globales como la biologa y la patologa de sistemas, que pretenden integrar el inmenso caudal de datos obtenido mediante estas tcnicas de anlisis masivo. La Bioinformtica es considerada como un pilar imprescindible en los
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proyectos de genmica y protemica, en los que es necesario procesar una cantidad ingente de informacin para organizar resultados, analizarlos, generar hiptesis y proponer nuevos experimentos. La gestin de la informacin en genmica se ha convertido en uno de los mayores retos a los que se enfrenta la tecnologa de la informacin en este comienzo de siglo. Las secuencias de genes y protenas, junto a la informacin experimental estn almacenadas en centenares de repositorios y bases de datos, que contienen informacin altamente especializada de composicin muy heterognea, que precisan del desarrollo de nuevas tecnologas que permitan la operacin integrada de todo lo anterior. Tambin ser crucial la estandarizacin y validacin de mtodos, condicin indispensable para su introduccin en la prctica clnica habitual. Toda la materia recogida en este captulo, est en permanente, imparable y rpido cambio, posiblemente ms que en otras muchas reas, por lo que slo hemos pretendido establecer unos conceptos bsicos, que permanezcan un tiempo, seguros de que exigirn del lector actualizacin constante.
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Captulo
Inspecciones de ensayos clnicos
Carmen Aguado Menndez
Jefe de rea de Investigacin Clnica y EPAS. Consejera de Sanidad. Comunidad de Madrid.
Esquema del captulo

Introduccin Inspecciones de ensayos clnicos Marco legal Inspectores de buena prctica clnica Normas comunes y procedimientos de inspeccin de buena prctica clnica Tipos de inspecciones de ensayos clnicos Procedimiento general para la realizacin de inspecciones de ensayos clnicos Inspecciones de ensayos clnicos a promotores Inspecciones de ensayos clnicos en centros de investigacin Consecuencias de las inspecciones Referencias bibliogrficas
Introduccin El presente captulo va dirigido a los profesionales que participan en la realizacin de ensayos clnicos con medicamentos de uso humano, especialmente promotores e investigadores, y a todos aquellos interesados en los aspectos legales y de control de la realizacin de ensayos clnicos. La investigacin clnica con medicamentos es una herramienta fundamental para el avance cientfico, pero tiene adems una importante dimensin econmica y social. Esta actividad requiere ineludiblemente la participacin de seres humanos y por ello, debido a la necesidad de conciliar investigacin clnica y proteccin de los sujetos sometidos a estudios clnicos, existe una estricta normativa reguladora que contempla su tratamiento jurdico, estableciendo con precisin las funciones y responsabilidades de todos los agentes implicados en su realizacin. Esta normativa establece, entre otros aspectos, las competencias en materia de inspeccin que ostentan las autoridades reguladoras. A lo largo del captulo se desarrollan los aspectos generales de la inspeccin de ensayos clnicos y el marco legal que regula esta actividad. Se contemplan tambin los requisitos de formacin y cualificacin de los inspectores de Buena Prctica Clnica (BPC) y las normas comunes y procedimientos de las inspecciones de BPC. A continuacin se describen los principales aspectos a comprobar en la inspeccin de promotores de ensayos clnicos y centros de investigacin, finalizando con un apartado dedicado a las consecuencias de las inspecciones de ensayos clnicos. Los principales trminos utilizados en este captulo se definen en las normas de BPC vigentes actualmente en la Unin Europea (CPMP/ICH/135/95) como: Autoridades reguladoras: Organismos que tienen el poder de legislar. En la gua de BPC de la ICH, esta expresin incluye a las autoridades que revisan los datos clnicos presentados y aquellas que realizan inspecciones. Buena Prctica Clnica (BPC): norma internacional de calidad tica y cientfica aplicable al diseo, realizacin, registro y comunicacin de los ensayos clnicos en los que participen seres humanos. Comit tico de Investigacin Clnica (CEIC): Organismo independiente constituido por profesionales sanitarios y miembros no sanitarios, encargado de velar por la proteccin de los derechos, la seguridad y el
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bienestar de los sujetos que participan en un ensayo clnico y de proporcionar una garanta pblica al respecto mediante, entre otras, la evaluacin y emisin de un dictamen referente al protocolo del ensayo, la idoneidad del investigador, la adecuacin de las instalaciones, as como los mtodos y materiales que sern utilizados para obtener y documentar el consentimiento informado de los sujetos del ensayo. Cumplimiento: la observancia de todos los requisitos relacionados con el ensayo, de las normas de BPC y de la normativa vigente. Documentos fuente: Documentos originales, datos y registros, p.ej. historias clnicas, grficas clnicas y administrativas, informes de laboratorio, memorando, diarios de los sujetos, cuestionarios de evaluacin, registros de dispensacin de frmacos, datos registrados por instrumentos informatizados, copias o transcripciones certificadas despus de su verificacin como copias exactas, microfichas, negativos fotogrficos, microfilms o medios magnticos, radiografas, archivos de los sujetos y registros guardados en la farmacia, en los laboratorios y en los departamentos mdicotcnicos implicados en el ensayo clnico. Garanta de calidad: Todas aquellas actividades planificadas y sistematizadas que se establecen para asegurar que el ensayo se realiza y que los datos se generan, documentan (registran) y comunican conforme a la gua de la Buena Prctica Clnica y la normativa pertinente. Inspeccin: Revisin oficial por una autoridad competente de los documentos, las instalaciones, los archivos, los sistemas de garanta de calidad y cualesquiera otros elementos que la autoridad competente considere relacionados con el ensayo clnico y que puedan encontrarse en el lugar del ensayo, en las instalaciones del promotor y/o del organismo de investigacin por contrato, o en cualquier otro establecimiento que la autoridad competente considere oportuno inspeccionar. Procedimientos Normalizados de Trabajo (PNT): Instrucciones escritas y detalladas para lograr la uniformidad en la realizacin de una funcin especfica. Requisitos legales pertinentes: Cualquier ley o normativa dirigida a la realizacin de ensayos clnicos con medicamentos en investigacin. Inspecciones de ensayos clnicos Se define la inspeccin de ensayos clnicos con medicamentos como la revisin oficial por una autoridad competente de los documentos, las ins308
talaciones, los archivos, los sistemas de garanta de calidad y cualesquiera otros elementos que la autoridad competente considere relacionados con el ensayo clnico y que puedan encontrarse en el lugar del ensayo, en las instalaciones del promotor y/o del organismo de investigacin por contrato, o en cualquier otro establecimiento que la autoridad competente considere oportuno inspeccionar. Las inspecciones de ensayos clnicos pueden tener lugar: a) Antes, durante o despus de la realizacin de los ensayos clnicos. b) Como parte de la verificacin de las solicitudes de autorizacin de comercializacin de un medicamento. c) Como seguimiento de stas. Las inspecciones de los ensayos clnicos se realizan con un triple objetivo: a) Determinar si el ensayo se realiza de conformidad con las normas de Buena Prctica Clnica. b) Determinar si el ensayo se realiza cumpliendo los requisitos legales pertinentes. c) Determinar si el ensayo se realiza de acuerdo con el protocolo del estudio aprobado por la autoridad reguladora y con los procedimientos normalizados de trabajo del promotor. Mediante las inspecciones, la autoridad reguladora comprueba si durante la realizacin de un ensayo clnico se han respetado los derechos, seguridad y bienestar de los participantes en el ensayo y si los datos obtenidos son fiables. Se trata en definitiva de garantizar la proteccin de los sujetos del ensayo y la credibilidad de los resultados, evitando errores y fraudes. Marco legal En el mbito de la Unin Europea el marco legal en materia de inspeccin de ensayos clnicos se contempla en dos Directivas: Directiva 2001/20/CE del Parlamento Europeo y del Consejo, de 4 de abril de 2001, relativa a la aproximacin de las disposiciones legales, reglamentarias y administrativas de los Estados miembros sobre la aplicacin de buenas prcticas clnicas en la realizacin de ensayos clnicos de medicamentos de uso humano, y Directiva 2005/28/CE de la Comisin de 8 de abril de 2005, por la que se establecen los principios y las directrices detalladas de las buenas prcticas clnicas respecto a los medicamentos en investigacin
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de uso humano, as como los requisitos para autorizar la fabricacin o importacin de dichos productos. As, la Directiva 2001/20/CE establece en sus considerandos que la verificacin de la conformidad con las buenas prcticas clnicas y la inspeccin de los datos, la informacin y los documentos para comprobar que han sido producidos, registrados y comunicados correctamente, son indispensables para justificar la participacin de seres humanos en los ensayos clnicos. El artculo 15 de esta Directiva constituye el marco legal para la realizacin de las inspecciones de ensayos clnicos en los pases de la Unin Europea, estableciendo que los Estados miembros designarn inspectores encargados de inspeccionar los lugares relacionados con la realizacin de los ensayos clnicos y, en concreto, el centro o centros de ensayo, el lugar de fabricacin del medicamento en investigacin, cualquier laboratorio de anlisis utilizado en el ensayo clnico y/o las instalaciones del promotor. Asimismo se contemplan los procedimientos a seguir en la realizacin de las inspecciones, los informes de inspeccin, la cualificacin de los inspectores y la posibilidad de realizar estas inspecciones en terceros pases fuera de la Unin Europea. Estos aspectos son ms ampliamente desarrollados en la Directiva 2005/28/CE. En nuestro pas la Ley 29/2006, de 26 de julio, de garantas y uso racional de los medicamentos y productos sanitarios, dedica su Ttulo III a las garantas de la investigacin de los medicamentos de uso humano. As, establece que todos los ensayos clnicos, incluidos los estudios de biodisponibilidad y bioequivalencia, deben ser diseados, realizados y comunicados de acuerdo con las normas de buena prctica clnica y con respeto a los derechos, la seguridad y el bienestar de los sujetos del ensayo, que prevalecern sobre los intereses de la ciencia y la sociedad. En este sentido asigna a las Administraciones sanitarias facultades inspectoras en materia de ensayos clnicos, pudiendo investigar incluso las historias clnicas individuales de los sujetos del ensayo. Asimismo, podrn realizar la interrupcin cautelar del ensayo comunicndolo de inmediato a la Agencia Espaola de Medicamentos y Productos Sanitarios. Las exigencias de la Directiva 2001/20/CE se incorporaron a la legislacin espaola a travs del Real Decreto 223/2004, de 6 de febrero, por el que se regulan los ensayos clnicos con medicamentos. Esta norma dedica su Captulo IX a la verificacin del cumplimiento de las
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normas de buena prctica clnica, que se llevar a cabo a travs de las oportunas inspecciones por la Agencia Espaola de Medicamentos y Productos Sanitarios y por las autoridades sanitarias de las Comunidades Autnomas. Finalmente la Orden SCO/256/2007, de 5 de febrero, parcialmente modificada por la Orden SCO/362/2008, de 4 de febrero, incorpora a nuestra legislacin las exigencias de la Directiva 2005/28/CE, que define los principios y directrices detalladas de la buena prctica clnica, siendo los inspectores los que garantizan en la prctica el carcter efectivo de dichas disposiciones, para lo cual deben estar debidamente cualificados, debiendo asimismo ser detallados y transparentes los procedimientos de inspeccin. Al mismo tiempo, y en el mbito de sus competencias, algunas Comunidades Autnomas han publicado normativa referente a ensayos clnicos en desarrollo de la legislacin nacional. Inspectores de buena prctica clnica La Directiva 2005/28/CE y por consiguiente la Orden SCO/256/2007, determinan normas y criterios mnimos para la cualificacin de los inspectores, en particular en relacin con sus estudios y su formacin. Para la realizacin de inspecciones se exige formacin universitaria en farmacia, medicina, farmacologa, toxicologa u otras disciplinas pertinentes. Son las administraciones sanitarias las que deben garantizar la formacin y la cualificacin de los inspectores, as como la experiencia necesaria para llevar a cabo una inspeccin. La formacin debe abarcar, entre otros, los siguientes aspectos: - Principios y procedimientos referentes al desarrollo de medicamentos y de investigacin clnica. - Legislacin europea y nacional de ensayos clnicos. - Directrices aplicables a la realizacin de ensayos clnicos. - Procedimientos y sistemas de registro de datos clnicos. - Organizacin y regulacin del sistema de asistencia sanitaria. Asimismo los inspectores de buena prctica clnica deben firmar un documento de confidencialidad antes de iniciar sus actividades como inspector, respetando en todo caso lo establecido en nuestra legislacin referente a proteccin de datos de carcter personal.
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El ejercicio de la actividad inspectora es incompatible con cualquier tipo de intereses econmicos directos derivados de la investigacin clnica, as como de la fabricacin, elaboracin, distribucin y comercializacin de los medicamentos. Normas comunes y procedimientos de inspeccin de buena prctica clnica En nuestro pas las inspecciones de buena prctica clnica se deben realizar de conformidad con los criterios y documentos sobre inspecciones de la Agencia Europea de Medicamentos, a fin de facilitar el reconocimiento mutuo de las conclusiones de estas inspecciones dentro de la Unin Europea. Los inspectores deben ajustarse en su actividad a procedimientos normalizados de trabajo que respeten las directrices europeas. Por ello, debido por una parte a la organizacin del Estado en Comunidades Autnomas con la consiguiente distribucin constitucional de competencias en materia de ordenacin y ejecucin de legislacin farmacutica existente en nuestro pas, y por otra a la necesidad de Espaa de cumplir con las exigencias europeas e internacionales en esta materia, se constituye en 1999 el Comit Tcnico de Inspeccin (CTI), integrado por las estructuras responsables de la Inspeccin Farmacutica de cada una de las Comunidades Autnomas y de la Administracin del Estado, con la finalidad de armonizar las pautas y los procedimientos de actuacin en materia de inspeccin farmacutica, y establecer unos criterios nicos para la evaluacin del cumplimiento de las exigencias legales en este tema. El mbito de actuacin de la Inspeccin Farmacutica exige una armonizacin de actividades, procedimientos y criterios entre las distintas inspecciones con el objetivo de establecer programas uniformes de actuacin, exigencias iguales en las actuaciones y sistemas de evaluacin comunes que garanticen obligaciones equivalentes para idnticas actividades, independientemente de las estructuras responsables de la Inspeccin Farmacutica que intervengan. El CTI es, por tanto, un rgano de coordinacin tcnica y de intercambio de informacin en materia de Inspeccin Farmacutica. Es tambin el encargado de garantizar la homogeneidad de criterios y actuaciones inspectoras de los Servicios de inspeccin de la Agencia Espaola de
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Medicamentos y Productos Sanitarios y de los rganos competentes de las Comunidades Autnomas. En el seno de este Comit funcionan varios grupos de trabajo, y entre ellos el grupo Tcnico de Inspeccin de BPC, donde se discuten y elaboran los procedimientos normalizados de trabajo que deben utilizarse en las inspecciones de buena prctica clnica, as como guas de desarrollo de inspecciones, formatos y contenidos mnimos de los informes de inspeccin, etc. Todos estos documentos son posteriormente aprobados por el CTI. En este Comit se discute y aprueba tambin un Plan coordinado de inspecciones de ensayos clnicos, generalmente de carcter bianual, en el que participan inspectores de la Agencia Espaola de Medicamentos y Productos Sanitarios y de las Comunidades Autnomas, con objetivos, criterios de actuacin y procedimientos comunes. Las inspecciones se pueden hacer, entre otras, al centro de investigacin, al lugar de fabricacin del medicamento en investigacin, a cualquier laboratorio de anlisis utilizado en el ensayo clnico, a las instalaciones del promotor y/o de las organizaciones o empresas de investigacin implicadas por contrato en el ensayo y al Comit tico de Investigacin Clnica. Finalizada la inspeccin se elabora el correspondiente informe que debe ser enviado al inspeccionado, concedindole un plazo de alegaciones. Tipos de inspecciones de ensayos clnicos Atendiendo a los fines de la inspeccin se pueden diferenciar dos tipos de inspecciones de ensayos clnicos: - Especficas o motivadas: son inspecciones que se realizan a peticin de una autoridad reguladora para aclarar determinados aspectos en la realizacin de un ensayo clnico que forma parte del dossier de una solicitud de comercializacin de un medicamento o para comprobar el cumplimiento de las normas de BPC en el desarrollo de un ensayo clnico. Tambin se encuadran en este grupo las inspecciones motivadas por una denuncia. Esta denuncia puede ser presentada por sujetos del ensayo, por el Comit tico de Investigacin Clnica, por el centro investigador o por el propio promotor que considere que en la realizacin del ensayo se estn incumpliendo las exigencias legales. - Sistemticas: son inspecciones que se realizan de forma rutinaria, se llevan a cabo con carcter peridico para comprobar el cumplimiento
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de las normas de BPC y de la legislacin en los ensayos clnicos. Normalmente se trata de inspecciones programadas que forman parte de planes de inspeccin de mbito nacional o autonmico. Procedimiento general para la realizacion de inspecciones de ensayos clnicos Antes de iniciar la inspeccin de un ensayo clnico, est finalizado o no, el equipo inspector revisa y estudia la documentacin relativa al ensayo, fundamentalmente el protocolo y modificaciones, el manual del investigador, el cuaderno de recogida de datos (CRD), los documentos relativos a la autorizacin, los contratos si los hubiera de delegacin de responsabilidades en Organizaciones de Investigacin por Contrato (CRO), los procedimientos normalizados de trabajo aplicables al ensayo, etc. Evidentemente, todo ello puede variar en funcin de que se trate de la inspeccin a un promotor, un centro de investigacin o un Comit tico de Investigacin Clnica. Una vez realizada esta revisin los inspectores elaboran el plan de la inspeccin, que determina el objetivo y alcance de la misma y los aspectos y documentacin a revisar as como las instalaciones. Las inspecciones de ensayos clnicos son generalmente anunciadas con antelacin a la parte inspeccionada, salvo que existan circunstancias o aspectos a aclarar que no hagan aconsejable este anuncio previo. La inspeccin comienza con una reunin inicial entre el equipo inspector y los responsables del centro inspeccionado. Si se trata de una inspeccin a un promotor es conveniente que estn presentes el director mdico, el responsable de la monitorizacin y el responsable de calidad. En los casos en que exista alguna CRO que colabore en la realizacin del ensayo clnico, es aconsejable tambin la presencia del responsable de la empresa. Si la inspeccin se realiza en un centro de investigacin deberan estar presentes el equipo investigador y el Gerente/Director mdico del centro. El objetivo de esta reunin inicial es presentar al equipo inspector y exponer el objetivo, alcance y marco legal de la inspeccin. Se facilita a los inspeccionados informacin sobre el mtodo y los procedimientos utilizados para llevar a cabo la inspeccin y se presenta el plan de la inspeccin, comunicando las fechas y horas previstas de las reuniones intermedias y final. En esta reunin inicial se debe identificar la distribucin de funciones y
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tareas para la realizacin del ensayo clnico entre los implicados en la realizacin del ensayo y confirmar la disponibilidad de los recursos, documentacin y medios necesarios para llevar a cabo la inspeccin. Finalizada esta reunin se inicia la inspeccin, recabando la informacin necesaria para responder a los objetivos planteados. Esta informacin se obtiene fundamentalmente de la revisin de documentos relacionados con el ensayo, de entrevistas mantenidas con los responsables de cada una de las fases y de la comprobacin de las instalaciones y equipamiento utilizado para la realizacin del ensayo. Las observaciones realizadas en la inspeccin deben estar suficientemente documentadas. Si es preciso se pueden obtener copias de los registros que contengan inconsistencias o que reflejen el incumplimiento de la legislacin vigente o de las normas de BPC. La negativa del inspeccionado al acceso del equipo inspector a los registros o archivos, a la realizacin de copias de documentos, la ocultacin de informacin o la prohibicin del acceso a determinadas reas a las que el inspector pueda tener legalmente acceso, deber incluirse en el acta de la inspeccin, ya que podra considerarse un retraso o impedimento de la actuacin inspectora, lo que sera sancionable conforme a lo establecido en la Ley 29/2006, de 26 de julio. Finalizada la inspeccin se realiza una reunin final entre los inspectores y los inspeccionados. El objetivo principal de esta reunin es presentar las deficiencias y/o desviaciones observadas a los inspeccionados, si bien algunas deficiencias pueden ser detectadas posteriormente tras el anlisis que el inspector haga de la documentacin retirada durante la inspeccin. Se levanta acta de la inspeccin realizada donde se reflejan los datos identificativos del centro, las personas que han asistido a la inspeccin, las actuaciones realizadas y la documentacin retirada. Tambin pueden hacerse constar las desviaciones ms destacadas. Copia del acta se entrega a los inspeccionados. En esta reunin tambin se informa de los plazos establecidos en la normativa vigente para elaborar y remitir el informe de la inspeccin, as como de los plazos para mostrar conformidad o emitir alegaciones al contenido del informe. Posteriormente los inspectores redactan el informe de la inspeccin, que es considerado preliminar hasta que el inspeccionado emita sus alegaciones. En funcin de la aceptacin o no de estas alegaciones el informe preliminar puede ser modificado o elevado a definitivo.
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Inspecciones de ensayos clnicos a promotores Son inspecciones que se realizan a los promotores de ensayos clnicos para comprobar que en el ensayo clnico inspeccionado se han observado las normas de BPC, la legislacin vigente y el protocolo del ensayo aprobado por la autoridad reguladora. Estas inspecciones pueden incluir a una Organizacin de Investigacin por Contrato en el caso de que el promotor haya delegado alguna de sus responsabilidades. Estas inspecciones pueden ser de dos tipos: 1. Inspeccin general del sistema del promotor. 2. Inspeccin especfica de un ensayo clnico. Con carcter general los principales aspectos a comprobar en cada una de estas inspecciones son los siguientes (si bien pueden variar en funcin del objetivo concreto de la inspeccin): Inspeccin general del sistema del promotor El objetivo de esta inspeccin es evaluar el sistema de garanta y control de calidad establecido por el promotor y/o la CRO para asegurar que los ensayos sean realizados y los datos generados, documentados y comunicados de acuerdo con el protocolo, las normas de BPC y la normativa vigente. Esta responsabilidad del promotor viene definida en el artculo 35 del Real Decreto 223/2004. En este caso los aspectos a revisar seran los siguientes: Organizacin y personal El objetivo es verificar si el promotor tiene una estructura organizativa definida y suficiente para llevar a cabo actividades de investigacin clnica, si el personal es suficiente y si ese personal est suficientemente formado y cualificado para las funciones que desarrolla. Por ello se debe comprobar: - El organigrama de la empresa, identificando al personal clave de cada rea. - La descripcin de funciones y responsabilidades entre el personal implicado en la realizacin de ensayos clnicos, su formacin y cualificacin y la descripcin de los puestos de trabajo. - La independencia de la Unidad de Garanta de Calidad.
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Instalaciones y equipos Se evalan las instalaciones destinadas a archivo de documentacin y custodia de medicamentos en investigacin, as como los equipos utilizados. Procedimientos normalizados de trabajo Se verifica si el promotor/CRO dispone de Procedimientos normalizados de trabajo para todas las actividades relacionadas con la realizacin de ensayos clnicos, la sistemtica seguida para su elaboracin, revisin, actualizacin y distribucin, si son conocidos por el personal implicado en los ensayos y si son aplicados de manera efectiva. Se comprueba si existen procedimientos escritos para las siguientes actividades: - Procedimientos de garanta de calidad. - Inicio y cierre del ensayo clnico: preparacin de documentacin, seleccin de investigadores, cumplimiento de requisitos legales, etc. - Monitorizacin. - Suministro y gestin de medicamentos en investigacin clnica. - Seguridad y comunicacin de acontecimientos adversos. - Tratamiento de datos e informe final del ensayo. - Uso de sistemas informticos. - Gestin y archivo de documentacin. Inspeccin especfica de un ensayo clnico El objetivo de esta inspeccin es comprobar que el ensayo clnico se ha realizado y los datos se han generado, documentado, registrado y comunicado conforme a lo establecido en el protocolo del ensayo, las normas de BPC y la legislacin aplicable. Tambin se comprueba la adecuacin de las actividades del ensayo a los procedimientos establecidos por el promotor. Para ello, adems de los tres puntos reseados en el apartado anterior, relativos a organizacin y personal, instalaciones y equipos y procedimientos normalizados de trabajo, los principales aspectos a comprobar en esta inspeccin seran: Aspectos legales y administrativos del ensayo: se trata de verificar si se ha dado cumplimiento a las exigencias legales relativas a la realizacin del ensayo. Para ello se debera comprobar:
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- Existencia de informe favorable del Comit tico de Investigacin Clnica. - Autorizacin de la Agencia Espaola de Medicamentos y Productos Sanitarios. - Aprobacin de modificaciones relevantes al protocolo. - Contratos de delegacin de funciones suscritos por el promotor. - Seleccin de investigadores. - Formacin e informacin facilitada a los investigadores. - Contratos para la realizacin del ensayo en los centros. - Existencia de seguro de responsabilidad civil. Monitorizacin del ensayo a fin de verificar si el promotor ha vigilado adecuadamente el desarrollo del ensayo. Para ello se debera comprobar: - Las actividades de monitorizacin, verificando si se han realizado conforme a los procedimientos normalizados de trabajo del promotor y de acuerdo con el plan de monitorizacin del ensayo. - La formacin y cualificacin del personal responsable de las actividades de monitorizacin . - La existencia de los informes de monitorizacin y su adecuacin a los procedimientos del promotor y a las normas de BPC. - La deteccin de deficiencias y la adopcin de las medidas necesarias para corregirlas. Medicamento en investigacin: se trata de comprobar si el sistema de gestin de muestras en investigacin del promotor se adecua a las normas de BPC y a la normativa de aplicacin, as como si los medicamentos en investigacin cumplen las normas de correcta fabricacin. Para ello se debera comprobar: - Resultados de control de calidad de los lotes de medicacin. - Los registros del promotor sobre suministro, utilizacin, devoluciones y destruccin de las muestras de investigacin. - La existencia de normas sobre la correcta custodia, distribucin y utilizacin del medicamento en investigacin y si stas han sido facilitadas al investigador principal y al Servicio de Farmacia. - La trazabilidad de la medicacin del ensayo utilizada. Seguridad y comunicacin de acontecimientos adversos, para compro318
bar los procedimientos para la revisin y comunicacin a las autoridades sanitarias, investigadores y Comits ticos de Investigacin Clnica de los hallazgos que se detecten durante el ensayo. Tambin se debe comprobar las normas y procedimientos relativos a la rotura de cdigos de asignacin de tratamientos. Tratamiento de los datos e informe final del ensayo, con el objetivo de evaluar como se realiza la gestin de los resultados del ensayo, su trazabilidad y su comunicacin en el informe final. Para ello ser preciso comprobar: - El estado de validacin de los sistemas informticos utilizados. - La gestin de los datos desde el CRD hasta la base de datos del ensayo, verificando los registros, la entrada de datos, su control de calidad, la validacin y el cierre de la base de datos. - Verificar la trazabilidad y fiabilidad de los datos del informe final del ensayo. Publicaciones, con el objetivo de comprobar si los datos del ensayo se han publicado en revistas cientficas o medios acreditados. Auditoras de las actividades del ensayo para comprobar si el promotor ha auditado el ensayo y si esas auditoras se han llevado a cabo de conformidad con su sistema garanta de calidad y el plan de auditorias de la empresa. Para ello se debera comprobar si: - Existe una unidad de garanta de calidad, su funcionamiento e independencia de las actividades auditadas. - Se han auditado los puntos crticos de la realizacin del ensayo, as como la formacin y capacitacin de los auditores. - Existen informes de las auditoras, as como los procedimientos para gestionar y resolver los incumplimientos detectados. - Existen certificados de las auditoras, comprobando la fiabilidad y trazabilidad de los datos con los registros de la auditora. Archivo de la documentacin del ensayo para determinar si se custodia debidamente archivada, asegurando su integridad y conservacin durante el tiempo legalmente establecido.
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Inspecciones de ensayos clnicos en centros de investigacion El objetivo de estas inspecciones es comprobar en el centro de investigacin si un ensayo clnico determinado se ha realizado ajustndose al protocolo autorizado, a las normas de BPC y a la normativa legas vigente. La seleccin de los aspectos a comprobar depender de cada solicitud de inspeccin si bien, con carcter general, los aspectos a verificar son los siguientes: Aspectos legales y administrativos. Se debe comprobar la existencia y/o cumplimentacin de los siguientes puntos: - Informe favorable del CEIC correspondiente, autorizacin de la Agencia Espaola de Medicamentos y Productos Sanitarios, conformidad de la Direccin del centro y contrato firmado entre el promotor y el centro. Todos estos documentos deben ser anteriores al inicio del ensayo en el centro de investigacin. - Comunicaciones y autorizaciones de las modificaciones al protocolo del ensayo anteriores a la implementacin de las mismas. - Existencia de registro de firmas del equipo investigador y delegacin de funciones del investigador principal en los colaboradores en caso de que se haya producido. - Currculum vitae del investigador principal y colaboradores que permita determinar una formacin y capacitacin suficiente para realizar las funciones asignadas en el ensayo. - Existencia de seguro del ensayo u otra garanta financiera que cubra los daos y perjuicios que como consecuencia del ensayo puedan resultar para los sujetos incluidos. Documentos del ensayo. Existencia en el archivo del investigador del protocolo inicial y modificaciones, as como firma de su aceptacin por el promotor y los investigadores, Cuaderno de recogida de datos, documentos relativos al consentimiento informado, procedimiento y material utilizado para el reclutamiento. Consentimiento informado de los sujetos. Se trata de verificar si todos los sujetos incluidos en el ensayo han prestado su consentimiento de acuerdo con las normas de BPC y la legislacin vigente. Para ello se debe comprobar:
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- Que todos los sujetos han dado su consentimiento mediante el procedimiento establecido, que la hoja de informacin y formulario utilizados se corresponden con la ltima versin aprobada por el CEIC, que existe el correspondiente formulario fechado y firmado por el sujeto, identificando a la persona que lo obtuvo y que la fecha de este consentimiento es anterior a la inclusin del paciente en el ensayo. En caso de dudas sobre la existencia o forma de obtencin de dicho consentimiento puede ser necesario entrevistar al sujeto para aclarar esas dudas. Cumplimiento del protocolo. Se debe comprobar que el investigador dispone de la lista de sujetos incluidos en el ensayo y que stos son identificables. Para un nmero determinado de sujetos se comprobar que: - Los sujetos cumplen todos los criterios de inclusin y ninguno de exclusin. - En la historia clnica del sujeto consta su participacin en el ensayo - Se ha cumplido el calendario de visitas establecido en el protocolo del ensayo as como las pruebas y determinaciones exigidas en el protocolo del estudio. - Los datos de seguridad y eficacia registrados se corresponden con los datos originales, as como si el procedimiento de recogida de datos y su comunicacin al promotor fue adecuado. - Existencia y registro de tratamientos concomitantes y su adecuacin a lo establecido en el protocolo. - Utilizacin del medicamento en investigacin siguiendo las indicaciones recogidas en el protocolo. - Estn debidamente anotados y documentados los abandonos prematuros del ensayo, y que han sido comunicados al promotor. Para la comprobacin de estos aspectos ser necesario contrastar los datos reflejados en los CRD con los documentos fuente, principalmente las historias clnicas, registros de admisin del centro, resultados de laboratorio, etc. para valorar su exactitud y consistencia. Tambin es preciso comprobar la existencia de correcciones en los CRD, verificando que stas han sido realizadas y firmadas por personas autorizadas y que no ocultan los datos originales. Gestin del medicamento en investigacin. Se trata de comprobar que la recepcin, conservacin y dispensacin del medicamento en investigacin
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se ha realizado de acuerdo con las instrucciones facilitadas por el promotor y con lo reflejado en el protocolo del ensayo. Para ello se verifica: - Las condiciones de custodia y conservacin del medicamento en investigacin en el Servicio de Farmacia, as como la existencia de registros del mismo. - Los registros de recepcin, almacenamiento, dispensacin y devolucin del medicamento en investigacin, que deben estar firmados y fechados por la persona responsable, permitiendo la trazabilidad del medicamento en investigacin. - Procedimiento de randomizacin de la medicacin y de rotura de ciego por cuestiones de seguridad, comprobando los registros correspondientes. Archivo de la documentacin del ensayo en el centro. Se debe comprobar si las condiciones son adecuadas para garantizar su correcta conservacin y confidencialidad, revisando: - El sistema de archivo de la documentacin en el centro: procedimiento, accesibilidad, seguridad, existencia de un responsable, etc. - Existencia de los documentos esenciales determinados por las normas de BPC de los ensayos cnicos del centro. Laboratorio de anlisis en el que se hayan procesado los especmenes obtenidos de los sujetos del ensayo, comprobando si cumple con los requisitos legales para su funcionamiento y rene las condiciones adecuadas para asegurar la calidad de los anlisis que realiza. Monitorizacin del ensayo. Se debe comprobar que: - Existen informes de monitorizacin del centro. - La frecuencia con que se han realizado las visitas y si sta se adecua a los procedimientos del promotor y al plan de monitorizacin del ensayo. - Se han corregido o subsanado las deficiencias y/o desviaciones detectadas en las visitas de monitorizacin. Consecuencias de las inspecciones Una vez finalizada la inspeccin de un ensayo clnico, si se han detectado desviaciones stas se clasifican en (Grading of findings of GCP
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Inspections realizado por el grupo de inspectores de BPC de la EMEA (Ad hoc meeting of GCP Inspection Services)): 1. Crticas o muy graves: Procedimientos o prcticas que afectan adversamente los derechos, seguridad o bienestar de los sujetos y/o la calidad e integridad de los datos. Pueden tener como consecuencia rechazar los datos y/o emprender acciones legales. Desviaciones clasificadas como crticas pueden incluir un conjunto de desviaciones graves, poca calidad de los datos y/o ausencia de documentos originales. El fraude se incluye en este grupo. 2. Mayores o graves: Procedimientos o prcticas que podran afectar adversamente los derechos, seguridad o bienestar de los sujetos y/o la calidad e integridad de los datos. Pueden tener como consecuencia rechazar los datos y/o emprender acciones legales. Desviaciones clasificadas como graves pueden incluir un patrn de desviaciones y/o numerosas desviaciones leves. 3. Leves: Procedimientos o prcticas que no se espera que afecten adversamente los derechos, seguridad o bienestar de los sujetos y/o la calidad e integridad de los datos. Los hallazgos menores indican la necesidad de mejorar los procedimientos, las condiciones, o las prcticas realizadas, si bien muchas desviaciones leves podran indicar una mala calidad y la suma podra considerarse como una desviacin grave con sus consecuencias. Si como consecuencia de las desviaciones detectadas se emprendiesen acciones legales, es de aplicacin el rgimen sancionador contemplado en el Ttulo VIII de la Ley 29/2006, de 26 de julio, de garantas y uso racional de los medicamentos y productos sanitarios. Concretamente el artculo 101 se refiere a las infracciones en materia de ensayos clnicos y el artculo 102 a las sanciones aplicables. As, a modo de ejemplo, se tipifican como infracciones graves el incumplimiento por parte del promotor de los plazos de comunicacin a las autoridades sanitarias de las reacciones adversas graves e inesperadas ocurridas en un ensayo clnico o facilitar al CEIC o a las autoridades sanitarias informacin y/o documentacin relacionada con un ensayo clnico no veraz o que de lugar a conclusiones inexactas. La citada Ley tipifica como infracciones muy graves, entre otras, realizar ensayos clnicos sin la previa autorizacin administrativa, sin con323
sentimiento del sujeto del ensayo o sin suscribir un seguro o garanta financiera. Respecto a la realizacin de un ensayo clnico sin ajustarse al protocolo aprobado se considera infraccin muy grave cuando el incumplimiento suponga perjuicio en los derechos, seguridad y bienestar de los sujetos o afecte a la credibilidad de los datos obtenidos. Si no se dan estas circunstancias, el incumplimiento sera considerado una infraccin grave. Las sanciones que establece la Ley 29/2006 son de tipo econmico. Estas sanciones se gradan en mnimo, medio y mximo en funcin, entre otros criterios, de la negligencia o intencionalidad del infractor, de la existencia de fraude, connivencia o advertencias previas, perjuicio causado, nmero de personas afectadas, etc. Asimismo, si en la inspeccin de un ensayo clnico en curso se observa una violacin de la ley, una alteracin de las condiciones de su autorizacin o un incumplimiento de los principios ticos recogidos en el artculo 60 de la Ley 29/2006, se puede interrumpir cautelarmente la realizacin del ensayo. Esta interrupcin tambin se puede ordenar para proteger la salud de los sujetos incluidos en el ensayo o en defensa de la salud pblica.
Referencias bibliogrficas: - Directiva 2001/20/CE del Parlamento Europeo y del Consejo, de 4 de abril de 2001, relativa a la aproximacin de las disposiciones legales, reglamentarias y administrativas de los Estados miembros sobre la aplicacin de buenas prcticas clnicas en la realizacin de ensayos clnicos de medicamentos de uso humano. - Directiva 2005/28/CE de la Comisin de 8 de abril de 2005, por la que se establecen los principios y las directrices detalladas de las buenas prcticas clnicas respecto a los medicamentos en investigacin de uso humano, as como los requisitos para autorizar la fabricacin o importacin de dichos productos. - Ley 29/2006, de 26 de julio, de garantas y uso racional de los medicamentos y productos sanitarios. - Real Decreto 223/2004, de 6 de febrero, por el que se regulan los ensayos clnicos con medicamentos. - Orden SCO/256/2007, de 5 de febrero, por la que se establecen los principios y las directrices detalladas de buena prctica clnica y los requisitos para autorizar la fabricacin o importacin de medicamentos en investigacin de uso humano. - Orden SCO/362/2008, de 4 de febrero, por la que se modifica la Orden
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SCO/256/2007, de 5 de febrero, por la que se establecen los principios y las directrices detalladas de buena prctica clnica y los requisitos para autorizar la fabricacin o importacin de medicamentos en investigacin de uso humano. - Normas de Buena Prctica Clnica. 1 edicin Ministerio de Sanidad y Consumo.
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Los Estados Partes reconocen el derecho del nio al disfrute del ms alto nivel posible de salud y a servicios para el tratamiento de las enfermedades y la rehabilitacin de la salud. Art. 24. Convencin sobre los Derechos del Nio1.
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Captulo
Ensayos clnicos en pediatra
Carmen Fbrega Bosacoma
Especialista en Farmacia Hospitalaria. Presidente CEIC. Hospital San Joan de Du. Barcelona. Miembro del Grupo Espaol de Farmacia Peditrica.
Mara Teresa Pozas del Ro

Jefe del Servicio de Farmacia. Hospital Infantil Universitario Nio Jess. Madrid. Miembro del Grupo Espaol de Farmacia Peditrica.
El Grupo Espaol de Farmacia Peditrica est formado por:
MJ. Cabaas, J. Carceln, C. Fbrega, B. Feal, Y. Hernndez, V. Gallego, C. Martnez, M. Pozas, A. Revert, E. Valverde, M. Villaronga.
Esquema del captulo

Introduccin Orientaciones ticas para los ensayos clnicos en pediatra Los ensayos clnicos en pediatra en la legislacin vigente Orientaciones prcticas Anexo Referencias bibliogrficas
Introduccin La entrada en vigor el 26 de enero de 2007 del Reglamento (CE) N 1901/2006 del Parlamento Europeo y del Consejo, de 12 de diciembre de 2006, sobre medicamentos para uso peditrico2 se enmarca en un conjunto de acciones que desde finales de los aos 90 del siglo pasado han venido realizndose a nivel internacional encaminadas a promover el uso seguro y eficaz de medicamentos en pediatra, contemplando y reconociendo totalmente su particularidad. El objetivo principal es mejorar la salud de los nios de Europa, garantizando la autorizacin de medicamentos especficamente desarrollados para ser utilizados en la poblacin peditrica. Dicho reglamento incluye la obligacin por parte de las compaas farmacuticas de proporcionar un plan de investigacin peditrica en el marco del procedimiento de solicitud de autorizacin de comercializacin. De este modo la investigacin en pediatra se integra en los programas de desarrollo de medicamentos para adultos. El desarrollo de medicamentos incluye la realizacin de ensayos clnicos. La poblacin peditrica -heterognea, vulnerable y con una fisiologa y fisiopatologa diferente al adulto- aumenta de manera considerable la complejidad de las situaciones en que se realiza la investigacin. La aplicacin de los principios ticos de beneficencia, justicia y autonoma que actualmente orientan la investigacin biomdica adquiere matices especiales cuando se trata de nios. La revisin de los documentos ms significativos que desde principios del siglo pasado han plasmado la reflexin y el debate alrededor de las condiciones de la investigacin con seres humanos, pone de manifiesto que no siempre es fcil armonizar las diferencias en la percepcin de lo que es tico. Se ha recorrido un largo camino desde el Cdigo de Nuremberg2 de 1947, en el que se exclua la posibilidad de hacer investigacin en nios, hasta el actual Reglamento Peditrico en el que la realizacin de investigacin en nios es un imperativo legal.3 Parafraseando a Klaus Rose, estamos asistiendo a un cambio de paradigma; hemos pasado de proteger a los nios de la investigacin a proteger a los nios con la investigacin.4
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Orientaciones ticas para los ensayos clnicos en pediatra La Declaracin de Helsinki5, adoptada en el ao 1964 por la Asociacin Medica Mundial en su 18 Asamblea, es un documento de referencia acerca de los principios ticos para las investigaciones mdicas en seres humanos. Su publicacin en el ao 1964 introdujo un cambio significativo, respecto a lo establecido en el Cdigo de Nuremberg en lo que a investigacin en nios se refiere, al legitimar el consentimiento por representacin del tutor legal en caso de sujetos legalmente incompetentes. En la Revisin de la 29 Asamblea de 1975 en Tokio se hace referencia explcita a la aceptacin del consentimiento informado del tutor cuando el sujeto es menor. El ao 1978, el Informe Belmont6, marca un hito en la tica de la investigacin clnica. El Informe identifica tres principios ticos bsicos -respeto a las personas, beneficencia y justicia- aceptados de una manera general en nuestro mbito cultural y que se consideran fundamentales en el planteamiento de cualquier tipo de investigacin en seres humanos; estn en la base de todas las recomendaciones y leyes que actualmente orientan y regulan la investigacin con seres humanos y proporcionan un marco analtico para la resolucin de problemas ticos originados por este tipo de investigaciones. Su incorporacin al marco legal asegura su aplicacin en la prctica. - El principio de respeto a las personas incorpora que los individuos deben ser tratados como agentes autnomos y que las personas con autonoma disminuida tienen derecho a ser protegidas. Una persona autnoma es una persona capaz de deliberar acerca de sus metas personales y de actuar en el sentido de tales deliberaciones. La aplicacin del principio de respeto a las personas se materializa en la obtencin del consentimiento informado de los sujetos en investigacin. - El principio de beneficencia hace referencia a la obligacin de procurar el bienestar de las personas sujetos de investigacin, buscando incrementar al mximo los beneficios y disminuir los daos posibles que puedan ocurrir como resultado de la investigacin. Incluye el principio de no-maleficencia. La aplicacin del principio de beneficencia se materializa en la valoracin del balance beneficio riesgo de la investigacin. - El principio de justicia hace referencia a la distribucin equitativa de beneficios y cargas derivados de la investigacin. La aplicacin del
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principio de justicia se materializa en la seleccin de los sujetos de investigacin. Los nios aumentan de manera significativa la complejidad en la aplicacin de los principios del Informe Belmont a la realizacin de ensayos clnicos. En la prctica las condiciones de aplicacin siguen sin estar resueltas satisfactoriamente. La Asociacin Mdica Mundial, en sucesivas actualizaciones de la Declaracin de Helsinki, ha ido introduciendo matices respecto a la investigacin en nios. Estas actualizaciones reflejan la incorporacin de los principios del Informe Belmont y su aplicacin en la poblacin peditrica. La Revisin de la 35 Asamblea de 1983 en Venecia incorpora la obligatoriedad de obtener el consentimiento del menor dentro de sus capacidades, adems del de su tutor legal. La Revisin en la 52 Asamblea de 2000 en Edimburgo incluye condiciones de proteccin especial para investigaciones en nios determinando que los nios no deben ser incluidos en la investigacin a menos que esta sea necesaria para promover la salud de la poblacin representada y no pueda ser realizada en personas legalmente capaces. Introduce adems la necesidad de contar con el asentimiento o aceptacin del menor para participar en la investigacin, cuando ste sea capaz. La ltima revisin de 2008 en la 59 Asamblea en Sel introduce de manera explcita la aplicacin prctica del principio de justicia a la investigacin en nios al determinar que las poblaciones que estn subrepresentadas en la investigacin mdica deben tener un acceso apropiado a la participacin en la investigacin. Respecto a la aplicacin del principio de beneficencia, determina la necesidad de proteccin especial para poblaciones particularmente vulnerables, que incluyen a los que no pueden otorgar o rechazar el consentimiento por si mismos; nicamente justifica la investigacin mdica en poblaciones vulnerables si responde a las necesidades y prioridades de salud de esta poblacin y si existen posibilidades razonables de que la poblacin sobre la que la investigacin se realiza, podr beneficiarse de sus resultados; los nios, en tanto que individuos incapaces para consentir, no deben ser incluidos en la investigacin que no tenga posibilidades de beneficio para ellos, a menos que sta tenga como objetivo promover la salud de la poblacin representada y no pueda realizarse en personas competentes y la investigacin implique slo un riesgo y costo mnimos. Respecto a la aplicacin del principio de autonoma esta331
blece que si el nio es capaz de dar su asentimiento a participar o no en la investigacin, el mdico debe pedirlo, adems del consentimiento del representante legal y que el desacuerdo del nio debe ser respetado. Es preceptivo que los ensayos clnicos se realicen de acuerdo con lo establecido en la Declaracin de Helsinki en sus sucesivas actualizaciones. Adems de la Declaracin de Helsinki, el Convenio de Oviedo, Convenio sobre los Derechos Humanos y la Biomedicina7, es otra referencia importante en la orientacin de la investigacin clnica. Es un tratado impulsado por el Consejo de Europa que fue firmado en Oviedo en abril de 1997 y ratificado por Espaa en julio de 1999. Ha sido la primera norma internacional de biotica vinculante para los Estados firmantes. Respecto al principio de autonoma y su aplicacin con la obtencin del consentimiento informado, ratifica y completa lo establecido en la Declaracin de Helsinki respecto a la legitimidad del consentimiento por representacin del tutor legal; introduce la necesidad de tomar en consideracin la opinin del menor, que ms tarde se formulara en la Declaracin de Helsinki como obtencin del asentimiento del nio. Respecto a la aplicacin del principio de beneficencia otorga una proteccin especial a los menores insistiendo en la necesidad de protegerlos como sujetos que no tienen capacidad para expresar su consentimiento para participar en proyectos de investigacin. Los resultados previstos de las investigaciones han de suponer un beneficio real y directo para su salud aunque, en base al principio de solidaridad y segn el grado de riesgo de la investigacin, establece condiciones suplementarias de autorizacin excepcional cuando los resultados previstos no supongan un beneficio directo para la salud del menor. Introduce el concepto de riesgo mnimo. Tanto la Declaracin de Helsinki como el Convenio de Oviedo se han incorporado a nuestra legislacin. Los ensayos clnicos en pediatra en la legislacin vigente Los ensayos clnicos con medicamentos de uso humano estn regulados en el ttulo III de la Ley 29/2006, de 26 de julio, de garantas y uso racional de los medicamentos y productos sanitarios y en particular por el Real Decreto 223/2004, de 6 de febrero, por el que se regulan los ensayos clnicos con medicamentos8, que incorpor al ordenamiento jurdico espaol la Directiva 2001/20/CE9 del Parlamento Europeo y del Consejo, de 4 de
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abril de 2001, relativa a la aproximacin de las disposiciones legales, reglamentarias y administrativas de los Estados miembros sobre la aplicacin de buenas prcticas clnicas en la realizacin de ensayos clnicos de medicamentos de uso humano10. Tambin es de aplicacin la Orden SCO/256/2007, de 5 de febrero, por la que se establecen los principios y las directrices detalladas de buena prctica clnica y los requisitos para autorizar la fabricacin o importacin de medicamentos en investigacin de uso humano, que incorpor al ordenamiento jurdico espaol la Directiva 2005/28/CE de la Comisin, de 8 de abril de 2005. En lo que respecta a pediatra, el Reglamento (CE) N 1901/2006 del Parlamento Europeo y del Consejo, de 12 de diciembre de 2006, sobre medicamentos para uso peditrico2 merece una mencin especial. Establece normas para el desarrollo de medicamentos de uso humano con el fin de hacer frente a las necesidades teraputicas especificas de la poblacin peditrica, sin someter a la poblacin peditrica a ensayos clnicos o de otro tipo innecesarios, y de conformidad con la Directiva 2001/20/CE. Define la poblacin peditrica como el sector de poblacin cuya edad se encuentra entre el nacimiento y los 18 aos y el plan de investigacin peditrica como el programa de investigacin y desarrollo destinado a garantizar que se generen los datos necesarios para determinar las condiciones en las que un medicamento puede ser autorizado para su administracin a la poblacin peditrica. Con la introduccin del plan de investigacin peditrica en el marco jurdico aplicable a los medicamentos de uso humano se pretende conseguir que el desarrollo de medicamentos potencialmente destinados a la poblacin peditrica se convierta en parte integrante del proceso de desarrollo de medicamentos para adultos. El plan de investigacin peditrica debe detallar el calendario y las medidas que se proponen para demostrar la calidad, seguridad y eficacia del medicamento para la poblacin peditrica. Deben presentarse a la autoridad competente para su aprobacin en la fase inicial de desarrollo del medicamento para que de tiempo a realizar estudios en la poblacin peditrica, si procede, antes de presentar las solicitudes de autorizacin de comercializacin correspondientes. El Real Decreto 223/2004, de 6 de febrero, por el que se regulan los ensayos clnicos con medicamentos8, dedica algunos artculos a la investigacin en nios. En ellos se establecen disposiciones especiales para garantizar la aplicacin de los principios bsicos para la realizacin de
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ensayos clnicos con seres humanos reflejados en la Declaracin de Helsinki y en el Convenio de Oviedo a la particularidad de la investigacin peditrica. Se reconoce la necesidad de realizar los ensayos clnicos en condiciones adicionales de proteccin y de adecuar convenientemente las condiciones del proceso de obtencin del consentimiento/asentimiento informado del menor. (Anexo) Orientaciones prcticas La complejidad de los ensayos clnicos en pediatra se refleja en la diversidad de guas y documentos en los que, desde distintos mbitos, se intenta establecer estndares de calidad y aproximaciones a la realizacin de ensayos seguros, eficaces y ticos en cualquier parte del mundo, incluyendo los pases en desarrollo. Una revisin reciente de 22 guas relevantes relativas al diseo, realizacin y comunicacin de protocolos de ensayo clnico en pediatra, publicadas entre 1999 y 2009, realizada por un grupo de expertos en metodologa e investigacin clnica en pediatra ,en el seno del StaR Child Health Project, concluye que faltan orientaciones claras11. Segn este grupo el principal problema de las guas disponibles es la falta de evidencia emprica de sus recomendaciones. Hemos consensuado que es lo que deberamos hacer pero todava no hemos determinado como hacerlo. No disponemos de orientaciones claras respecto a como disear los protocolos, como determinar el balance beneficio /riesgo en etapas cada vez mas tempranas del desarrollo de medicamentos, como plantear la seguridad y la gestin de riesgos, como disear las formulaciones de eleccin para los diferentes grupos de edad ni de cmo llevar a cabo el proceso de obtencin del consentimiento informado en los diferentes grupos de edad El debate actual acerca de las condiciones de consentimiento informado para la obtencin y utilizacin de muestras biolgicas para investigacin en nios, tanto por lo que se refiere a quien debera consentir y cuando, al alcance, duracin y revocacin de dicho consentimiento o a las garantas de confidencialidad y privacidad, pone de manifiesto que el consentimiento informado en pediatra sigue siendo uno de los temas pendientes de resolver satisfactoriamente y que la realizacin de estudios frmacogenticos en los ensayos clnicos peditricos con suficientes garantas de respeto y proteccin a los derechos de los nios debera revisarse12.
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Asumiendo esta falta de orientaciones claras, dos guas de referencia tiles en la practica de los ensayos clnicos en pediatra son la Gua ICH E 1113 de la Conferencia Internacional de Armonizacin relativa a la Investigacin Clnica con medicamentos en la poblacin peditrica, del ao 2000 y el documento de la Comisin Europea Ethical considerations for clinical trials on medicinal products conducted with the paediatric population14, del ao 2008. Identifican algunos de los aspectos crticos relacionados con el desarrollo de medicamentos para nios y con la realizacin segura eficiente y tica de los ensayos clnicos en poblacin peditrica. Miscelnea de aspectos diferenciales que ilustran la particularidad de los ensayos clnicos en pediatra: - Ha sido necesario legislar para no excluir a los nios de los ensayos clnicos con medicamentos. - La legislacin vigente reconoce la necesidad de establecer condiciones adicionales de proteccin en los protocolos de ensayo diseados para nios. - La Agencia Europea del Medicamento diferencia los siguientes grupos dentro de la poblacin peditrica: neonatos a pretrmino, neonatos (0-27 das), preescolares (28 das- 23 meses), nios (2 - 11 aos) y adolescentes (12 - 18 aos). - Los protocolos deben ser diseados especficamente para nios y por profesionales con formacin en pediatra, conocedores de las particularidades de cada grupo de edad. - Cuando se implique a los nios en fases tempranas del desarrollo del medicamento o se trate de frmacos a desarrollar nicamente en poblacin peditrica el protocolo debe incluir las medidas necesarias para garantizar la seguridad de los nios de acuerdo con el conocimiento previo disponible. - La valoracin del balance beneficio/riesgo est en la base de la aprobacin tica; debera hacerse del protocolo como un todo, teniendo en cuenta las restricciones establecidas respecto a las categoras de riesgo aceptable en relacin al beneficio esperado. Hay que tener en cuenta que el nivel de riesgo aceptable vara con la edad y el grado de madurez del nio. - Se han establecido tres categoras de riesgo a las cuales referirse para la identificacin del riesgo derivado de la participacin en el ensayo y la valoracin del balance beneficio/riesgo: riesgo mnimo, ligero
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aumento sobre el riesgo mnimo y riesgo mayor que el mnimo. El riesgo mnimo se ha definido como aquel riesgo encontrado en la vida diaria o durante la realizacin de un examen fsico rutinario o la realizacin de un test psicolgico en nios sanos. La dificultad en su aplicacin prctica radica en la variabilidad en la interpretacin de estos grados de riesgo. La ambigedad de los trminos riesgo mnimo y ligero incremento sobre el riesgo mnimo hace necesario el desarrollo de herramientas para la evaluacin del mismo15. - Para aplicar las medidas adicionales de proteccin necesarias en una poblacin vulnerable, se han establecido restricciones a la investigacin segn sea el grado de riesgo aceptable. Podran realizarse ensayos clnicos que no supongan un riesgo mayor que el mnimo. La realizacin de ensayos que supongan un ligero aumento sobre el riesgo mnimo debe valorarse versus la perspectiva de obtener beneficio directo para cada sujeto que participe en la investigacin. Si hay perspectiva de beneficio directo para el nio podran realizarse si el beneficio previsto es mayor que el riesgo. Si no hay perspectiva de beneficio directo para el nio podran realizarse nicamente si el riesgo es similar al experimentado en una situacin mdica equivalente y si se van a obtener conocimientos generalizables de vital importancia para la poblacin representada. Los ensayos que supongan un incremento importante de riesgo respecto al mnimo y sin perspectiva de beneficio directo para el nio no seran aprobables. - El uso de placebo es un tema controvertido en todas las edades. Para la aceptacin de ensayos clnicos randomizados se requiere que la incertidumbre acerca de qu brazo es ms beneficioso sea real (equipoise) y que la valoracin del balance beneficio /riesgo sea igual para los distintos brazos. Las restricciones establecidas respecto a los grados de riesgo aceptable en los ensayos clnicos peditricos son de aplicacin a la valoracin del uso de placebo en nios. - El proceso de obtencin del consentimiento/asentimiento del menor merece especial atencin. El nio debe recibir informacin acorde con su capacidad de comprensin acerca del ensayo clnico y de los riesgos y potenciales beneficios derivados de su participacin en l. La capacidad del menor de dar su consentimiento/ asentimiento depende no slo de la edad, sino tambin de otros factores como el grado de madurez emocional y psicolgica, la capacidad intelectual y la experiencia de
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vida y de enfermedad; Los nios con enfermedades crnicas tienen una mayor capacidad de tomar decisiones de manera independiente. No se considera posible, por falta de comprensin, la obtencin del asentimiento en nios menores de tres aos. En el caso de los nios por encima de tres aos la competencia para dar el asentimiento se evaluar de manera individual. Nios de tres y cuatro aos de edad son capaces de cierta comprensin del concepto de altruismo. A la edad de nueve aos entienden la idea de beneficioriesgo de la investigacin aunque tienen problemas para entender ideas abstractas o conflictivas. Muchos nios no son capaces de entender el significado de la randomizacin. De igual modo hay que tener en cuenta que no todos los nios de la misma edad muestran necesariamente el mismo nivel de desarrollo y comprensin. Los adolescentes se consideran un subgrupo de la poblacin peditrica aunque tienen capacidad de tomar decisiones en muchas reas de la vida; es imprescindible obtener su consentimiento para la participacin en el ensayo. Como en los grupos de menor edad la capacidad de entendimiento del adolescente est ligada a su desarrollo cognitivo y experiencias de vida. En el caso del adolescente legalmente emancipado el consentimiento informado se tomar directamente del paciente. Se tomarn las precauciones oportunas para asegurar que la informacin ha sido entendida. De acuerdo con la legislacin vigente en nuestro pas, el consentimiento informado debe obtenerse a partir de los 12 aos de edad. El proceso de obtencin del consentimiento/asentimiento del menor debe llevarse a cabo con tiempo suficiente, por personal habituado al trato con nios y a la vez que se obtiene el de los padres o tutores. Las hojas de informacin para la obtencin del consentimiento /asentimiento informado y los impresos de consentimiento y asentimiento deben ser diferentes de las de los adultos; debe darse informacin acorde a la edad y desarrollo del nio. El consentimiento y asentimiento es un proceso que debera continuar en las distintas visitas de seguimiento. Tanto los representantes legales como los nios deben conocer que en cualquier momento y por cualquier razn pueden abandonar el ensayo. En ningn caso el menor debe ser forzado a participar en el ensayo. Se deben respetar y entender las diferencias de opinin entre el nio
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y sus padres o representante legal. Los padres deben ser informados sobre que procedimientos son parte de los cuidados habituales y cuales se llevan a cabo como consecuencia del ensayo. Al nio se le debe dar explicaciones adecuadas a su nivel de comprensin para disminuir la ansiedad y anticipacin del dolor. De acuerdo con la legislacin vigente en nuestro pas el promotor del ensayo debe informar al Ministerio Fiscal de las autorizaciones de ensayos que incluyan menores Los estudios farmacocinticos generalmente se llevan a cabo para el desarrollo de la formulacin y para establecer las recomendaciones de dosis en las distintas subpoblaciones. A ser posible se utilizarn muestras alternativas a la sangre, como por ejemplo orina o saliva. El volumen de sangre a extraer debe estar justificado en el protocolo, que debe definir la cantidad mxima de sangre (normalmente en ml/kg o en porcentaje del volumen de sangre total) que puede extraerse. Se intentar que la extraccin coincida con la extraccin rutinaria de sangre para disminuir el nmero de pinchazos y que se lleve a cabo por personal con experiencia en pediatra. La forma farmacutica a emplear debe permitir una dosificacin exacta y facilitar el cumplimiento teraputico. La aceptacin de una determinada formulacin por parte del nio depende de la edad, del desarrollo fsico, de la capacidad para coordinar pero tambin del desarrollo psicolgico del nio y de la patologa del paciente16. Por otro lado, se estudiarn los excipientes presentes en el medicamento; la toxicidad de algunos excipientes vara segn el grupo de edad, como por ejemplo el alcohol benclico en neonatos. Cuando se necesiten datos de eficacia puede ser necesario desarrollar, validar y emplear distintas variables de valoracin segn el grupo de edad. La valoracin de ciertos sntomas como el dolor requerir diferentes herramientas segn el desarrollo del paciente. Por lo que respecta a la seguridad de los protocolos es importante tener en cuenta que los frmacos pueden afectar el desarrollo fsico y cognitivo del paciente. Un organismo en crecimiento y desarrollo puede reaccionar de modo diferente al adulto por lo que algunos efectos adversos e interacciones pueden no haber sido identificadas en los estudios en adultos.
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Anexo
Anexo.
Artculo 4. De los ensayos clnicos con menores. Sin perjuicio de la aplicacin de las disposiciones generales establecidas en el artculo anterior, solo se podrn realizar ensayos clnicos en menores de edad cuando se cumplan, adems, las siguientes condiciones especiales: a) Que los ensayos sean de inters especfico para la poblacin que se investiga, y slo cuando dicha investigacin sea esencial para validar datos procedentes de ensayos clnicos efectuados en personas capaces de otorgar su consentimiento informado u obtenidos por otros medios de investigacin. Adems, la investigacin deber guardar relacin directa con alguna enfermedad que padezca el menor o bien ser de naturaleza tal que solo pueda ser realizada en menores. b) Que el bienestar del sujeto prevalezca siempre sobre los intereses de la ciencia y de la sociedad, y existan datos que permitan prever que los beneficios esperados superan los riesgos o que el riesgo que conlleva el ensayo es mnimo. c) Que la obtencin del consentimiento informado se ajuste a lo especificado en el artculo. 7.3. d) Que el protocolo sea aprobado por un Comit tico de Investigacin Clnica que cuente con expertos en pediatra o que haya recabado asesoramiento sobre las cuestiones clnicas, ticas y psicosociales en el mbito de la pediatra. e) Que se sigan las directrices cientficas correspondientes de la Agencia Europea para la Evaluacin de Medicamentos. Artculo 6. De los ensayos clnicos sin beneficio directo para la salud de los sujetos. 1. En los ensayos clnicos sin beneficio potencial directo para la salud de los sujetos participantes, el riesgo que estos sujetos asuman estar justificado en razn del beneficio esperado para la colectividad. 2. En menores y en sujetos incapacitados podrn realizarse ensayos sin beneficio potencial directo para el sujeto nicamente si, adems de tenerse en cuenta lo dispuesto en los artculos 4 y 5, el Comit tico de Investigacin Clnica considera que se cumplen los siguientes requisitos: a) Que se adoptan las medidas necesarias para garantizar que el riesgo sea mnimo. b) Que las intervenciones a que van a ser sometidos los sujetos del ensayo son equiparables a las que corresponden a la prctica mdica habitual en funcin de su situacin mdica, psicolgica o social. c) Que del ensayo se pueden obtener conocimientos relevantes sobre la enfermedad o situacin objeto de investigacin, de vital importancia para entenderla, paliarla o curarla. d) Que estos conocimientos no pueden ser obtenidos de otro modo. e) Que existen garantas sobre la correcta obtencin del consentimiento informado, de acuerdo con lo contemplado en el artculo 7. Artculo 7. Del consentimiento informado. a) Si el sujeto del ensayo es menor de edad: 1. Se obtendr el consentimiento informado previo de los padres o del representante legal del
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Anexo. Continuacin.
menor; el consentimiento deber reflejar la presunta voluntad del menor y podr retirarse en cualquier momento sin perjuicio alguno para l. Cuando el menor tenga 12 o ms aos, deber prestar adems su consentimiento para participar en el ensayo. 2. El menor recibir, de personal que cuente con experiencia en el trato con menores, una informacin sobre el ensayo, los riesgos y los beneficios, adecuada a su capacidad de entendimiento. 3. El investigador aceptar el deseo explcito del menor de negarse a participar en el ensayo o de retirarse en cualquier momento, cuando ste sea capaz de formarse una opinin en funcin de la informacin recibida. 4. El promotor pondr en conocimiento del Ministerio Fiscal las autorizaciones de los ensayos clnicos cuya poblacin incluya a menores.
Artculos del RD 223/2004, de 6 de febrero, por el que se regulan los ensayos clnicos con medicamentos, que hacen referencia a los estudios en poblacin peditrica.
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ANEXOS DE LEGISLACIN
Anexos de legislacin
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(Acceso 29 de septiembre de 2010)
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- Real Decreto 1720/2007 (Desarrollo de la LOPD). Disponible en: www.boe.es/aboe/consultas/bases_datos/texto_boe.php. Referencia: BOE-A-2008-979
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(Acceso 26 de septiembre 2010). Incluye actualizacin 5 de agosto 2010.
- Directiva 20/2001. Disponible en: http://eur-lex.europa.eu Cdigo Cellex: 32001L0020. (Acceso 29 de septiembre de 2010) - Directiva 28/2005. Disponible en: http://eur-lex.europa.eu Cdigo Cellex: 32005L0028. (Acceso 29 de septiembre de 2010) - Comisin Europea/Vol. 4 Anexo 13: Fabricacin de medicamentos en investigacin. Disponible en: http://www.aemps.es/actividad/sgInspeccion/docs/26-anexo13
Normativa Espaola - RD 223/2004. (Incluye texto completo) - Aclaraciones sobre la aplicacin de la normativa de ensayos clnicos a partir del 1 de mayo de 2004 (versin nm 6, de mayo 2008). Disponible en: http://www.aemps.es/actividad/invClinica/docs/aclaraciones-normativaECmayo08
- Ttulo III de la Ley 29/2006. Disponible en: http://www.boe.es/aeboe/consultas/bases_datos/doc.php?id=BOE-A-2006-13554

- RD 1344/2007.Farmacovigilancia. Disponible en: http://www.aemps.es/actividad/legislacion/espana/docs/rcl_2007_1982-2008-1

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- Ley 14/2007. Ley de Investigacin biomdica. Disponible en: www.boe.es/aeboe/consultas/bases_datos/doc.php?id=BOE-A-2007-12945

- Orden 256/2007, desarrollo de la directiva 28/2005. Disponible en: http://www.aemps.es/actividad/legislacion/espana/ensayos.htm

- Orden SCO/362/2008 modifica la orden 256/2007. Disponible en: http://www.aemps.es/actividad/legislacion/espana/ensayos.htm

- RD 1015/2009. Disponible en: www.boe.es/boe/dias/2009/07/20/pdfs/BOE-A-2009-12002

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REAL DECRETO 223/2004, DE 6 DE FEBRERO, POR EL QUE SE REGULAN LOS ENSAYOS CLNICOS CON MEDICAMENTOS
(BOE nm. 33, de 7 febrero [RCL 2004, 325])
Los ensayos clnicos con medicamentos han sido objeto de regulacin en el ttulo III de la Ley 25/1990, de 20 de diciembre, del Medicamento, y su desarrollo reglamentario en esta materia mediante el Real Decreto 561/1993, de 16 de abril, por el que se establecen los requisitos para la realizacin de ensayos clnicos con medicamentos. La Directiva 2001/20/CE del Parlamento Europeo y del Consejo, de 4 de abril de 2001, relativa a la aproximacin de las disposiciones legales, reglamentarias y administrativas de los Estados miembros sobre la aplicacin de buenas prcticas clnicas en la realizacin de ensayos clnicos de medicamentos de uso humano, ha venido a armonizar las legislaciones de los Estados miembros de la Unin Europea sobre ensayos clnicos con medicamentos en seres humanos, lo que ha hecho necesario la modificacin de la legislacin espaola vigente en esta materia. En este sentido, el artculo 125 de la Ley 53/2002, de 30 de diciembre, de Medidas Fiscales, Administrativas y del Orden Social, ha introducido diversas modificaciones en el ttulo III de la Ley 25/1990, de 20 de diciembre, del Medicamento, con la finalidad de eliminar las discrepancias de la citada Norma con la Directiva 2001/20/CE, dotando as de la necesaria cobertura legal a este Reglamento. Asimismo, se ha tenido en cuenta en la elaboracin lo dispuesto en la Ley 41/2002, de 14 de noviembre, Bsica Reguladora de la Autonoma del Paciente y de Derechos y Obligaciones en Materia de Informacin y Documentacin Clnica. Este Real Decreto, por tanto, viene a incorporar en su totalidad al ordenamiento jurdico interno la Directiva 2001/20/CE, y sustituye al actual Real Decreto 561/1993, de 16 de abril, por el que se establecen los requisitos para la realizacin de ensayos clnicos con medicamentos, dotando de nuevo desarrollo reglamentario a la Ley 25/1990, de 20 de diciembre, del Medicamento, en cuanto a ensayos clnicos se refiere. En este Real Decreto se han tenido en cuenta los principios bsicos para la realizacin de ensayos clnicos con seres humanos fundamentados en la proteccin de los derechos humanos y la dignidad del ser humano respecto a la aplicacin de la biologa y la medicina, reflejados en la Declaracin de Helsinki y en el Convenio de Oviedo sobre los derechos humanos y la biomedicina, as como las normas para la adecuada proteccin de los datos personales. Por otra parte, se habilitan nuevos procedimientos administrativos para la autorizacin de los ensayos clnicos por parte de la Administracin General del Estado, lo que supone agilizar y simplificar los trmites actualmente existentes, equiparando las distintas reglamentaciones en esta materia de los Estados miembros de la Unin Europea y permitiendo el mutuo reconocimiento entre las autoridades sanitarias de dichos Estados respecto a los resultados de los ensayos clnicos realizados. En cuanto a la evaluacin del ensayo clnico, en el mbito que les concierne, por parte del Comit tico de Investigacin Clnica, adems del establecimiento de plazos mximos para dicha evaluacin se recoge la exigencia del dictamen nico. En este sentido, en los ensayos clnicos multicntricos, en los que participen dos o ms centros ubicados en Espaa, se designar un comit de referencia entre los distintos comits ticos implicados para la emisin del citado dictamen nico, lo cual hace necesaria la creacin de un organismo de coordinacin
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denominado Centro Coordinador de Comits ticos de Investigacin Clnica. Especial mencin merece la obligacin de aplicar las normas de buena prctica clnica a la planificacin, realizacin, registro y comunicacin de todos los ensayos clnicos que se realicen en Espaa, como conjunto de requisitos ticos y cientficos de calidad reconocidos a escala internacional y como garanta de la proteccin de los derechos, la seguridad y el bienestar de los sujetos del ensayo, as como la fiabilidad de sus resultados. La verificacin de la conformidad con las normas de buenas prctica clnica y la inspeccin de los datos, la informacin y los documentos para comprobar que han sido producidos, registrados y comunicados correctamente, as como el cumplimiento de las normas de correcta fabricacin en la elaboracin, importacin y etiquetado de los medicamentos en investigacin, la vigilancia de la seguridad de estos medicamentos y las comunicaciones entre las autoridades competentes en la materia, han sido tambin recogidos y tenidos en cuenta como requisitos indispensables para justificar la participacin de seres humanos en los ensayos clnicos. Por ltimo, complementan este Real Decreto las normas de buena prctica clnica y las instrucciones para la realizacin de ensayos clnicos en Espaa, o en su caso, las directrices de la Comisin Europea, que se publicarn por el Ministerio de Sanidad y Consumo. Este Real Decreto mediante el que se incorpora al ordenamiento jurdico interno la Directiva 2001/20/CE desarrolla el ttulo III de la Ley 25/1990, de 20 de diciembre, del Medicamento, y se dicta al amparo de lo dispuesto en el artculo 149.1.16 de la Constitucin Espaola, en concordancia con el artculo 2.1 de la citada Ley. En la elaboracin de este Real Decreto han sido odas las Comunidades Autnomas y los sectores afectados. En su virtud, a propuesta de la Ministra de Sanidad y Consumo, con la aprobacin previa de la Ministra de Administraciones Pblicas, de acuerdo con el Consejo de Estado y previa deliberacin del Consejo de Ministros en su reunin del da 6 de febrero de 2004, dispongo: CAPTULO I Disposiciones generales Artculo 1. mbito de aplicacin. 1. Este Real Decreto se aplicar a los ensayos clnicos con medicamentos de uso humano que se realicen en Espaa. A estos efectos, no tendr la consideracin de ensayo clnico la administracin de un medicamento en investigacin a un solo paciente, en el mbito de la prctica mdica habitual y con el nico propsito de conseguir un beneficio teraputico para el paciente, que se regir por lo dispuesto sobre uso compasivo en el artculo 28. La prctica mdica y la libertad profesional de prescripcin del mdico no ampararn, en ningn caso, la realizacin de ensayos clnicos no autorizados ni la utilizacin de remedios secretos o no declarados a la autoridad sanitaria. 2. Se excluyen del mbito de aplicacin de este Real Decreto los estudios observacionales, definidos en el artculo 2.c), que se regirn por su normativa especfica.
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3. Quedan prohibidos los ensayos clnicos con medicamentos de terapia gnica que produzcan modificaciones en la identidad gnica de la lnea germinal del sujeto. Artculo 2. Definiciones. A los efectos de lo dispuesto en este Real Decreto, se aplicarn las siguientes definiciones: a) Ensayo clnico: toda investigacin efectuada en seres humanos para determinar o confirmar los efectos clnicos, farmacolgicos y/o dems efectos farmacodinmicos, y/o de detectar las reacciones adversas, y/o de estudiar la absorcin, distribucin, metabolismo y excrecin de uno o varios medicamentos en investigacin con el fin de determinar su seguridad y/o su eficacia. A estos efectos, se aplicar la definicin de medicamento en investigacin prevista en el prrafo d). b) Ensayo clnico multicntrico: ensayo clnico realizado de acuerdo con un protocolo nico pero en ms de un centro y, por tanto, realizado por ms de un investigador. c) Estudio observacional: estudio en el que los medicamentos se prescriben de la manera habitual, de acuerdo con las condiciones normales de la prctica clnica (aquellas establecidas en la autorizacin de comercializacin). La asignacin de un paciente a una estrategia teraputica concreta no estar decidida de antemano por un protocolo de ensayo, sino que estar determinada por la prctica habitual de la medicina, y la decisin de prescribir un medicamento determinado estar claramente disociada de la decisin de incluir al paciente en el estudio. No se aplicar a los pacientes ninguna intervencin, ya sea diagnstica o de seguimiento, que no sea la habitual de la prctica clnica, y se utilizarn mtodos epidemiolgicos para el anlisis de los datos recogidos. d) Medicamento en investigacin: forma farmacutica de una sustancia activa o placebo que se investiga o se utiliza como referencia en un ensayo clnico, incluidos los productos con autorizacin de comercializacin cuando se utilicen o combinen (en la formulacin o en el envase) de forma diferente a la autorizada, o cuando se utilicen para tratar una indicacin no autorizada, o para obtener ms informacin sobre un uso autorizado. e) Promotor: individuo, empresa, institucin u organizacin responsable del inicio, gestin y/o financiacin de un ensayo clnico. f) Monitor: profesional capacitado con la necesaria competencia clnica, elegido por el promotor, que se encarga del seguimiento directo de la realizacin del ensayo. Sirve de vnculo entre el promotor y el investigador principal, cuando stos no concurran en la misma persona. g) Organizacin de investigacin por contrato (CRO): persona fsica o jurdica contratada por el promotor para realizar funciones o deberes del promotor en relacin con el ensayo clnico. h) Investigador: mdico o persona que ejerce una profesin reconocida para llevar a cabo investigaciones en razn de su formacin cientfica y de su experiencia en la atencin sanitaria requerida. El investigador es responsable de la realizacin del ensayo clnico en un centro. Si es un equipo el que realiza el ensayo en un centro, el investigador es el responsable del equipo y puede denominarse investigador principal.
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i) Investigador coordinador: investigador responsable de la coordinacin de los investigadores de todos los centros espaoles que participan en un ensayo clnico multicntrico. j) Manual del investigador: conjunto de datos clnicos y no clnicos sobre el medicamento en investigacin pertinente para el estudio de dicho medicamento en seres humanos. k) Protocolo: documento donde se describen los objetivos, el diseo, la metodologa, las consideraciones estadsticas y la organizacin de un ensayo. El trmino protocolo se refiere al protocolo original, a sus sucesivas versiones y a sus modificaciones. l) Sujeto del ensayo: individuo que participa en un ensayo clnico, bien recibiendo el medicamento en investigacin, bien como control. m) Consentimiento informado: decisin, que debe figurar por escrito y estar fechada y firmada, de participar en un ensayo clnico adoptada voluntariamente por una persona capaz de dar su consentimiento tras haber sido debidamente informada y documentada acerca de su naturaleza, importancia, implicaciones y riesgos. En el supuesto de que el sujeto tenga un impedimento para escribir, el consentimiento podr otorgarse en casos excepcionales de forma oral en presencia de al menos un testigo. Cuando el sujeto del ensayo no sea una persona capaz para dar su consentimiento, la decisin deber adoptarse por su representante legal en los trminos previstos en el artculo 7. n) Comit tico de Investigacin Clnica (CEIC): organismo independiente, constituido por profesionales sanitarios y miembros no sanitarios, encargado de velar por la proteccin de los derechos, seguridad y bienestar de los sujetos que participen en un ensayo y de ofrecer garanta pblica al respecto, mediante un dictamen sobre el protocolo del ensayo, la idoneidad de los investigadores y la adecuacin de las instalaciones, as como los mtodos y los documentos que vayan a utilizarse para informar a los sujetos del ensayo con el fin de obtener su consentimiento informado. En el caso de ensayos clnicos multicntricos, el Comit tico de Investigacin Clnica encargado de emitir el dictamen se denomina Comit tico de Investigacin Clnica de Referencia. ) Inspeccin: revisin oficial por una autoridad competente de los documentos, las instalaciones, los archivos, los sistemas de garanta de calidad y cualesquiera otros elementos que la autoridad competente considere relacionados con el ensayo clnico y que puedan encontrarse en el lugar del ensayo, en las instalaciones del promotor y/o de la organizacin de investigacin por contrato, o en cualquier otro establecimiento que la autoridad competente considere oportuno inspeccionar. o) Acontecimiento adverso: cualquier incidencia perjudicial para la salud en un paciente o sujeto de ensayo clnico tratado con un medicamento, aunque no tenga necesariamente relacin causal con dicho tratamiento. p) Reaccin adversa: toda reaccin nociva y no intencionada a un medicamento en investigacin, independientemente de la dosis administrada. q) Acontecimiento adverso grave o reaccin adversa grave: cualquier acontecimiento adverso o reaccin adversa que, a cualquier dosis, produzca la muerte, amenace la vida del sujeto, haga necesaria la hospitalizacin o la prolongacin de sta, produzca invalidez o incapacidad permanente o importante, o d lugar a una anomala o malformacin congnita. A efectos de su notificacin, se tratarn tambin como graves aquellas sospechas de acontecimiento adverso o reaccin adversa que se consideren importantes desde el punto de vista
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mdico, aunque no cumplan los criterios anteriores. r) Reaccin adversa inesperada: reaccin adversa cuya naturaleza o gravedad no se corresponde con la informacin referente al producto (por ejemplo, el manual del investigador en el caso de un medicamento en investigacin no autorizado para su comercializacin, o la ficha tcnica del producto en el caso de un medicamento autorizado). CAPTULO II Proteccin de los sujetos del ensayo Artculo 3. Postulados ticos. 1. Slo se podr iniciar un ensayo clnico cuando el Comit tico de Investigacin Clnica que corresponda y la Agencia Espaola de Medicamentos y Productos Sanitarios hayan considerado que los beneficios esperados para el sujeto del ensayo y para la sociedad justifican los riesgos; asimismo, slo podr proseguir si se supervisa permanentemente el cumplimiento de este criterio. 2. Los ensayos clnicos se realizarn en condiciones de respeto a los derechos del sujeto y a los postulados ticos que afectan a la investigacin biomdica con seres humanos. En particular, se deber salvaguardar la integridad fsica y mental del sujeto, as como su intimidad y la proteccin de sus datos, de acuerdo con la Ley Orgnica 15/1999, de 13 de diciembre, de Proteccin de Datos de Carcter Personal. Se obtendr y documentar el consentimiento informado de cada uno de los sujetos del ensayo, libremente expresado, antes de su inclusin en el ensayo en los trminos previstos en el artculo 7 de este Real Decreto. 3. Slo se podrn realizar ensayos clnicos cuando se cumplan todos los requisitos siguientes: a) Disponer de suficientes datos cientficos y, en particular, ensayos farmacolgicos y toxicolgicos en animales, que garanticen que los riesgos que implica en la persona en que se realiza son admisibles. b) Que el estudio se base en los conocimientos disponibles, la informacin buscada suponga, presumiblemente, un avance en el conocimiento cientfico sobre el ser humano o para mejorar su estado de salud y su diseo minimice los riesgos para los sujetos participantes en l. c) Que los riesgos e inconvenientes previsibles para los sujetos del ensayo se hayan ponderado con respecto a los beneficios previsibles para cada sujeto del ensayo y futuros pacientes. 4. Con el fin de garantizar una proteccin ptima de la salud y los derechos de los sujetos, no se podrn llevar a cabo investigaciones obsoletas o repetitivas. 5. El ensayo clnico debe estar diseado para reducir al mnimo posible el dolor, la incomodidad, el miedo y cualquier otro riesgo previsible en relacin con la enfermedad y edad o grado de desarrollo del sujeto; tanto el umbral de riesgo como el grado de incomodidad deben ser definidos de forma especfica y monitorizados durante el ensayo, especialmente cuando los sujetos del ensayo sean menores, adultos incapaces o constituyan una poblacin especialmente vulnerable en razn de su situacin econmica, mdica o social. 6. El tratamiento, comunicacin y cesin de los datos de carcter personal de los sujetos participantes en el ensayo se ajustar a lo dispuesto en la Ley Orgnica 15/1999, de 13 de
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diciembre, de Proteccin de Datos de Carcter Personal, y constar expresamente en el consentimiento informado. 7. La atencin sanitaria que se dispense y las decisiones mdicas que se adopten sobre los sujetos sern responsabilidad de un mdico o de un odontlogo debidamente cualificados. 8. Los sujetos participantes en ensayos clnicos sin beneficio potencial directo para el sujeto en investigacin recibirn del promotor la compensacin pactada por las molestias sufridas. La cuanta de la compensacin econmica estar en relacin con las caractersticas del ensayo, pero en ningn caso ser tan elevada como para inducir a un sujeto a participar por motivos distintos del inters por el avance cientfico. La contraprestacin que se hubiera pactado por la participacin voluntaria en el ensayo se percibir en todo caso, si bien se reducir proporcionalmente segn la participacin del sujeto en la experimentacin, en el supuesto de que decida revocar su consentimiento y abandonar el ensayo. En los casos extraordinarios de investigaciones sin beneficio potencial directo para el sujeto en investigacin en menores e incapaces, para evitar la posible explotacin de estos sujetos, no se producir ninguna compensacin econmica por parte del promotor, a excepcin del reintegro de los gastos extraordinarios y prdidas de productividad que se deriven de la participacin del sujeto en el ensayo. 9. Los sujetos que participen en ensayos con un posible beneficio potencial directo para el sujeto de investigacin o sus representantes legales nicamente podrn recibir del promotor el reintegro de los gastos extraordinarios y prdidas de productividad que se deriven de su participacin en el ensayo. 10. Los sujetos del ensayo dispondrn de un punto donde puedan obtener mayor informacin sobre el ensayo, que constar en la hoja de informacin para el sujeto. Artculo 4. De los ensayos clnicos con menores. Sin perjuicio de la aplicacin de las disposiciones generales establecidas en el artculo anterior, solo se podrn realizar ensayos clnicos en menores de edad cuando se cumplan, adems, las siguientes condiciones especiales: a) Que los ensayos sean de inters especfico para la poblacin que se investiga, y solo cuando dicha investigacin sea esencial para validar datos procedentes de ensayos clnicos efectuados en personas capaces de otorgar su consentimiento informado u obtenidos por otros medios de investigacin. Adems, la investigacin deber guardar relacin directa con alguna enfermedad que padezca el menor o bien ser de naturaleza tal que solo pueda ser realizada en menores. b) Que el bienestar del sujeto prevalezca siempre sobre los intereses de la ciencia y de la sociedad, y existan datos que permitan prever que los beneficios esperados superan los riesgos o que el riesgo que conlleva el ensayo es mnimo. c) Que la obtencin del consentimiento informado se ajuste a lo especificado en el artculo 7.3. d) Que el protocolo sea aprobado por un Comit tico de Investigacin Clnica que cuente con expertos en pediatra o que haya recabado asesoramiento sobre las cuestiones clnicas,
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ticas y psicosociales en el mbito de la pediatra. e) Que se sigan las directrices cientficas correspondientes de la Agencia Europea para la Evaluacin de Medicamentos. Artculo 5. De los ensayos clnicos con adultos incapacitados. Sin perjuicio de la aplicacin de las disposiciones generales establecidas en el artculo 3, solo se podrn realizar ensayos clnicos en adultos que no estn en condiciones de dar su consentimiento informado y que no lo hayan dado con anterioridad al comienzo de su incapacidad, cuando se cumplan, adems, las siguientes condiciones especiales: a) Que los ensayos sean de inters especfico para la poblacin que se investiga, y dicha investigacin sea esencial para validar datos procedentes de ensayos clnicos efectuados en personas capaces de otorgar su consentimiento informado u obtenidos por otros medios de investigacin. Adems, la investigacin deber guardar relacin directa con alguna enfermedad que padezca el adulto incapaz, y que sta le debilite o ponga en peligro su vida. b) Que el bienestar del sujeto prevalezca sobre los intereses de la ciencia y de la sociedad, y existan datos que permitan prever que reporta algn beneficio al paciente que prevalezca sobre los riesgos o no produzca ningn riesgo. c) Que el consentimiento informado se ajuste a lo especificado en el artculo 7.3. En todo caso, los sujetos no deben haberse negado a dar su consentimiento informado con anterioridad al comienzo de su incapacidad. d) Que el protocolo sea aprobado por un Comit tico de Investigacin Clnica que cuente con expertos en la enfermedad en cuestin o que haya recabado asesoramiento de este tipo de expertos sobre las cuestiones clnicas, ticas y psicosociales en el mbito de la enfermedad y del grupo de pacientes afectado. Artculo 6. De los ensayos clnicos sin beneficio directo para la salud de los sujetos. 1. En los ensayos clnicos sin beneficio potencial directo para la salud de los sujetos participantes, el riesgo que estos sujetos asuman estar justificado en razn del beneficio esperado para la colectividad. 2. En menores y en sujetos incapacitados podrn realizarse ensayos sin beneficio potencial directo para el sujeto nicamente si, adems de tenerse en cuenta lo dispuesto en los artculos 4 y 5, el Comit tico de Investigacin Clnica considera que se cumplen los siguientes requisitos: a) Que se adoptan las medidas necesarias para garantizar que el riesgo sea mnimo. b) Que las intervenciones a que van a ser sometidos los sujetos del ensayo son equiparables a las que corresponden a la prctica mdica habitual en funcin de su situacin mdica, psicolgica o social. c) Que del ensayo se pueden obtener conocimientos relevantes sobre la enfermedad o situacin objeto de investigacin, de vital importancia para entenderla, paliarla o curarla. d) Que estos conocimientos no pueden ser obtenidos de otro modo. e) Que existen garantas sobre la correcta obtencin del consentimiento informado, de acuerdo con lo contemplado en el artculo 7.
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3. En mujeres gestantes o en perodo de lactancia, slo se podrn realizar ensayos clnicos sin beneficio potencial directo para ellas cuando el Comit tico de Investigacin Clnica concluya que no suponen ningn riesgo previsible para su salud ni para la del feto o nio, y que se obtendrn conocimientos tiles y relevantes sobre el embarazo o la lactancia. Artculo 7. Del consentimiento informado. 1. La obtencin del consentimiento informado debe tener en cuenta los aspectos indicados en las recomendaciones europeas al respecto y que se recogen en las instrucciones para la realizacin de ensayos clnicos en Espaa o, en su caso, en las directrices de la Unin Europea. 2. El sujeto del ensayo deber otorgar su consentimiento despus de haber entendido, mediante una entrevista previa con el investigador o un miembro del equipo de investigacin, los objetivos del ensayo, sus riesgos e inconvenientes, as como las condiciones en las que se llevar a cabo, y despus de haber sido informado de su derecho a retirarse del ensayo en cualquier momento sin que ello le ocasione perjuicio alguno. El consentimiento se documentar mediante una hoja de informacin para el sujeto y el documento de consentimiento. La hoja de informacin contendr nicamente informacin relevante, expresada en trminos claros y comprensibles para los sujetos, y estar redactada en la lengua propia del sujeto. 3. Cuando el sujeto del ensayo no sea una persona capaz para dar su consentimiento o no est en condiciones de hacerlo, la decisin deber adoptarse, teniendo en cuenta lo indicado en este artculo. a) Si el sujeto del ensayo es menor de edad: 1 Se obtendr el consentimiento informado previo de los padres o del representante legal del menor; el consentimiento deber reflejar la presunta voluntad del menor y podr retirarse en cualquier momento sin perjuicio alguno para l. Cuando el menor tenga 12 o ms aos, deber prestar adems su consentimiento para participar en el ensayo. 2 El menor recibir, de personal que cuente con experiencia en el trato con menores, una informacin sobre el ensayo, los riesgos y los beneficios adecuada a su capacidad de entendimiento. 3 El investigador aceptar el deseo explcito del menor de negarse a participar en el ensayo o de retirarse en cualquier momento, cuando ste sea capaz de formarse una opinin en funcin de la informacin recibida. 4 El promotor pondr en conocimiento del Ministerio Fiscal las autorizaciones de los ensayos clnicos cuya poblacin incluya a menores. b) Si el sujeto es un adulto sin capacidad para otorgar su consentimiento informado: 1 Deber obtenerse el consentimiento informado de su representante legal, tras haber sido informado sobre los posibles riesgos, incomodidades y beneficios del ensayo. El consentimiento deber reflejar la presunta voluntad del sujeto y podr ser retirado en cualquier momento sin perjuicio para ste. 2 Cuando las condiciones del sujeto lo permitan, este deber prestar adems su consentimiento para participar en el ensayo, despus de haber recibido toda la informacin pertinente adaptada a su nivel de entendimiento. En este caso, el investigador deber tener en cuenta
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la voluntad de la persona incapaz de retirarse del ensayo. 4. Cuando el ensayo clnico tenga un inters especfico para la poblacin en la que se realiza la investigacin y lo justifiquen razones de necesidad en la administracin del medicamento en investigacin, podr someterse a un sujeto a un ensayo clnico sin obtener el consentimiento previo en los siguientes casos: a) Si existe un riesgo inmediato grave para la integridad fsica o psquica del sujeto, se carece de una alternativa teraputica apropiada en la prctica clnica y no es posible obtener su consentimiento o el de su representante legal. En este caso, siempre que las circunstancias lo permitan, se consultar previamente a las personas vinculadas a l por razones familiares o de hecho. b) Si el sujeto no es capaz para tomar decisiones debido a su estado fsico o psquico y carece de representante legal. En este caso, el consentimiento lo prestarn las personas vinculadas a l por razones familiares o de hecho. En ambos casos, esta eventualidad y la forma en que se proceder debe hallarse prevista en la documentacin del ensayo aprobada por el Comit tico de Investigacin Clnica, y el sujeto o su representante legal ser informado en cuanto sea posible y deber otorgar su consentimiento para continuar en el ensayo si procediera. 5. El sujeto participante en un ensayo clnico, o su representante legal, podrn revocar su consentimiento en cualquier momento, sin expresin de causa y sin que por ello se derive para el sujeto participante responsabilidad ni perjuicio alguno. Artculo 8. Del seguro u otra garanta financiera de los sujetos del ensayo. 1. Slo podr realizarse un ensayo clnico con medicamentos en investigacin si, previamente, se ha concertado un seguro u otra garanta financiera que cubra los daos y perjuicios que como consecuencia del ensayo puedan resultar para la persona en que hubiera de realizarse, salvo que el ensayo se refiera nicamente a medicamentos autorizados en Espaa, su utilizacin en el ensayo se ajuste a las condiciones de uso autorizadas y el Comit tico de Investigacin Clnica considere que las intervenciones a las que sern sometidos los sujetos por su participacin en el ensayo suponen un riesgo equivalente o inferior al que correspondera a su atencin en la prctica clnica habitual. 2. El promotor del ensayo es el responsable de la contratacin de dicho seguro de responsabilidad o de la garanta financiera y stos cubrirn las responsabilidades del promotor, del investigador principal y sus colaboradores, y del hospital o centro donde se lleve a cabo el ensayo clnico. 3. En el supuesto previsto al final del apartado 1 de este artculo, cuando no se concierte seguro u otra garanta financiera o, por cualquier circunstancia, el seguro o la garanta financiera concertados no cubran enteramente los daos, el promotor del ensayo clnico, el investigador principal y el hospital o centro donde se realice el ensayo sern responsables solidariamente, sin necesidad de que medie culpa, del dao que en su salud sufra el sujeto sometido al ensayo clnico, as como de los perjuicios econmicos que se deriven, incumbindoles la carga de la prueba de que no son consecuencia del ensayo clnico o de las medidas teraputicas o diagnsticas que se adopten durante su realizacin. Ni la autorizacin administrativa,
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ni el dictamen favorable del Comit tico de Investigacin Clnica eximirn de responsabilidad al promotor del ensayo clnico, al investigador principal y sus colaboradores o al hospital o centro donde se realice el ensayo clnico en estas circunstancias. 4. Se presume, salvo prueba en contrario, que los daos que afecten a la salud del sujeto del ensayo durante su realizacin y en el ao siguiente a la terminacin del tratamiento se han producido como consecuencia del ensayo. Sin embargo, una vez concluido el ao, el sujeto del ensayo esta obligado a probar el nexo entre el ensayo y el dao producido. 5. A los efectos del rgimen de responsabilidad previsto en este artculo, sern objeto de resarcimiento todos los gastos derivados del menoscabo en la salud o estado fsico del sujeto sometido al ensayo clnico, as como los perjuicios econmicos que se deriven directamente de dicho menoscabo, siempre que ste no sea inherente a la patologa objeto de estudio, o se incluya dentro de las reacciones adversas propias de la medicacin prescrita para dicha patologa, as como la evolucin propia de su enfermedad como consecuencia de la ineficacia del tratamiento. 6. El importe mnimo que en concepto de responsabilidad estar garantizado ser de 250.000 euros por sujeto sometido a ensayo clnico, como indemnizacin a tanto alzado. En caso de que la indemnizacin se fije como renta anual constante o creciente, el lmite de la cobertura del seguro o de la garanta financiera ser de al menos 25.000 euros anuales por cada sujeto sometido al ensayo clnico, pudindose establecer como capital asegurado mximo o como importe mximo de la garanta financiera un sublmite por ensayo clnico y ao de 2.500.000 euros. Se autoriza al Ministerio de Sanidad y Consumo para revisar los lmites anteriormente establecidos. 7. Cuando el promotor e investigador principal sean la misma persona y el ensayo clnico se realice en un centro sanitario dependiente de una Administracin pblica, sta podr adoptar las medidas que considere oportunas para facilitar la garanta de los riesgos especficos derivados del ensayo en los trminos sealados en los apartados anteriores, con el objeto de fomentar la investigacin. CAPTULO III De los Comits ticos de Investigacin Clnica Artculo 9. Del Centro Coordinador de los Comits ticos de Investigacin Clnica. 1. Con el objeto de facilitar el dictamen nico se crear el Centro Coordinador de Comits ticos de Investigacin Clnica. Dicha organizacin se constituye como la unidad tcnica operativa que tiene como objetivo facilitar que los Comits ticos de Investigacin Clnica acreditados por las Comunidades Autnomas puedan compartir estndares de calidad y criterios de evaluacin adecuados y homogneos y favorecer la agilidad en el proceso de obtencin del dictamen nico. 2. El Centro coordinador de comits ticos de investigacin clnica se adscribe al Ministerio de Sanidad y Consumo, a travs de la Direccin General de Farmacia y Productos Sanitarios.
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3. El Centro Coordinador de Comits ticos de Investigacin Clnica colaborar con las autoridades competentes de las Comunidades Autnomas y rendir cuentas de su actividad en el Consejo Interterritorial del Sistema Nacional de Salud. 4. El Centro Coordinador de Comits ticos de Investigacin Clnica desarrollar las siguientes actividades: a) Facilitar el dictamen nico en los ensayos multicntricos. b) Coordinar con las Comunidades Autnomas el desarrollo de un sistema informtico de comunicacin entre Comits ticos de Investigacin Clnica. c) Gestionar la base de datos de ensayos clnicos de la red nacional de Comits ticos de Investigacin Clnica. d) Promover criterios de evaluacin comunes en los Comits ticos de Investigacin Clnica. e) Promover la formacin de los miembros de los Comits ticos de Investigacin Clnica. f) Promover foros de debate entre Comits ticos de Investigacin Clnica. g) Actuar como punto de contacto para proporcionar informacin sobre el funcionamiento de la red nacional de Comits ticos de Investigacin Clnica. h) Proporcionar asesoramiento a los Comits ticos de Investigacin Clnica en cuestiones de procedimiento. i) Elaborar la memoria anual de actividades. Ap. 2 modificado por disp. final 1 de Real Decreto nm. 590/2005, de 20 mayo . Artculo 10. Funciones de los Comits ticos de Investigacin Clnica. Los Comits ticos de Investigacin Clnica desempearn las siguientes funciones: a) Evaluar los aspectos metodolgicos, ticos y legales de los ensayos clnicos que les sean remitidos, de conformidad con lo establecido en la seccin 2 del captulo IV. b) Evaluar las modificaciones relevantes de los ensayos clnicos autorizados. c) Realizar un seguimiento del ensayo, desde su inicio hasta la recepcin del informe final. Artculo 11. Acreditacin de los Comits ticos de Investigacin Clnica. Los Comits ticos de Investigacin Clnica sern acreditados por la autoridad sanitaria competente en cada Comunidad Autnoma, quien determinar el mbito geogrfico e institucional de cada comit. Dicha acreditacin deber ser renovada peridicamente por dicha autoridad sanitaria segn los procedimientos y plazos que sta determine. Tanto la acreditacin inicial como sus renovaciones debern ser notificadas a la Agencia Espaola de Medicamentos y Productos Sanitarios y al Centro Coordinador de Comits ticos de Investigacin Clnica. Artculo 12. Composicin de los Comits ticos de Investigacin Clnica. 1. El Comit tico de Investigacin Clnica deber estar constituido por al menos nueve miembros, de manera que se asegure la independencia de sus decisiones, as como su competen-
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cia y experiencia en relacin con los aspectos metodolgicos, ticos y legales de la investigacin, la farmacologa y la prctica clnica asistencial en medicina hospitalaria y extrahospitalaria. 2. Entre los miembros del citado comit figurarn mdicos, uno de los cuales ser farmaclogo clnico; un farmacutico de hospital, y un Diplomado universitario en Enfermera. Al menos un miembro deber ser independiente de los centros en los que se lleven a cabo proyectos de investigacin que requieran la evaluacin tica por parte del comit. Al menos dos miembros deben ser ajenos a las profesiones sanitarias, uno de los cuales deber ser Licenciado en Derecho. 3. Se garantizar un sistema de renovacin de miembros que permita nuevas incorporaciones de forma regular, a la vez que se mantiene la experiencia del comit. 4. Tal como establece el artculo 4 de la Ley 25/1990, de 20 de diciembre, del Medicamento, la pertenencia a un Comit tico de Investigacin Clnica ser incompatible con cualquier clase de intereses derivados de la fabricacin y venta de medicamentos y productos sanitarios. Artculo 13. Requisitos mnimos respecto a los medios e infraestructura de los Comits ticos de Investigacin Clnica. Las autoridades sanitarias de las Comunidades Autnomas correspondientes asegurarn que cada Comit tico de Investigacin Clnica acreditado cuente al menos con los siguientes medios: a) Instalaciones especficas que permitan la realizacin de su trabajo, en condiciones que garanticen la confidencialidad. Debern disponer de un espacio apropiado para la secretara del comit, para la realizacin de las reuniones y para el manejo y archivo de documentos confidenciales. b) Equipamiento informtico con capacidad suficiente para manejar toda la informacin generada por el comit y disponibilidad de un sistema rpido de transmisin de informacin. c) Personal administrativo y tcnico que permita al comit poder ejercer de manera apropiada sus funciones. Artculo 14. Normas generales de funcionamiento de los Comits ticos de Investigacin Clnica. 1. Ni el Comit tico de Investigacin Clnica ni ninguno de sus miembros podrn percibir directa ni indirectamente remuneracin alguna por parte del promotor del ensayo. 2. Los Comits ticos de Investigacin Clnica debern elaborar y seguir para su funcionamiento unos procedimientos normalizados de trabajo que como mnimo se referirn a: a) La composicin y requisitos que deben cumplir sus miembros. b) La periodicidad de las reuniones, que al menos deber ser mensual. c) El procedimiento para convocar a sus miembros. d) Los aspectos administrativos, incluyendo la documentacin que debe presentarse. e) Los casos en que se pueda realizar una revisin rpida de la documentacin correspondiente a un ensayo clnico y el procedimiento que debe seguirse en estos casos. f) La evaluacin inicial de los protocolos y sistema de seguimiento de los ensayos.
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g) Los mecanismos de toma de decisiones. h) La preparacin y aprobacin de las actas de las reuniones. i) El archivo y conservacin de la documentacin del comit y de la relacionada con los ensayos clnicos evaluados. 3. En los casos que exista Comisin de Investigacin o Comit de tica Asistencial, deber formar parte del comit un miembro de cada una de ellas. 4. Cuando el Comit tico de Investigacin Clnica no rena los conocimientos y experiencia necesarios para evaluar un determinado ensayo clnico recabar el asesoramiento de alguna persona experta no perteneciente al comit, que respetar el principio de confidencialidad. De esta manera: a) Cuando el comit evale protocolos de investigacin clnica con procedimientos quirrgicos, tcnicas diagnsticas o productos sanitarios, contar con el asesoramiento de al menos una persona experta en el procedimiento o tecnologa que se vaya a evaluar. b) Cuando el comit evale ensayos clnicos que se refieran a menores o a sujetos incapacitados, contar con el asesoramiento de al menos una persona con experiencia en el tratamiento de la poblacin que se incluya en el ensayo. 5. El investigador principal o los colaboradores de un ensayo clnico no podrn participar en la evaluacin, ni en el dictamen de su propio protocolo, aun cuando sean miembros del comit. 6. Cada reunin del comit quedar recogida en el acta correspondiente, en la que se detallarn como mnimo los miembros asistentes, que para cada estudio evaluado se han ponderado los aspectos contemplados en este Real Decreto y la decisin adoptada sobre cada ensayo. CAPTULO IV De la intervencin sobre los ensayos clnicos con medicamentos SECCIN 1. DISPOSICIONES COMUNES Artculo 15. Requisitos para la realizacin de ensayos clnicos. Para la realizacin de ensayos clnicos con medicamentos se precisar del previo dictamen favorable del Comit tico de Investigacin Clnica correspondiente, de la conformidad de la direccin de cada uno de los centros donde el ensayo vaya a realizarse y de la autorizacin de la Agencia Espaola de Medicamentos y Productos Sanitarios. El dictamen y la autorizacin citados en el prrafo anterior podrn solicitarse de forma simultnea o no, segn las preferencias del promotor. SECCIN 2. DEL DICTAMEN DE LOS COMITS TICOS DE INVESTIGACIN CLNICA Artculo 16. Iniciacin del procedimiento. 1. El promotor deber solicitar por escrito el dictamen del Comit tico de Investigacin Clnica, de acuerdo con las instrucciones para la realizacin de ensayos clnicos en Espaa o,
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en su caso, las directrices de la Comisin Europea, que publicar el Ministerio de Sanidad y Consumo. 2. La solicitud deber acompaarse de la siguiente documentacin: a) El protocolo. b) El manual del investigador. c) Los documentos referentes al consentimiento informado, incluyendo la hoja de informacin para el sujeto de ensayo. d) Los documentos sobre la idoneidad del investigador y sus colaboradores. e) Los documentos sobre la idoneidad de las instalaciones. f) Las cantidades y el modo en que los investigadores y sujetos puedan ser, en su caso, remunerados o indemnizados por su participacin en el ensayo clnico, as como los elementos pertinentes de todo contrato previsto entre el promotor y el centro. g) Una copia de la pliza del seguro o del justificante de la garanta financiera del ensayo clnico o un certificado de sta, cuando proceda. h) En los casos previstos en el artculo 8.3 de ausencia de seguro o de seguro con cobertura parcial, deber acompaarse documento firmado de asuncin de responsabilidad en caso de daos producidos como consecuencia del ensayo. i) Los procedimientos y material utilizado para el reclutamiento de los sujetos del ensayo. j) El compromiso de los investigadores que est previsto que participen en el ensayo. Artculo 17. Criterios de evaluacin para la emisin del dictamen. 1. El Comit tico de Investigacin Clnica correspondiente evaluar el protocolo, el manual del investigador y el resto de la documentacin que acompae a la solicitud y emitir su dictamen tomando en consideracin, en particular, las siguientes cuestiones: a) La pertinencia del ensayo clnico, teniendo en cuenta el conocimiento disponible. b) La pertinencia de su diseo para obtener conclusiones fundamentadas con el nmero adecuado de sujetos en relacin con el objetivo del estudio. c) Los criterios de seleccin y retirada de los sujetos del ensayo, as como la seleccin equitativa de la muestra. d) La justificacin de los riesgos e inconvenientes previsibles en relacin con los beneficios esperables para los sujetos del ensayo, para otros pacientes y para la comunidad, teniendo en cuenta el principio de proteccin de los sujetos del ensayo desarrollado en el artculo 3. e) La justificacin del grupo control (ya sea placebo o un tratamiento activo). f) Las previsiones para el seguimiento del ensayo. g) La idoneidad del investigador y de sus colaboradores. h) La idoneidad de las instalaciones. i) La idoneidad de la informacin escrita para los sujetos del ensayo y el procedimiento de obtencin del consentimiento informado, y la justificacin de la investigacin en personas incapaces de dar su consentimiento informado. j) El seguro o la garanta financiera previstos para el ensayo. k) Las cantidades y, en su caso, previsiones de remuneracin o compensacin para los investigadores y sujetos del ensayo y los aspectos relevantes de cualquier acuerdo entre el
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promotor y el centro, que han de constar en el contrato previsto en el artculo 30. l) El plan previsto para el reclutamiento de los sujetos. 2. Las cuestiones indicadas en los prrafos g), h) y k) del apartado anterior debern ser evaluadas para cada uno de los centros implicados en el ensayo clnico. Artculo 18. Procedimiento para la emisin del dictamen en ensayos unicntricos. 1. En el caso de los ensayos clnicos unicntricos, la solicitud se presentar ante el Comit tico de Investigacin Clnica correspondiente. ste, en el plazo de 10 das naturales, verificar que la solicitud rene los requisitos previstos en el artculo 16 y, sin perjuicio de su subsanacin cuando proceda, comunicar al promotor la admisin a trmite de la solicitud con indicacin del calendario de evaluacin o, en su caso, su inadmisin a trmite. 2. El Comit tico de Investigacin Clnica dispondr de un plazo mximo de 60 das naturales, a contar desde la notificacin de la admisin a trmite de la solicitud, para comunicar su dictamen motivado al promotor y a la Agencia Espaola de Medicamentos y Productos Sanitarios. 3. Durante el perodo establecido en el apartado anterior, el comit podr solicitar una sola vez informacin complementaria al promotor; en tal caso se suspender el cmputo del plazo de evaluacin hasta que se reciba la informacin solicitada. 4. En el caso de ensayos clnicos que se refieran a medicamentos de terapia gnica, de terapia celular somtica o que contengan organismos modificados genticamente, el plazo establecido en el apartado 2 ser de 90 das naturales. Dicho plazo podr prorrogarse por otros 90 das cuando se recabe dictamen de un comit de expertos. 5. En el caso de ensayos clnicos que se refieran a terapia celular xenognica, no existir ninguna limitacin de plazo para la emisin del dictamen motivado. Artculo 19. Dictamen nico en ensayos clnicos multicntricos. 1. En los ensayos clnicos en los que participen dos o ms centros ubicados en Espaa, se emitir un nico dictamen con independencia del nmero de Comits ticos de Investigacin Clnica implicados. El dictamen nico se adoptar de conformidad con el procedimiento previsto en los apartados siguientes. 2. El promotor presentar la solicitud de evaluacin del ensayo ante el Comit tico de Investigacin Clnica que actuar como comit de referencia y que se responsabilizar de la emisin del dictamen nico y al resto de los Comits ticos de Investigacin Clnica implicados. 3. El Comit tico de Investigacin Clnica de referencia, en el plazo mximo de 10 das naturales, verificar que la solicitud rene los requisitos previstos en el artculo 16 y, sin perjuicio de su subsanacin cuando proceda, comunicar al promotor y a los Comits ticos de Investigacin Clnica implicados en el ensayo la admisin a trmite de la solicitud con indicacin del calendario de evaluacin o, en su caso, su inadmisin a trmite. 4. El Comit tico de Investigacin Clnica de referencia dispondr de un plazo mximo de 60 das naturales, a contar desde la notificacin de la admisin a trmite al promotor para
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comunicar su dictamen motivado al promotor, a la Agencia Espaola de Medicamentos y Productos Sanitarios y a los dems comits implicados en el ensayo. Cada comit implicado remitir con tiempo suficiente al comit de referencia un informe sobre los aspectos locales del ensayo, as como sobre cualquier otro aspecto del ensayo que considere relevante. 5. Durante el perodo establecido en el apartado anterior, el Comit tico de Investigacin Clnica de referencia podr solicitar una sola vez informacin complementaria al promotor; en tal caso se suspender el cmputo del plazo de evaluacin hasta que se reciba la informacin solicitada. Dicha informacin se presentar tambin a los dems comits implicados. 6. Los informes de los dems comits implicados debern ser tenidos en cuenta por el Comit tico de Investigacin Clnica de referencia para la emisin del dictamen nico, que habr de ser motivado, especialmente, en caso de discrepar de la opinin de otro comit sobre cualquier aspecto del ensayo, pero slo vincularn al comit de referencia respecto a los aspectos locales. 7. En el caso de ensayos clnicos que se refieran a medicamentos de terapia gnica, de terapia celular somtica o que contengan organismos modificados genticamente, el plazo establecido en el apartado 4 ser de 90 das naturales. Dicho plazo podr prorrogarse por otros 90 das cuando se recabe dictamen de un comit de expertos. 8. En el caso de ensayos clnicos que se refieran a terapia celular xenognica, no existir ninguna limitacin de plazo para la emisin del dictamen motivado. SECCIN 3. DE LA AUTORIZACIN DE LA AGENCIA ESPAOLA DE MEDICAMENTOS Y PRODUCTOS SANITARIOS Artculo 20. Iniciacin del procedimiento. 1. La autorizacin del ensayo clnico deber solicitarse mediante escrito del promotor dirigido al Director de la Agencia Espaola de Medicamentos y Productos Sanitarios, de acuerdo con las instrucciones para la realizacin de ensayos clnicos en Espaa o, en su caso, las directrices de la Comisin Europea, que publicar el Ministerio de Sanidad y Consumo. 2. La solicitud deber acompaarse de la siguiente documentacin: a) Protocolo del ensayo. b) Manual del investigador. c) Hoja de informacin para los sujetos del ensayo. d) Expediente del medicamento en investigacin, cuando proceda. e) Acreditacin del pago de la tasa prevista en el artculo 117.1, grupo V, epgrafe 5.2, de la Ley 25/1990, de 20 de diciembre, del Medicamento. 3. Adems, ser necesaria la calificacin como producto en fase de investigacin clnica para aquellos medicamentos en investigacin que se definan en las instrucciones para la realizacin de ensayos clnicos en Espaa o, en su caso, las directrices de la Comisin Europea, que publicar el Ministerio de Sanidad y Consumo. Para la calificacin del medicamento como producto en fase de investigacin clnica, a los efectos previstos en el artculo 24, se deber aportar la siguiente documentacin: a) Formulario de solicitud.
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b) Expediente del medicamento en investigacin. c) Acreditacin del pago de la tasa prevista en el artculo 117.1, grupo V, epgrafe 5.1, de la Ley 25/1990, de 20 de diciembre, del Medicamento. Artculo 21. Validacin de la solicitud. 1. La Agencia Espaola de Medicamentos y Productos Sanitarios, en el plazo de 10 das naturales, verificar que la solicitud rene los requisitos previstos en el artculo anterior, y notificar al solicitante la admisin a trmite de la solicitud con indicacin del procedimiento aplicable, as como del plazo para la notificacin de la Resolucin. 2. En el caso de que la solicitud no rena los requisitos establecidos en el apartado anterior, se requerir al solicitante para que subsane las deficiencias en el plazo mximo de 10 das, con indicacin de que, si as no lo hiciera, se archivar la solicitud previa Resolucin que se dictar en los trminos establecidos en el artculo 42 de la Ley 30/1992, de 26 de noviembre, de Rgimen Jurdico para las Administraciones Pblicas y del Procedimiento Administrativo Comn. 3. En el plazo de 10 das naturales, a contar desde la presentacin de la documentacin requerida, se notificar al solicitante la admisin a trmite de su solicitud en los trminos previstos en el apartado 1 de este artculo o, en su caso, su inadmisin a trmite. Artculo 22. Procedimiento ordinario. 1. La autorizacin se entender otorgada si en el plazo de 60 das naturales, a contar desde la notificacin de la admisin a trmite de la solicitud, la Agencia Espaola de Medicamentos y Productos Sanitarios no comunica objeciones motivadas al solicitante siempre y cuando se haya notificado de forma previa a la Agencia Espaola de Medicamentos y Productos Sanitarios el dictamen favorable del Comit tico de Investigacin Clnica y la conformidad de la direccin de los centros participantes en el ensayo. 2. En el caso de que se comuniquen objeciones motivadas, el solicitante dispondr del plazo de 15 das naturales para modificar su solicitud de acuerdo con las objeciones planteadas o, en caso de discrepancia con dichas objeciones, efectuar las alegaciones y presentar los documentos que estime pertinentes en apoyo de su solicitud. Transcurrido el plazo establecido en el prrafo anterior sin que el solicitante haya modificado la solicitud o presentado alegaciones, se le entender desistido de su solicitud. 3. A la vista de la modificacin propuesta por el solicitante o, en su caso, de sus alegaciones, la Agencia Espaola de Medicamentos y Productos Sanitarios emitir Resolucin expresa, autorizando o denegando el ensayo, que deber ser notificada al solicitante en el plazo de 15 das a contar desde la entrada en su registro general del escrito de modificacin o alegaciones. 4. La autorizacin del ensayo clnico se entender sin perjuicio de la aplicacin, cuando proceda, de la legislacin vigente sobre la utilizacin confinada de organismos modificados genticamente, y la liberacin intencional en el medio ambiente de organismos modificados genticamente.
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Artculo 23. Procedimientos especiales. 1. Sin perjuicio de lo previsto en al artculo anterior, no podr iniciarse un ensayo clnico sin la previa autorizacin por escrito de la Agencia Espaola de Medicamentos y Productos Sanitarios en los siguientes casos: a) Ensayos clnicos en los que la Agencia Espaola de Medicamentos y Productos Sanitarios haya comunicado objeciones al promotor dentro del plazo establecido en el apartado 1 del artculo anterior. b) Ensayos clnicos con medicamentos que requieren la calificacin de producto en fase de investigacin clnica. c) Ensayos clnicos con medicamentos de terapia gnica, terapia celular somtica (incluidos los de terapia celular xenognica), as como todos los medicamentos que contengan organismos modificados genticamente. 2. En los casos previstos en el apartado anterior, la Agencia Espaola de Medicamentos y Productos Sanitarios emitir Resolucin expresa que autorice o deniegue el ensayo clnico, de conformidad con el procedimiento y los plazos previstos en el artculo 22, con las particularidades que se establecen en los apartados 3 y 4 siguientes. Una vez transcurrido el plazo correspondiente sin que se notifique al interesado la Resolucin, se podr entender desestimada la solicitud. 3. En los ensayos clnicos con medicamentos de terapia gnica, terapia celular somtica (excluidos los de terapia celular xenognica), as como todos los medicamentos que contengan organismos modificados genticamente, el plazo mximo para autorizar expresamente el ensayo clnico ser de 90 das naturales. Dicho plazo se ampliar en 90 das naturales cuando resulte preceptivo recabar algn informe de acuerdo con la normativa vigente. 4. En los ensayos clnicos con medicamentos de terapia celular xenognica, la Agencia Espaola de Medicamentos y Productos Sanitarios no tendr limite temporal para la comunicacin de objeciones ni para la autorizacin o denegacin del ensayo. Artculo 24. Productos en fase de investigacin clnica. 1. La Agencia Espaola de Medicamentos y Productos Sanitarios, cuando autorice un ensayo clnico con un medicamento en investigacin, har constar en la autorizacin del ensayo la calificacin de dicho medicamento como producto en fase de investigacin clnica, en los casos que proceda. 2. La Agencia Espaola de Medicamentos y Productos Sanitarios mantendr un registro actualizado de los medicamentos en investigacin calificados como productos en fase de investigacin clnica, en el que se enumerarn las indicaciones concretas que pueden ser objeto de investigacin clnica, as como las limitaciones, plazos, condiciones y garantas que, en su caso, se establezcan. 3. Para la autorizacin de posteriores ensayos clnicos con un medicamento en investigacin previamente calificado como producto en fase de investigacin clnica deber actualizarse, cuando resulte necesario, la documentacin citada en el artculo 20.3 conforme a las instrucciones para la realizacin de ensayos clnicos en Espaa o, en su caso, las directrices de
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la Comisin Europea, que publicar el Ministerio de Sanidad y Consumo. Las solicitudes que se acojan a lo dispuesto en el prrafo anterior harn referencia a dichas circunstancias. Artculo 25. Modificacin de las condiciones de autorizacin de ensayos clnicos. 1. Cualquier modificacin en las condiciones autorizadas para un ensayo clnico que se considere relevante no podr llevarse a efecto sin el previo dictamen favorable del Comit tico de Investigacin Clnica correspondiente y la autorizacin de la Agencia Espaola de Medicamentos y Productos Sanitarios. Sin perjuicio de lo anterior, si la modificacin se refiere exclusivamente a documentos especficos que deben ser evaluados por el Comit tico de Investigacin Clnica, nicamente se requerir el dictamen favorable de dicho comit para su aplicacin. Por el contrario, si la modificacin se refiere a la documentacin que deba ser evaluada nicamente por la Agencia Espaola de Medicamentos y Productos Sanitarios, solamente se requerir la autorizacin de sta. Si se dieran circunstancias que pudieran poner en peligro la seguridad de los sujetos, el promotor y el investigador adoptarn las medidas urgentes oportunas para proteger a los sujetos de cualquier riesgo inmediato. El promotor informar lo antes posible tanto a la Agencia Espaola de Medicamentos y Productos Sanitarios como a los Comits ticos de Investigacin Clnica implicados en el ensayo de dichas circunstancias y de las medidas adoptadas. 2. Se consideran modificaciones relevantes aquellas que se detallen en las instrucciones para la realizacin de ensayos clnicos en Espaa o, en su caso, las directrices de la Comisin Europea, que publicar el Ministerio de Sanidad y Consumo. 3. La solicitud deber presentarse por escrito, fechada y firmada por el promotor e investigador, ante la Agencia Espaola de Medicamentos y Productos Sanitarios y ante los Comits ticos de Investigacin Clnica correspondientes. La solicitud se adecuar a lo establecido en las instrucciones para la realizacin de ensayos clnicos en Espaa o, en su caso, las directrices de la Comisin Europea, que publicar el Ministerio de Sanidad y Consumo. 4. El dictamen previo se adoptar conforme al procedimiento establecido en los artculos 18 y 19. No obstante: a) El Comit tico de Investigacin Clnica correspondiente dispondr de un plazo mximo de 35 das naturales, a contar desde la notificacin de la admisin a trmite de la solicitud, para comunicar su dictamen motivado al promotor, al Centro Coordinador de Comits ticos de Investigacin Clnica, a la Agencia Espaola de Medicamentos y Productos Sanitarios y, en el caso de ensayos multicntricos, a los Comits ticos de Investigacin Clnica implicados. b) En los ensayos multicntricos, el informe de los Comits ticos de Investigacin Clnica implicados distintos del comit de referencia slo resultar preceptivo cuando la modificacin suponga la incorporacin de nuevos centros o investigadores principales al ensayo, y slo ser vinculante en los aspectos locales del ensayo. Slo ser necesario el informe del comit tico correspondiente al centro o investigador que se incorpore. 5. La autorizacin de la Agencia Espaola de Medicamentos y Productos Sanitarios se adoptar conforme al procedimiento establecido en los artculos 21, 22 y 23. No obstante, la autorizacin se entender otorgada si en el plazo de 35 das naturales, a contar desde la noti-
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ficacin de la admisin a trmite de la solicitud, la Agencia Espaola de Medicamentos y Productos Sanitarios no comunica objeciones motivadas al solicitante. 6. En caso de modificaciones en ensayos clnicos con medicamentos de terapia gnica, de terapia celular somtica (incluidos los de terapia celular xenognica), as como todos los medicamentos que contengan organismos modificados genticamente, los plazos para su autorizacin podrn ser ampliados, notificando al promotor el nuevo plazo. Artculo 26. Suspensin y revocacin de la autorizacin del ensayo clnico. 1. La autorizacin del ensayo clnico se suspender o revocar, de oficio o a peticin justificada del promotor, mediante Resolucin de la Agencia Espaola de Medicamentos y Productos Sanitarios en los siguientes supuestos: a) Si se viola la Ley. b) Si se alteran las condiciones de su autorizacin. c) Si no se cumplen los principios ticos recogidos en el artculo 60 de la Ley 25/1990, de 20 de diciembre, del Medicamento. d) Para proteger a los sujetos del ensayo. e) En defensa de la salud pblica. 2. La Resolucin por la que se suspenda o revoque la autorizacin del ensayo se adoptar previa instruccin del oportuno procedimiento, con audiencia al interesado que deber pronunciarse en el plazo de siete das a contar desde la notificacin del inicio del procedimiento. Una vez adoptada la Resolucin citada en el prrafo anterior, la Agencia Espaola de Medicamentos y Productos Sanitarios notificar la decisin adoptada, con expresa indicacin de los motivos, a los Comits ticos de Investigacin Clnica participantes, a la Comisin Europea, a la Agencia Europea para la Evaluacin de Medicamentos, a las autoridades sanitarias de las Comunidades Autnomas y a las autoridades sanitarias de los dems Estados miembros. 3. Las autoridades sanitarias de las Comunidades Autnomas, por propia iniciativa o a propuesta del Comit tico de Investigacin Clnica correspondiente, podrn resolver la suspensin cautelar del ensayo clnico en los casos previstos en el apartado 1, y lo notificarn de inmediato a la Agencia Espaola de Medicamentos y Productos Sanitarios, la cual, conforme a lo establecido en el apartado 2, resolver la suspensin o revocacin de la autorizacin del ensayo o, en su caso, el levantamiento de la medida cautelar. Artculo 27. Informe final del ensayo clnico. 1. Una vez finalizada la realizacin del ensayo clnico, en el plazo de 90 das, el promotor notificar a la Agencia Espaola de Medicamentos y Productos Sanitarios y a los comits ticos implicados el final del ensayo. 2. En caso de terminacin anticipada, en el plazo de 15 das el promotor remitir a la Agencia Espaola de Medicamentos y Productos Sanitarios y a los Comits ticos de Investigacin Clnica implicados un informe que incluya los datos obtenidos hasta el momento de su conclusin anticipada, as como los motivos de sta, y en su caso las medidas adoptadas en relacin con los sujetos participantes en el ensayo.
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3. En el plazo de un ao desde el final del ensayo, el promotor remitir a la Agencia Espaola de Medicamentos y Productos Sanitarios y a los Comits ticos de Investigacin Clnica implicados un resumen del informe final sobre los resultados del ensayo. 4. Cuando la duracin del ensayo sea superior a un ao, ser necesario adems que el promotor remita un informe anual sobre la marcha del ensayo. 5. En todos los casos se seguirn las instrucciones para la realizacin de ensayos clnicos en Espaa o, en su caso, las directrices de la Comisin Europea, que publicar el Ministerio de Sanidad y Consumo. CAPTULO V Del uso compasivo Artculo 28. Uso compasivo de medicamentos. 1. Se entiende por uso compasivo de medicamentos la utilizacin en pacientes aislados y al margen de un ensayo clnico de medicamentos en investigacin, incluidas especialidades farmacuticas para indicaciones o condiciones de uso distintas de las autorizadas, cuando el mdico bajo su exclusiva responsabilidad considere indispensable su utilizacin. 2. Para utilizar un medicamento bajo las condiciones de uso compasivo se requerir el consentimiento informado del paciente o de su representante legal, un informe clnico en el que el mdico justifique la necesidad de dicho tratamiento, la conformidad del director del centro donde se vaya a aplicar el tratamiento y la autorizacin de la Agencia Espaola de Medicamentos y Productos Sanitarios. 3. El mdico responsable comunicar a la Agencia Espaola de Medicamentos y Productos Sanitarios los resultados del tratamiento, as como las sospechas de reacciones adversas que puedan ser debidas a ste. Derogado por disp. derog. nica.j) de Real Decreto nm. 1345/2007, de 11 octubre . Artculo 29. Continuacin del tratamiento tras la finalizacin del ensayo. Una vez finalizado el ensayo, toda continuacin en la administracin del medicamento en investigacin, en tanto no se autorice el medicamento para esas condiciones de uso, se regir por las normas establecidas para el uso compasivo en el artculo anterior. Derogado por disp. derog. nica.j) de Real Decreto nm. 1345/2007, de 11 octubre . CAPTULO VI Aspectos econmicos Artculo 30. Aspectos econmicos del ensayo clnico. 1. Todos los aspectos econmicos relacionados con el ensayo clnico quedarn reflejados en un contrato entre el promotor y cada uno de los centros donde se vaya a realizar el ensayo. Esta docu-
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mentacin se pondr a disposicin del Comit tico de Investigacin Clnica correspondiente. 2. Las Administraciones sanitarias competentes para cada Servicio de Salud establecern los requisitos comunes y condiciones de financiacin, as como el modelo de contrato de conformidad con los principios generales de coordinacin que acuerde el Consejo Interterritorial del Sistema Nacional de Salud. 3. En el contrato constar el presupuesto inicial del ensayo, que especificar los costes indirectos que aplicar el centro, as como los costes directos extraordinarios, considerando como tales aquellos gastos ajenos a los que hubiera habido si el sujeto no hubiera participado en el ensayo, como anlisis y exploraciones complementarias aadidas, cambios en la duracin de la atencin a los enfermos, reembolso por gastos a los pacientes, compra de aparatos y compensacin para los sujetos del ensayo e investigadores. Tambin constarn los trminos y plazos de los pagos, as como cualquier otra responsabilidad subsidiaria que contraigan las partes. CAPTULO VII Medicamentos en investigacin Artculo 31. Fabricacin. 1. La fabricacin de medicamentos no autorizados en Espaa para su utilizacin en el mbito de un ensayo clnico nicamente podr realizarse previa autorizacin de la Agencia Espaola de Medicamentos y Productos Sanitarios. Esta autorizacin estar vigente durante el tiempo de realizacin del ensayo clnico en el que se utilicen. 2. El fabricante de un medicamento en investigacin ha de estar autorizado para el ejercicio de su actividad de acuerdo con lo establecido en el Real Decreto 1564/1992, de 18 de diciembre, por el que se desarrolla y regula el rgimen de autorizacin de los laboratorios farmacuticos e importadores de medicamentos y la garanta de calidad de su fabricacin industrial. 3. En el caso de que alguna de las fases de la fabricacin, como el acondicionamiento final, se realicen en un servicio de farmacia hospitalario, dicho servicio quedar excluido de la autorizacin contemplada en el apartado 2. 4. En todas las fases de la fabricacin de un medicamento en investigacin se han de seguir las normas de correcta fabricacin de medicamentos en la Unin Europea, incluido su anexo 13, publicadas por el Ministerio de Sanidad y Consumo. Artculo 32. Importacin. 1. La importacin de medicamentos en investigacin, para su utilizacin en el mbito de un ensayo clnico, nicamente podr realizarse previa autorizacin de la Agencia Espaola de Medicamentos y Productos Sanitarios. 2. El laboratorio farmacutico importador garantizar que el medicamento ha sido elaborado por un fabricante debidamente autorizado en el pas de origen y que cumple normas de correcta fabricacin, al menos equivalentes a las establecidas por la Unin Europea, sin perjuicio de la responsabilidad del promotor establecida en el artculo 35.
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3. La solicitud de fabricacin o importacin de medicamentos en investigacin podr solicitarse en unidad de acto con la solicitud de realizacin del ensayo clnico al que estn destinados. La fabricacin o importacin de medicamentos hemoderivados, estupefacientes o psictropos se regirn por su normativa especfica en la materia. Artculo 33. Etiquetado. El etiquetado de los medicamentos en investigacin deber figurar al menos en lengua espaola oficial del Estado y adecuarse a lo establecido en el anexo 13 de las de normas de correcta fabricacin de medicamentos en la Unin Europea. CAPTULO VIII Normas de buena prctica clnica Artculo 34. Normas de buena prctica clnica. Todos los ensayos clnicos con medicamentos que se realicen en Espaa debern llevarse a cabo de acuerdo con las normas de buena prctica clnica publicadas por el Ministerio de Sanidad y Consumo, siempre que no se opongan a lo dispuesto en este Real Decreto. Artculo 35. Promotor. 1. El promotor o su representante legal habr de estar establecido en uno de los Estados miembros de la Unin Europea. 2. Corresponde al promotor firmar las solicitudes de dictamen y autorizacin dirigidas al Comit tico de Investigacin Clnica y a la Agencia Espaola de Medicamentos y Productos Sanitarios. 3. Son responsabilidades del promotor: a) Establecer y mantener un sistema de garantas y control de calidad, con procedimientos normalizados de trabajo escritos, de forma que los ensayos sean realizados y los datos generados, documentados y comunicados de acuerdo con el protocolo, las normas de buena prctica clnica y lo dispuesto en este Real Decreto. b) Firmar, junto con el investigador que corresponda, el protocolo y cualquiera de sus modificaciones. c) Seleccionar al investigador ms adecuado segn su cualificacin y medios disponibles, y asegurarse de que ste llevar a cabo el estudio tal como est especificado en el protocolo. d) Proporcionar la informacin bsica y clnica disponible del producto en investigacin y actualizarla a lo largo del ensayo. e) Solicitar el dictamen del Comit tico de Investigacin Clnica y la autorizacin de la Agencia Espaola de Medicamentos y Productos Sanitarios, as como suministrarles la informacin y recabar las autorizaciones que procedan, sin perjuicio de la comunicacin a las Comunidades Autnomas, en caso de modificacin o violacin del protocolo o interrupcin del ensayo, y las razones para ello. f) Suministrar de forma gratuita los medicamentos en investigacin, garantizar que se han
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cumplido las normas de correcta fabricacin y que las muestras estn adecuadamente envasadas y etiquetadas. Tambin es responsable de la conservacin de muestras y sus protocolos de fabricacin y control, del registro de las muestras entregadas y de asegurarse que en el centro donde se realiza el ensayo existir un procedimiento correcto de manejo, conservacin y uso de dichas muestras. Excepcionalmente, se podrn acordar con el centro otras vas de suministro. g) Designar el monitor que vigilar la marcha del ensayo. h) Comunicar a las autoridades sanitarias, a los investigadores y a los Comits ticos de Investigacin Clnica involucrados en el ensayo las sospechas de reacciones adversas graves e inesperadas de conformidad con lo establecido en los artculos 43 a 46. i) Proporcionar al investigador y al Comit tico de Investigacin Clnica, de forma inmediata, cualquier informacin de importancia a la que tenga acceso durante el ensayo. j) Proporcionar compensacin econmica a los sujetos en caso de lesin o muerte relacionadas con el ensayo. Proporcionar al investigador cobertura legal y econmica en estos casos excepto cuando la lesin sea consecuencia de negligencia o mala prctica del investigador. k) Acordar con el investigador las obligaciones en cuanto al tratamiento de datos, elaboracin de informes y publicacin de resultados. En cualquier caso, el promotor es responsable de elaborar los informes finales o parciales del ensayo y comunicarlos a quien corresponda. l) El promotor dispondr de un punto de contacto, donde los sujetos del ensayo puedan obtener mayor informacin sobre ste, que podr delegar en el investigador. Artculo 36. Monitor. Son responsabilidades del monitor: a) Trabajar de acuerdo con los procedimientos normalizados de trabajo del promotor, visitar al investigador antes, durante y despus del ensayo para comprobar el cumplimiento del protocolo, garantizar que los datos son registrados de forma correcta y completa, as como asegurarse de que se ha obtenido el consentimiento informado de todos los sujetos antes de su inclusin en el ensayo. b) Cerciorarse de que los investigadores y el centro donde se realizar la investigacin son adecuados para este propsito durante el perodo de realizacin del ensayo. c) Asegurarse de que tanto el investigador principal como sus colaboradores han sido informados adecuadamente y garantizar en todo momento una comunicacin rpida entre investigador y promotor. d) Verificar que el investigador cumple el protocolo y todas sus modificaciones aprobadas. e) Comprobar que el almacenamiento, distribucin, devolucin y documentacin de los medicamentos en investigacin es seguro y adecuado. f) Remitir al promotor informes de las visitas de monitorizacin y de todos los contactos relevantes con el investigador. Artculo 37. Investigador. 1. El investigador dirige y se responsabiliza de la realizacin prctica del ensayo clnico en
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un centro, y firma junto con el promotor la solicitud, corresponsabilizndose con l. 2. Solamente podr actuar como investigador un mdico o persona que ejerza una profesin reconocida en Espaa para llevar a cabo las investigaciones en razn de su formacin cientfica y de su experiencia en la atencin sanitaria requerida. 3. Son responsabilidades del investigador: a) Estar de acuerdo y firmar junto con el promotor el protocolo del ensayo. b) Conocer a fondo las propiedades de los medicamentos en investigacin. c) Garantizar que el consentimiento informado se recoge de conformidad a lo establecido en este Real Decreto. d) Recoger, registrar y notificar los datos de forma correcta y garantizar su veracidad. e) Notificar inmediatamente los acontecimientos adversos graves o inesperados al promotor. f) Garantizar que todas las personas implicadas respetarn la confidencialidad de cualquier informacin acerca de los sujetos del ensayo, as como la proteccin de sus datos de carcter personal. g) Informar regularmente al Comit tico de Investigacin Clnica de la marcha del ensayo. h) Corresponsabilizarse con el promotor de la elaboracin del informe final del ensayo, dando su acuerdo con su firma. Artculo 38. Publicaciones. 1. El promotor est obligado a publicar los resultados, tanto positivos como negativos, de los ensayos clnicos autorizados en revistas cientficas y con mencin al Comit tico de Investigacin Clnica que aprob el estudio. 2. Cuando se hagan pblicos estudios y trabajos de investigacin sobre medicamentos, dirigidos a la comunidad cientfica, se harn constar los fondos obtenidos por el autor por o para su realizacin y la fuente de financiacin. 3. Se mantendr en todo momento el anonimato de los sujetos participantes en el ensayo. 4. Los resultados o conclusiones de los ensayos clnicos se comunicarn preferentemente en publicaciones cientficas antes de ser divulgados al pblico no sanitario. No se darn a conocer de modo prematuro o sensacionalista tratamientos de eficacia todava no determinada, ni se exagerar sta. 5. La publicidad de medicamentos en investigacin queda terminantemente prohibida, tal como se establece en la Ley 25/1990, de 20 de diciembre, del Medicamento, el Real Decreto 1416/1994, de 25 de junio, por el que se regula la publicidad de los medicamentos, el Real Decreto 1907/1996, de 2 de agosto, sobre publicidad y promocin comercial de productos, actividades o servicios con pretendida finalidad sanitaria, y la Ley 34/1988, de 11 de noviembre, General de Publicidad. Artculo 39. Archivo de la documentacin del ensayo clnico. Los documentos que constituyen el archivo maestro de un ensayo clnico debern conservarse durante el tiempo y conforme a las especificaciones establecidas en las Instrucciones para la realizacin de ensayos clnicos en Espaa o, en su caso, las directrices de la Comisin
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Europea que publicar el Ministerio de sanidad y Consumo. CAPTULO IX Verificacin del cumplimiento de las normas de buena prctica clnica Artculo 40. Inspecciones. 1. La Agencia Espaola de Medicamentos y Productos Sanitarios y las autoridades sanitarias competentes de las Comunidades Autnomas, en el mbito de sus respectivas competencias, verificarn la aplicacin de este Real Decreto, de las normas de buena prctica clnica y de las normas de correcta fabricacin en los ensayos clnicos que se realicen en Espaa, a travs de las correspondientes inspecciones. 2. La Agencia Espaola de Medicamentos y Productos Sanitarios informar a la Agencia Europea de Evaluacin de Medicamentos de las inspecciones efectuadas y de sus resultados. Asimismo, ser responsable de la introduccin de los datos relativos a inspecciones en la base de datos europea de ensayos clnicos EUDRACT, de acuerdo con lo especificado en las instrucciones para la realizacin de ensayos clnicos en Espaa o, en su caso, las directrices de la Comisin Europea, que publicar el Ministerio de Sanidad y Consumo. 3. Las inspecciones sern llevadas a cabo por inspectores debidamente cualificados y designados para tal efecto en los lugares relacionados con la realizacin de los ensayos clnicos y, entre otros, en el centro o centros en los que se lleve a cabo el ensayo, el lugar de fabricacin del medicamento en investigacin, cualquier laboratorio de anlisis utilizado en el ensayo clnico y/o en las instalaciones del promotor. 4. Tras la inspeccin se elaborar un informe que se pondr a disposicin de los inspeccionados. Tambin se podr poner a disposicin del Comit tico de Investigacin Clnica implicado, de las autoridades competentes en Espaa y dems Estados miembros de la Unin Europea y de la Agencia Europea de Evaluacin de Medicamentos. 5. Corresponde a la Agencia Espaola de Medicamentos y Productos Sanitarios recabar la colaboracin de las autoridades competentes de otros Estados miembros de la Unin Europea y terceros Estados para la inspeccin del centro del ensayo, instalaciones del promotor o instalaciones del fabricante del medicamento en investigacin establecido fuera del territorio nacional. CAPTULO X Comunicaciones Artculo 41. Bases de datos. 1. La Agencia Espaola de Medicamentos y Productos Sanitarios se responsabilizar de la inclusin en la base de datos europea de ensayos clnicos EUDRACT de los datos relativos a los ensayos clnicos que se lleven a cabo en el territorio nacional, de acuerdo con lo establecido en las instrucciones para la realizacin de ensayos clnicos en Espaa o, en su caso, las
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directrices de la Comisin Europea, que publicar el Ministerio de Sanidad y Consumo. 2. La Agencia Espaola de Medicamentos y Productos Sanitarios se responsabilizar de mantener actualizada su base de datos de los ensayos clnicos autorizados que se lleven a cabo en el territorio nacional. Las autoridades competentes de las Comunidades Autnomas tendrn acceso a los datos relativos a los ensayos que se realicen en su mbito territorial. 3. La Agencia Espaola de Medicamentos y Productos Sanitarios pondr a disposicin de los ciudadanos a travs de su pgina web informacin referente al ttulo del ensayo, promotor, centros implicados, patologa y poblacin en estudio de los ensayos clnicos autorizados. Se considerar que no existe oposicin, por parte del promotor del ensayo, a la publicacin de los datos antes indicados de los ensayos promovidos por l, siempre que no se haga indicacin expresa en su contra en la solicitud de autorizacin del ensayo clnico dirigida a la Agencia Espaola de Medicamentos y Productos Sanitarios. CAPTULO XI De la vigilancia de la seguridad de los medicamentos en investigacin Artculo 42. Obligaciones de los investigadores en el registro y comunicacin de acontecimientos adversos. 1. El investigador comunicar inmediatamente al promotor todos los acontecimientos adversos graves, salvo cuando se trate de los sealados en el protocolo o en el manual del investigador como acontecimientos que no requieran comunicacin inmediata. La comunicacin inicial ir seguida de comunicaciones escritas pormenorizadas. En las comunicaciones iniciales y en las de seguimiento se identificar a los sujetos del ensayo mediante un nmero de cdigo especfico para cada uno de ellos. 2. Los acontecimientos adversos y/o los resultados de laboratorio anmalos calificados en el protocolo como determinantes para las evaluaciones de seguridad se comunicarn al promotor con arreglo a los requisitos de comunicacin y dentro de los perodos especificados en el protocolo. 3. En caso de que se haya comunicado un fallecimiento de un sujeto participante en un ensayo clnico, el investigador proporcionar al promotor y a los Comits ticos de Investigacin Clnica implicados toda la informacin complementaria que le soliciten. Artculo 43. Obligaciones del promotor en el registro, evaluacin y comunicacin de acontecimientos adversos. 1. El promotor mantendr unos registros detallados de todos los acontecimientos adversos que le sean comunicados por los investigadores. Estos registros se presentarn a la Agencia Espaola de Medicamentos y Productos Sanitarios cuando sta as lo solicite. 2. El promotor tiene la obligacin de evaluar de forma continua la seguridad de los medicamentos en investigacin utilizando toda la informacin a su alcance. Asimismo, debe comunicar sin tardanza a la Agencia Espaola de Medicamentos y Productos Sanitarios, a los rganos competentes de las Comunidades Autnomas donde se realice el ensayo clnico y a los Comits ti-
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cos de Investigacin Clnica implicados cualquier informacin importante que afecte a la seguridad del medicamento en investigacin. Dicha comunicacin se realizar segn los criterios que se especifican en los artculos siguientes y de acuerdo con los procedimientos establecidos en las instrucciones para la realizacin de ensayos clnicos en Espaa o, en su caso, directrices de la Comisin Europea, que publicar el Ministerio de Sanidad y Consumo. 3. La comunicacin de informacin de seguridad del promotor a los investigadores seguir lo especificado en las normas de buena prctica clnica. Artculo 44. Notificacin expeditiva de casos individuales de sospecha de reaccin adversa a la Agencia Espaola de Medicamentos y Productos Sanitarios. 1. El promotor notificar a la Agencia Espaola de Medicamentos y Productos Sanitarios todas las sospechas de reacciones adversas graves y a la vez inesperadas asociadas a los medicamentos en investigacin, tanto si ocurren en Espaa como en otros Estados, y tanto si han ocurrido en el ensayo clnico autorizado como en otros ensayos clnicos o en un contexto de uso diferente, siempre que dichos medicamentos no se encuentren comercializados en Espaa. Para los productos comercializados, incluyendo el medicamento utilizado como control o los medicamentos utilizados como concomitantes, la Agencia Espaola de Medicamentos y Productos Sanitarios emitir unas directrices especficas que tendrn en cuenta los requerimientos de farmacovigilancia al objeto de evitar posibles duplicaciones en la notificacin. 2. El plazo mximo de notificacin ser de 15 das naturales a partir del momento en que el promotor haya tenido conocimiento de la sospecha de reaccin adversa. Cuando la sospecha de reaccin adversa grave e inesperada haya ocasionado la muerte del sujeto, o puesto en peligro su vida, el promotor informar a la Agencia Espaola de Medicamentos y Productos Sanitarios en el plazo mximo de siete das naturales a partir del momento en que el promotor tenga conocimiento del caso. Dicha informacin deber ser completada, en lo posible, en los ocho das siguientes. 3. Cuando las sospechas de reacciones adversas graves e inesperadas ocurran en un ensayo clnico doble ciego, se deber desvelar el cdigo de tratamiento de ese paciente concreto a efectos de notificacin. Siempre que sea posible, se mantendr el carcter ciego para el investigador, y para las personas encargadas del anlisis e interpretacin de los resultados, as como de la elaboracin de las conclusiones del estudio. En aquellos casos en que se considere que este sistema de notificacin pueda interferir con la validez del estudio, podr acordarse con la Agencia Espaola de Medicamentos y Productos Sanitarios un sistema de notificacin especfico. 4. Las sospechas de reacciones adversas atribuibles a placebo no estarn sujetas a este sistema de notificacin individualizada. 5. Las notificaciones se realizarn preferiblemente utilizando el formato electrnico estndar europeo. Cuando esto no sea posible, debido a un motivo justificado, se utilizar el formulario de notificacin en papel para las notificaciones de sospechas de reaccin adversa que ocurran en Espaa. Para las notificaciones de sospechas de reaccin adversa que ocurran fuera de Espaa, podr utilizarse un formulario estndar internacional. Las notificaciones que ocurran en Espaa, con independencia del formato utilizado, tendrn que ser comunicadas en la
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lengua espaola oficial del Estado. 6. La Agencia Espaola de Medicamentos y Productos Sanitarios mantendr una red de proceso de datos para registrar todas las sospechas de reacciones adversas graves inesperadas de un medicamento en investigacin de las cuales tenga conocimiento. Dicha red permitir, adems de la recepcin de comunicaciones electrnicas, el acceso en tiempo real de las Comunidades Autnomas y la comunicacin electrnica a la Agencia Europea de Evaluacin de Medicamentos de las sospechas de reacciones adversas graves inesperadas que hayan ocurrido en Espaa. Artculo 45. Notificacin expeditiva de casos individuales de sospecha de reaccin adversa a los rganos competentes de las Comunidades Autnomas. 1. El promotor notificar a los rganos competentes de las Comunidades Autnomas en cuyo territorio se est realizando el ensayo, de forma individual y en el plazo mximo de 15 das, todas las sospechas de reacciones adversas que sean a la vez graves e inesperadas asociadas al medicamento en investigacin y que hayan ocurrido en pacientes seleccionados en sus respectivos mbitos territoriales. Este plazo mximo ser de siete das cuando se trate de sospechas de reacciones adversas que produzcan la muerte o amenacen la vida. Para los medicamentos comercializados, incluyendo el utilizado como control o los utilizados como concomitantes, la Agencia Espaola de Medicamentos y Productos Sanitarios emitir unas directrices especficas que tendrn en cuenta los requerimientos de farmacovigilancia al objeto de evitar posibles duplicaciones en la notificacin. 2. El promotor notificar cualquier otra informacin sobre reacciones adversas graves e inesperadas asociadas al medicamento en investigacin cuando as lo dispongan las normativas especficas de las Comunidades Autnomas y, en cualquier caso, si la informacin supone un cambio importante en el perfil de seguridad del producto investigado. 3. Cuando el promotor realice la comunicacin en formato electrnico no ser precisa la notificacin a las Comunidades Autnomas, dado que dicha informacin les ser accesible en tiempo real a travs de la red de proceso de datos. Artculo 46. Notificacin expeditiva de casos individuales de sospecha de reaccin adversa a los Comits ticos de Investigacin Clnica. 1. El promotor notificar a los comits ticos implicados, de forma individual y en el plazo mximo de 15 das, todas las sospechas de reacciones adversas que sean a la vez graves e inesperadas asociadas al medicamento en investigacin y que hayan ocurrido en pacientes seleccionados en sus respectivos mbitos. El plazo mximo ser de siete das cuando se trate de sospechas de reacciones adversas que produzcan la muerte o amenacen la vida. 2. El promotor notificar cualquier otra informacin sobre reacciones adversas graves e inesperadas asociadas al medicamento de investigacin cuando as lo dispongan los comits ticos implicados en el momento del dictamen favorable del estudio y, en cualquier caso, si la informacin supone un cambio importante en el perfil de seguridad del producto investigado. Los comits ticos implicados podrn establecer que esta informacin adicional le sea
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suministrada peridicamente de forma resumida. La Agencia Espaola de Medicamentos y Productos Sanitarios, en consonancia con las disposiciones europeas, publicar las correspondientes directrices para orientar a los promotores. Artculo 47. Informes peridicos de seguridad. 1. Adicionalmente a la notificacin expeditiva, los promotores de ensayos clnicos prepararn un informe peridico en el que se evale la seguridad del medicamento en investigacin teniendo en cuenta toda la informacin disponible. 2. El informe peridico de seguridad se presentar a la Agencia Espaola de Medicamentos y Productos Sanitarios, a los rganos competentes de las Comunidades Autnomas correspondientes y a los Comits ticos de Investigacin Clnica implicados, anualmente hasta el final del ensayo y siempre que lo soliciten las autoridades sanitarias o los comits ticos implicados. 3. La Agencia Espaola de Medicamentos y Productos Sanitarios determinar el formato del informe peridico de seguridad teniendo en cuenta la normativa europea al respecto. El informe peridico de seguridad no sustituir a la solicitud de modificaciones a los documentos del ensayo, que seguir su procedimiento especfico. 4. Sin perjuicio de la periodicidad sealada para los informes de seguridad, el promotor preparar un informe de evaluacin ad hoc siempre que exista un problema de seguridad relevante. Dicho informe se presentar sin tardanza a la Agencia Espaola de Medicamentos y Productos Sanitarios, a los rganos competentes de las Comunidades Autnomas y a los Comits ticos de Investigacin Clnica concernidos. 5. El informe peridico de seguridad podr ser una parte del informe anual y final correspondientes o bien ser preparado de forma independiente. CAPTULO XII Infracciones Artculo 48. Infracciones administrativas en materia de ensayos clnicos. Constituirn infracciones administrativas las previstas en el artculo 108 de la Ley 25/1990, de 20 de diciembre, del Medicamento, y sern sancionadas de acuerdo con el artculo 109 de la misma Ley. Disposicin adicional nica. Ensayos clnicos con productos sanitarios. Los ensayos clnicos con productos sanitarios se regirn por los principios recogidos en este Real Decreto en lo que les resulte de aplicacin. Disposicin transitoria primera. Rgimen transitorio. Los procedimientos iniciados con anterioridad a la entrada en vigor de este Real Decreto se regirn por lo establecido en el Real Decreto 561/1993, de 16 de abril, por el que se establecen los requisitos para la realizacin de ensayos clnicos con medicamentos.
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Disposicin transitoria segunda. Aplicacin de este Real Decreto al mbito de los servicios sanitarios de las Fuerzas Armadas. En tanto no se desarrollen las previsiones contenidas en la disposicin adicional segunda de la Ley 25/1990, de 20 de diciembre, del Medicamento, en la aplicacin de este Real Decreto al mbito de los servicios sanitarios de las Fuerzas Armadas se observarn las siguientes normas: a) Corresponder al Ministerio de Sanidad y Consumo la acreditacin de los Comits ticos de Investigacin Clnica. b) El Ministerio de Defensa, a travs de la Inspeccin General de Sanidad de la Defensa, ejercer las competencias en materia de inspeccin, recepcin de comunicaciones y notificaciones y las dems que este Real Decreto atribuye a las Comunidades Autnomas. Disposicin derogatoria nica. Derogacin normativa. Queda derogado el Real Decreto 561/1993, de 16 de abril, por el que se establecen los requisitos para la realizacin de ensayos clnicos con medicamentos, sin perjuicio de lo dispuesto en la disposicin transitoria primera, as como cualquier otra disposicin de igual o inferior rango que se oponga a lo dispuesto en este Real Decreto. Disposicin final primera. Ttulo habilitante. Este Real Decreto tiene carcter de legislacin sobre productos farmacuticos a los efectos previstos en el artculo 149.1.16 de la Constitucin Espaola, y se adopta en desarrollo del ttulo III de la Ley 25/1990, de 20 de diciembre, del Medicamento. Disposicin final segunda. Facultad de desarrollo. Se faculta al Ministro de Sanidad y Consumo para dictar las disposiciones necesarias para el desarrollo de este Real Decreto, conforme al avance de los conocimientos cientficos y tcnicos y de acuerdo con las orientaciones de la Unin Europea. Asimismo, se faculta al Ministro de Sanidad y Consumo para la adopcin de las normas de buena prctica clnica y las instrucciones para la realizacin de ensayos clnicos en Espaa, de acuerdo con las directrices que adopte la Comisin Europea. Disposicin final tercera. Entrada en vigor. El presente Real Decreto entrar en vigor el da 1 de mayo de 2004. Afectado por: art. 9 - ap. 2 modificado por disp. final 1 de Real Decreto nm. 590/2005, de 20 mayo art. 28 - Derogado por disp. derog. nica j) de Real Decreto nm. 1345/2007, de 11 octubre art. 29 - Derogado por disp. derog. nica j) de Real Decreto nm. 1345/2007, de 11 octubre art. 30 - Aplicado por Resolucin de 9 diciembre 2005.
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ABREVIATURAS
Abreviaturas
AA: AAG: ADN: ADNc: AEMPS: AMM: ARN: ARNm: BPC: CAIBER: CCAA: CD (CD-ROM): CE: CEI: CEIC: CHMP: CI: CMD/DMC: CPMP: CRD (CRF): CRF-e: CRO: CTI: CYP2D6: DCI: DSUR: EC (EECC): EGFR: EMA (EMEA): EudraCT: EVCTM: EVPM: EVMPD: FDA: GISSI: HER2: HIP: IC: ICH:
Acontecimiento adverso Acontecimiento adverso grave cido Desoxisinucleico cido Desoxisinucleico monocatenario Agencia Espaola de Medicamentos y Productos Farmacuticos Asamblea Medica Mundial cido ribonucleico cido ribonucleico monocatenario Buenas Prcticas Clnicas El Consorcio de Apoyo a la Investigacin Biomdica en Red. Comunidades Autnomas Compact disc (Compact Disc Read only Memory) Comisin Europea Comit tica de Investigacin Comit tica de Investigacin Clnica Committee for Medical Products for Human Use Consentimiento Informado Comit de monitorizacin de datos (Data monitoring committee) Committee for Proprietary Medicinal Products Cuaderno de recogida de datos (Case Report Form) Cuaderno de recogida de datos electrnicos Contract Research Organization. Organizacin por Contrato Comit Tcnico de Inspeccin. Isoenzima del citocromo CYP450. Denominacin Comn Internacional Development Safety Update Report Ensayos Clnicos Epidermal Growth Factor Receptor Agencia Europea de Medicamentos Identificacin nica para cualquier EC, organizado en un centro ubicado en UE EudraVigilance Clinical Trial Module EudraVigilance post-marketing EudraVigilance medicinal product dictionary Food and Drug Administration Ensayos de antitrombticos para Infarto miocardio Receptor epidrmico humano. Factor predictor de respuesta en cncer de mama. Hoja de Informacin Investigacin Clnica International Conference en Harmonization
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ICSR: IECA: IMPD: IOP: IP: IRB: ISIS: KRAS: MI: MI: MINDACT: MNI: MSC: NCF: NCI: NIH: OMC: OMS: PCR: PEI: PNT: PSUR (IPS): RA (RAM): RAG: RAGI: RD: RNAi: RT-PCR: SAGE: SICCEIC: SNPs: SOPs: T: TLD: UCI: UE: VIH:
Individual case safety report Inhibidor de la enzima convertidora de angiotensina Investigational Medicinal Product Dossier. Manual del Investigador. Investigacin Orientada al Paciente Investigador Principal Institutional Review Boards Ensayos de antitrombticos para Infarto miocardio Gen K-ras. Su estado mutacional, es factor pronstico en el cncer colorrectal Manual del Investigador. (Captulo 6) Medicamento en investigacin (captulo 12) Microarry In Node Negative Disease may Avoid Chemo Therapy Medicamento no en investigacin Ministerio de Sanidad y Consumo Normas de Correcta Fabricacin National Cancer Institute National Institute of Health Organizacin Mdica Colegial Organizacin Mundial de la Salud Reaccin en cadena de la polimerasa. Producto en fase de Investigacin Procedimientos Normalizados de Trabajo Periodic safety update report (Informe peridico de seguridad). Reaccin adversa.(Reaccin adversa medicamento) Reaccin Adversa Grave Reaccin AdversaGrave Inesperada Real Decreto Interferencia de cido ribonucleico Reaccin de la Cadena de Polimerasa en Transcripcin Reversa Anlisis Serial de la Expresin Gnica Sistema Informtico de Conexin de CEIC Single Nucleotide Polymorphism Standart Operating Produres Investigacin Traslacional Toxicidad Limitante de Dosis Unidad Cuidados Intensivos Unin Europea Virus de la Inmunodeficiencia Humana.
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ENSAYOS CLNICOS EN ESPAA tica, normativa, metodologa y aspectos prcticos

ENSAYOS CLNICOS EN ESPAA tica, normativa, metodologa y aspectos prcticos

Investigacin e investigacin con medicamentos

Mara Tordera Baviera

Especialista en Farmacia Hospitalaria. Hospital Universitario y Politcnico La FE de Valencia.

Jos Luis Poveda Andrs

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Investigacin Clnica: clases de estudios y de ensayos clnicos. Metodologa e interpretacin

Antonio Aguilar Ros

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